WO2001037841A1 - Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone - Google Patents

Compositions pharmaceutiques comprenant de la trimegestone Download PDF

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WO2001037841A1
WO2001037841A1 PCT/FR2000/003240 FR0003240W WO0137841A1 WO 2001037841 A1 WO2001037841 A1 WO 2001037841A1 FR 0003240 W FR0003240 W FR 0003240W WO 0137841 A1 WO0137841 A1 WO 0137841A1
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trimegestone
pharmaceutical composition
estradiol
estrogen
per day
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Philippe Becourt
Robert Georges
Serge Segot Chicq
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Aventis Pharma S.A.
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    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • compositions comprising Trimegestone optionally associated with an estrogen, their preparation methods and the primary packaging containing them.
  • Trimegestone is a steroid in the norpregnane series, 17alpha-methyl-17bêta- (2-hydroxy-1-oxo-propyl) -estra-4, 9-dièn-3-one (21S) known for its progestomimetic activity. It was described for the first time in European application EP-A-007823. Many publications report the very interesting properties of this progestomimetic (hormone replacement therapy for menopause, contraception). This compound can be used alone or in combination with an estrogen: D. Ross et al. Maturitas (1977) 28 (1) 83-88 27 (Suppl.) 64- Al-Azzawi et al Hum Reprod. (1999) 14 (3) 636-641 - WO 9804269-A1- WO 9804268-A1; WO 9804265-A1; WO 9804246-A1.
  • compositions described in EP-A-0007823 are in particular those which can be administered by the oral route, namely tablets, coated tablets, granules, cachets and capsules. These pharmaceutical compositions can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art in the field of galenics, for example by wet granulation or by direct compression. Other pharmaceutical compositions containing Trimegestone are described in European applications EP-0722720-A1 or EP-0803250-A1.
  • Trimegestone in powder form, is a molecule very little sensitive to light and is stable after 3 months of storage at 70 ° C under inert gas or after 6 months of storage in. a glass pillbox at 50 ° C. Trimegestone is therefore a stable molecule as such.
  • stability problems may arise during the preparation of the tablets or when the conventional pharmaceutical compositions containing Trimegestone are stored at 40 ° C (dry or humid environment) or under more severe conditions. In particular, we observe under these conditions the appearance of 17alpha-methyl-7bêta- (1-hydroxy-2-oxo-propyl) -estra-4, 9-dien-3-one (20S), of the 21R epimer of Trimegestone or even oxopromégestone.
  • the applicant has developed a new pharmaceutical composition which is essentially based on the addition of a buffer whose pH is understood between 2 and 5.5 as well as an original wet granulation process.
  • Other additives can advantageously be added to improve the stability as well as other properties required for a tablet.
  • the subject of the invention is therefore a pharmaceutical composition, in solid form, intended for oral administration, containing Trimegestone and optionally one or more estrogens, characterized in that it comprises a buffer whose pH is essentially between 2 and 5.5. The pH is measured when the buffer is incorporated during the implementation of the preparation process.
  • the buffers making it possible to obtain a pH between 2 and 5.5, there may be mentioned in particular the buffer formed by the combination of citric acid and disodium phosphate, said compounds being optionally in hydrated form (monohydrate or dihydrate).
  • the pH of the buffer is essentially equal to 3.
  • the invention therefore more particularly relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that the buffer consists of a mixture of citric acid and disodium phosphate.
  • the invention particularly relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that the mixture of citric acid and disodium phosphate has a pH essentially equal to 3.
  • Trimegestone can be combined with an estrogen.
  • This estrogen can be 17beta-estradiol (estradiol), the estradiol valerate, 1 ethynylestradiol, mestranol, quinestranol, estrone, conjugated estrogen or esterified, 1 'estropipate or an estrogen of equine origin, such as Premarin ®, said compounds may optionally be in hydrated form.
  • the invention therefore more particularly relates to the pharmaceutical composition as defined above containing Trimegestone and an estrogen.
  • a more particular subject of the invention is the pharmaceutical composition as defined above in which the estrogen is 17beta-estradiol, in particular in hemihydrate form.
  • a more particular subject of the invention is also the pharmaceutical composition as defined above, characterized in that the estrogen is Premarin.
  • additives can be provided in this pharmaceutical composition. It is thus advantageously possible to incorporate one or more binding agents, one or more lubricating agents, one or more opacifying agents, one or more chelating agents and one or more diluting agents.
  • binding agents such as low-viscosity hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), carboxymethylcellulose (CMC), methylcellulose (MC), or also polyvidone, starch or gelatin.
  • HPMC low-viscosity hydroxypropylmethylcellulose
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • CMC carboxymethylcellulose
  • MC methylcellulose
  • polyvidone starch or gelatin
  • the binding agent will be a cellulose derivative, in particular H.P.M.C.
  • the invention therefore more particularly relates to the pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it also comprises one or more binding agents, in particular a cellulose derivative.
  • the invention therefore very particularly relates to the pharmaceutical composition as defined above, characterized in that the cellulose derivative is HPMC.
  • the lubricating agents there may be mentioned, magnesium, calcium or zinc stearate, stearic acid, sodium stearyl fumarate, polyethylene glycol (PEG), talc, fatty acid esters such as COMPRITOL ® or MYVATEX ® .
  • the lubricating agent will be stearic acid and / or talc.
  • the invention therefore very particularly relates to the pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it also comprises one or more lubricating agents, in particular stearic acid and / or talc.
  • the invention also particularly relates to the pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it also comprises one or more opacifying agents, in particular Ti0 2 .
  • the invention therefore very particularly relates to the pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it also comprises one or more chelating agents, in particular EDTA.
  • the diluting agent is corn starch and / or lactose.
  • the invention therefore very particularly relates to the pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it also comprises one or more diluting agents such as corn starch and / or lactose.
  • the subject of the invention is therefore very particularly a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it comprises: a) Trimegestone optionally associated with an estrogen, in particular estradiol, b) a buffer consisting of citric acid and disodium phosphate, the pH of which, during the implementation of the preparation process, is essentially equal to 3, c) where appropriate one or more binding agents, d) where appropriate one or more lubricating agents, e) where appropriate one or more opacifying agents, f) if appropriate one or more chelating agents, g) one or more diluting agents.
  • the invention particularly relates to a pharmaceutical composition as defined above characterized in that it comprises (% by weight)
  • an opacifying agent such as titanium dioxide
  • a lubricating agent such as stearic acid and / or talc
  • EDTA EDTA
  • the invention particularly relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it contains from 0.2 to 0.8% of Trimegestone.
  • the invention particularly relates to a pharmaceutical composition as defined above characterized in that it comprises (% by weight) - 0.4% of Trimegestone, 3.2% of estradiol, 4% of HPMC, 1 % titanium dioxide, 0.15% anhydrous disodium phosphate, 0.4% citric acid monohydrate, 0.6% stearic acid, 1.2% talc, 0.1% EDTA, 31% corn starch, qs lactose.
  • Trimegestone 2.0 mg of estradiol, 2.5 mg of HPMC, 0.6 mg of titanium dioxide, 0.1 mg anhydrous disodium phosphate, 0.25 mg citric acid monohydrate, 20 mg corn starch, 38.1 mg lactose, 0.4 mg stearic acid, 0.8 mg talc and 0.065 mg EDTA
  • Trimegestone 2.0 mg of estradiol, 2.5 mg of HPMC, 0.6 mg titanium dioxide, 0.1 mg anhydrous disodium phosphate, 0.25 mg citric acid monohydrate, 20 mg corn starch, 37.85 mg lactose, 0.4 mg stearic acid, 0 , 8 mg of talc and 0.065 mg of EDTA.
  • Another aspect of the invention is the process for the preparation of the compounds according to the invention. This is done using the wet granulation technique.
  • a more particular subject of the invention is the process for preparing the tablets according to the invention comprising the following steps:
  • two granules are prepared beforehand containing respectively Trimegestone and an estrogen, the two granules being mixed before the lubrication step.
  • the invention therefore also relates to the process for preparing the tablets according to the invention, comprising the following steps:
  • the primary packaging can be as follows:
  • the tablets which are the subject of the invention can be inserted into blister packs (also called blisters).
  • Another aspect of the invention therefore relates to these blister packs containing Trimegestone tablets possibly associated with an estrogen, according to the invention.
  • These tablets are in particular 28 in number.
  • the blister packs are also inserted into a bag under an inert atmosphere, and in particular under a nitrogen atmosphere.
  • compositions are of interest in the treatment of menopausal symptoms and the prevention of postmenopausal osteoporosis. They can also be used as a contraceptive.
  • the subject of the invention is therefore the application of the
  • Different methods of administration are described in Example 6, and the subject of the invention is the application of the Trimegestone optionally combined with an estrogen, for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, intended for the treatment of symptoms.
  • the tablet according to the invention containing the Trimegestone (0.025 to 2 mg per day) and estradiol (0.5 to 2 mg per day) for the last 10 to 14 days, the treatment being stopped 2 to 3 days per month at the end of each 28-day cycle (28-day cycle per month), c) - of the tablet according to the invention containing Trimegestone (0.025 to 2 mg per day) and estradiol (0.5 to 2 mg per day) the first 10 to 14 days,
  • the subject of the invention is also the application of the Trimegestone combined with an estrogen, for the preparation of a pharmaceutical composition according to the invention, as a contraceptive.
  • a method of administration of the estrogen-progestogen composition will be used for 21 to 25 days and 7 to 3 days of interruption.
  • the invention also relates to a method of contraception by oral administration of the pharmaceutical compositions according to the invention.
  • Example 3 Preparation of tablets containing 0.500 mg of Trimegestone and 2.0 mg of estradiol.
  • Step 1 Preparation of the buffer solution To 10 liters of water, 0.080 kg of Na 2 HP0 4 and 0.200 kg of citric acid monohydrate are added and the mixture is stirred until complete dissolution. . Step 2: Preparation of solution B
  • Step 3 Preparation of suspension C 0.800 kg of micronized Trimegestone and 0.480 kg of micronized titanium dioxide are added to solution B and the stirring is continued until complete dispersion.
  • Step 4 Dry mixing of powders The following constituents are mixed: Methylhydroxypropylcellulose (H. P. M.C.) 3cp (1,360 kg), corn starch (16,400 kg) and lactose monohydrate (51,040 kg).
  • Step 5 Wet granulation " The suspension from step 3 (8.090 kg) is poured onto the powder mixture from step 4 and 4.11 kg of the remaining solution from step 1 is added. Step 6 The wet granule is then dried to 50 ° C then calibrated B) Estradiol granule (2mg)
  • Tablet a (pH 3 buffer): Trimegestone lmg, Estradiol hemohydrate 2.0747 mg, Hypromellose 3 cps 3.0 mg, Titanium Oxide 0.6 mg, disodium phosphate 0.0874 mg, citric acid monohydrate 0.2504 mg, starch corn 22 mg lactose 44.4875 mg, magnesium stearate 0.5 mg and talc 1.0 mg: total mass 75.0 mg.
  • Tablet b (pH 5 buffer): Trimegestone 1 mg, Estradiol hemohydrate 2.0747 mg, Hypromellose 3 cps 3.0 mg, Oxide of
  • These two tablets are kept for 15 days at 70 ° C. in a flask closed with a polyethylene stopper.
  • the purpose of this study is to determine by HPLC, the degradation products, in particular the (17bêta- (l-hydroxy-2-oxo-propyl) - estra-4, 9-dièn-3-one (20S) (product X
  • product X The detection threshold is 0.3%).
  • the blisters consist in particular of a transparent polyvinyl (chloride-acetate) sheet
  • the bag is in particular a three-layer bag consisting of the outer face to the inner face: of a polyurethane film of an aluminum foil 9 ⁇ m thick of a laminating agent (polyurethane) - d '' a polyurethane film 40 ⁇ m thick.
  • the treatment is administered either without interruption between each 28-day cycle, or with interruption of 2 to 3 days per month at the end of each cycle.

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Abstract

L'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant de la Trimégestone éventuellement associée à un estrogène, caractérisée en ce qu'elle comprend un tampon dont le pH, lors de la mise en oeuvre du procédé, est compris essentiellement entre 2 et 5,5, leurs procédés de préparation ainsi que les conditionnements primaires les renfermant.

Description

COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES COMPRENANT DE LA TRIMEGESTONE
La présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant de la Trimégestone éventuellement associée à un estrogène, leurs procédés de préparation ainsi que le conditionnement primaire les renfermant.
La Trimégestone est un stéroïde en série norpregnane, la 17alpha-méthyl-17bêta- (2-hydroxy-l-oxo-propyl) -estra-4 , 9- dièn-3-one (21S) connue pour son activité progestomimétique . Il a été décrit pour la première fois dans la demande Européenne EP-A-007823. De nombreuses publications font état des propriétés très intéressantes de ce progestomimétique (traitement hormonal substitutif de la ménopause, contraception) . Ce composé peut être utilisé seul ou en association avec un estrogène : D. Ross et al. Maturitas (1977) 28(1) 83-88 27 (Suppl.) 64- Al-Azzawi et al Hum Reprod. (1999) 14(3) 636-641 - WO 9804269-A1- WO 9804268-A1 ; WO 9804265-A1 ; WO 9804246-A1.
Les compositions pharmaceutiques décrites dans EP-A- 0007823 sont notamment celles administrables par voie orale, à savoir les comprimés, les comprimés enrobés, les granulés, les cachets et les gélules. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être préparées selon les méthodes classiques connues de l'homme du métier dans le domaine de la galénique, par exemple par granulation humide ou par compression directe. D'autres compositions pharmaceutiques renfermant la Trimégestone sont décrites dans les demandes Européennes EP- 0722720-A1 ou EP-0803250-A1.
La Trimégestone , sous forme de poudre, est une molécule très peu sensible à la lumière et est stable après 3 mois de conservation à 70°C sous gaz inerte ou après 6 mois de conservation dans . un pilulier verre à 50 °C. La Trimégestone est donc une molécule stable en tant que telle. Cependant, des problèmes de stabilité peuvent apparaître lors de la préparation des comprimés ou lorsque les compositions pharmaceutiques classiques renfermant Trimégestone sont conservées à 40°C ( milieu sec ou humide) ou dans des conditions plus sévères . On observe notamment dans ces conditions l'apparition du 17alpha-méthyl-7bêta- (l-hydroxy-2- oxo-propyl) -estra-4, 9-dièn-3-one (20S) , de l'épimère 21R de la Trimégestone ou encore de 1 ' oxopromégestone .
Afin d'éviter tout problème de stabilité, et afin de répondre aux normes en vigueur dans le domaine des compositions pharmaceutiques, la demanderesse a mis au point une nouvelle composition pharmaceutique qui repose essentiellement sur l'ajout d'un tampon dont le pH est compris entre 2 et 5,5 ainsi qu'un procédé de granulation humide original. D'autres additifs pourront être avantageusement ajoutés pour améliorer la stabilité ainsi que d'autres propriétés requises pour un comprimé. L'invention a donc pour objet une composition pharmaceutique, sous forme solide, destinée à une administration par voie orale, renfermant de la Trimégestone et éventuellement un ou plusieurs estrogènes caractérisée en ce qu'elle comprend un tampon dont le pH est compris essentiellement entre 2 et 5,5. La mesure du pH s'effectue au moment de l'incorporation du tampon lors de la mise en œuvre du procédé de préparation.
Parmi les tampons permettant d'obtenir un pH compris entre 2 et 5,5, on peut citer notamment le tampon formé par la combinaison d'acide citrique et de phosphate disodique lesdits composés étant le cas échéant sous forme hydratée (monohydrate ou dihydrate) . De préférence, le pH du tampon est essentiellement égal à 3.
L'invention a donc plus particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce que le tampon est constitué d'un mélange d'acide citrique et de phosphate disodique.
L'invention a tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce que le mélange d'acide citrique et de phosphate disodique présente un pH essentiellement égal à 3.
La Trimégestone peut être associée à un estrogène. Cet estrogène peut être le 17bêta-estradiol (estradiol) , l'estradiol valérate, 1 ' éthynylestradiol , le mestranol, le quinestranol, l'oestrone, un estrogène conjugué ou estérifié, 1 ' estropipate ou encore un estrogène d'origine équine tel que le Premarin®, les dits composés pouvant être le cas échéant sous forme hydratée .
L'invention a donc plus particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment renfermant de la Trimégestone et un estrogène.
L'invention a plus particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment dans laquelle l' estrogène est le 17bêta-estradiol, notamment sous forme hemihydrate .
L'invention a également plus particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce que l' estrogène est le Prémarin.
Plusieurs additifs peuvent être prévus dans cette composition pharmaceutique. On peut ainsi de manière avantageuse incorporer un ou plusieurs agents liants, un ou plusieurs agents lubrifiants, un ou plusieurs agents opacifiants, un ou plusieurs agents de chélation et un ou plusieurs agents diluants.
Parmi les agents liants, on peut citer les dérivés cellulosiques tels que 1 'hydroxypropylmethylcellulose basse viscosité (H. P.M.C), 1 ' ydroxypropylcellulose (H. P.C.), la carboxymethylcellulose (C.M.C.), la méthylcellulose (M.C), ou encore la polyvidone, l'amidon ou la gélatine. A titre préféré, l'agent liant sera un dérivé cellulosique, notamment l'H.P.M.C.
L'invention a donc plus particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents liants, notamment un dérivé cellulosique.
L'invention a donc tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce que le dérivé cellulosique est l'HPMC.
Parmi les agents lubrifiants, on peut citer, le stéarate de magnésium, de calcium ou de Zinc, l'acide stéarique, le stéaryl fumarate de sodium, le polyéthylène glycol (P.E.G.), le talc, les esters d'acides gras tels que le COMPRITOL® ou le MYVATEX®. A titre préféré, l'agent lubrifiant sera l'acide stéarique et/ou le talc.
L'invention a donc tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents lubrifiants, notamment l'acide stéarique et/ou le talc.
L'invention a également tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents opacifiants, notamment le Ti02.
Parmi les agents de chélation, on peut citer l'acide citrique, 1 ' éthylène diamine et la phénylalanine . L'invention a donc tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents de chélation, notamment l'EDTA.
Parmi les agents diluants, on peut citer, l'amidon de mais, l'amidon de riz, l'amidon de pomme de terre, le lactose, le mannitol, la cellulose et les dérivés calciques tels que le phosphate dicalcique. A titre préféré, l'agent diluant est l'amidon de maïs et/ou le lactose.
L'invention a donc tout particulièrement pour objet la composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisé en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents diluants tel que l'amidon de maïs et/ou le lactose.
L'invention a donc tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend : a) la Trimégestone éventuellement associée avec un estrogène, notamment l'estradiol, b) un tampon constitué d'acide citrique et de phosphate disodique dont le pH, lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation, est essentiellement égal à 3, c) le cas échéant un ou plusieurs agents liants, d) le cas échéant un ou plusieurs agents lubrifiants, e) le cas échéant un ou plusieurs agents opacifiants, f) le cas échéant un ou plusieurs agents de chélation, g) un ou plusieurs agents diluants.
L'invention a tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle comprend (% en poids)
. 0,05% à 3% de Trimégestone
. 0,30% à 6% d' estrogène
. 0% à 6% d'un agent liant tel que l'HPMC
. 0% à 2% d'un agent opacifiant tel que le dioxyde de titane
. 0,.1% à 2% d'un tampon phosphate disodique/acide citrique dont le pH lors de la mise en œuvre du procédé de préparation est essentiellement égal à 3
. 0% à 4% d'un agent lubrifiant tel que l'acide stéarique et/ou le talc
. 0% à 0,2% d'un agent de chélation tel que l'EDTA
. qs de diluant.
L'invention a tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,2 à 0,8% de Trimégestone.
L'invention a tout particulièrement pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment caractérisé en ce qu'elle comprend (% en poids) - 0,4% de Trimégestone, 3,2% d'estradiol, 4% d'HPMC, 1% de dioxyde de titane, 0,15% phosphate disodium anhydre, 0,4% acide citrique monohydrate, 0,6% d'acide stéarique, 1,2% de talc, 0,1% d'EDTA, 31% d'amidon de maïs, qs lactose.
- 0,8% de Trimégestone, 3,2% d'estradiol, 4% d'HPMC, 1% de dioxyde de titane, 0,15% phosphate disodium anhydre, 0,4% acide citrique monohydrate, 0,6% d'acide stéarique, 1,2% de talc et 0,1% d'EDTA, 31% d'amidon de maïs, qs lactose.
- 0,25 mg de Trimégestone, 2 , 0 mg d'estradiol, 2 , 5 mg d'HPMC, 0,6 mg de dioxyde de titane, 0,1 mg phosphate disodium anhydre, 0,25 mg acide citrique monohydrate, 20 mg d'amidon de maïs, 38,1 mg de lactose, 0,4 mg d'acide stéarique, 0,8 mg de talc et 0,065 mg d'EDTA
- 0,5 mg de Trimégestone, 2,0 mg d'estradiol, 2 , 5 mg d'HPMC, 0,6 mg de dioxyde de titane, 0,1 mg phosphate disodium anhydre, 0,25 mg acide citrique monohydrate, 20 mg d'amidon de maïs, 37,85 mg de lactose, 0 , 4 mg d'acide stéarique, 0,8 mg de talc et 0,065 mg d'EDTA. Un autre aspect de l'invention est le procédé de préparation des composés selon l'invention. On opère en utilisant la technique de granulation humide.
L'invention a plus particulièrement pour objet le procédé de préparation des comprimés selon l'invention comprenant les étapes suivantes :
1) Obtention d'un granulé d' estrogène et de Trimégestone a) mélange de 1 ' estrogène et de la trimégestone avec un agent liant et un ou plusieurs diluants puis b) mouillage par ajout d'une suspension aqueuse contenant le tampon tel que défini précédemment, un agent liant et un agent opacifiant c) séchage d) calibrage
2) Lubrification et, 3) Compression.
Selon un mode de réalisation préféré concernant la composition renfermant les deux principes actifs, on prépare préalablement deux granulés renfermant respectivement la Trimégestone et un estrogène, les deux granulés étant mélangés préalablement à l'étape de lubrification.
L'invention a donc également pour objet le procédé de préparation des comprimés selon 1 ' invention comprenant les étapes suivantes :
1) Obtention d'un granulé d' estrogène a) mélange de l' estrogène avec un agent liant et un ou plusieurs diluants puis b) mouillage par ajout d'une suspension aqueuse contenant le tampon tel que défini précédemment, un agent liant et un agent opacifiant c) séchage d) calibrage
2) Obtention d'un granulé de Trimégestone a) mélange d'un agent liant et un ou plusieurs diluant puis b) mouillage par ajout
- d'une suspension aqueuse contenant le tampon, un agent liant et un agent opacifiant, - de la Trimégestone c) séchage d) calibrage
3) Mélange des granulés d' estrogène et de Trimégestone
4) Lubrification et, 5) Compression.
Le conditionnement primaire peut être le suivant :
Les comprimés objets de l'invention peuvent être insérés dans des plaquettes thermoformées (encore appelées blisters) .
Un autre aspect de l'invention concerne donc ces plaquettes thermoformées renfermant des comprimés de Trimégestone éventuellement associée à un estrogène, selon l'invention.
Ces comprimés sont notamment au nombre de 28.
A titre préféré, les plaquettes thermoformées sont également insérées dans une sache sous atmosphère inerte, et notamment sous atmosphère d'azote.
Ces compositions pharmaceutiques présentent un intérêt dans le traitement des symptômes de la ménopause et la prévention de 1 ' ostéoporose post-ménopause . Elle peuvent également être utilisées à titre de contraceptif. L'invention a donc pour objet l'application de la
Trimégestone éventuellement associée avec un estrogène, pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, destinée au traitement des symptômes de la ménopause et la prévention de 1 ' ostéoporose . Différentes méthodes d'administration sont décrites dans l'exemple 6, et l'invention a pour objet l'application de la Trimégestone éventuellement associée avec un estrogène, pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, destinée au traitement des symptômes de la ménopause dans lequel le dit traitement s'effectue par administration orale selon l'une quelconque des méthodes a) à e) : a) - d'un comprimé estradiol en continu à une dose de 0,5 à 2 g par jour les 14 à 18 premiers jours,
- et du comprimé selon l'invention renfermant la Trimégestone (0.025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) les 10 à 14 derniers jours de chaque cycle de 28 jours, (cycles de 28 jours sans interruption entre les cycles) , b) - d'un comprimé estradiol à une dose de 0,5 à 2 mg par jour les 14 à 18 premiers jours,
- et du comprimé selon 1 ' invention renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) les 10 à 14 derniers jours, le traitement étant arrêté 2 à 3 jours par mois à la fin de chaque cycle de 28 jours, (cycle de 28 jours par mois), c) - du comprimé selon l'invention renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) les 10 à 14 premiers jours,
- et d'un comprimé estradiol, à une dose de 0,5 à 2 mg par jour les 14 à 18 derniers jours, le traitement étant administré soit sans interruption entre chaque cycle de 28 jours, soit avec interruption de 2 à 3 jours par mois à la fin ce chaque cycle, d) - d'un comprimé estradiol les 14 premiers jours, à une dose de 0,5 à 2 mg par jour,
- et du comprimé selon l'invention renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) pendant les 11 derniers jours, Le traitement étant arrêté 5 à 6 jours à la fin de chaque cycle de 25 jours, e) - du comprimé selon l'invention renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) par jour sans interruption de traitement .
L'invention a également pour objet l'application de la Trimégestone associée avec un estrogène, pour la préparation d'une composition pharmaceutique selon l'invention, comme contraceptif. Dans ce cas on utilisera une méthode d'administration de la composition estro-progestative pendant 21 à 25 jours et 7 à 3 jours d'interruption. L'invention a également pour objet une méthode de contraception par administration par voie orale des compositions pharmaceutiques selon l'invention.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 : Comprimé de trimégestone dosé à 0,25mg - 0,25 mg de Trimégestone, 2 , 0 mg d'estradiol, 2 , 5 mg d'HPMC, 0,6 mg de dioxyde de titane, 0 , 1 mg phosphate disodium anhydre, 0,25 mg acide citrique monohydrate, 20 mg d'amidon de maïs, 38,1 mg de lactose, 0 , 4 mg d'acide stéarique, 0,8 mg de talc et 0,065 mg d'EDTA. Exemple 2 : Comprimé de trimégestone dosé à 0 , 5mg
0,5 mg de Trimégestone, 2 , 0 mg d'estradiol, 2 , 5 mg d'HPMC, 0,6 mg de dioxyde de titane, 0,1 mg phosphate disodium anhydre, 0,25 mg acide citrique monohydrate, 20 mg d'amidon de maïs, 37,85 mg de lactose, 0 , 4 mg d'acide stéarique, 0,8 mg de talc et 0,065 mg d'EDTA. Exemple 3 : Préparation de comprimés renfermant 0,500 mg de Trimégestone et 2,0 mg d'estradiol. A) Granulé de Trimégestone (0,500mg)
. Etape 1 : Préparation de la solution tampon On ajoute à 10 litres d'eau, 0,080kg de Na2HP04 et 0,200 kg d'acide citrique monohydrate et agite jusqu'à dissolution complète . . Etape 2 : Préparation de la solution B
On ajoute à la solution précédente (6,170 kg) 0,640 kg de méthylhydroxypropylcellulose 3cp et agite jusqu'à dissolution complète.
. Etape 3 : Préparation de la suspension C On ajoute à la solution B, 0,800 kg de Trimégestone micronisée et 0,480 kg de dioxyde de titane micronisé et maintient l'agitation jusqu'à dispersion complète. . Etape 4 : Mélange sec de poudres On mélange les constituants suivants : Méthylhydroxypropylcellulose (H. P. M.C.) 3cp (1,360 kg), amidon de maïs (16,400 kg) et du lactose monohydrate (51,040 kg) .
. Etape 5 Granulation humide "On verse la suspension de l'étape 3 (8,090 kg) sur le mélange de poudre de l'étape 4 et rajoute 4,11 kg de la solution restante de l'étape 1. . Etape 6 Le granulé humide est ensuite séché à 50°C puis calibré. B) Granulé d'Estradiol (2mg)
On opère comme pour la Trimégestone , cependant, l'introduction d'Estradiol s'effectue lors de l'étape 4. 3,2 kg d'Estradiol sont alors utilisés. C) Préparation des comprimés renfermant les deux principes actifs (Etape de Lubrification)
On mélange les granulés humides de 0,500 mg de Trimégestone (51,04 kg) et de 2 mg d'Estradiol (51,04kg) puis introduit le mélange constitué de 0,640 kg d'acide stéarique micronisé et de 1,28 kg de Talc. Exemple 4
Essai comparatif de stabilité
Comprimé a (tampon pH 3) : Trimégestone lmg, Estradiol hemohydrate 2,0747 mg, Hypromellose 3 cps 3,0 mg, Oxyde de Titanium 0,6 mg, phosphate disodique 0,0874 mg, acide citrique monohydrate 0,2504 mg, amidon de maïs 22 mg lactose 44,4875 mg, stéarate de magnésium 0,5 mg et talc 1,0 mg : masse totale 75,0 mg.
Comprimé b (tampon pH 5) : Trimégestone 1 mg, Estradiol hemohydrate 2,0747 mg, Hypromellose 3 cps 3,0 mg, Oxyde de
Titanium 0,6 mg, phosphate disodique 0,219 mg, acide citrique monohydrate 0,153 mg, amidon de maïs 22 mg, lactose 44,4533 g, stéarate de magnésium 0,5 mg et talc 1,0 mg : masse totale 75,0 mg. Ces deux comprimés sont maintenus 15 jours à 70°C dans une fiole fermée par un bouchon en polyéthylène . Le but de cette étude est de déterminer par HPLC, les produits de dégradations , notamment le (17bêta- (l-hydroxy-2-oxo-propyl) - estra-4, 9-dièn-3-one (20S) (produit X). Le seuil de détection est de 0,3%) .
Figure imgf000012_0001
Cette étude tend a démontrer que la stabilité n'est pas due uniquement à la présence d'acide citrique mais également à un effet pH. Exemple 5 : Composition du blister et de la sache
Les plaquettes thermoformées sont notamment constituées d'une feuille de polyvinyl (chlorure-acétate) transparente
(PVC)de 200μm d'épaisseur, et d'une feuille d'aluminium constituée de la face extérieure à la face intérieure : d'une laque de protection (nitrocellulose) d'une feuille d'aluminium de 20μm d'épaisseur, d'un verni bleu thermo-scellable (vinyle/acryle) d'un verni incolore thermo-scellable (vinyle/acryle) . Par ailleurs, la sache est notamment une sache tri-couche constituée de la face extérieure à la face intérieure : d'un film en polyuréthane d'une feuille d'aluminium de 9μm d'épaisseur d'un agent laminant (polyuréthane) - d'un film en polyuréthane de 40μm d'épaisseur.
Exemple 6 : Schéma d'administration de l'association
Trimégestone / estradiol dans le cadre du traitement des symptômes post-ménopausique et de la prévention de
1 ' ostéoporose Administration orale d'un comprimé estradiol en continu
(cycles de 28 jours sans interruption entre les cycles) à une dose de 0,5 à 2 mg par jour et du comprimé selon l'invention renfermant la Trimégestone les 10 à 14 derniers jours de chaque cycle de 28 jours, à une dose de 0,05 à 2 mg par jour. Administration orale d'un comprimé estradiol 28 jours par mois à une dose de 0,5 à 2 mg par jour et du comprimé selon l'invention renfermant la Trimégestone les 10 à 14 derniers jours de l'administration de l'estradiol, à une dose de 0,05 à 2 mg par jour. Le traitement est arrêté 2 à 3 jours par mois à la fin de chaque cycle de 28 jours.
Administration orale d'un comprimé estradiol 28 jours par mois, à une dose de 0,5 à 2 mg par jour et du comprimé selon l'invention renfermant la Trimégestone les 14 à 18 premiers jours de l'administration de l'estradiol, à une dose de 0,05 à 2 mg par jour. Le traitement est administré soit sans interruption entre chaque cycle de 28 jours, soit avec interruption de 2 à 3 jours par mois à la fin ce chaque cycle . Administration orale de l'estradiol 25 jours par mois à une dose.de 0,5 à 2 mg par jour et de la Trimégestone à une dose de 0,05 à 2,5 mg par jour pendant les 11 derniers jours de l'administration de l'estradiol. Le traitement est arrêté 5 à 6 jours à la fin de chaque cycle de 25 jours. Administration continue orale de l'estradiol à une dose de 0,5 à 2mg par jour et de la Trimégestone à une dose de 0,05 à 2,5 mg par jour. Il n'y a pas d'interruption de traitement .
Administration continue orale de l'estradiol à une dose de 0,5 à 2 mg par jour et de la Trimégestone à une dose de 0,025 g pendant 21 à 25 jours puis arrêt 7 à 3 jours.
Dans toutes ces méthodes de traitement, lorsqu'on doit administrer simultanément les deux principes actifs, on peut utiliser : - soit un comprimé Estradiol classique et un comprimé Trimégestone selon l'invention, - soit un comprimé mixte estradiol/trimégestone selon 1 ' invention.

Claims

REVENDICATIONS
1) Composition pharmaceutique, sous forme solide, destinée à une administration par voie orale, renfermant de la Trimégestone et éventuellement un ou plusieurs estrogènes caractérisée en ce qu'elle comprend un tampon dont le pH est compris essentiellement entre 2 et 5,5.
2) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 1 caractérisée en ce que le tampon est constitué d'un mélange d'acide citrique et de phosphate disodique .
3) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 2 caractérisée en ce que le mélange d'acide citrique et de phosphate disodique présente un pH essentiellement égal à 3.
4) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3 caractérisée en ce qu'elle renferme de la Trimégestone et un estrogène.
5) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 4 caractérisée en ce que l' estrogène est le 17- bêta-estradiol, notamment sous forme hemihydrate.
6) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 4 caractérisée en ce que 1 ' estrogène est le Prémarin. 7) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents liants.
8) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 7 caractérisée en ce que l'agent liant est un dérivé cellulosique.
9) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 8 caractérisée en ce que le dérivé cellulosique est l'HPMC.
10) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 9 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents lubrifiants.
11) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 10 caractérisée en ce que l'agent lubrifiant est l'acide stéarique et/ou le talc.
12) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 11 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents opacifiants, notamment le Ti02.
13) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 12 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents de chélation. 14) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 13 caractérisée en ce que l'agent de chélation est l'EDTA.
15) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 14 caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un ou plusieurs agents diluants tel que l'amidon de maïs et/ou le lactose.
16) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 15 caractérisée en ce qu'elle comprend : a) la Trimégestone éventuellement associée avec un estrogène, notamment l'estradiol, b) un tampon constitué d'acide citrique et de phosphate disodique dont le pH est essentiellement égal à 3 c) le cas échéant un ou plusieurs agents liants, d) le cas échéant un ou plusieurs agents lubrifiants, e) le cas échéant un ou plusieurs agents opacifiants, f) le cas échéant un ou plusieurs agents de chélation, g) un ou plusieurs agents diluants.
17) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 16 caractérisée en ce qu'elle comprend (% en poids)
0,05% à 3% de Trimégestone 0,30% à 6% d' estrogène
0% à 6% d'un agent liant tel que l'HPMC . 0% à 2% de dioxyde de titane
0,1% à 2% d'un tampon constitué d'acide citrique et de phosphate disodique dont le pH est essentiellement égal à 3
. 0% à 4% d'acide stéarique et/ou de talc . 0% à 0,2% d'un agent de chélation tel que l'EDTA . qs de diluant
18) Composition pharmaceutique telle que définie à la revendication 17 caractérisée en ce qu'elle renferme de 0,2 à 0,8% de Trimégestone.
19) Composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 18 caractérisée en ce qu'elle comprend (% en poids) . 0,4% de Trimégestone
. 3,.2% d'estradiol
. 4% d'HPMC
. 1% de dioxyde de titane
. 0,15% phosphate disodium anhydre . 0,4% acide citrique monohydrate
. 31% d'amidon de maïs
. 0,6% d'acide stéarique
. 1,2% de talc
. 0,1% d'EDTA . qs lactose
20) Composition pharmaceutique telle que définie à à l'une quelconque des revendications 1 à 18 caractérisée en ce qu'elle comprend (% en poids)
0,8% de Trimégestone . 3,2% d'estradiol
4% d'HPMC
1% de dioxyde de titane
0,15% phosphate disodium anhydre
0,4% acide citrique monohydrate . 31% d'amidon de maïs
0,6% d'acide stéarique
1,2% de talc
0,1% d'EDTA qs lactose. 21) Composition pharmaceutique de 65 mg telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 18 caractérisé en ce qu'elle comprend
. 0,25 mg de Trimégestone 2 , 0 mg d'estradiol 2,5 mg d'HPMC
0,6 mg de dioxyde de titane 0,1 mg phosphate disodium anhydre 0,25 mg acide citrique monohydrate
20 mg d'amidon de maïs
38,1 mg de lactose 0,4 mg d'acide stéarique 0,8 mg de talc . 0,065 mg d'EDTA.
22) Composition pharmaceutique de 65 mg telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 18 caractérisée en ce qu'elle comprend
0,5 mg de Trimégestone . 2 , 0 mg d'estradiol
2,5 mg d'HPMC
0,6 mg de dioxyde de titane
0,1 mg phosphate disodium anhydre
0,25 mg acide citrique monohydrate . 20 mg d'amidon de maïs 37,85 mg de lactose 0,4 mg d'acide stéarique 0,8 mg de talc 0,065 mg d'EDTA. 23) Procédé de préparation des compositions pharmaceutiques telles que définies à l'un quelconque des revendications 1 à 22 caractérisé en ce qu'on opère par granulation humide. 24) Procédé selon la revendication 23 comprenant les étapes suivantes : 1) Obtention d'un granulé d' estrogène et de Trimégestone a) mélange de l' estrogène et de la trimégestone avec un agent liant et un ou plusieurs diluants puis b) mouillage par ajout d'une suspension aqueuse contenant le tampon tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, un agent liant et un agent opacifiant c) séchage d) calibrage 2) Lubrification, et
3) Compression.
25) Procédé selon la revendication 24 caractérisé en ce que 1 ' on prépare préalablement deux granulés renfermant respectivement la Trimégestone et un estrogène, les deux granulés étant mélangés préalablement à 1 ' étape de "lubrification" .
26) Procédé selon la revendication 25 comprenant les étapes suivantes : 1) Obtention d'un granulé d' estrogène a) mélange de l' estrogène avec un agent liant et un ou plusieurs diluants puis b) mouillage par ajout d'une suspension aqueuse contenant le tampon tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 3, un agent liant et un agent opacifiant c) séchage d) calibrage
2) Obtention d'un granulé de Trimégestone a) mélange d'un agent liant et un ou plusieurs diluant puis b) mouillage par ajout
- d'une suspension aqueuse contenant le tampon, un agent liant et un agent opacifiant, - de la Trimégestone c) séchage d) calibrage
3) Mélange des granulés d' estrogène et de Trimégestone
4) Lubrification, et 5) Compression.
27) Plaquette thermoformée comprenant les comprimés tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 22.
28) Plaquette thermoformée telle que définie à la revendication 27 caractérisée en ce qu'elle est insérée dans une sache sous atmosphère inerte, et notamment sous azote.
29) Application de la Trimégestone éventuellement associée avec un estrogène, pour la préparation d'une composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 22, destinée au traitement des symptômes de la ménopause et la prévention de 1 ' ostéoporose . 30) Application selon la revendication 29 de la Trimégestone éventuellement associée avec un estrogène, pour la préparation d'une composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 22, destinée au traitement des symptômes de la ménopause dans laquelle le dit traitement s'effectue par administration orale, selon l'une quelconque des méthodes a) à e) : a) - d'un comprimé estradiol en continu à une dose de 0,5 à 2.mg par jour les 14 à 18 premiers jours,
- et du comprimé tel que défini à la revnedication 1 renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) les 10 à 14 derniers jours de chaque cycle de 28 jours, (cycles de 28 jours sans interruption entre les cycles) b) - d'un comprimé estradiol à une dose de 0,5 à 2 mg par jour les 14 à 18 premiers jours
- et du comprimé tel que défini à la revendication 1 renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) les 10 à 14 derniers jours, le traitement étant arrêté 2 / 3 jours par mois à la fin de chaque cycle de 28 jours, (cycle de 28 jours par mois) c) - du comprimé tel que défini à la revendication 1 renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) les 10 à 14 premiers jours ,
- et d'un comprimé estradiol, à une dose de 0,5 à 2 mg par jour les 14 à 18 derniers jours, le traitement étant administré soit sans interruption entre chaque cycle de 28 jours, soit avec interruption de 2 à 3 jours par mois à la fin ce chaque cycle, d) - d'un comprimé estradiol les 14 premiers jours, à une dose de 0,5 à 2 mg par jour
- et de du comprimé tel que défini à la revendication 1 renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) pendant les 11 derniers jours, le traitement étant arrêté 5 à 6 jours à la fin de chaque cycle de 25 jours e) - du comprimé tel que défini à la revendication 1 renfermant la Trimégestone (0,025 à 2 mg par jour) et l'estradiol (0,5 à 2 mg par jour) par jour sans interruption de traitement. 31) Application de la Trimégestone associée avec un estrogène, pour la préparation d'une composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 22, comme contraceptif.
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