DE2701553A1 - Stabilisierte feste cholin-salicylat- mischungen - Google Patents
Stabilisierte feste cholin-salicylat- mischungenInfo
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Description
MUNDIPHARMA AG, St. Alban-Vorstadt 94, CH-4006 Basel
(Schweiz)
Stabilisierte, feste Cholin-Salicylat-Mischungen
Cholin-Salicylat ist eine bekannte analgetische Verbindung mit wünschenswerten pharmakologischen und therepeutischen
Eigenschaften, wie im US-Patent 3,069,321 beschrieben. Die Verbindung hat jedoch den Nachteil, sehr
hygroskopisch zu sein, so daß es nicht möglich ist, pharmazeutisch akzeptable, feste Dosierungsformen herzustellen,
die für orale Anwendung bei einer Cholin-Salicylat-Therapie bei Mensch oder Tier geeignet sind.
Obgleich kristallines Cholin-Salicylat, F. etwa 500C, bekannt ist, sind seine hygroskopischen Eigenschaften so,
daß Spuren von Feuchtigkeit ausreichen, um die kristalline Verbindung zu verflüssigen. Ganz gleich, wie stark man
sich bemüht, die absorbierte Feuchtigkeit zu entfernen, das Produkt bleibt flüssig, so daß es nicht zur Herstellung
stabiler, fester Dosisformen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden kann.
Es hat nicht an Anstrengungen gefehlt, feste pharmazeutische Präparate von Cholin-Salicylat herzustellen. Das
ED/il
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US-Patent 3,297,529 beschreibt eine Mischung von Cholin-Salicylat mit Magnesium-Sulfat zur Herstellung eines festen
Produktes. Das US-Patent 3,326,760 beschreibt die Bildung eines Absorbats mit Polygalacturonsäure. Das US-Patent
3,759,980 betrifft die Bildung einer chemsichen Verbindung aus Cholin-Salicylat und Magnesium-Salicylat, die fest ist.
Keines dieser beschriebenen Verfahren, die Cholin-Salicylat in stabiler, fester Einheitsdosisform liefern sollen, hat
sich als pharmazeutisch zufriedenstellend herausgestellt. Eine feste Einheitsdosis, die eine therapeutisch ausreichende
Menge Cholin-Salicylat für therapeutische Zwecke liefert, und die über eine genügend lange Zeit stabil ist,
um vertrieben werden zu können, ist bis jetzt nicht erhältlich.
Allgemein wird erfindungsgemäß Cholin-Salicylat in fester
Form dadurch stabilisiert, daß man es mit dem Salicylat-SaIz eines Metalls mischt, das mindestens zweiwertig ist.
Bevorzugte Metallsylicylate sind Aluminium-, Wismuth-, Calcium und Magnesium-Salicylate. Das molare Verhältnis
von Cholin-Salicylat zu dem Metallsalicylat liegt vorzugsweise zwischen etwa 0.8:1 und etwa 1.2:1. Vor allem verwendet
man das Cholin-Salicylat und das Metallsalicylat in äquimolaren Mengen. >'
Vorteilhaft wird Carboxy-Methyl-Cellulose zu der Mischung von Cholin-Salicylat und dem Metallsalicylat gegeben. Es
hat sich gezeigt, daß die Zugabe von Carboxy-Methyl-Cellulose bewirkt, daß die Haltbarkeit (shelf-life) der einfachen
Mischung verdoppelt wird. Die Carboxy-Methyl-Cellulose kann in weiten Grenzen zur Stabilisierung zugegeben werden.
Bevorzugt wird Carboxy-Methyl-Cellulose zwischen etwa 2.5% bis etwa 25% (Gewicht) zugegeben. Die niedrigeren Mengen
sind bevorzugt, wenn die Mischung nur wenig hydratisiert ist und der Cholin-Salicylat-Anteil der Mischung hoch sein
soll.
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Die Erfindung betrifft auch einen neuen Komplex aus Cholin-Salicylsäure,
Metallion und Carboxy-Methyl-Cellulose. Dieser Komplex kann in weitem Verhältnis seine Komponenten
enthalten, nämlich Cholin-Salicylat, Metallion und Carboxy-Methyl-Cellulose. Seine Zusammensetzung ist homogen, reproduzierbar
und konstant. Er hat eine Haltbarkeit in trockener, fester Form von mehr als 4 Jahren, was vom kommerziellen
Standpunkt aus als unbeschränkt angesehen werden kann. Damit ergibt das Komplexieren von Cholin-Salicylat
mit einem Metallion und Carboxy-Methyl-Cellulose einen extrem stabilen, festen Komplex, der geeignet für die Herstellung
fester pharmazeutischer Präparate ist, die mindestens 4 Jahre haltbar sind.
Die komplexierten Verbindungen hergestellt aus Cholin-Salicylat, Carboxy-Methyl-Cellulose und Metallion, z.B.
Magnesium, Aluminium, Calcium und Wismuth, sind von den festen Verbindungen des Standes der Technik unterschieden,
ebenso von den einfachen Mischungen ihrer Komponenten, sowohl aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung als auch
ihrer chemischen, physikalischen und pharmazeutischen Eigenschaften.
Der Unterschied zwischen den einzelnen Zusammensetzungen zeigt sich beim Vergleich der kritischen Löslichkeit in
polaren Lösungsmitteln von Magnesium-Carboxy-Methyl-Cellulose-Cholin-Salicylat,
der neuen Komplex-Verbindung, der einfachen Mischung von Cholin-Salicylat und Magnesium-Salicylat,
der einfachen Mischung von Cholin-Salicylat, Magnesium-Salicylat und Carboxy-Methyl-Cellulose mit der
bekannten chemischen Verbindung gemäß US-Patent 3,759,950, Cholin-Magnesium-Salicylat in polaren Lösungsmitteln.
Elektrische Leitfähigkeitsdaten, die für die Verbindungen
bestimmt wurden, stimmen gut mit den Daten der kritischen
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Löslichkeit überein und bestätigen, daO die gebildete Verbindung, Magnesium-Carboxymethylcellulose-Cholin-Salicylat,
stofflich verschieden von der bekannten Verbindung aus Magnesium-Cholin-Salicylat ist, indem es eine
intra-molekulare Chelatstruktur im Gegen'satz zu einer
Wasserstoffbindungs-Struktur im Molekül des Standes der Technik hat. Zudem ist die spezifische elektrische Leitfähigkeit
des gebildeten Magnesium-Carboxymethylcellulose-Cholin-Salicylats unterschieden von der einfachen Mischung
seiner Bestandteile, die wiederum unterschieden sind von der gebildeten Wasserstoffbindungs-Verbindung des Standes
der Technik, Magnesium-Cholin-Salicylat.
Das Verhältnis von Cholin-Salicylat, Metallion und Carboxy-Methyl-Cellulose,
die zur Bildung der neuen Komplex-Verbindung nötig sind, kann in weiten Grenzen variieren. Bevorzugt
liegt die Gewichtsmenge Carboxy-Methyl-Cellulose zwischen etwa 2.5% und etwa 25%. Die Menge Cholin-Salicylat liegt
bevorzugt zwischen etwa 40% und etwa 95% (Gewicht). Die Menge Metallion liegt bevorzugt zwischen etwa 2.5% und etwa
35% (Gewicht).
Alle erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, das sind die
Mischung von Cholin-Salicylat und Me.tall-Salicylat, die Mischung von Cholin-Salicylat, einem Metall-Salicylat und
Carboxy-Methyl-Cellulose und die neuen gebildeten Komplex-Verbindungen
von Cholin-Salicylat, Metallion und Carboxy-Methyl-Cellulose, sind stabile, trockene, frei fließende
Pulver von Cholin-Salicylat. Die neuen gebildeten Komplexe bieten jedoch das größte Maß an Stabilität über die längste
Zeitspanne. In allen Fällen sind die getrockneten Pulver geeignet zur Herstellung pharmazeutischer Kapseln, Granulate,
Tabletten und Suppositorien nach an sich bekannten Verfahren. Diese neuen, trockenen und festen Pulver-Präparate
von Cholin-Salicylat können in jeder dieser Dosisformen für die Behandlung von Mensch und Tier verwendet werden.
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Die neuen festen Dosisformen hergestellt entweder aus den einfachen Mischungen, d.h. der Mischung von Cholin-Salicylat
und Magnesium-Salicylat und der Mischung von Cholin-Salicylat, Magnesium-Salicylat und Carboxy-Methyl-Cellulose,
oder der gebildeten Verbindung Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Metallion-Komplexe,
bieten besondere Vorteile bei der Anwendung von Cholin-Salicylat, wie eine hervorragende physiologische Verträglichkeit bei
praktischer Abwesenheit von Nebenwirkungen und überlegene therapeutische Wirksamkeit, die sich durch einen schnellen
Anstieg des Salicylat-Ionen-Spiegels im Blut von Mensch
und Tier nach Verabfolgung von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien zeigt, die eine therapeutisch
ausreichende Menge der aus Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Aluminium-,
Wismuth-, Calcium- oder Magnesium-Metallion gebildeten Verbindung enthalten.
Die einfache Mischung aus Cholin-Salicylat und Metall-Salicylat wird erhalten, indem man die chemischen Komponentenverbindungen
mischt. Da aber Cholin-Salicylat in trockenem Zustand nur kurze Zeit beständig ist, wenn es der
Atmosphäre ausgesetzt ist, wird die Mischung bevorzugt erhalten, indem zuerst eine konzentrierte Lösung von
Cholin-Salicylat hergestellt wird, zu der das Metallsalicylat, wie Magnesium-Salicylat, gegeben wird. Dann wird das Lösungsmittel
abdampfen gelassen. Die Mischung mit Carboxy-Methyl-Cellulose
wird in gleicher Weise hergestellt, z.B. entweder durch trockenes Mischen der Bestandteile, oder durch Herstellen
einer Lösung von Cholin-Salicylat, Lösen der nötigen Bestandteile darin und Abdampfen des Lösungsmittels.
Die neuen frei fließenden Cholin-Salicylat-Komplex-Verbindungen
werden hergestellt, indem zunächst eine Lösung von Carboxy-Methyl-Cellulose bereitet wird. Dann wird die Cholin-Komponente,
die Salicylsäure und das Metallion zugegeben,
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•ν
z.B. das Aluminium-, Wismuth-, Calcium- oder Magnesion-Ion.
Die gebildete Metall-Carboxy-Methyl-Cellulose-Cholin-Salicylat-Verbindung läßt man absitzen, wobei sie eindickt.
Die Masse wird getrocknet, bevorzugt etwa bei 400C. Die
erhaltenen getrockneten Pulver enthalten die gebildete komplexierte Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Metall-Verbindung
und ergeben Analysenwerte, die in guter Obereinstinunung. mit den theoretischen Werten für Cholin-Salicylat,
Carboxy-Methyl-Cellulose und dem jeweiligen Metallion sind.
Die neuen Pulver, sowohl die Mischungen als auch die gebildete Verbindung, behalten ihre Eigenschaften als frei
fließende Feststoffe über lange Zeit ohne Zersetzungserscheinungen. Feste Präparate, z.B. Tabletten, Kapseln,
Granulate oder Suppositorien, die mit diesen festen Pulvern hergestellt werden, sind stabil und behalten ebenfalls ihre
Wirkung über lange Zeit. Werden 10 g entweder von Aluminium-, Magnesium-, Wismuth- oder Calcium-Carboxy-Methyl-Cellulose-Cholin-Salicylat-Verbindung
in eine offene Petri-Schale gegeben und längere Zeit der Atmosphäre ausgesetzt, bleiben
die Pulver in ihrem ursprünglichen festen, frei fließenden Zustand, ohne Zersetzung. Werden diese pharmazeutischen
Präparate in fester, pharmazeutisch akzeptabler Dosisform abgepackt und bei Raumtemperatur aufbewahrt, so sind sie
mehr als 4 Jahre haltbar.
Bevorzugte Metallionen zur Herstellung der neuen Pulver sind Aluminium-, Wismuth-, Calcium- und Magnesium-Ionen,
obgleich andere Metallionen ebenfalls geeignet sind. Eine Wertigkeit von mindestens 2 muß das Metallion haben, um in
die neuen, frei fließenden Pulver eingebaut zu werden.Da das Produkt für therapeutische Zwecke bestimmt ist, ist
die Wahl des Metallions begrenzt durch seine Sicherheit und Aktivität. So würde man keine Quecksilber- oder Arsen-
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Ionen in diesem neuen Verfahren verwenden, oder solche anderen Metallionen, die inherent schädliche Eigenschaften
für die Sicherheit des Patienten haben. Solche Metallionen sind ausgeschlossen.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der neuen Komplexe ist im Detail im Folgenden beschrieben.
Es ist bekannt, daß Carboxy-Methyl-Cellulose in trockener, saurer Form in Wasser unlöslich ist. Es ist nötig, die
Carboxy-Methyl-Cellulose-Säure in eine wässrige Lösung zu
überführen. Dies kann geschehen, indem man die üblichen Metallsalze von Carboxy-Methyl-Cellulose in Wasser löst,
z.B. Natrium- oder Kalium-Carboxy-Methyl-Cellulose, in gewünschter Konzentration, und dann das lösende Ion entfernt,
z.B. die Natrium- oder Kalium-Ionen, mittels einer sauren Austauschersäule, wie allgemein bekannt ist. Die Zusammensetzung
der Säureaustauschersäule ist nicht wesentlich oder kritisch, da beliebige der Metallionenaustauscherharze geeignet
sind, wie sie zum Entfernen von Natrium- und Kalium-Ionen aus Lösungen verwendet werden. Die bekannten Ionenaustauscherharze
sind sulfonierte Polystyrole, vernetzt mit Polyamin-Harzen. Diese sind im Handel unter der Bezeichnung
"Amberlite", speziell "Amberlite IR" oder "Amberlite
IR-120"-Harze erhältlich, von Rohm-Haas, Philadelphia,
Pennsylvania, U.S.A. Harze dieses Typs wer den auch von anderen Chemiefirmen unter verschiedenen Bezeichnungen angeboten,
wie allgemein bekannt ist. Einige dieser Harze und deren Herstellung sind im US-Patent 2,402,384 beschrieben.
Diese Harze werden in der Wasserstoff-Form (saure Form) verwendet,
wie allgemein bekannt ist, um Natrium- und/oder Kalium-Ionen zu entfernen.
Zur Illustration wird ein Mol Cholin-Bicarbonat zu der hergestellten
Lösung von Carboxy-Methyl-Cellulose gegeben, die
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als. Eluat aus der sauren Ionenaustauschersäule nach Entfernen
von Natrium- oder Kalium-Ionen erhalten wurde. Die Mischung wird gerührt und auf etwa 700C erwärmt. Das Rühren
wird etwa 1 Stunde fortgesetzt, oder bis keim Schäumen mehr eintritt. Der pH der Mischung wird bestimmt und liegt zwischen
pH 7 bis pH 7.8, im Mittel bei pH 7.4.
Bevorzugt werden 3 Mol Salicylsäure zu der Cholin-Bicarbonat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Lösung
zugegeben, wobei gerührt wird. Die Mischung wird erwärmt und 1 Stunde etwa bei 55°C
gehalten. Ist alle Salicylsäure zugegeben und Lösung eingetreten, wird die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und
1 Mol des Metallionen-Donators wird zugegeben. Dies wird unter starkem Rühren vorgenommen, während die Temperatur
wiederum auf etwa 70° erhöht wird. Ist aller Metallionen-Donator zugegeben und klare Lösung eingetreten, wird das
Rühren eingestellt und der Ansatz über Nacht beiseite gestellt. Nach dem Stehen wird die Masse dick und das Ganze
wird dann etwa 24 Stunden in einem Ofen bei 800C getrocknet.
Das erhaltene, im wesentlichen trockene Material wird pulverisiert und dann weiter in einem Vaccumofen bei etwa 400C
und 2 nun/Hg Druck zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das so erhaltene trockene Pulver ist die Metall-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung,
'die stabil ist und charakteristische und reproduzierbare Eigenschaften hat,
die sie geeignet machen, um feste Präparate herzustellen, wie Kapseln, Tabletten, Granulat und Suppositorien, welche
eine therapeutisch ausreichende Menge des obigen Wirkstoffes enthalten.
Die obige Metallionendonator-Verbindung ist eine Metallionenquelle.
Folgende Donator-Verbindungen sind bevorzugt:
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MV
(a) Als Quelle für Aluminium-Ionen: Aluminium-isopropoxid und Aluminium-hydroxid,
(b) Als Quelle für Magnesium-Ionen: Magnesium-hydroxid und Magnesium-äthoxid,
(c) Als Quelle für Wismuth-Ionen:
Wismuth-citrat, Wismuth-phosphat oder Wismuth-hydroxid,
(d) Als Quelle für Calcium-Ionen:
Calcium-hydrbxid, Calcium-carbonat, Calcium-bicarbonat.
Wird Cholin-Salicylat in situ hergestellt, so kann Cholin-Chlorid,
Cholin-Carbonat oder ein anderes lösliches Salz von Cholin in äquivalenter molekularer Menge (äquimolar)
wie für Cholin-bicarbonat beschrieben verwendet werden. Pie neuen, festen Pulver von Cholin-Salicylat können auch
erhalten werden, indem Cholin-Salicylat zu der Carboxy-Methyl-Cellulose-Lösung vor der Zugabe des Metallions gegeben
wird.
Das trockene Pulver des Komplexes, wie er erfindungsgemäß
erhalten wird, ist weiß, frei fließend und stabil, und hat reproduzierbare physikalische und chemische Eigenschaften.
Die jeweiligen Verbindungen (Molverhältnis Cholin:Salicylat:
Metall 1:3:1)geben folgende Analysedaten: Aluminium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung:
5.1% Aluminiumionen, 91.65% Cholin-Salicylat und 3.25% Carboxy-Methal-Cellulose.
Magnesium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung:
Magnesium-Ionen 3.0%, 92.3% Cholin-Salicylat, 5.16% Carboxy-Methyl-Cellulose. Calcium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung:
Calcium-Ionen 4.35%, Cholin-Salicylat 91% und Carboxy-Methyl-Cellulose 4.65%.
Wismuth-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung: Wismuth-Ionen 27.28%, Cholin-Salicylat 49.5% und Carboxy-Methyl-Cellulose
21.2%.
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Sollen die neuen Komplex-Verbindungen zur Behandlung von Mensch und Tier als analgetische, antipyretische oder antiinflammatorische
Mittel, und um den Blutsalicylat-Spiegel zu erhöhen, eingesetzt werden, wird eine therapeutisch ausreichende
Menge der entsprechenden neuen'Verbindung Mensch oder Tier in der Dosierungsform einer Tablette, eines Granulats,
einer Kapsel oder eines Suppositoriums verabfolgt. Die bevorzugte Einheitsdosis-Konzentration des jeweiligen
neuen, trockenen Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Metallion-Komplexes in der Tablette, Kapsel, dem Granulat
oder Suppositorium-Dosierungsform ist eine ausreichende Menge der jeweiligen gebildeten Verbindung, um etwa 250 mg
Salicylat-Anteil pro Einheitsdosis zu liefern, oder etwa 339 mg Aluminium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung;
370 mg Magnesium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-CeIlulose-Verbindung;
395 mg Calcium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung oder 693 mg Wismuth-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung.Der
Bereich der Konzentration pro Einheitsdosis beträgt von 0.1 g des besagten Wirkstoffes bis 1.0 g. Die genaue, erforderliche
Dosis-Konzentration hängt von dem therapeutischen Ziel ab, das erreicht werden soll, sowie von den Bedürfnissen
des individuellen Patienten.
Die Herstellung von Tabletten geschieht durch Mischen der geeigneten Mengen des ausgewählten Wirkstoffes, z.B. Mischen
von Cholin-Salicylat und Magnesium-Salicylat oder der Mischung von Cholin-Salicylat, Magnesium-Salicylat und Carboxymethylcellulose
oder des Komplexes von Cholin-Salicylat-Metallion-Carboxy-Methyl-Cellulose, mit einem Verdünnungsmittel, wie
Lactose, Sucrose, Stärke, Povidon oder einem anderen pharmazeutisch verträglichen Tablettenträgerstoff, und worauf man
zu dieser Mischung ein Bindemittel und ein Tabletten-Gleitmittel gibt. Das Bindemittel und das Gleitmittel sind pharmazeutisch
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verträglich und allgemein bekannt. Die Mischung wird dann granuliert mit Äthanol, getrockent und das getrocknete
Graulat wird zu pharmazeugischen Tabellen geeigneter Größe und Form gepreßt.
Eine alternative Tablettenherstellung besteht darin, daß man die geeignete Menge des gewählten Wirkstoffs mit
. einem pharmazeutisch verträglichen Tabletten-Verdünnungsmittel bzw. Träger mischt, wie Lactose, Sucrose, Stärke
oder kristalline Mikrocellulose. Dann wird die Mischung zu trockenen Tabletten nach der als "slugging" bezeichneten
Methode gepreßt. Diese werden gemahlen und so wird ein granuliertes Pulver erhalten, das eine Teilchengröße von
nicht mehr als Nr. 16 US-Standard-Siebgröße hat. Dieses Granulatpulver wird dann zu pharmazeugisch verwendbaren
Tabletten geeigneter Form und Größe gepreßt.
Kapseln werden hergestellt, indem eine geeignete Kapsel entweder mit dem Wirkstoff allein gefüllt wird, oder
gemischt mit einem Verdünner. Solche Verdünner sind wie oben beschrieben.
Es kann erwünscht sein, das bei der Tablettenherstellung erhaltene Granulat zu formulieren, bevor es zu Tabletten
verpreßt wird. In einem solchen Fall wird die Konzentration des jeweiligen Wirkstoffs auf eine Einheitsdosis von 5 g
eingestellt, oder auf ein solches Gewicht, das geeignet als Einheitsdosis formuliert werden soll.
Suppositorien werden hergestellt, indem man den jeweiligen Wirkstoffe mit einer geeigneten Gewichtsmenge Kakaobutter oder
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Polyoxäthylen-Glycol eines Molekulargewichts von über
1500 oder mit einer verträglichen pharmazeutischen Suppositorxenbasis micht. Die Suppositorien werden
dann in bekannte Dosierungsformen gebracht und mit Einheitsgewicht ausgeliefert.
Werden obige feste Dosisformen enthaltend die neuen Verbindungen in der Therapie von Mensch oder Tier angewandt,
so können sie 1-6 mal täglich in einer Dosis-Konzentration verabfolgt werden, die ausreichend ist, um die
gewünschte therapeutische Tagesdosis zu erzielen.
Die folgenden Beispiele dienen zur Illustrierung der Erfindung, nicht aber zu deren Einschränkung auf spezifische
Details der Beispiele.
In einem geeigneten Reaktionskolben gibt man eine Lösung von 165 g Cholin-Bicarbonat gelöst in 500 ml Wasser. Dazu
gibt man 138 g Salicylsäure in kleinen Anteilen unter ständigem Rühren, bis die Entwicklung von Kohlendioxid aufhört.
Die so enthaltene Lösung von Cholin-Calicylat wird konzentriert, so daß die Konzentration an Cholin-Calicylat mindestens
90 Gew.% der Lösung beträgt und nicht mehr als 10% Wasser vorhanden sind. Zu dieser Lösung gibt man 300 g
wasserfreies Magnesium-Salicylat. Die Mischung wird gerührt. Es bildet sich bald eine pastenförmige Masse, die auf ein
Glas verteilt wird, um zu trocknen. Innerhalb weniger Stunden wird ein hartes, festes Material erhalten, das zu
feinem Pulver gemahlen wird und für die Herstellung von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Suppositorien geeignet ist,
um Cholin-Salicylat in fester Einheitsdosisform bereitzustellen.
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Das gebildete, feste Cholin-Salicylat enthaltende Material ist eine Mischung, die in ihre Bestandteile zerlegt werden kann,
z.B. durch Behandeln mit Wasser.
An Stelle von Mägnesium-Salicylat gemäß Beispiel 1 können äquimolare Mengen Aluminium-Salicylat, Aluminium-Hydroxy-Salicyiat,
Wismuth-Salicylat und/oder Calcium-Salicylat verwendet werden. Wichtig ist, daß das verwendete Metall-Salicylat-Salz
wasserfrei und praktisch frei von Verunreinigungen ist. Die erhaltene Mischung ist ein frei fließendes
Pulver, das zur Herstellung fester pharmazeutischer Präparate enthaltend Cholin-Salicylat geeignet ist.
Zu einer wässrigen Lösung von Cholin-Salicylat enthaltend mindestens 90 Gew.% Cholin-Salicylat wird eine äquimolare
Menge wasserfreies Aluminium-Hydroxy-Salicylat unter ständigem Rühren gegeben. Es entst eht eine weiche, kitt-ähnliche
Masse. Zu dieser Mischung gibt man Carboxymethylcellulose in einer Menge von 2,5 bis 25 Gew.% der arithmetischen
Summe der Gewichtsmengen Cholin-Salicylat, und Aluminium-Hydroxy-Salicylat, die in der weichen Masse enthalten sind,
wobei die Mischung geknetet wird. Die weiche Masse erhärtet schnell und kann zu feinem Pulver gemahlen werden. Die
erhaltene trockene, feste Mischung ist ein stabiles, trockenes, frei fließendes Pulver, das zur Herstellung pharmazeutischer
Präparate enthaltend Cholin-Salicylat geeignet ist.
Anstelle von Aluminium-Hydroxy-Salicylat gemäß oben kann eine äquimolare Menge der folgenden wasserfreien Metallsalzeoder
eine Mischung davon verwendet werden: Aluminium-Sali-
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cylat, Magnesium-Salicylat, Wismuth-Salicylat und Calcium-Sal
icy la t, wobei die Verfahrensschritte gleich bleiben.
Anstelle obiger Carboxy-Methyl-Cellulose kann in gleicher Gewichtsmenge Carboxy-Xthyl-Cellulose oder Carboxy-Propyl-Cellulose
oder eine Mischung davon verwendet warden, wobei die Verfahrensschritte gleich bleiben.
-Der bevorzugte Konzentrationsbereich,in dem die obige jeweilige
Carboxy-nieder-Alkyl-Cellulose oder eine Mischung davon
verwendet wird, beträgt 2,5% bis 25 Gew.%. Ein optimaler Bereich ist 2,5-5 Gew.%, vor allem 3 % und 4 Gew.%. Die
genaue MengeCarboxy-Alky- insbesondere Methyl-Cellulose, die zugegeben wird, hängt von dem Wassergehalt der Mischung
ab. Ist die Konzentration an Wasser in der Lösung 10 Gew.% oder mehr, so wird ein höherer Anteil von 15 bis 25 Gew.%
Carboxy-Alkyl-Cellulose verwendet werden, liegt der Gehalt
an Wasser bei 10 bis 15 Gew.%, so liegt der Anteil Carboxy-Alkyl-Cellulose, den man zugibt, bei 5 bis 15 Gew.%. Beträgt
der Gehalt an Wasser weniger als 10 Gew.%, werden Carboxy-Alkyl-Cellulose 2,5 bis 5 Gew.% verwendet.
Etwa 1 Liter einer 4%igen Lösung von Natrium-Carboxy-Methyl-Cellulose
wird durch eine Säule mit saurem Ionenaustauscherharz geschickt, z.B. Amberlite-IR-12OH, um die Natriumionen aus ■
der Lösung zu entfernen. DasEluat ist eine Lösung von Carboxy-Methyl-Cellulose mit etwa 0,75 Gew.% Feststoffgehalt.
Eine ausreichende Menge des Eluats, die 33 g of Carboxy-Methyl-Cellulose enthält, wird mit einer äquimolaren Menge Aluminium-Hydroxy-Salicylat
gemischt. Die Mischung wird erwärmt und dabei gerührt. Mittels Vakuumdestillation wird das Wasser
entfernt. Das erhaltene trockene Material wird pulverisiert. Das trockene Material enthält das gebildete Aluminium-Carboxy-
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Methyl-Cellulose-Disalicylat und kann zur Herstellung eines stabilen, festen, frei fließenden Pulvers von Cholin-Salicylat
verwendet werden, das für pharmazeutische Zwecke geeignet ist.
Zu einer wässrigen Lösung von Cholin-Salicylat enthaltend 9 g Cholin-Salicylat gelöst in 10 g Lösung gibt man
eine äquimolare Menge wasserfreies Aluminium-Carboxy-Methyl-Cellulose-Disalicylat.
Es bildet sich eine feste, pastenartige Masse, die in dünner Schicht ausgebreitet
und an der Luft getrocknet wird. Der erhaltene Feststoff wird zu einem feinen, frei fließenden Pulver gemahlen,
das stabil und nicht hygroskopisch ist. Es ist geeignet zur Herstellung pharmazeutischer fester Präparate enthaltend
Cholin-Salicylat als Wirkstoff.
Etwa 4,5 Liter einer 4%igen Lösung von Natrium-Carboxy-Methyl-Cellulose
wird durch eine Säule mit saurem Ionenaustauscherharz,
z.B. Amberlit-IR-120OH gegeben, um das Natrium zu entfernen. Das Eluat ist eine Lösung von Carboxy-Methyl-Cellulose
in Wasser enthaltend etwa 0,75 Gew.% Feststoffe. Eine ausreichende Menge dieses Eluats enthaltend 32,7 g of
Carboxy-Methyl-Cellulose wird in einem Glaskolben mit Rührer und Heizmantel gerührt. Die Carboxy-Methyl-Cellulose-Lösung
wird auf etwa 300C erwärmt. 22,47 g Cholin-Bicarbonat werden
in kleinen Teilen unter starkem Rühren zugegeben. Stürmische Gasentwicklung tritt ein, wenn Cholin-Bicarbonat zugegeben
wird. Die Temperatur wird langsam auf 7Q°C während der Zugabe erhöht. Ist alles Cholin-Bicarbonat zugegeben, wird
die Mischung etwa 1 Stunde unter Erwärmen gerührt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Der pH der Lösung
ist etwa pH 7,4 in einem Bereich von pH 7 bis pH 7,8. In
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dieser Lösung gibt man bei Raumtemperatur 48 g Salicylsäure in kleinen Teilen unter ständigem Rühren. Die Mischung wird
1'Stunde erwärmt, dann wird die Temperatur auf 700C erhöht und
eine Menge Aluminium-Isopropoxid zugegeben, die 2,9 g Aluminium-Ionen enthält. Erwärmen und Rühren wird 1 Stunde fortgesetzt.
Danach wird der Ansatz über Nacht stehen gelassen.
Am nächsten Tag wird die eingedickte Masse in dünner Schicht
ausgebreitet und in einem heißen Ofen bei 800C getrocknet.
Ist das Material trocken, wird es pulverisiert und dann in einem Vacuum-Ofen bei 400C gegeben, um es weiter zu trocknen.
Vacuum: 736 mm (29 Inches). Getrocknet wird bis zur Gewichtskonstanz. Das trockene Pulver wird erneut gemahlen,
abgepackt und in Glasflaschen gefüllt. Es ist Aluminium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose,
ein Cholin-Salicylat und 3,25% Carboxy-Methyl-Cellulose. Das Pulver ist
in Wasser unlöslich und bei Raumtemperatur, stabil an der Luft.
Anstelle des obigen Aluminium-Isopropoxids als Quelle für
Aluminium-Ionen kann Aluminium-Hydroxid Trockengel oder Aluminium-Naßgel in ausreichender Menge verwendet werden,
um eine äquivalente Menge Aluminium-Ionen wie oben zu liefern.
In einer wässrigen Lösung von Carboxy-Methyl-Cellulose 16,3 g
gibt man 166 g Cholin-Bicarbonat. Die Mischung wird gerührt und erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhört. Dann gibt man
414,4 g Salicylsäure zu. Die Mischung wird erwärmt und gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung sind. Das Rühren wird
fortgesetzt, während auf 7O0C 1 Stunde lang erwärmt wird. Dann
gibt man 114,3 g Magnesium-Äthoxid zu. Die Mischung wird gerührt, bis alle Feststoffe gelöst sind. Das Erwärmen wird
1 Stunden fortgesetzt. Dann wird die Mischung über Nacht stehen gelassen.
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Am nächsten Tag wird die Lösung zur Gewichtskonstanz getrocknet und das trockene Pulver gemahlen. Die gebildete
Verbindung ist die Magnesium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose,
die 2,5 % Magnesium, 92,3 % Cholin-Salicylat und 5,16 % Carboxy-Methyl-Cell.ulose enthält.
Das trockene, weiße Pulver ist in Wasser unlöslich und nicht hygroskopisch. Es ist über lange Zeit stabil, wenn
es der Atmosphäre ausgesetzt wird.
Anstelle des Magnesium-Äthoxids, das als Quelle für Magnesium-Ionen
verwendet wird, können 61,78 g Magnesium-Hydroxid verwendet werden.
Zu einer wässrigen Lösung von Carboxy-Methyl-Cellulose
enthaltend etwa 17g Carboxy-Methyl-Cellulose auf wasserfreier
Basis gibt man 1 Mol Salicylsäure. Die Mischung wird gerührt, bis alles gelöst ist. Dann wird auf 7O0C
unter Rühren erwämrt. Nun gibt man 398 g Wismuth-Citrat zu, ausreichend für etwa 1 g Mol Wismuth-Ionen.
Statt Wismuth-Citrat kann jedes lösliche Wismuth-Salz verwendet
werden, z.B. Wismuth-Chlorid oder Wismuth-Phosphat als Wismuth-Ionen Quelle. Ist alles der Wismuth-Verbindung
zugegeben, wird die Mischung gerührt, während erwärmt wird, bis eine klare Lösung erhalten wird. Dann wird über Nacht
bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann wird das Material im Vacuum zuu Gewichtskonstanz getrocknet.
Das trockene weiße Pulver ist Wismuth-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose
bei Raumtemperatur stabil und nicht hygroskopisch. Die Analyse stimmt gut mit den theoretischen
Werten überein.
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Zu. einer Lösung von 4,6 g of Carboxy-Methyl-Cellulose gelöst in 100 ml Wasser gibt man 91 g Cholin-Salicylat
gelöst in 100 ml Lösung. Die Mischung wird auf 700C 3 Stunden
erwärmt. Dann werden 4,35 g Calcium-Ionen als Calcium-Hydroxid
oder Calcium-Bicarbonat zugegeben. Ist alles CaI-ciumsalz zugegeben, wird die Mischung mindestens 10 Stunden
beiseite gestellt. Dann wird das Produkt im Vacuum zur Gewichtskonstanz getrockent. Das erhaltene weiße Pulver
ist•Calcium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose, ein
stabiles, nicht hygroskopisches Pulver, dessen Anlalyse gut mit den theoretischen Werten übereinstimmt.
19 g entweder Aluminium-Cholin-Salcylat-Carboxy-Methyl-Cellulose, Magnesium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose,
Wismuth-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose oder Calcium-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose
werden mit Chloroform extrahiert. Das Lösungsmittel wird abgedampft. Der Rückstand beträgt nicht mehr als 10 g. Dieser
Test zeigt, daß keine Trennung der Salicylsäure aus der jeweils gebildeten Verbindung eintritt, wie sie gemäß den
Beispielen 6 bis 9 erhalten wurden. ;
Eine 10 g Probe der Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Metall-Verbindung
erhalten nach Beispielen 6-9 wird auf eine tarierte Petri-Schale gegeben, die dann der Atmosphäre
in einem offenen Regel ausgesetzt wird. Eine gleiche Menge kristallines Cholin-SalicylatF etwa 500C hergestellt nach
US-Patent 3 069 321 wird auf eine andere Petri-Schale daneben placiert. Beide Petri-Schalen werden stündlich am ersten
Tag, dann 8-stündlich kontrollier. Bei jeder Kontrolle wird jede Petri-Schale gewogen, um eine Gewichtszunehme aufgrund
Wasser absorption zu bestimmen und der physikalische Zustand des festen Materials wird begutachtet, um eine Veränderung
der Verbindung festzust eilen. Nach 1 Stunde in der Atmosphäre ist das kristalline Cholin-Salicylat nach US.Patent 3 069
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verflüssigt, während die gebildeten neue Verbindungen nach den Beispielen 6 bis 9, in ihrem ursprünglichen Zustand
bleiben. Das verflüssigte Choline-Salicylat zeigt eine Gewichtszunahme von 1,963 g, was eine Wasserabsorption
von fast 20% anzeigt, während die neuen Verbindungen nur eine Gewichtszunahme von 67mg zeigten, also praktisch keine hygroskopischen
Eigenschaften haben.
Nach 3 Tagen an der Atmosphäre auf offenem Regal hat das verflüssigte Cholin-Salicylat etwa 40 Gew.% (4,136 g) Wasser
absorbiert, während die neuen Verbindungen eine Gewichtszunahme von weniger als 1% oder 331 mg zeigten. Die Eigenschaften
eines frei fließenden Pulvers der neuen Verbindungen bleiben unverändert während der Testperiode. Dieser Test zeigt,
daß eine Komplexierung der Bestandteile eintritt, die die Fähigkeit von Cholin-Salicylat verändert, Wasser aus der
Atmosphäre zu absorbieren. Es ist bekannt, daß Wasserstoff (brückenibindung zwischen Cholin-Salicylat und Wasser auftritt.
Die neuen Verbindungen blockieren bevorzugt die Stellen, die für Wasserstoff(brücken)bindungen geeignet sind, und verhindern
so die Absorption von Wassermolekülen durch hygroskopische Verbindungen.
Eine gleiche Menge feste Cholin-Salicylat-Mischung aus Cholin. Salicylat und Magnesium-Salicylat auf; einer tarierten Petrischale
wird der Atmosphäre bei Raumtemperatur ausgesetzt. Stündlich am ersten Tag, dann 8-stündlich wird geprüft. Die
Gewichtszunahme beträgt 8,7% nach 3 Tagen. Wird dieser Test mit der festen Mischung aus Cholin.Salicylat, Magnesium-Salicylat
und Carboxy-Methyl-Cellulose wiederholt, beträgt die
Gewichtszunahme nach 3 Tagen an der Atmosphäre auf offener Petri-Schale 4,2$.
In allen obigen Tests mit festen Cholin-Salicylat-Produkten verändern sich die Eigenschaften als frei fließendes Pulver
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•IV
nicht nach 3-tägiem Aussetzen an der Atmosphäre.
Die Fähigkeit der festen Cholin.Salicylat-Produkte nach lon Beispilen 1-9, ihre Eigenschaften als Feststoffe
zu behalten, wird geprüft, indem je eine 2g Probe auf eine tarierte Glasplatte gegeben wird und unter verschieden
leuchten atmosphärischem Bedingungen bis zu 97% relative Feuchtigkeit
bei erhöhter Kontrolltemperatur von 37°C aufbewahrt wird. In vorgegebenen Intervallen werden die Proben kontrolliert
und der physikalische Zustand festgestellt.
Cholin-Salicylat, F 49,3° gemäß US-Patent 3 069 321 verflüssigt
sich in 2 Minuten bei allen gemessenen relativen Feuchtigkeiten.
Magnesium-Cholin-Salicylat gemäß US.Patent 3 759 980
verflüssigt sich nach 32 Stunden bei 60% relativer Feuchtigkeit und 37°C nach 20 Stunden bei 80% Feuchtigkeit und 37°C
und nach 18 Stunden bei 90% relativer Feuchtigkeit und 37°C.
Magnesium-Carboxy-Methyl-Cellulose-Chplin-Salicylat gemäß Beispiel 7 bleibt fest nach 7 Tagen bei 90% relativer Feuchtigkeit
und 37°C verflüssigt sich aber nach 7 Tagen bei 97% relativer Feuchtigkeit und 37°C.
Aluminium-Carboxy-Methyl-Cellulose-Cholin-Salicylat gemäß
Beispiel 6 war teils fest nach 7 Tagen bei 80% relativer Feuchtigkeit und 37°C und auch nach 7 Tagen bei 90% relativer
Feuchtigkeit und 370C.
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Calcium-Carboxy-Methyl-Cellulose-Cholin-Salicylat nach
Beispiel 9 verflüssigt sich nach 7 Tagen bei 60% relativer Feuchtigkeit und höherer relativer Feuchtigkeit und 37°C.
Die Mischung von Cholin-Salicylat und Magnesiüm-Salicylat
gemäß Beispiel 1-4 verflüssigt sich nach 30 Stunden bei 60% relativer Feuchtigkeit und 37°C nach 24 Stunden bei 80%
relativer Feuchtigkeit und 37°C und nach 20 Stunden bei 90% rela lativer Feuchtigkeit.
Die Mischung von Magnesiüm-Salicylat, Cholin-Salicylat
und Carboxy-Methyl-Cellulose gemäß Beispiel 3 verflüssigt sich nach 4 Tagen bei 60% relativer Feuchtigkeit und 37°C ,
nach 3 Tagen bei 80% relativer Feuchtigkeit und 37°C, nach etwa 2,5 Tagen bei 90% relativer Feuchtigkeit bei 37°C.
Die Mischung von Aluminium-Salicylat und Cholin-Salicylat gemäß Beispiel 2 verflüssigt sich nach 4 Tagen bei 80%
relativer Feuchtigkeit und 370C und nach etwa 3 Tagen (3,2
Tagen) bei Atmosphäre von 90% relativer Feuchtigkeit und 37°C.
Die Mischung von Aluminium-Salixylat, Cholin-Salicylat und
Carboxy-Methyl-Cellulose nach Beispiel 3 verflüssigt sich nach etwa 4 Tagen (4,3Tagen) bei 80% relativer Feuchtigkeit
und 37°C und nach 3,5 Tagen bei 90% relativer Feuchtigkeit und 370C.
neispiel 12
Abgewogene Mengen der Mischungen oder Verbindungen gemäß Beispiel 1-9 werden zu Tabletten verpreßt, wobei übliche
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Tablettierungsmethoden und inerte Ingredientien verwendet werden. Man erhalt Tabletten als Einheitsdosen mit etwa
435 mg Cholin-Salicylat, etwa das Äquivalent zu Salicylsäure gehalten der üblichen 5 grain Aspirin-Tablette.
Eine gewogene Menge der Mischungen oder Verbindungen gemäß den Beispielen 1-9 wird in Gelatine-Kapseln geeigneter Größe
und Form gefüllt. Man erhält Einheitsdosen von mindestens 435 mg Cholin-Salicylat etwa das Äquivalent an Salicylsäure
einer 325 mg Aspirin-Tablette. Falls nötig, können pharmazeutische und verträgliche Kapselingredientien verwendet werden.
Eine gewogene Menge Cholin-Salicylat der jeweiligen festen Metall-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung
gemäß Beispiel 6-9 die 435 mg Cholin-Salicylat pro Einheitsdosis liefert, wird mit einer ausreichenden Menge einer
pharmazeutischen Suppositorienbasis, z.B. Polyoxyäthylen-Glycol vom Molekulargewicht über 1500 gemischt. Die Mischung
wird zu Suppositorien geeigneter Größe und Form geformt, so daß jedes Suppositorium 558 mg CholinrSalicylat enthält.
Eine geeignete Menge der jeweiligen Metall-Cholin-Salicylat-Carboxy-Methyl-Cellulose-Verbindung
gemäß Beispiel 6-9 wird mit einem pharmazeutischen Streckmittel gemischt, so daß die. Mischung 435 mg Cholin-Salicylat auf 5 g Mischung
enthält. Die Mischung wird granuliert mit Äthanol und durch ein Nr. 16 Granulier-Netz gegeben und getrocknet.
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Jeder der erfindungsgemäßen Mischungen oder Komplexe kann
verwendet werden, um die Salicylationen-Konzentration im Blut durch Gabe einer solchen Mischung oder Komplexes
in irgendeiner Form zu erhöhen. Die Mischungen und Komplexe haben aber den Vorteil, in fester Form gegeben .werden zu
können, z.B. als Granulat, Tabletten, Kapseln oder Suppositorien.
Tn der Beschreibung wurde bei Mischungen und Komplexen besonders
auf Carboxy-Methyl-Cellulose abgestellt. Es kann aber jede andere Carboxy-nieder-Alkyl-Cellulose verwendet
werden, wie Carboxy-Äthyl-Cellulose, Carboxy-Propyl-Cellulose
etc. Carboxy-Methyl-Cellulose ist wegen seiner Zugänglichkeit und Wirtschaftlichkeit bevorzugt.
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Claims (18)
1. Festes Material enthaltend Cholin-Salicylat und das
Salicylat mindestens einer physiologisch verträglichen Metalls der Wertigkeit von mindestens 2.
2. Material nach Anspruch 1, worin das Metall Aluminium, Wismuth, Calcium oder Magnesium ist.
3.Material nach Anspruch 1, worin das Metall Magnesium ist.
4. Material nach einem der Ansprüche 1-3, worin das Molverhältnis Cholin-Salicylat zu Metall-Salicylat etwa
0,8:1 und 1,2:1 ist.
5. Material nach einem der Ansprüche 1-3, worin das Molverhältnis Cholin-Salicylat zu Metall-Salicylat etwa 1:1 ist,
6. Material nach einem der Ansprüche 1-5, enthaltend zusätzlich eine Carboxy-nieder-Alky-Cellulqse.
7. Material nach Anspruch 6, worin die Carboxy-nieder-Alkyl-Cellulose
Carboxy-Methyl-Cellulose ist.
8. Material nach Anspruch 6 oder 7, worin die Carboxy-nieder-Alkyl-Cellulose
in einer Menge von etwa 2,5 - 40% (Gewicht) enthalten ist.
7 09830/0972 0RlGlNAL INSpected
Λ'
9. Cholin-Salicylat-Carboxy-nieder-Alkyl-Cellulose-Metall-Complex,
worin das Metall ein physiologisch verträgliches Metall der Wertigkeit von mindestens 2 ist.
10. Komplex nach Anspruch 9, worin das Metall Aluminium, Wismuth, Calcium oder Magnesium ist.
11. Komplex nach Anspruch 9, worin das Metall Magnesium ist.
12. Komplex nach einem der Ansprüche 9-11, worin die Carboxy-nieder-Alkyl-Cellulose
Carboxy-Methyl-Cellulose ist.
13. Komplex nach einem der Ansprüche 9-12, worin Cholin-Salicylat
in einer Menge von etwa 40-95% (Gew.) Carboxynieder-Alkyl-Cellulose
in einer Menge von etwa 2,5 - 25% (Gew.) und die Metallionen in einer Menge von etwa 2,5 - 35%
(Gew.) enthalten ist.
14. Verfahren zur Herstellung eines Komplexes, nach einem der Ansprüche 9-13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine
wässrige Lösung einer Carboxy-nieder-Alkyl-Cellulose und von
Cholin-Salicylat herstellt, eine Quelle für ein physiologisch verträgliches Metallion mit der Wertigkeit von mindestens
2 zu der Lösung in einer Menge zugibt, die ausreicht, das Cholin-Salicylat und die Carboxy-nieder-Alkyl-Cellulose
zu komplexieren, worauf man die erhaltene Reaktionsmasse s tehen läßt, bis sie eindickt und dann trocknet, wobei
man ein trockenes Material des Komplexes nach einem der Ansprüche 9-13 erhält.
15. Verfahren nach Anspruch 14, worin die Metallionenquelle Aluminium-Isopropoxid, Aluminium-Hydroxid, Wismuth-Citrat,
Wismuth-Phosphat, Wismuth-Hydroxid, Calcium-Hydroxid, Calcium-Carbonat, Calcium-Bicarbonat, Maghesium-Hydroxid
oder Magnesium-Äthoxid ist.
16. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, worin die wässrige Lösung erhalten wird, indem man Cholin-Bicarbonat zu einer
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wässrigen Lösung von Carboxy-Methyl-Cellulose gibt, und Salicylsäure zu der erhaltenen Lösung gibt, bis der
pH zwischen etwa 7,0 und 7,8 ist.
17. Feste pharmazeutische Einheitsdosis zur Cholin-Salicylat-Therapie
für Mensch und Tier, enthaltend einen Stoff gemäß einejn der Ansprüche 1-13 und einen festen, pharmazeutischen
Träger dafür.
18. Einheit, sdosis nach Anspruch 18, enthaltend etwa 4 35 mg
Cholin-Salicylat pro Einheitsdosis.
70 3 830/0972
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