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PATENTANSPRÜCHE
1. Festes Mittel mit verbesserter Cholinsalicylatstabilität, geeignet für pharmazeutische Präparate zur Cholinsalicylattherapie, dadurch gekennzeichnet, dass sie Cholinsalicylat und ein Salicylat von mindestens einem physiologisch verträglichen Metall mit einer Valenz von mindestens 2 enthält.
2. Mittel nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall aus der Gruppe bestehend aus Aluminium, Wismuth, Calcium und Magnesium ausgewählt und vorzugsweise Magnesium ist, wobei das Molverhältnis des Cholinsalicylates zum Metallsalicylat zweckmässig zwischen 0,8 1 und 1,2:1, insbesondere etwa 1,1 beträgt.
3. Mittel nach Patentanspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Carboxy-niederalkylcellulose enthält, z.B. Carboxymethylcellulose, wobei die Carboxy-niederalkyl-cellulose vorzugsweise in einer Menge von 2,5 bis 40 Gewichtsprozent, insbesondere von 2,5 bis 25 Gewichtsprozent zugegen ist.
4. Festes Mittel mit verbesserter Cholinsalicylatstabilität, geeignet für pharmazeutische Präparate zur Cholinsalicylattherapie, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen Cholinsalicylatcarboxy-niederalkyl-cellulose-metallkomplex enthält oder daraus besteht, wobei das Metall ein physiologisch verträgliches Metall mit einer Valenz von mindestens 2 ist.
5. Mittel nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Metall aus der Gruppe bestehend aus Aluminium, Wismuth, Calcium und Magnesium ausgewählt ist.
6. Mittel nach Patentanspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Carboxy-niederalkyl-cellulose Carboxymethylcellulose ist.
7. Mittel nach Patentanspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Cholinsalicylat in einer Menge von 40 bis 95 Gewichtsprozent, die Carboxy-niederalkyl-cellulose in einer Menge von 2,5 bis 25 Gewichtsprozent und das Metallion in einer Menge von 2,5 bis 35 Gewichtsprozent zugegeben sind.
8. Feste pharmazeutische Einheitsdosierungsform zur Verabreichung an Menschen und Tieren für die Cholinsalicylat-Therapie, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Mittel nach Patentanspruch 1 und einen festen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
9. Feste pharmazeutische Einheitsdosierungsform nach Patentanspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Mittel nach Patentanspruch 3 und einen festen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
10. Feste pharmazeutische Einheitsdosierungsform zur Verabreichung an Menschen und Tieren für die Cholinsalicylat-Therapie, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Mittel nach Patentanspruch 4 und einen festen pharmazeutisch annehmbaren Träger dafür enthält.
Cholinsalicylat ist eine bekannte analgetisch wirksame Verbindung, welche wünschenswerte pharmakologische und therapeutische Eigenschaften aufweist, wie im US-Patent No. 3 069 321 beschrieben. Die Verbindung besitzt jedoch den Nachteil, dass sie hochgradig hygroskopisch ist, so dass es nicht möglich ist, pharmazeutisch annehmbare, feste Dosierungsformen herzustellen, welche für die orale Verabreichung im Laufe von Cholinsalicylat Therapien bei Menschen und Tieren nützlich sind.
Obwohl kristallines Cholinsalicylat, welches bei etwa 50 "C schmilzt, bekannt ist, sind seine hygroskopischen Eigenschaften derart, dass Spuren von Feuchtigkeit genügen, um die kristalline Verbindung in den flüssigen Zustand überzuführen, und kein Mittel zur Entfernung der absorbierten Feuchtigkeit vermag das Produkt daran zu hindern, in diesem flüssigen Zustand zu verbleiben, so dass es nicht zur Herstellung stabiler fester Dosierungsformen für pharmazeutische Zwecke verwendet werden kann.
Es wurden viele Versuche unternommen, feste pharmazeutische Dosierungsformen von Cholinsalicylat herzustellen. So werden z.B. im US-Patent No. 3 297 529 Gemische von Cholinsalicylat und Magnesiumsulfat zwecks Erzeugung eines festen Produktes vorgeschlagen. Das US-Patent No.
3 326 760 bezieht sich auf die Bildung eines Absorbates mit Polygalactuonsäure. Das US-Patent No. 3 759 980 beinhaltet die Bildung einer chemischen Verbindung von Cholinsalicylat und und Magnesiumsalicylat, welche ein Feststoff ist.
Keine dieser zur Lösung des Problems der Beschaffung von Cholinsalicylat in stabiler, fester Einheitsdosierungsform beschriebenen Methoden hat sich jedoch bisher als pharmazeutisch befriedigend erwiesen. Eine feste Einheitsdosierungsform zur Beschaffung einer therapeutisch genügenden Menge Cholinsalicylat für die gewünschten therapeutischen Zwecke, welche über genügend lange Zeit stabil bleibt, um den Handel damit zu erlauben, wurde bisher noch nicht in den Handel gebracht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist nun ein festes Mittel wie in Patentanspruch 1 und 4 definiert, und eine Einheitsdosierungsform wie in den Patentansprüchen 8 und 10 definiert.
Zur Erzielung des erfindungsgemässen Mittels kann Cholinsalicylat in fester Form stabilisiert werden durch Vermischen mit dem Salicylatsalz eines Metalles mit einer Valenz von mindestens 2. Die bevorzugten Metallsalicylate sind Aluminium-, Wismuth-, Calcium- und Magnesiumsalicylat.
Das molare Verhältnis von Cholinsalicylat zu Metallsalicylat beträgt vorzugsweise zwischen etwa 0,8:1 und etwa 1,2:1.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Cholinsalicylat und Metallsalicylat in äquimolaren Mengen verwendet.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird dem Gemisch des Cholinsalicylates und des Metallsalicylates Carboxymethylcellulose zugesetzt.
Es wurde gefunden, dass der Zusatz der Carboxymethylcellulose die Lagerfähigkeit des einfachen Gemisches praktisch verdoppelt. Die Menge an Carboxymethylcellulose, welche zur Erzielung der Stabilisierungswirkung zugesetzt werden kann, variiert in weiten Grenzen, Vorzugsweise wird eine Menge von etwa 2,5 Gewichtsprozent bis etwa 25 Gewichtsprozent Carboxymethylcellulose zugesetzt. Die kleineren Mengen werden bevorzugt, wenn niedere Hydrationsspiegel des Gemisches vorhanden sind und um die Cholinsalicylatspiegel der Zusammensetzung maximal hoch zu halten.
Gemäss einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält das Mittel eine neue Komplexverbindung aus Cholin, Salicylsäure, Metallion und Carboxymethylcellulose. Obwohl dieser Komplex Mengenverhältnisse seiner Komponenten Cholinsalicylat, Metallion und Carboxymethylcellulose in weiten Grenzen enthalten kann, ist seine Zusammensetzung homogen, reproduzierbar und konstant, und es wurde festgestellt, dass er eine Lagerfähigkeit in trockener, fester Form von über 4 Jahren besitzt, was vom kommerziellen Standpunkt aus als praktisch unbegrenzt betrachtet werden kann. So führt die Komplexbildung des Cholinsalicylates mit einem Metallion und Carboxymethylcellulose zur Bildung einer aussergewöhnlich stabilen, festen Komplexverbindung, welche nützlich ist zur Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungsformen, die länger als mindestens 4 Jahre stabil bleiben.
Die komplexen Verbindungen, welche zwischen Cholinsalicylat, Carboxymethylcellulose und Metallion, z.B. Ma
gnesium, Aluminium, Calcium und Wismuth, gebildet werden, können von den früher beschriebenen festen Verbindungen unterschieden werden und ebenso von gewöhnlichen Gemischen der Komponenten aufgrund ihrer chemischen Zusammensetzung und ihrer chemischen und physikalischen Eigenschaften.
Der Unterschied zwischen den verschiedenen Produkten ist sichtbar beim Vergleich der kritischen Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln von Magnesium-Carboxymethylcellulose-Cholinsalicylat, der neuen Komplexverbindung, mit derjenigen des einfachen Gemisches von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat, mit derjenigen des einfachen Gemisches von Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat und Carboxymethylcellulose, mit derjenigen der aus dem US-Patent No.
3 759 950 bekannten Verbindung Cholinmagnesiumsalicylat in polaren Lösungsmitteln.
Die elektrische Leitfähigkeit, welche für die Verbindungen ermittelt wurde, stimmt ausgezeichnet mit den kritischen Löslichkeitsdaten überein und zeigt, dass die gebildete Komplexverbindung Magnesium-Carboxymethylcellulose Cholinsalicylat materiell verschieden ist von der bekannten Verbindung Magnesiumcholinsalicylat, indem sie eine intramolekulare Chelat-Struktur aufweist im Gegensatz zu einer wasserstoffgebundenen Struktur des bekannten Moleküls.
Ferner unterscheidet sich die spezifische elektrische Leitfähigkeit des gebildeten Komplexes Magnesium-Carboxymethylcellulose-Cholinsalicylat von derjenigen des einfachen Gemisches seiner Bestandteile, welche ihrerseits wieder verschieden ist von derjenigen des bekannten, wassergebundenen Magnesiumcholinsalicylates.
Die Mengenverhältnisse von Cholinsalicylat, Metallion und Carboxymethylcellulose, welche zur Bildung der neuen komplexen Verbindung führen, können innerhalb weiter Grenzen variieren. Vorzugsweise beträgt die Gewichtsmenge an Carboxymethylcellulose zwischen etwa 2,5 und etwa 25%. Die Menge an Cholinsalicylat liegt vorzugsweise zwischen etwa 40 und etwa 95 Gewichtsprozent und die Menge an Metallion beträgt vorzugsweise etwa 2,5 bis etwa 35 Gewichtsprozent.
Obwohl alle erfindungsgemässen Mittel, d. h. das Gemisch von Cholinsalicylat und Metallsalicylat, das Gemisch von Cholinsalicylat, einem Metallsalicylat und Carboxymethylcellulose und die neu gebildeten Komplexverbindungen von Cholinsalicylat, Metallion und Carboxymethylcellulose stabile, trockene, freifliessende Pulver von Cholinsalicylat ergeben, verschaffen die neuen Komplexe den höchsten Grad an Stabilität über eine sehr lange Zeitdauer. In allen Fällen sind die getrockneten Pulver nützlich zur Herstellung pharmazeutisch annehmbarer Kapseln, Granulate, Tabletten und Suppositorien nach bekannten Methoden, und diese neuen trockenen festen Pulverzusammensetzungen von Cholinsalicylat können in jeder dieser Dosierungsformen zur Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden.
Die neuen festen Dosierungsformen, welche entweder mit den einfachen Gemischen, d. h. dem Gemisch von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat oder dem Gemisch von Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat und Carboxymethylcellulose, oder mit den Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Metallionen-Komplexen hergestellt sind, weisen besondere Vorteile für die Annehmlichkeit der Verabreichung von Cholinsalicylat, eine ausgezeichnete physiologische Verträglichkeit mit praktisch vollständiger Abwesenheit von Nebenwirkungen und verbesserter therapeutischer Wirksamkeit auf, wie durch eine rasche Erhöhung des Salicylationenspiegels im Blut von Menschen und Tieren nach Verabreichung von Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien, welche eine therapeutisch genügende Menge des Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Aluminium-, Wismuth-,
Calcium- oder Magnesium-Metallionen-Komplexes enthalten, nachgewiesen wurde.
Das einfache Gemisch von Cholinsalicylat und Metallsalicylat wird erhalten durch Vermischen der einzelnen chemischen Verbindungen. Da Cholinsalicylat jedoch in trockenem Zustand nur während kurzer Zeit bestehen bleibt, wenn es der Atmosrphäre ausgesetzt wird, wird das Gemisch vorzugsweise dadurch erhalten, dass man zuerst eine konzentrierte Lösung von Cholinsalicylat zubereitet, das Metallsalicylat, z. B. Magnesiumsalicylat, zusetzt, und anschliessend das Lösungsmittel verdampfen lässt. Das Gemisch mit der Carboxymethylcellulose wird auf dieselbe Weise hergestellt, z. B. entweder durch trockenes Vermischen der Bestandteile oder durch Bildung einer Lösung von Cholinsalicylat, Auflösen der benötigten Bestandteile darin und Verdampfen des Lösungsmittels.
Die neuen freifliessenden Cholinsalicylat-Komplexverbindungen werden zweckmässig hergestellt, indem man zuerst eine Lösung der Carboxymethylcellulose bildet und dann die Cholinkomponente, die Salicylsäure und das Metallion, z. B. Aluminium-, Wismuth, Calcium- oder Magnesiumion, zusetzt. Die gebildete Metall-Carboxymethylcellulose-Cholinsalicylat-Verbindung wird sich absetzen gelassen, worauf sie sich verdickt, und anschliessend wird die Masse getrocknet, vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 40 "C. Die erhaltenen getrockneten Pulver, welche die gebildete Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Metallverbindung enthalten, ergeben eine Analyse, die in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Mengen an Cholinsalicylat, Carboxymethylcellulose und dem entsprechenden Metallion ist.
Die neuen Pulver, sowohl die Gemische wie die Komplexverbindung, behalten ihre freifliessenden Feststoffeigenschaften während langer Zeit ohne Anzeichen von Zersetzung. Feste Dosierungsformen, wie z. B. Tabletten, Kapseln, Granulate oder Suppositorien, welche mit diesen festen Pulvern hergestellt werden, sind stabil und behalten ihre Wirksamkeit über lange Zeit. Wenn 10 g der komplexen Aluminium-, Magnesium-, Wismuth- oder Calcium-Carboxymethylcellulosecholinsalicylat-Verbindung in eine offene Petri Schale verbracht und während ausgedehnter Zeit der Atmosphäre ausgesetzt werden, bleiben die Pulver in ihrem ursprünglichen, festen, freifliessenden Zustand ohne Zersetzung. Wenn sie zu pharmazeutisch annehmbaren Dosierungsformen verarbeitet werden, welche abgepackt und bei Zimmertemperatur gelagert werden, sind diese pharmazeutischen Präparate während über 4 Jahren stabil.
Die bevorzugten Metallionen zur Herstellung der neuen Pulver sind Aluminium-, Wismuth-, Calcium- und Magnesiumionen, doch können auch andere Metallionen verwendet werden. Es ist zu beachten, dass eine Wertigkeit von mindestens zwei für das Metallion benötigt wird, um die Bildung der neuen, festen, freifliessenden Pulver zu erzielen. Da das Produkt für therapeutische Zwecke bestimmt ist, ist die Eignung der Metallionen durch deren Sicherheit und Wirksamkeit beschränkt. So werden z. B. weder Quecksilberionen noch Arsenionen in diesem neuen Verfahren verwendet, noch andere Metallionen, welche inherente schädliche Eigenschaften aufweisen, welche die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen, und diese Metallionen sind dadurch ausdrücklich ausgeschlossen.
Das bevorzugte Verfahren, welches zur Herstellung der neuen Komplexe gemäss der vorliegenden Erfindung angewandt wird, wird unten eingehend beschrieben.
Es ist bekannt, dass Carboxymethylcellulose in Wasser in der trockenen Säureform unlöslich ist. Es ist notwendig, dass die Carboxymethylcellulosesäure in eine wässerige Lösung umgewandelt wird, und dies kann durch Auflösen der übli chen metallischen Salze von Carboxymethylcellulose, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumcarboxymethylcellulose in der gewünschten Konzentration in Wasser und anschliessende Entfernung des solubilisierenden Ions, das heisst, zum Beispiel Natrium- oder Kaliumions, mittels einer Säureaustauchersäule, wie sie in Fachkreisen bekannt ist, erfolgen.
Die genaue Zusammensetzung der sauren Ionenaustauschersäule ist weder wichtig noch kritisch, da jedes Metallionenaustauscherharz, wie es zur Entfernung von Natrium- und Kaliumionen aus einer Lösung verwendet wird, zu diesem Zwecke nützlich ist. Die Ionenaustauscherharze, welche in Fachkreisen bekannt sind, z. B. sulfonierte Polystyrolpolymere, welche vernetzte Polyaminharze sind, sind im Handel unter der Marke Amberlite oder insbesondere als Amberlite IR - oder Amberlite IR-120 -Harze bekannt, welche von Rohm-Haas, Philadelphia, Pennsylvania, in den Handel gebracht werden. Harze vom selben Typus werden auch von anderen chemischen Firmen unter verschiedenen Handelsnamen verkauft, welche in Fachkreisen gut bekannt sind, und einige dieser Harze, sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung sind im US-Patent No. 2402 384 beschrieben.
Diese Harze werden auf bekannte Weise in der Wasserstoffform verwendet, um Natrium- und/oder Kaliumionen zu entfernen.
Beispielsweise wird 1 g Molgewicht Cholinbicarbonat zu der zubereiteten wässerigen Lösung von Carboxymethylcellulose zugesetzt, welche als Eluat aus der sauren Ionenaustauschsäule nach Entfernung der Natrium- oder Kaliumionen erhalten wurde, und das Ganze wird gerührt, während das Gemisch auf etwa 70 "C erwärmt wird. Das Rühren wird während etwa 1 Stunde oder bis zur Beendigung der Gasentwicklung fortgesetzt. Das pH des Gemisches wird sodann bestimmt, und es wird innerhalb des Bereiches von pH 7 bis pH 7,8 mit einem durchschnittlichen pH-Wert von pH 7,4 liegen.
Vorzugsweise werden 3 g Mol Salicylsäure sodann zu der Cholinbicarbonat-Carboxymethylcellulose-Lösung unter Rühren zugesetzt und das Gemisch erwärmt, wobei die Temperatur während 1 Stunde auf etwa 55 "C gehalten wird.
Wenn die ganze Salicylsäure-Menge zugesetzt ist und alles in Lösung gegangen ist, wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und 1 g Mol des Metallionen-Donators zugesetzt. Der Zusatz der Metallionen liefernden Verbindung erfolgt unter starkem Rühren, während die Temperatur wiederum auf etwa 70 "C erhöht wird. Wenn die ganze Verbindung in das Gemisch einverleibt ist und die Lösung klar ist, wird das Rühren unterbrochen und der Ansatz über Nacht stehen gelassen. Nach dem Stehen wird die Masse dick und das Ganze wird während 24 Stunden in einem auf 80 "C eingestellten Ofen getrocknet. Das erhaltene, praktisch trockene Material wird pulverisiert und anschliessend weiter in einem Vakuumofen bei einer Temperatur von etwa 40 "C und 2 mm Quecksilberdruck bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Das derart erhaltene trockene Pulver ist die Me tall-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung, welche stabil ist und einzigartige und reproduzierbare Eigenschaften aufweist und nützlich ist zur Herstellung fester Dosierungsformen wie Kapseln, Tabletten, Granulate und Suppositorien, die eine therapeutisch genügende Menge an aktiven Bestandteilen enthalten.
Die oben beschriebene Metallionen abgebende Verbindung liefert eine Quelle für Metallionen, und die folgenden Metallionen abgebenden Verbindungen werden zu diesem Zweck bevorzugt: (a) Als Quelle für Aluminiumionen: Aluminiumisopropoxid und Aluminiumhydroxid; (b) als Quelle für Magnesiumionen: Magnesiumhydroxid und Magnesiumäthoxid; (c) als Quelle für Wismuthionen: Wismuthcitrat Wismuthphosphat oder Wismuthhydroxid; (d) als Quelle von Calciumionen: Calciumhydroxid, Calciumcarbonat, Calciumbicarbonat.
Wenn Cholinsalicylat in situ hergestellt wird, können Cholinchlorid, Cholincarbonat oder jedes andere lösliche Cholinsalz in äquivalenter molarer Menge anstelle des oben erwähnten Cholinbicarbonates eingesetzt werden. Die neuen festen Pulver von Cholinsalicylat können auch erhalten werden, wenn Cholinsalicylat zu der Carboxymethylcellulose-Lösung vor dem Zusatz der Metallionen zugesetzt wird.
Das trockene Pulver des nach dem obigen Verfahren erhaltenen Komplexes ist weiss, freifliessend und stabil und weist reproduzierbare physikalische und chemische Eigenschaften auf. Die entsprechenden Verbindungen (Molverhältnis von Cholin: Salicylat: Metall ist 1: 3:1) ergeben folgende Analysenresultate:
Die Aluminium-Cholinsalicylat Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält im wesentlichen 5,1% Aluminiumionen, 91,65% Cholinsalicylat und 3,25% Carboxymethylcellulose; die Magnesium-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält im wesentlichen 3,0% Magnesiumionen, 92,3% Cholinsalicylat, 5,16% Carboxymethylcellulose; die Calcium-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält 4,35% Calcium, 91% Cholinsalicylat und 4,65% Carboxymethylcellulose, und die Wismuth-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung enthält 27,28% Wismuth, 49,5% Cholinsalicylat und 21,2% Carboxymethylcellulose.
Wenn es erwünscht ist, die neuen komplexen Verbindungen zur Behandlung von Menschen und Tieren zu verwenden, um eine analgetische, antipyretische oder entzündungshemmende Wirkung zu erzielen und um den Blutsalicylat Spiegel zu erhöhen, kann eine therapeutisch genügende Menge der geeigneten neuen Verbindung in Form von Tabletten, Granulat, Kapseln oder Suppositorien an Menschen und Tiere verabreicht werden.
Die bevorzugte Einheitsdosierungs-Konzentration der jeweiligen neuen trockenen Cholin salicylat-Carboxymethylcellulose-Metallionen-Komplexe in den Tabletten, Kapseln, Granulaten oder Suppositorien ist eine genügende Menge der jeweiligen Verbindung, um etwa 250 mg des Salicylat-Bausteins pro Einheitsdosis oder etwa 339 mg Aluminium-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung, 370 mg Magnesium-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung, 395 mg Calcium-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose-Verbindung beziehungsweise 693 mg Wismuth-Cholinsalicylat-Carboxymethylcellulose- Verbindung zu ergeben. Der übliche Konzentrationsbereich pro Einheitsdosis beträgt von 0,1 g der aktiven Verbindung pro Einheitsdosis bis 1,0 g der aktiven Verbindung pro Einheitsdosis.
Die erforderliche genaue Dosierungskonzentration hängt von dem zu erreichenden therapeutischen Ziel und den Bedürfnissen des einzelnen Patienten ab.
Die Herstellung von Tabletten erfolgt im allgemeinen durch Vermischen der entsprechenden Menge des gewählten aktiven Bestandteiles, z. B. dem Gemisch von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat oder dem Gemisch von Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat und Carboxymethylcellulose oder des Komplexes von Cholinsalicylat-Metallion-Carboxymethylcellulose, mit einem Verdünner, z.B. Lactose, Saccharose, Stärke, Povidon oder jeder andere pharmazeutisch annehmbarer Tabletten-Verdünner, und Zusatz eines Bindemittels und eines Tabletten-Schmiermittels zu diesem Getisch, wobei dieses Bindemittel und Schmiermittel aus der Gruppe der pharmazeutisch annehmbaren Tabletten-Bindemittel und Tabletten-Schmiermittel, wie sie in Fachkreisen bekannt sind, ausgewählt werden.
Das Gemisch wird sodann mit Äthylalkohol granuliert und getrocknet und das getrock nete körnige Material wird sodann zu pharmazeutischen Tabletten von geeigneter Grösse und Gestalt gepresst.
Ein anderes Tablettierverfahren besteht im Mischen der geeigneten Menge des ausgewählten aktiven Bestandteiles mit einem pharmazeutisch annehmbaren Tabletten-Verdünner, wie Lactose, Saccharose, Stärke oder kristalliner Mikrocellulose, Pressen des Gemisches zu trockenen Tabletten nach bekannten Methoden, wie z. B. in einer Schneckenpresse und anschliessendes Vermahlen der derart erhaltenen Tablette zu einem körnigen Pulver mit einer Partikelgrösse von nicht über No. 16 U.S. Standard-Maschengrösse, und anschliessendes Pressen dieses körnigen Pulvers zu pharmazeutisch annehmbaren Tabletten von geeigneter Grösse und Gestalt.
Kapseln werden im allgemeinen hergestellt durch Füllen geeigneter Kapseln mit entweder dem aktiven Bestandteil allein oder vermischt mit einem Verdünnungsmittel. Verdünner, wie sie oben beschrieben sind, können zu diesem Zweck verwendet werden.
Es kann wünschenswert sein, die bei der Tablettenherstellung erhaltenen Granulate vor dem Verpressen zu Tabletten als Granulate abzugeben, in welchem Fall die Konzentration des gewählten aktiven Bestandteiles auf der Basis einer 5 g-Einheitsdosis oder eines solchen Gewichtes, wie es üblicherweise in einer Standard-Einheitsdosis abgegeben würde, gewählt wird.
Suppositorien werden üblicherweise hergestellt durch Vermischen des gewählten aktiven Bestandteiles mit einem geeigneten Gewicht an Kakaobutter oder Polyoxyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von über 1500 oder mit einer verträglichen pharmazeutisch annehmbaren Sup positoriengrundlage. Die Suppositorien werden sodann zu bekannten Dosierungsformen gestaltet.
Wenn alle oben erwähnten festen Dosierungsformen, welche die neuen Verbindungen enthalten, in der Behandlung von Menschen und Tieren verwendet werden, können sie ein- bis sechsmal täglich in einer Dosierungskonzentration, welche genügt, um die gewünschte therapeutische tägliche Dosis zu ergeben, verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Illustrierung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1
In einem geeigneten Reaktionsgefäss wird eine Lösung von 165 g Cholinbicarbonat, gelöst in 500 cm3 Wasser verbracht und 138 g Salicylsäure in kleinen Portionen und unter ständigem Rühren zugesetzt, und das Rühren fortgesetzt, bis die Kohlenstoffdioxid-Entwicklung aufhört. Die derart erhaltene Cholinsalicylat-Lösung wird konzentriert, so dass die Konzentration an Cholinsalicylat mindestens 90 Gewichtsprozent der Lösung beträgt und nicht mehr als 10% Wasser vorhanden ist. Zu dieser Lösung werden 300 g wasserfreies Magnesiumsalicylat zugesetzt und das Gemisch gerührt. Es bildet sich rasch eine pastenartige Masse, welche auf eine Glasoberfläche ausgebreitet wird zum Trocknen.
Innerhalb weniger Stunden wird ein hartes festes Material erhalten, welches zu einem feinen Pulver pulverisiert wird und für die Herstellung von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Suppositorien zwecks Beschaffung von Cholinsalicylat in fester Einheitsdosierungsform geeignet ist.
Das gebildete feste cholinsalicylathaltige Material ist ein Gemisch, welches durch geeignete Behandlung, z. B. mit Wasser, in seine Komponenten zerlegt werden kann.
Beispiel 2
Anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Magnesiumsalicylates können äquimolare Mengen Aluminiumsalicylat, Aluminiumhydroxysalicylat, Wismuthsalicylat und/oder Calciumsalicylat verwendet werden. Es ist wichtig, dass das verwendete Metallsalicylatsalz wasserfrei und praktisch frei von Verunreinigungen ist. Das erhaltene Gemisch ist ein freifliessendes Pulver, welches nützlich ist zur Herstellung fester pharmazeutischer Dosierungsformen, welche Cholinsalicylat enthalten.
Beispiel 3
Zu einer wässerigen Lösung von Cholinsalicylat, welche mindestens 90 Gewichtsprozent Cholinsalicylat enthält, wird eine äquimolare Menge an wasserfreiem Aluminiumhydroxysalicylat unter ständigem Rühren zugesetzt, wobei eine weiche, kittartige Masse erhalten wird. Zu diesem Gemisch wird Carboxymethylcellulose in einer Menge von 2,5 bis 25 Gewichtsprozent der arithmetischen Summe der in der weichen Masse vorhandenen Gewichte an Cholinsalicylat und Aluminiumhydroxysalicylat zugesetzt, wobei das Gemisch gemahlen wird. Die weiche Masse härtet rasch und kann zu einem feinen Pulver zerkleinert werden. Das erhaltene trokkene feste Gemisch ist ein stabiles, trockenes, freifliessendes Pulver, welches nützlich ist zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren festen Dosierungsformen von Cholinsalicylat.
Anstelle des oben erwähnten Aluminiumhydroxysalicylates können äquimolare Mengen von einem oder mehreren der folgenden wasserfreien Metallsalze verwendet werden: Aluminiumsalicylat, Magnesiumsalicylat, Wismuthsalicylat, oder Calciumsalicylat; die übrigen Schritte des Verfahrens sind dieselben.
Anstelle der oben erwähnten Carboxymethylcellulose können gleiche Gewichtsteile Carboxyäthylcellulose oder Carboxypropylcellulose oder Gemische davon verwendet werden; die übrigen Schritte sind dieselben.
Der bevorzugte Konzentrationsbereich für die Menge an entsprechender Carboxyniederalkylcellulose oder Gemi- schen davon, beträgt 2,5 bis 25 Gewichtsprozent, wobei der optimale Gewichtsbereich der zuzusetzenden Cellulosekomponente 2,5 bis 5 Gewichtsprozent beträgt, mit einem bevorzugten Bereich von 3 bis 4 Gewichtsprozent. Die genaue Menge an Carboxyalkyl-(vorzugsweise-methyl)-cellulose hängt von der im Gemisch vorhandenen Wassermenge ab.
Wenn die Wasserkonzentration in der Lösung 10 Gewichtsprozent oder mehr beträgt, wird der obere Bereich von zwischen 15 und 25 Gewichtsprozent Carboxyalkylcellulose verwendet, wenn aber die Wassermenge 10 bis 15 Gewichtsprozent beträgt, liegt die Menge der zuzusetzenden Carboxyalkylcellulose-Komponente zwischen 5 und 15 Gewichtsprozent, und wenn die Wassermenge weniger als 10 Gewichtsprozent beträgt, so ist die Menge an verwendeter Carboxyalkylcellulose zwischen 2,5 und 5 Gewichtsprozent.
Beispiel 4
A) Etwa 1 Liter einer 4%igen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose wird durch eine Säule, welche ein saures Ionenaustauscherharz, z.B. Amberlite-IR-120H enthält, zirkuliert, um die Natriumionen aus der Lösung zu entfernen. Die auslaufende Lösung von Carboxymethylcellulose enthält nun etwa 75 Gewichtsprozent feste Stoffe. Eine ge nügende Menge dieses Eluates, um 33 g Carboxymethylcel lulose zu liefern, wird mit einer äquimolaren Menge Alumi niumhydroxysalicylat vermischt und das Gemisch unter Erwärmen gerührt. Das Wasser wird durch Vakuumdestilla tion entfernt und das erhaltene trockene feste Material pulverisiert.
Das trockene Material enthält das gebildete Alumi nium-Carboxymethylcellulose-Disalicylat und kann zur Bil dung eines stabilen, festen, freifliessenden Pulvers von Cho linsalicylat, welches geeignet ist für pharmazeutische Ver wendung, eingesetzt werden.
B) Zu einer wässerigen Lösung von Cholinsalicylat, welche 9 g Cholinsalicylat gelöst in 10 g Lösung enthält, wird eine äquimolare Menge wasserfreies Aluminium-Carboxymethylcellulose-Disalicylat zugesetzt, worauf sich eine feste, pastenartige Masse bildet, welche sodann in dünnen Schichten ausgebreitet wird, um an der Luft zu trocknen. Das erhaltene feste Produkt wird sodann zu einem feinen, freifliessenden Pulver gemahlen, welches stabil ist und nicht hygroskopisch und sich zur Herstellung pharmazeutisch annehmbarer fester Dosierungsformen, welche Cholinsalicylat als aktiven Bestandteil enthalten, eignen.
Beispiel 5
Ungefähr 4,5 Liter einer 4%igen Lösung von Natriumcarboxymethylcellulose wird durch eine Säule, welche saueres Ionenaustauscherharz enthält, wie z. B. Amberlite-Ir120H zirkuliert, um das Natrium zu entfernen. Die auslaufende Lösung von Carboxymethylcellulose in Wasser enthält etwa 0,75 Gewichtsprozent Feststoffe. Eine genügende Menge dieses Eluates, um 32,7 g Carboxymethylcellulose zu ergeben, wird in einen, mit Rührer und Wärmemantel versehenen Glaskolben eingefüllt. Die Carboxymethylcelluloselösung wird auf etwa 30 "C erwärmt und 22,47 g Cholinbicarbonat werden in kleinen Portionen unter raschem Rühren zugesetzt. Es tritt ein starkes Sieden auf, wenn die Cholinbicarbonatportionen zugesetzt werden, und die Temperatur wird langsam während des Zusatzes auf 70 "C erhöht.
Wenn alles Cholinbicarbonat zugesetzt ist, wird das Gemisch während etwa 1 Stunde unter Erwärmen gerührt und anschliessend auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das pH der Lösung beträgt etwa 7,4 mit einem Bereich von 7,0 bis 7,8.
Zu dieser Lösung wird nun bei Zimmertemperatur 48 g Salicylsäure in kleinen Portionen unter konstantem Rühren zugesetzt. Das Gemisch wird während 1 Stunde erhitzt und die Temperatur sodann auf 70 "C erhöht und eine genügende Menge Aluminiumisopropoxyd zugesetzt, um 2,9 g Aluminiumionen zu ergeben. Das Rühren und Erwärmen wird während 1 Stunde fortgesetzt; anschliessend wird der Ansatz über Nacht stehen gelassen.
Am nächsten Tag wird die verdickte Masse in einer dünnen Schicht ausgebreitet, um in einem heissen Ofen bei 80 "C zu trocknen. Wenn das Material trocken ist, wird es pulverisiert und anschliessend in einen Vakuumofen verbracht, um den Trocknungsprozess bei einer Temperatur von 40 "C und einem Vakuum von 74 mm (29 Inches) fortzusetzen, bis zwei aufeinanderfolgende Proben keinen weiteren Gewichtsverlust mehr aufweisen. Das trockene Pulver wird sodann wieder gemahlen, abgepackt und in Glasflaschen eingefüllt. Die gebildete Verbindung ist Aluminiumcholinsalicylat-carboxymethylcellulose, ein weisses Pulver, welches 5,1 % Aluminium, 91,65% Cholinsalicylat und 3,25% Carboxymethylcellulose enthält. Das Pulver ist unlöslich in Wasser und stabil an der Luft bei Zimmertemperatur.
Anstelle des als Quelle für Aluminiumionen beschriebenen Aluminiumisopropoxydes kann Aluminiumhydroxid Trockengel oder Aluminium-Nassgel in einer Menge verwendet werden, welche genügt, um eine äquivalente Menge an Aluminiumionen wie oben erwähnt, zu ergeben.
Beispiel 6
Zu einer wässerigen Lösung von 16,3 g Carboxymethylcellulose werden 166 g Cholinbicarbonat zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt und erwärmt, bis die Gasentwicklung aufhört, und anschliessend werden 414 g Salicylsäure zugesetzt. Das Gemisch wird erwärmt und gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind. Das Rühren unter Erwärmung auf 70 "C wird während etwa 1 Stunde fortgesetzt und anschliessend 114,3 g Magnesiumäthoxid zugesetzt. Das Gemisch wird gerührt, bis alle Feststoffe in Lösung gegangen sind, das Erwärmen während 1 Stunde fortgesetzt und das Gemisch über Nacht stehen gelassen.
Am nächsten Tag wird die Lösung bis zur Gewichtskonstanz getrocknet und das trockene Pulver pulverisiert. Die gebildete Verbindung ist Magnesium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, welche 2,5% Magnesium, 92,3% Cholinsalicylat und 5,16% Carboxymethylcellulose enthält. Das trockene weisse Pulver ist unlöslich in Wasser und nicht hygroskopisch; es ist während langer Zeit stabil, wenn es der Atmosphäre ausgesetzt ist.
Anstelle des als Magnesiumionen-Donators verwendeten Magnesiumäthoxides können 61,78 g Magnesiumhydroxid verwendet werden.
Beispiel 7
Zu einer wässerigen Lösung von Carboxymethylcellulose, welche etwa 17 g Carboxymethylcellulose auf wasserfreier Basis berechnet enthält, wird 1 g Mol Cholinbicarbonat und 2 g Mol Salicylsäure zugesetzt. Das Gemisch wird bis zur vollständigen Lösung gerührt und unter Rühren auf 70 "C erwärmt und anschliessend mit 398 g Wismuthcitrat versetzt, genügend um etwa l g Mol Wismuthionen zu ergeben.
Anstelle von Wismuthcitrat kann jedes lösliche Wismuthsalz, z.B. Wismuthchlorid oder Wismuthphosphat, als Wismuthionen-Donator verwendet werden. Wenn die ganze Menge der Wismuthverbindung zugesetzt ist, wird das Gemisch unter Erwärmen gerührt, bis eine klare Lösung entsteht, und anschliessend über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Material wird sodann in Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet.
Das trockene weisse Pulver ist Wismuth-cholinsalicylatcarboxymethylcellulose, welche bei Zimmertemperatur stabil ist und nicht hygroskopisch ist. Die Verbindung ergibt eine Analyse, welche in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten steht.
Beispiel 8
Zu einer Lösung von 4,6 g Carboxymethylcellulose in 100 cm3 Wasser werden 91 g Cholinsalicylat, gelöst in 100 cm3 Lösung, zugesetzt. Das Gemisch wird während 3 Stunden auf 70 "C erwärmt, worauf 4,35 g Calciumionen, erhalten auf Calciumhydroxid oder Calciumbicarbonat, zugesetzt werden. Wenn das ganze Calciumsalz in Lösung gegangen ist, wird das Gemisch für mindestens 10 Stunden stehen gelassen und das Produkt anschliessend im Vakuum bis zur Gewichtskonstanz getrocknet. Das gebildete weisse Pulver ist Calcium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, ein stabiles, nicht hygroskopisches Pulver, dessen Analyse in guter Übereinstimmung mit den theoretischen Werten steht.
TEST 1
Wenn 19 g Aluminium-cholinsalicylat-carboxymethylcel- lulose, Magnesium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose, Wismuth-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose oder Calcium-cholinsalicylat-carboxymethylcellulose mit Chloroform extrahiert werden und das Lösungsmittel zur Trockene verdampft wird, beträgt der Rückstand nicht mehr als 10 mg. Dieser Versuch zeigt, dass keine Trennung der Salicylsäure aus der gebildeten Verbindung, wie sie nach den obigen Beispielen 5 bis 8 hergestellt wurde, erfolgt.
Eine 10 g-Probe der Cholinsalicylat-carboxymethylcellulose-Metallverbindung, welche nach den obigen Beispielen 5 bis 8 erhalten wurde, wird auf eine tarierte Petri-Schale gegeben, welche auf einem offenen Gestell der Atmosphäre ausgesetzt wird. Eine gleiche Menge kristallines Cholinsalicylat, Schmelzpunkt etwa 50 "C, welches nach der Methode des US-Patentes No. 3 069 321 hergestellt wurde, wird sodann auf einer anderen Petri-Schale neben die Petri-Schale gesetzt, welche die nach den Beispielen 5 bis 8 hergestellten Salicylatcarboxymethylcellulose-Metallverbindung enthält. Beide Petri-Schalen werden in stündlichen Intervallen während des ersten Tages und anschliessend in 8 Stunden Intervallen untersucht.
Jeder dieser Untersuchungen wird jede Petri-Schale gewogen, um eine Gewichtszunahme infolge Wasserabsorption zu bestimmen, und der physikalische Zustand des festen Materials wird begutachtet, um festzustellen, ob Veränderungen in den jeweiligen Verbindungen auftraten. Nach einstündiger Aussetzung an der Atmosphäre verflüssigte sich das kristalline Cholinsalicylat, welches gemäss US-Patent No. 3 069 321 hergestellt worden war, während die gebildeten neuen Verbindungen, wie sie nach den Beispielen 5 bis 8 erhalten worden waren, in ihrem ursprünglichen festen Zustand verblieben. Das verflüssigte Cholinsalicylat wies eine Gewichtszunahme von 1,963 mg auf, was eine Wasserabsorption von fast 20% anzeigt, während die gebildeten neuen Verbindungen eine Gewichtszunahme von nur 67 mg aufwiesen, was darauf hinweist, dass praktisch keine hygroskopische Wirkung eintrat.
Nach 3 Tagen an der Atmosphäre auf dem offenen Gestell hatte die verflüssigte Cholinsalicylatverbindung etwa 40 Gewichtsprozent (4,136 g) Wasser absorbiert, während die gebildeten neuen Verbindungen eine Gewichtszunahme von weniger als 1% oder 331 mg aufwiesen. Die Eigenschaften des freifliessenden Pulvers der gebildeten neuen Verbindungen blieb unverändert während der Untersuchungszeit. Dieser Test zeigt, dass eine Komplexbildung der Bestandteile eintritt, welche die Fähigkeit von Cholinsalicylat, Wasser aus der Atmosphäre zu absorbieren, verändert. Es ist bekannt, dass eine Wasserstoffbindung zwischen Cholinsalicylat und Wasser entsteht, und die Wirkung der neuen Verbindungen besteht darin, die Stelle einer möglichen Wasserstoffbindung zu blockieren, um die Absorption von Wassermolekülen durch die hygroskopische Verbindung zu verhindern.
Wenn eine gleiche Menge einer festen Cholinsalicylatzusammensetzung, welche ein Gemisch von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat enthält, in eine tarierte Petri-Schale eingefüllt und bei Zimmertemperatur der Atmosphäre ausgesetzt wird, wonach die Petrischale am ersten Tag stündlich und anschliessend alle 8 Stunden untersucht wird, wird eine Gewichtszunahme von etwa 8,7% nach 3 Tagen festgestellt.
Wenn dieser Test wiederholt wird mit einer festen Zusammensetzung, welche durch Vermischen von Cholinsalicylat, Magnesiumsalicylat und Carboxymethylcellulose erhalten wird, wird nach 3 tägiger Aussetzung an der Atmosphäre ineiner offenen Petri-Schale eine Gewichtszunahme von 4,2% festgestellt.
In allen diesen Tests, welche mit den oben beschriebenen festen Cholinsalicylatzusammensetzungen durchgeführt wurden, wurden die freifliessenden Eigenschaften durch die Aussetzung an der Atmosphäre während 3 Tagen nicht beeinträchtigt.
TEST 2
Die Fähigkeit der festen Cholinsalicylatpräparate, welche nach den Beispielen 1 bis 8 erhalten wurden, ihren festen Zustand beizubehalten, wurde untersucht, indem eine 2 g Probe des entsprechenden Präparates in einer tarierten Petri Schale unter verschiedenen Feuchtigkeitsbedingungen der Atmosphäre bis zu 97% relativer Feuchtigkeit bei einer Temperatur von 37 "C gelagert wurden. In vorbestimmten Zeitabständen wurden die Proben untersucht und der physikalische Zustand der Pulver festgehalten.
Cholinsalicylat, Schmelzpunkt 49,3 , hergestellt gemäss US-Patent No. 3 069 321, verflüssigte sich innerhalb 2 Minuten bei allen untersuchten relativen Feuchtigkeiten.
Magnesiumcholinsalicylat, hergestellt gemäss US-Patent No. 3 759 980, verflüssigte sich nach 32 Stunden in einer Atmosphäre von 60% relativer Feuchtigkeit bei 37 "C, nach 20 Stunden in einer Atmosphäre von 80%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C und nach 18 Stunden in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C.
Magnesium-carboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel 6 erhalten wurde, blieb fest, wenn es während-7 Tagen einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C ausgesetzt wurde, verflüssigte sich jedoch nach 7 Tagen in einer Atmosphäre von 97%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C.
Aluminiumcarboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel 5 erhalten wurde, war nach 7 Tagen bei 80%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C teilweise fest und ebenso nach 7 Tagen in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C.
Calciumcarboxymethylcellulose-cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel 8 erhalten wurde, verflüssigte sich nach 7 Tagen in einer Atmosphäre von 60%iger relativer Feuchtigkeit und bei höheren relativen Feuchtigkeiten bei 37 "C.
Das Gemisch von Cholinsalicylat und Magnesiumsalicylat, welches gemäss den Beispielen 1 bis 4 erhalten wurde, verflüssigte sich nach 30 Stunden in einer Atmosphäre von 60%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C, nach 24 Stunden in einer Atmosphäre von 80%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C und nach 20 Stunden in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit.
Das Gemisch von Magnesiumsalicylat, Cholinsalicylat und Carboxymethylcellulose, welches gemäss Beispiel 3 erhalten wurde, verflüssigte sich nach 4 Tagen in einer Atmosphäre von 60%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C, nach 3 Tagen in einer Atmosphäre von 80%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C und nach etwa 2 Y2 Tagen in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C.
Das Gemisch von Aluminiumsalicylat und Cholinsalicylat, welches gemäss Beispiel 2 erhalten wurde, verflüssigte sich nach 4 Tagen in einer Atmosphäre von 80%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C und nach etwa 3 Tagen (3,2 Tagen) in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C.
Das Gemisch von Aluminiumsalicylat, Cholinsalicylat und Carboxymethylcellulose, welches gemäss Beispiel 3 erhalten wurde, verflüssigte sich nach etwa 4 Tagen (4,3 Tagen) in einer Atmosphäre von 80%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C und nach 3,5 Tagen in einer Atmosphäre von 90%iger relativer Feuchtigkeit bei 37 "C.
Beispiel 9
Abgemessene Portionen der Gemische oder Verbindungen, welche in den Beispielen 1 bis 8 erhalten wurden, wurden zu Tabletten gepresst unter Anwendung üblicher Tablettierungsverfahren und inerter Tabletten-Excipienten, so dass Tabletten mit Dosierungseinheiten von etwa 435 mg Cholinsalicylat erhalten wurden, welcher Gehalt etwa dem Salicylsäuregehalt der üblichen 5 Grain von Aspirin-Tabletten entspricht.
Beispiel 10
Eine geeignete abgemessene Menge der gemäss den Beispielen 1 bis 8 erhaltenen Produkte wurde in Gelatinekapseln von geeigneter Grösse und Form eingefüllt, um eine Einheitsdosis von mindestens 435 mg Cholinsalicylat zu ergeben, was ungefähr dem Salicylsäuregehalt einer 325 mg Aspirin-Tablette entspricht. Geeignete inerte pharmazeu tisch annehmbare und verträgliche Kapsel-Excipienten können verwendet werden, falls notwendig.
Beispiel 11
Eine abgemessene Portion der gemäss den Beispielen 5 bis 8 erhaltenen festen Metallcholinsalicylat-carboxymethylcellulose-Verbindung, welche genügte, um 435 mg Cholinsalicylat pro Einheitsdosis zu ergeben, wird mit einer genügenden Menge einer pharmazeutisch annehmbaren Supposito rien-Grundlage, wie z. B. Polyoxyäthylenglykol mit einem
Molekulargewicht von über 1500, vermischt und das Ge misch zu Suppositorien von geeigneter Grösse und Form ge formt, so dass jedes Suppositorium 558 mg Cholinsalicylat enthält.
Beispiel 12
Eine geeignete Menge der entsprechenden Metallcholin salicylat-carboxymethylcellulose-Verbindung, welche ge mäss den Beispielen 5 bis 8 erhalten wurde, wird mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünner derart vermischt, dass ein Gemisch entsteht, welches 435 mg Cholinsalicylat pro 5 g des erhaltenen Gemisches ergibt. Das Gemisch wird mit Äthanol granuliert und durch ein Granuliersieb No. 16 hindurchgeführt und anschliessend getrocknet.
Jedes der erfindungsgemässen Gemische oder Komplexe kann verwendet werden, um die Konzentration an Salicylation im Blut durch Verabreichung eines derartigen Präpara tes in jeder beliebigen Form zu erhöhen. Diese Gemische und Komplexe weisen jedoch den Vorteil der Verabreichung in erster Dosierungsform auf, z.B. in Form von Granulat,
Tabletten, Kapseln oder Suppositorien.
In der vorliegenden Beschreibung wurde in erster Linie auf Carboxymethylcellulose Bezug genommen. Es ist jedoch zu beachten, dass jede Carboxy-niederalkyl-cellulose ver wendet werden kann, wie z. B. Carboxyäthylcellulose, Carb oxypropylcellulose, usw. Carboxymethylcellulose wird we gen ihrer Verfügbarkeit und aus wirtschaftlichen Gründen bevorzugt.
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PATENT CLAIMS
1. Solid agent with improved choline salicylate stability, suitable for pharmaceutical preparations for choline salicylate therapy, characterized in that it contains choline salicylate and a salicylate of at least one physiologically compatible metal with a valence of at least 2.
2nd Agent according to claim 1, characterized in that the metal is selected from the group consisting of aluminum, bismuth, calcium and magnesium and is preferably magnesium, the molar ratio of the choline salicylate to the metal salicylate expediently between 0.8 1 and 1.2: 1, in particular is about 1.1.
3rd Agent according to claim 1 or 2, characterized in that it contains a carboxy-lower alkyl cellulose, for. B. Carboxymethyl cellulose, the carboxy-lower alkyl cellulose preferably being present in an amount of 2.5 to 40 percent by weight, in particular 2.5 to 25 percent by weight.
4th Solid agent with improved choline salicylate stability, suitable for pharmaceutical preparations for choline salicylate therapy, characterized in that it contains or consists of a choline salicylate carboxy-lower alkyl cellulose-metal complex, the metal being a physiologically compatible metal with a valence of at least 2.
5. Agent according to claim 4, characterized in that the metal is selected from the group consisting of aluminum, bismuth, calcium and magnesium.
6. Agent according to claim 4, characterized in that the carboxy-lower alkyl cellulose is carboxymethyl cellulose.
7. Agent according to claim 4 or 5, characterized in that the choline salicylate in an amount of 40 to 95 percent by weight, the carboxy-lower alkyl cellulose in an amount of 2.5 to 25 percent by weight and the metal ion in an amount of 2.5 to 35 Weight percent are added.
8th. Solid pharmaceutical unit dosage form for administration to humans and animals for choline salicylate therapy, characterized in that it contains an agent according to claim 1 and a solid pharmaceutically acceptable carrier therefor.
9. Solid pharmaceutical unit dosage form according to claim 8, characterized in that it contains an agent according to claim 3 and a solid pharmaceutically acceptable carrier therefor.
10th Solid pharmaceutical unit dosage form for administration to humans and animals for choline salicylate therapy, characterized in that it contains an agent according to claim 4 and a solid pharmaceutically acceptable carrier therefor.
Choline salicylate is a known analgesic compound which has desirable pharmacological and therapeutic properties, as described in US Pat. 3,069,321. However, the compound has the disadvantage that it is highly hygroscopic so that it is not possible to produce pharmaceutically acceptable solid dosage forms which are useful for oral administration in the course of choline salicylate therapies in humans and animals.
Although crystalline choline salicylate, which melts at about 50 ° C, is known, its hygroscopic properties are such that traces of moisture are sufficient to convert the crystalline compound to the liquid state and the product is unable to remove the absorbed moisture prevent it from remaining in this liquid state so that it cannot be used to produce stable solid dosage forms for pharmaceutical purposes.
Many attempts have been made to produce solid pharmaceutical dosage forms of choline salicylate. So z. B. in U.S. Patent No. 3,297,529 Mixtures of choline salicylate and magnesium sulfate proposed to produce a solid product. U.S. Patent No.
3,326,760 relates to the formation of an absorbate with polygalactuonic acid. U.S. Patent No. 3,759,980 involves the formation of a chemical compound of choline salicylate and and magnesium salicylate, which is a solid.
However, none of the methods described for solving the problem of obtaining choline salicylate in a stable, solid unit dosage form has proven to be pharmaceutically satisfactory. A fixed unit dosage form for the procurement of a therapeutically sufficient amount of choline salicylate for the desired therapeutic purposes, which remains stable for a sufficient period of time to allow trading with it, has not yet been brought onto the market.
The subject of the present invention is now a fixed agent as defined in claims 1 and 4, and a unit dosage form as defined in claims 8 and 10.
To achieve the agent according to the invention, choline salicylate can be stabilized in solid form by mixing with the salicylate salt of a metal with a valence of at least 2. The preferred metal salicylates are aluminum, bismuth, calcium and magnesium salicylate.
The molar ratio of choline salicylate to metal salicylate is preferably between about 0.8: 1 and about 1.2: 1.
In a particularly preferred embodiment, choline salicylate and metal salicylate are used in equimolar amounts.
According to a preferred embodiment of the present invention, carboxymethyl cellulose is added to the mixture of the choline salicylate and the metal salicylate.
It has been found that the addition of carboxymethyl cellulose practically doubles the shelf life of the simple mixture. The amount of carboxymethyl cellulose which can be added to achieve the stabilizing effect varies within wide limits. An amount of about 2.5% by weight to about 25% by weight carboxymethyl cellulose is preferably added. The smaller amounts are preferred when the hydration levels of the mixture are low and in order to keep the choline salicylate levels of the composition at a maximum.
According to a further embodiment of the present invention, the agent contains a new complex compound of choline, salicylic acid, metal ion and carboxymethyl cellulose. Although this complex can contain proportions of its components choline salicylate, metal ion and carboxymethyl cellulose over a wide range, its composition is homogeneous, reproducible and constant, and has been found to have a shelf life in dry, solid form of over 4 years, from a commercial point of view can be considered practically unlimited. Thus, the complexation of the choline salicylate with a metal ion and carboxymethyl cellulose leads to the formation of an exceptionally stable, solid complex compound which is useful for the preparation of solid pharmaceutical dosage forms which remain stable for at least 4 years.
The complex compounds that exist between choline salicylate, carboxymethyl cellulose and metal ion, e.g. B. Ma
Magnesium, aluminum, calcium and bismuth, can be distinguished from the solid compounds described earlier and also from ordinary mixtures of the components due to their chemical composition and their chemical and physical properties.
The difference between the different products is visible when comparing the critical solubility in polar solvents of magnesium carboxymethyl cellulose choline salicylate, the new complex compound, with that of the simple mixture of choline salicylate and magnesium salicylate, with that of the simple mixture of choline salicylate, magnesium salicylate, and carboxymethyl cellulose that of U.S. Patent No.
3,759,950 known compound choline magnesium salicylate in polar solvents.
The electrical conductivity, which was determined for the compounds, is in excellent agreement with the critical solubility data and shows that the complex compound formed magnesium-carboxymethyl cellulose choline salicylate is materially different from the known compound magnesium choline salicylate in that it has an intramolecular chelate structure in contrast to one hydrogen-bonded structure of the known molecule.
Furthermore, the specific electrical conductivity of the complex formed magnesium-carboxymethyl cellulose-choline salicylate differs from that of the simple mixture of its constituents, which in turn is different from that of the known water-bonded magnesium choline salicylate.
The proportions of choline salicylate, metal ion and carboxymethyl cellulose, which lead to the formation of the new complex compound, can vary within wide limits. Preferably the amount by weight of carboxymethyl cellulose is between about 2.5 and about 25%. The amount of choline salicylate is preferably between about 40 and about 95 percent by weight and the amount of metal ion is preferably about 2.5 to about 35 percent by weight.
Although all agents according to the invention, i. H. the mixture of choline salicylate and metal salicylate, the mixture of choline salicylate, a metal salicylate and carboxymethyl cellulose and the newly formed complex compounds of choline salicylate, metal ion and carboxymethyl cellulose provide stable, dry, free-flowing powders of choline salicylate give the new complexes a very high degree of long-term stability Duration. In all cases, the dried powders are useful in the manufacture of pharmaceutically acceptable capsules, granules, tablets and suppositories by known methods, and these new dry solid powder compositions of choline salicylate can be used in any of these dosage forms for the treatment of humans and animals.
The new solid dosage forms, which either with the simple mixtures, i.e. H. the mixture of choline salicylate and magnesium salicylate or the mixture of choline salicylate, magnesium salicylate and carboxymethyl cellulose, or with the choline salicylate-carboxymethyl cellulose-metal ion complexes have particular advantages for the convenience of administration of choline salicylate, an excellent physiological tolerability, an excellent physiological tolerance and improved therapeutic efficacy, such as by a rapid increase in the salicylate ion level in the blood of humans and animals after administration of tablets, capsules, granules or suppositories, which contain a therapeutically sufficient amount of the choline salicylate carboxymethyl cellulose aluminum, bismuth,
Contain calcium or magnesium metal ion complex, has been detected.
The simple mixture of choline salicylate and metal salicylate is obtained by mixing the individual chemical compounds. However, since choline salicylate remains in the dry state only for a short time when exposed to the atmosphere, the mixture is preferably obtained by first preparing a concentrated solution of choline salicylate, the metal salicylate, e.g. B. Magnesium salicylate, added, and then the solvent evaporates. The mixture with the carboxymethyl cellulose is prepared in the same way, e.g. B. either by dry mixing the ingredients or by forming a solution of choline salicylate, dissolving the required ingredients therein and evaporating the solvent.
The new free flowing choline salicylate complex compounds are conveniently prepared by first forming a solution of the carboxymethyl cellulose and then the choline component, the salicylic acid and the metal ion, e.g. B. Aluminum, bismuth, calcium or magnesium ion. The metal carboxymethyl cellulose choline salicylate compound formed is allowed to settle, whereupon it thickens, and then the mass is dried, preferably at a temperature of about 40 "C. The dried powders obtained which contain the choline salicylate-carboxymethyl cellulose metal compound formed give an analysis which is in good agreement with the theoretical amounts of choline salicylate, carboxymethyl cellulose and the corresponding metal ion.
The new powders, both the mixtures and the complex compound, retain their free-flowing solids properties for a long time without any signs of decomposition. Solid dosage forms, such as B. Tablets, capsules, granules or suppositories that are made with these solid powders are stable and retain their effectiveness for a long time. When 10 g of the complex aluminum, magnesium, bismuth or calcium carboxymethyl cellulose choline salicylate compound is placed in an open Petri dish and exposed to the atmosphere for an extended period of time, the powders remain in their original, solid, free-flowing state without decomposition. When processed into pharmaceutically acceptable dosage forms that are packaged and stored at room temperature, these pharmaceutical preparations are stable for over 4 years.
The preferred metal ions for making the new powders are aluminum, bismuth, calcium and magnesium ions, but other metal ions can also be used. It should be noted that a valence of at least two is required for the metal ion in order to achieve the formation of the new, solid, free-flowing powders. Since the product is intended for therapeutic purposes, the suitability of the metal ions is limited by their safety and effectiveness. So z. B. neither mercury ions nor arsenic ions are used in this new process, nor any other metal ions which have inherent harmful properties which impair the safety of the patient, and these metal ions are expressly excluded as a result.
The preferred method used to prepare the new complexes according to the present invention is described in detail below.
Carboxymethyl cellulose is known to be insoluble in water in the dry acid form. It is necessary that the carboxymethyl cellulose acid be converted into an aqueous solution, and this can be done by dissolving the usual metallic salts of carboxymethyl cellulose, for example sodium or potassium carboxymethyl cellulose in the desired concentration in water and subsequently removing the solubilizing ion, that is to say Example sodium or potassium ions, using an acid exchange column, as is known in the art, take place.
The exact composition of the acidic ion exchange column is neither important nor critical since any metal ion exchange resin used to remove sodium and potassium ions from a solution is useful for this purpose. The ion exchange resins, which are known in the art, e.g. B. Sulfonated polystyrene polymers, which are crosslinked polyamine resins, are commercially known under the Amberlite brand or in particular as Amberlite IR or Amberlite IR-120 resins, which are marketed by Rohm-Haas, Philadelphia, Pennsylvania. Resins of the same type are also sold by other chemical companies under different trade names, which are well known in the art, and some of these resins, as well as the process for their preparation, are described in U.S. Patent No. 2402 384.
These resins are used in a known manner in the hydrogen form to remove sodium and / or potassium ions.
For example, 1 gm molecular weight of choline bicarbonate is added to the prepared aqueous solution of carboxymethyl cellulose obtained as an eluate from the acidic ion exchange column after removal of the sodium or potassium ions, and the whole is stirred while the mixture is heated to about 70 ° C. Stirring is continued for about 1 hour or until gas evolution ceases. The pH of the mixture is then determined and it will be within the range of pH 7 to pH 7.8 with an average pH of 7.4.
Preferably, 3 g mole of salicylic acid are then added to the choline bicarbonate carboxymethyl cellulose solution with stirring and the mixture is heated, the temperature being maintained at about 55 ° C. for 1 hour.
When all of the salicylic acid has been added and everything has gone into solution, the mixture is allowed to cool to room temperature and 1 g mole of the metal ion donor is added. The metal ion-providing compound is added with vigorous stirring, while the temperature is again raised to about 70 ° C. When all of the compound has been incorporated into the mixture and the solution is clear, stirring is stopped and the batch is left overnight. After standing, the mass becomes thick and the whole is dried in an oven set to 80 ° C. for 24 hours. The practically dry material obtained is pulverized and then further dried in a vacuum oven at a temperature of about 40 ° C. and 2 mm mercury pressure to constant weight.
The dry powder thus obtained is the metal choline salicylate carboxymethyl cellulose compound which is stable and has unique and reproducible properties and is useful for the preparation of solid dosage forms such as capsules, tablets, granules and suppositories which contain a therapeutically sufficient amount of active ingredients .
The metal ion donating compound described above provides a source of metal ions, and the following metal ion donating compounds are preferred for this purpose: (a) As a source of aluminum ions: aluminum isopropoxide and aluminum hydroxide; (b) as a source of magnesium ions: magnesium hydroxide and magnesium ethoxide; (c) as a source of bismuth ions: bismuth citrate bismuth phosphate or bismuth hydroxide; (d) as a source of calcium ions: calcium hydroxide, calcium carbonate, calcium bicarbonate.
If choline salicylate is prepared in situ, choline chloride, choline carbonate or any other soluble choline salt in equivalent molar amount can be used in place of the choline bicarbonate mentioned above. The new solid powders of choline salicylate can also be obtained if choline salicylate is added to the carboxymethyl cellulose solution before the metal ions are added.
The dry powder of the complex obtained by the above process is white, free-flowing and stable and has reproducible physical and chemical properties. The corresponding compounds (molar ratio of choline: salicylate: metal is 1: 3: 1) give the following analysis results:
The aluminum choline salicylate carboxymethyl cellulose compound essentially contains 5.1% aluminum ions, 91.65% choline salicylate and 3.25% carboxymethyl cellulose; the magnesium choline salicylate carboxymethyl cellulose compound essentially contains 3.0% magnesium ions, 92.3% choline salicylate, 5.16% carboxymethyl cellulose; the calcium choline salicylate carboxymethyl cellulose compound contains 4.35% calcium, 91% choline salicylate and 4.65% carboxymethyl cellulose, and the bismuth choline salicylate carboxymethyl cellulose compound contains 27.28% bismuth, 49.5% choline salicylate and 21.2 % Carboxymethyl cellulose.
If it is desired to use the new complex compounds for the treatment of humans and animals in order to achieve an analgesic, antipyretic or anti-inflammatory effect and to increase the blood salicylate level, a therapeutically sufficient amount of the suitable new compound in the form of tablets, Granules, capsules or suppositories can be administered to humans and animals.
The preferred unit dose concentration of the respective new dry choline salicylate-carboxymethyl cellulose-metal ion complexes in the tablets, capsules, granules or suppositories is a sufficient amount of the compound in question, by about 250 mg of the salicylate building block per unit dose or about 339 mg of aluminum. Choline salicylate carboxymethyl cellulose compound, 370 mg magnesium choline salicylate carboxymethyl cellulose compound, 395 mg calcium choline salicylate carboxymethyl cellulose compound or 693 mg bismuth choline salicylate carboxymethyl cellulose compound. The usual concentration range per unit dose is from 0.1 g of the active compound per unit dose to 1.0 g of the active compound per unit dose.
The exact dosage concentration required depends on the therapeutic goal to be achieved and the needs of the individual patient.
Tablets are generally prepared by mixing the appropriate amount of the selected active ingredient, e.g. B. the mixture of choline salicylate and magnesium salicylate or the mixture of choline salicylate, magnesium salicylate and carboxymethyl cellulose or the complex of choline salicylate-metal ion-carboxymethyl cellulose, with a diluent, e.g. B. Lactose, sucrose, starch, povidone or any other pharmaceutically acceptable tablet thinner, and addition of a binder and a tablet lubricant to this table, these binders and lubricants being selected from the group of pharmaceutically acceptable tablet binders and tablet lubricants as they are are known in specialist circles.
The mixture is then granulated with ethyl alcohol and dried, and the dried granular material is then pressed into pharmaceutical tablets of a suitable size and shape.
Another tabletting method consists in mixing the appropriate amount of the selected active ingredient with a pharmaceutically acceptable tablet diluent such as lactose, sucrose, starch or crystalline microcellulose, pressing the mixture into dry tablets by known methods such as e.g. B. in a screw press and subsequent grinding of the tablet obtained in this way to a granular powder with a particle size of not more than No. 16 U. S. Standard mesh size, and then pressing this granular powder into pharmaceutically acceptable tablets of a suitable size and shape.
Capsules are generally made by filling suitable capsules with either the active ingredient alone or mixed with a diluent. Thinners as described above can be used for this purpose.
It may be desirable to dispense the granules obtained in tablet manufacture as granules prior to compression into tablets, in which case the concentration of the selected active ingredient based on a 5 g unit dose or weight, as is usually the case in a standard unit dose would be given.
Suppositories are usually made by mixing the selected active ingredient with a suitable weight of cocoa butter or polyoxyethylene glycol with a molecular weight greater than 1500 or with an acceptable pharmaceutically acceptable supositorial base. The suppositories are then designed into known dosage forms.
When all of the above-mentioned solid dosage forms containing the new compounds are used in the treatment of humans and animals, they can be administered one to six times a day in a dosage concentration sufficient to give the desired therapeutic daily dose.
The following examples serve to further illustrate the present invention.
example 1
A solution of 165 g of choline bicarbonate, dissolved in 500 cm 3 of water, is added to a suitable reaction vessel, and 138 g of salicylic acid are added in small portions with constant stirring, and stirring is continued until the evolution of carbon dioxide has ceased. The choline salicylate solution thus obtained is concentrated so that the concentration of choline salicylate is at least 90 percent by weight of the solution and no more than 10% water is present. 300 g of anhydrous magnesium salicylate are added to this solution and the mixture is stirred. A paste-like mass quickly forms, which is spread out on a glass surface for drying.
Within a few hours, a hard, solid material is obtained which is pulverized into a fine powder and is suitable for the production of tablets, capsules, granules and suppositories for the procurement of choline salicylate in solid unit dosage form.
The solid choline salicylate-containing material formed is a mixture which by suitable treatment, e.g. B. with water, can be broken down into its components.
Example 2
Instead of the magnesium salicylate used in Example 1, equimolar amounts of aluminum salicylate, aluminum hydroxysalicylate, bismuth salicylate and / or calcium salicylate can be used. It is important that the metal salicylate salt used is anhydrous and practically free of contaminants. The resulting mixture is a free flowing powder which is useful for the preparation of solid pharmaceutical dosage forms containing choline salicylate.
Example 3
To an aqueous solution of choline salicylate containing at least 90% by weight of choline salicylate, an equimolar amount of anhydrous aluminum hydroxysalicylate is added with constant stirring, whereby a soft, putty-like mass is obtained. Carboxymethyl cellulose is added to this mixture in an amount of 2.5 to 25 percent by weight of the arithmetic sum of the weights of choline salicylate and aluminum hydroxysalicylate present in the soft mass, the mixture being ground. The soft mass hardens quickly and can be crushed into a fine powder. The dry solid mixture obtained is a stable, dry, free-flowing powder which is useful for the preparation of pharmaceutically acceptable solid dosage forms of choline salicylate.
Instead of the aluminum hydroxysalicylate mentioned above, equimolar amounts of one or more of the following anhydrous metal salts can be used: aluminum salicylate, magnesium salicylate, bismuth salicylate, or calcium salicylate; the remaining steps of the procedure are the same.
Instead of the carboxymethyl cellulose mentioned above, equal parts by weight of carboxyethyl cellulose or carboxypropyl cellulose or mixtures thereof can be used; the remaining steps are the same.
The preferred concentration range for the amount of corresponding carboxy-lower alkyl cellulose or mixtures thereof is 2.5 to 25 weight percent, the optimal weight range of the cellulose component to be added being 2.5 to 5 weight percent, with a preferred range of 3 to 4 weight percent. The exact amount of carboxyalkyl (preferably methyl) cellulose depends on the amount of water present in the mixture.
If the water concentration in the solution is 10% by weight or more, the upper range of between 15 and 25% by weight of carboxyalkyl cellulose is used, but if the amount of water is 10 to 15% by weight, the amount of the carboxyalkyl cellulose component to be added is between 5 and 15% by weight, and if the amount of water is less than 10 percent by weight, the amount of carboxyalkyl cellulose used is between 2.5 and 5 percent by weight.
Example 4
A) About 1 liter of a 4% solution of sodium carboxymethyl cellulose is passed through a column which contains an acidic ion exchange resin, e.g. B. Amberlite-IR-120H contains, circulated to remove the sodium ions from the solution. The leaking solution of carboxymethyl cellulose now contains about 75 percent by weight of solids. A sufficient amount of this eluate to provide 33 g of carboxymethyl cellulose is mixed with an equimolar amount of aluminum hydroxysalicylate and the mixture is stirred with heating. The water is removed by vacuum distillation and the dry solid material obtained is pulverized.
The dry material contains the aluminum carboxymethyl cellulose disalicylate formed and can be used to form a stable, solid, free-flowing powder of chlorine salicylate, which is suitable for pharmaceutical use.
B) To an aqueous solution of choline salicylate, which contains 9 g of choline salicylate dissolved in 10 g of solution, an equimolar amount of anhydrous aluminum carboxymethyl cellulose disalicylate is added, whereupon a solid, paste-like mass is formed, which is then spread out in thin layers to air dry. The solid product obtained is then ground to a fine, free-flowing powder which is stable and not hygroscopic and is suitable for the preparation of pharmaceutically acceptable solid dosage forms containing choline salicylate as an active ingredient.
Example 5
Approximately 4.5 liters of a 4% solution of sodium carboxymethyl cellulose is passed through a column containing acidic ion exchange resin, such as. B. Amberlite-Ir120H circulates to remove the sodium. The leaking solution of carboxymethyl cellulose in water contains about 0.75 weight percent solids. A sufficient amount of this eluate to give 32.7 g of carboxymethyl cellulose is poured into a glass flask equipped with a stirrer and a heating jacket. The carboxymethyl cellulose solution is heated to about 30 ° C. and 22.47 g of choline bicarbonate are added in small portions with rapid stirring. Strong boiling occurs when the choline bicarbonate portions are added and the temperature is slowly raised to 70 ° C during the addition.
When all the choline bicarbonate has been added, the mixture is stirred with heating for about 1 hour and then allowed to cool to room temperature. The pH of the solution is about 7.4 with a range of 7.0 to 7.8.
48 g of salicylic acid are then added to this solution in small portions at room temperature with constant stirring. The mixture is heated for 1 hour and the temperature is then raised to 70 ° C. and a sufficient amount of aluminum isopropoxide is added to give 2.9 g of aluminum ions. Stirring and heating continue for 1 hour; the mixture is then left to stand overnight.
The next day the thickened mass is spread in a thin layer to dry in a hot oven at 80 "C. When the material is dry, it is pulverized and then placed in a vacuum oven to continue the drying process at a temperature of 40 "C and a vacuum of 74 mm (29 inches) until two consecutive samples show no further weight loss. The dry powder is then ground again, packaged and filled into glass bottles. The compound formed is aluminum choline salicylate carboxymethyl cellulose, a white powder which contains 5.1% aluminum, 91.65% choline salicylate and 3.25% carboxymethyl cellulose. The powder is insoluble in water and stable in air at room temperature.
Instead of the aluminum isopropoxide described as a source of aluminum ions, aluminum hydroxide dry gel or aluminum wet gel can be used in an amount sufficient to give an equivalent amount of aluminum ions as mentioned above.
Example 6
166 g of choline bicarbonate are added to an aqueous solution of 16.3 g of carboxymethyl cellulose. The mixture is stirred and warmed until gas evolution ceases, and 414 g of salicylic acid are then added. The mixture is warmed and stirred until all solids have dissolved. The stirring with heating to 70 ° C. is continued for about 1 hour and then 114.3 g of magnesium ethoxide are added. The mixture is stirred until all solids have dissolved, heating continued for 1 hour and the mixture left overnight.
The next day the solution is dried to constant weight and the dry powder is pulverized. The compound formed is magnesium choline salicylate carboxymethyl cellulose, which contains 2.5% magnesium, 92.3% choline salicylate and 5.16% carboxymethyl cellulose. The dry white powder is insoluble in water and not hygroscopic; it is stable for a long time when exposed to the atmosphere.
Instead of the magnesium ethoxide used as the magnesium ion donor, 61.78 g of magnesium hydroxide can be used.
Example 7
1 g mole of choline bicarbonate and 2 g mole of salicylic acid are added to an aqueous solution of carboxymethyl cellulose, which contains about 17 g of carboxymethyl cellulose calculated on an anhydrous basis. The mixture is stirred until completely dissolved and heated to 70 ° C. with stirring and then 398 g of bismuth citrate are added, sufficient to give about 1 g mol of bismuth ions.
Instead of bismuth citrate, any soluble bismuth salt, e.g. B. Bismuth chloride or bismuth phosphate, can be used as the bismuth ion donor. When all of the bismuth compound has been added, the mixture is stirred with heating until a clear solution is obtained and then left to stand at room temperature overnight. The material is then dried in vacuum to constant weight.
The dry white powder is bismuth choline salicylate carboxymethyl cellulose, which is stable at room temperature and is not hygroscopic. The connection results in an analysis which is in good agreement with the theoretical values.
Example 8
91 g of choline salicylate, dissolved in 100 cm 3 of solution, are added to a solution of 4.6 g of carboxymethyl cellulose in 100 cm 3 of water. The mixture is heated to 70 ° C. for 3 hours, after which 4.35 g of calcium ions obtained on calcium hydroxide or calcium bicarbonate are added. When all the calcium salt has gone into solution, the mixture is left to stand for at least 10 hours and the product is then dried in vacuo to constant weight. The white powder formed is calcium choline salicylate carboxymethyl cellulose, a stable, non-hygroscopic powder, the analysis of which is in good agreement with the theoretical values.
TEST 1
If 19 g of aluminum choline salicylate carboxymethyl cellulose, magnesium choline salicylate carboxymethyl cellulose, bismuth choline salicylate carboxymethyl cellulose or calcium choline salicylate carboxymethyl cellulose are extracted with chloroform and the solvent is evaporated to dryness, the residue is no more than 10 mg. This experiment shows that there is no separation of the salicylic acid from the compound formed, as was prepared according to Examples 5 to 8 above.
A 10 gram sample of the choline salicylate carboxymethyl cellulose metal compound obtained in Examples 5 to 8 above is placed on a tared Petri dish which is exposed to the atmosphere on an open rack. An equal amount of crystalline choline salicylate, melting point about 50 "C, which according to the method of US Patent No. 3,069,321 was then placed on another Petri dish next to the Petri dish, which contains the salicylate carboxymethyl cellulose metal compound prepared according to Examples 5 to 8. Both Petri dishes are examined at hourly intervals during the first day and then at 8 hour intervals.
Each of these tests weighs each Petri dish to determine weight gain due to water absorption and examines the physical condition of the solid material to determine if changes have occurred in the respective compounds. After exposure to the atmosphere for one hour, the crystalline choline salicylate, which according to US Patent No. 3,069,321 had been prepared while the new compounds formed as obtained according to Examples 5 to 8 remained in their original solid state. The liquefied choline salicylate had a weight gain of 1,963 mg, indicating almost 20% water absorption, while the new compounds formed had a weight gain of only 67 mg, indicating that there was practically no hygroscopic effect.
After 3 days in the open rack atmosphere, the liquefied choline salicylate compound had absorbed about 40 weight percent (4.136 g) of water, while the new compounds formed had a weight gain of less than 1% or 331 mg. The properties of the free-flowing powder of the new compounds formed remained unchanged during the investigation period. This test shows that complexation of the components occurs which changes the ability of choline salicylate to absorb water from the atmosphere. A hydrogen bond between choline salicylate and water is known to occur, and the effect of the new compounds is to block the site of possible hydrogen bond to prevent absorption of water molecules by the hygroscopic compound.
When an equal amount of a solid choline salicylate composition containing a mixture of choline salicylate and magnesium salicylate is placed in a tared Petri dish and exposed to the atmosphere at room temperature, after which the petri dish is examined every hour for the first day and then every 8 hours, an increase in weight becomes apparent of about 8.7% after 3 days.
When this test is repeated with a solid composition obtained by mixing choline salicylate, magnesium salicylate and carboxymethyl cellulose, a weight gain of 4.2% is found after 3 days of exposure to the atmosphere in an open Petri dish.
In all of these tests, which were carried out with the solid choline salicylate compositions described above, the free-flowing properties were not impaired by exposure to the atmosphere for 3 days.
TEST 2
The ability of the solid choline salicylate preparations obtained according to Examples 1 to 8 to maintain their solid state was examined by placing a 2 g sample of the corresponding preparation in a tared Petri dish under various atmospheric humidity conditions up to 97% relative humidity at a Temperature of 37 "C were stored. The samples were examined at predetermined intervals and the physical condition of the powders was recorded.
Choline salicylate, melting point 49.3, prepared according to US Patent No. 3,069,321, liquefied within 2 minutes at all relative humidities examined.
Magnesium choline salicylate made in accordance with U.S. Patent No. 3,759,980, liquefied after 32 hours in an atmosphere of 60% relative humidity at 37 "C, after 20 hours in an atmosphere of 80% relative humidity at 37" C and after 18 hours in an atmosphere of 90% relative Humidity at 37 "C.
Magnesium carboxymethyl cellulose choline salicylate obtained according to Example 6 remained solid when exposed to an atmosphere of 90% relative humidity at 37 ° C. for 7 days, but liquefied after 7 days in an atmosphere of 97% relative humidity at 37 "C.
Aluminum carboxymethyl cellulose choline salicylate, which was obtained according to Example 5, was partially solid after 7 days at 80% relative humidity at 37 "C. and also after 7 days in an atmosphere of 90% relative humidity at 37" C.
Calcium carboxymethyl cellulose choline salicylate, which was obtained according to Example 8, liquefied after 7 days in an atmosphere of 60% relative humidity and at higher relative humidities at 37 "C.
The mixture of choline salicylate and magnesium salicylate, which was obtained according to Examples 1 to 4, liquefied after 30 hours in an atmosphere of 60% relative humidity at 37 ° C., after 24 hours in an atmosphere of 80% relative humidity at 37 "C and after 20 hours in an atmosphere of 90% relative humidity.
The mixture of magnesium salicylate, choline salicylate and carboxymethyl cellulose, which was obtained according to Example 3, liquefied after 4 days in an atmosphere of 60% relative humidity at 37 "C, after 3 days in an atmosphere of 80% relative humidity at 37" C and after about 2 Y2 days in an atmosphere of 90% relative humidity at 37 "C.
The mixture of aluminum salicylate and choline salicylate, which was obtained according to Example 2, liquefied after 4 days in an atmosphere of 80% relative humidity at 37 ° C. and after about 3 days (3.2 days) in an atmosphere of 90% relative humidity at 37 "C.
The mixture of aluminum salicylate, choline salicylate and carboxymethyl cellulose, which was obtained according to Example 3, liquefied after about 4 days (4.3 days) in an atmosphere of 80% relative humidity at 37 ° C. and after 3.5 days in one atmosphere 90% relative humidity at 37 "C.
Example 9
Measured portions of the mixtures or compounds obtained in Examples 1 to 8 were pressed into tablets using conventional tableting methods and inert tablet excipients, so that tablets with dosage units of about 435 mg of choline salicylate were obtained, which content was about the salicylic acid content of the corresponds to the usual 5 grain of aspirin tablets.
Example 10
A suitable measured amount of the products obtained according to Examples 1 to 8 was filled into gelatin capsules of a suitable size and shape to give a unit dose of at least 435 mg choline salicylate, which corresponds approximately to the salicylic acid content of a 325 mg aspirin tablet. Suitable inert pharmaceutically acceptable and tolerable capsule excipients can be used if necessary.
Example 11
A measured portion of the solid metal choline salicylate-carboxymethyl cellulose compound obtained according to Examples 5 to 8, which was sufficient to give 435 mg of choline salicylate per unit dose, is with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable suppository base, such as. B. Polyoxyethylene glycol with one
Molecular weight of over 1500, mixed and the mixture is formed into suppositories of suitable size and shape, so that each suppository contains 558 mg of choline salicylate.
Example 12
A suitable amount of the corresponding metal choline salicylate-carboxymethyl cellulose compound, which was obtained according to Examples 5 to 8, is mixed with a pharmaceutically acceptable diluent in such a way that a mixture is produced which gives 435 mg of choline salicylate per 5 g of the mixture obtained. The mixture is granulated with ethanol and passed through a granulating sieve no. 16 passed through and then dried.
Any of the mixtures or complexes of the present invention can be used to increase the concentration of salicylation in the blood by administering such a preparation in any form. However, these mixtures and complexes have the advantage of administration in the first dosage form, e.g. B. in the form of granules,
Tablets, capsules or suppositories.
In the present description, reference has primarily been made to carboxymethyl cellulose. It should be noted, however, that any carboxy-lower alkyl cellulose can be used, e.g. B. Carboxyethyl cellulose, carb oxypropyl cellulose, etc. Carboxymethyl cellulose is preferred because of its availability and for economic reasons.