CZ296897B6 - Farmaceutický prostredek obsahující levothyroxin sodný a zpusob jeho výroby - Google Patents
Farmaceutický prostredek obsahující levothyroxin sodný a zpusob jeho výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296897B6 CZ296897B6 CZ20010074A CZ200174A CZ296897B6 CZ 296897 B6 CZ296897 B6 CZ 296897B6 CZ 20010074 A CZ20010074 A CZ 20010074A CZ 200174 A CZ200174 A CZ 200174A CZ 296897 B6 CZ296897 B6 CZ 296897B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- levothyroxine
- sodium
- potassium iodide
- tablets
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 title abstract description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229960004839 potassium iodide Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N L-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 25
- 229960003918 levothyroxine sodium Drugs 0.000 claims description 19
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 17
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 9
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 7
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 7
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N thyroxine-binding globulin Natural products IC1=CC(CC([NH3+])C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 2
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229950008325 levothyroxine Drugs 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N D-thyroxine Chemical compound IC1=CC(C[C@@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 XUIIKFGFIJCVMT-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000736355 Euthyroides Species 0.000 description 1
- 206010067997 Iodine deficiency Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N Thyrolar Chemical class IC1=CC(C[C@H](N)C(O)=O)=CC(I)=C1OC1=CC=C(O)C(I)=C1 AUYYCJSJGJYCDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002645 boric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006479 iodine deficiency Nutrition 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940056211 paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M potassium iodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)=O JLKDVMWYMMLWTI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001230 potassium iodate Substances 0.000 description 1
- 235000006666 potassium iodate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093930 potassium iodate Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L thiosulfate(2-) Chemical compound [O-]S([S-])(=O)=O DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940036555 thyroid hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940034208 thyroxine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/18—Iodine; Compounds thereof
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Farmaceutický prostredek, obsahující levothyroxinsodný, jodid draselný, mikrokrystalickou celulózua hydroxypropylmethylcelulózu a/nebo zelatinu. Tento prostredek je stálý pri skladování. Zpusob výroby tohoto farmaceutického prostredku ve forme tablet, pri nemz se levothyroxin sodný a jodid draselný, ve forme suspenze ve vodném roztoku hydroxypropylmethylcelulózy a/nebo zelatiny nastríkávají na mikrokrystalickou celulózu pri granulaci ve fluidním lozi, pridá se dezintegracní cinidlo a mazadlo a smes se lisuje na tablety.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká stabilního farmaceutického prostředku obsahujícího levothyroxin sodný a způsobu jeho výroby.
Dosavadní stav techniky
Thyroxinový prostředek, stabilizovaný thiosulfátem jakožto antioxidantem, je popsán v německém patentovém spise číslo DE 195 41 128.
Jiný prostředek, známý pod obchodním názvem ThyreocombR N (Red List 1998, 74015), obsahuje jako pomocné činidlo hydroxid draselný, který podporuje komproporcionační reakci jodidu a jodátu a jód ve směru k výchozímu materiálu. Tímto způsobem je produkce jódu potlačena.
Prostředek obsahující levothyroxin sodný a jodid draselný pro stabilizaci levothyrosinu sodného jakožto účinné látky je popsán v americkém patentovém spise číslo US 5 635 209. Pro nízkou dávkuje množstvíjodidu draselného, potřebné ke stabilizaci levothyrosinu sodného, dáno poměrem 4:1, například 25 pg levothyrosinu sodného a 100 pg jodidu draselného. Pro vysoké dávky je poměr popisován jako 1,5:1, například 300 až 400 pg jodidu draselného na 300 pg levothyrosinu sodného. Pro stabilizaci 100 pg levothyrosinu sodného je potřeba 300 pg jodidu draselného.
Účinná látka, levothyroxin sodný (=levothyroxin-Na = LT4) je citlivý na světlo, teplo a kyslík. Vzhledem k těmto známým problémům se stabilitou se proto farmaceutické prostředky předávkovávají až o 20 %.
Jestliže vedle levothyroxinu-Na jako účinné látky farmaceutický prostředek obsahuje přídavně jodid, farmaceutický prostředek při skladování mění barvu, jelikož jodidový aniont v jodidu draselném se může oxidovat na jód nebo může komproporcionační reakcí s jodnanem draselným uvolňovat jód. Kromě toho se zvýšil požadavek po uvolňování in vitro tablet levothyroxinu-Na. Monografie návrhu Farmacopeidal Fórum (Pharm. Preview 21, str. 1459 až 1461, 1995), zamýšlí, vedle platného testu 1 (fosfátový pufr o hodnotě pH 7,4 v 80 minutách > 55 %) schválit test 2 (voda ve 45 minutách >70 %).
Úkolem vynálezu je zajistit dostupnost nových léčiv ve formě farmaceutických prostředků, které mají lepší vlastnosti než známá léčiva a kterých může být použito ke stejným účelům. Tohoto účelu je dosaženo objevem nových prostředků.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá vtom že obsahuje levothyroxin sodný, jodid draselný, mikrokrystalickou celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu a/nebo želatinu.
Nový prostředek podle vynálezu nevykazuje žádné barevné změny a má zlepšenou stálost. Lze ho použít jako kombinovaného prostředku thyroidního hormonu pro vysoký obsah jodidu jako druhé účinné látky při strumě způsobené nedostatkem euthyroidního jódu a/nebo při opětné profylaxi pro resekci strumy s nedostatkem jódu.
-1 CZ 296897 B6
Ve farmaceutickém prostředku může být jodidová účinná složka obsažena jako aniont pouze v přítomnosti stabilizačního kationtu (například kationtu draslíku), tedy jako sůl. 130 pg jodidu draselného odpovídá 100 pg jódu.
Barevné změně prostředku podle vynálezu je zabráněno, jelikož se předchází vytvoření volného jódu.
Nový prostředek podle vynálezu má dále velmi dobré uvolňování účinné složky in vitro.
Vynález se s výhodou týká popsaného farmaceutického prostředku, který obsahuje 5 až 400 pg, s výhodou 10 až 300 pg a zejména 50 až 200 pg levothyroxinu sodného a 5 až 400 pg, s výhodou 10 až 300 pg, obzvláště 25 až 200 pg jodidu draselného.
Vynález se dále týká popsaného farmaceutického prostředku, který obsahuje levothyroxin sodný v mikronizované formě o velikosti částic 5 až 25 pm (až 95 %), zejména o velikosti částic 5 až 15 pm (až 95 %).
S výhodou se vynález týká dále popsaných farmaceutických prostředků, které obsahují hydroxypropylmethylcelulózu a/nebo želatinu jako pojidlo.
Farmaceutický prostředek ve výhodném provedení vynálezu je ve formě tablet.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu v obzvláště výhodném provedení obsahuje 50, 75 nebo 100 pg levothyroxinu sodného a vždy 100 pg jodidu, přičemž 100 pg jodidu odpovídá 130 pg jodidu draselného. V obzvlášť výhodném provedení obsahuje 100 pg levothyroxinu sodného a 100 pg jodidu.
Vzhledem ke známé nestabilitě levothyroxinu-N, je tato účinná sloučenina ve formulacích předávkována o 5 %.
Prostředek podle vynálezu má překvapivou stálost, je-li jako pojidla použito hydroxypropylmethylcelulózy a/nebo želatiny. Současně je s překvapením potlačeno tvoření jódu bez nutné příměsí antioxidantů nebo dalších pomocných činidel.
Údaje ze zkoumání stálosti jsou uvedeny v tabulkách I a II, jako příklady dávek 005204 (13/97) a 004609 (3/96). Na základě výsledků je zřejmé, že tablety podle vynálezu obsahující levothyroxin sodný (100 pg) a jodid (100 pg) jsou stálé po dobu nejméně dvou let, jsou-li skladovány při teplotě pod 30 °C. Podobně se nepozoruje v tomto časovém rozmezí hnědé zabarvení farmaceutických prostředků, tedy žádné vylučování jódu.
Kromě toho je uvolňování levothyroxinu sodného jako účinné látky podporováno jeho použitím v mikronizované formě. Levothyroxin sodný je obvykle velmi obtížně rozpustný jak ve vodě, tak v ethanolu. Při velikosti částic 5 až 25 pm (až 95 %), obzvlášť výhodně 5 až 15 pm, dochází k uvolňování účinné látky odpovídajícím způsobem v obou testovaných systémech. V tabulce I jsou hodnoty stálosti a uvolňování dávky 005204 (13/97); tablety obsahující levothyroxin-Na (LT4) 100 pg/jodidu 100 pg; připraveno podle příkladu 1. V tabulce II jsou hodnoty stálosti a uvolňování dávky 004609 (3/96); tablety obsahující levothyroxin-Na (LT4) 100 pg/jodidu 100 pg; připraveno podle příkladu 1.
Analytické hodnoty jsou zjišťovány obvyklými a o sobě známými způsoby. LT4 je předávkován vždy o 5 %.
-2CZ 296897 B6
PP tuba 25°/60%
| Λ 0 54 O | 0 > | g* | 42-50 | ΙΛ ΙΛ 1 CO s? | ||||
| Φ | ||||||||
| ϋ | ||||||||
| RJ | ||||||||
| $4 | ||||||||
| tn | ||||||||
| Φ | ||||||||
| -j | ||||||||
| c | w | |||||||
| •M | <5 | in | o | |||||
| tSí | Λ | Ml | tO | |||||
| Φ | 0 | 1 | 1 | |||||
| λ τ3 | m | o in | ||||||
| Λ | ||||||||
| d | ||||||||
| a | tu | |||||||
| Λ W | ||||||||
| 0 | Φ | Jí* | 51 | co 01 | ||||
| <3 | Ρ“Η | <-s | rx | |||||
| 73 tj | 01 | m | ||||||
| 0 | O | |||||||
| > | A | m | in | rd | ch | cr> | 01 | |
| M-H | ·%. | ·% | »— | K | ||||
| c | rd | m | tn | in | Ch | rH | ||
| σ» | ch | Ch | co | co | Ch | |||
| > | 3 | |||||||
| 0 | 0 | a | K | Π | r | R | c | |
| >c | 73 | Jí | ♦id | rd | •rd | •H | •rd | •H |
| 0 | E | E | E | E | fa | E | ||
| m | o | tn | in | o | in | |||
| > | rd | cn | sr | td | kT | |||
| a | to | |||||||
| ro | 01 | «. | ||||||
| »x | •X | o | ||||||
| SP | ch | o | ||||||
| Ch | Ch | |||||||
| c | ||||||||
| <g | ||||||||
| > | Φ | β | Eí | c | ||||
| 0 >c | •H £ O | •H E o | •H E o | |||||
| γ-Ί | CO | to | ca | |||||
| 0 | a | |||||||
| > | ||||||||
| o | w | CN | ||||||
| 5 | in | |||||||
| £ | Ό | — | sř< | |||||
| ‘M | QV | Ci | O | |||||
| K | *Ú | a. | Ch | rd | ||||
| Λ | 0 | |||||||
| O | •r·. | m | ch | |||||
| Λ | ** | ·*« | ||||||
| «J | tn | 00 | UJ | |||||
| W Λ | xr E-> | π | o rd | O rd | ||||
| O | u | <e | ||||||
| 0 | ||||||||
| c | ||||||||
| * | X | Ό | ||||||
| Kí | 44 | 0 | ||||||
| 4) | r·* Λ* « | XO 3 0 | £ *íH | »2 V | r* cn <n | co Ch Ch | ||
| τι | rH | 44 | N | 73 X | rd | rd | ||
| 0 | c | N | ϋ | « | • | |||
| •Η | Φ 'Í3 | 43 | 0· | OJ | ||||
| Λ > | c | 0 | O | O | ||||
| φ | 0 0 | Φ | 'X | ΓΠ | co | |||
| ÍL Ω Ό | o | > | <-4 | rd | rd |
| 03 sj* 1 rd *3* | <h •<3* 1 rd | Ch í rd sp | ||||||
| CO | O | in | ||||||
| u> | to | tn | ||||||
| o | Ch | o | ||||||
| in | SJ* | v? | ||||||
| s? | CD | O | ||||||
| rd | 04 | in | ||||||
| »»*» | “· | s. | ||||||
| ro | m | m | ||||||
| tO | rd | w | rd | to | 01 | m | ||
| m | *-» | M | ·· | |||||
| rd | <n | sr | CO | <h | Ch | |||
| Ch | O\ | Ch | 00 | CO | co | co | CO | co |
| co | ||||||||
| R | R | R | R | R | C | c | R | R |
| »«d | •d | •H | •d | ♦H | •rd | •d | •íd | |
| E | E | E | E | E | E | E | fa | fa |
| m | O | in | tn | O | ID | in | o | in |
| rd | xr | rd | CO | sp | rd | m | ||
| « | 01 | OJ | ||||||
| «- | ||||||||
| 01 | ΓΊ | rh | ||||||
| O | a | C | ||||||
| rd | rd | rd | ||||||
| rd | to | Ch | ||||||
| r“* | ·*· | ··*. | ||||||
| 04 | O | O | ||||||
| O | o | o | ||||||
| rd | rd | rd | ||||||
| r- | 05 | co | ||||||
| »3 | Ch | Ch | •3 | Ch | ||||
| C Ό | Ch rd | cn rd | 73 | črt rd | c Ό | |||
| •X | O | 01 | 'X | rd | >X | |||
| ^5 | rd | O | -J | O | -J | |||
| ♦ | • | |||||||
| tO | 0 | rd | ch | Ch | Ol | |||
| Ol | rd | 01 | m | rd | tn |
-3CZ 296897 B6
| O | CA | Ή | |
| *. | •rx | ·. | |
| »*·» | T—i | 03 | kO |
| c | o | O | O |
| *0 | r4 | <-4 | r-t |
| > a | |||
| o o | C | α | |
| JC Ί3 í? | •H | ||
| <-> 0 | E | E | E |
| 0 > | in | O | in |
| > | rH | m | *3* |
| a tn |
| tx> | CA | ||||
| OJ | w | ||||
| *». | ·*» | ||||
| tn | |||||
| iH | co | ω | ID | KO | |
| ♦s» | X | <r~ | X, | ||
| •s» | tn | tn | UT | O· | co |
| CA | ca | CA | cn | cn | ch |
| a | C | e | c | K | β |
| •H | •H | •H | •H | •rí | |
| E | β | £ | E | E | E |
| tn | O | in | tn | O | tn |
| Ή | m | v4 | m |
Tabulka II
| (*) | ΡΊ | H | ||||||
| •x. | *. | <n | r4 | 03 | ||||
| tn | tn | m | rx | ·— | * | V- | •h. | *· |
| o | o | o | -i? | Ό | to | to | o* | r* |
| vt | r-4 | CA. | CA | CA | CA | CA | ca | |
| & | a | c | c | P | c | c: | c | c |
| •H | •H | •H | •H | -H | •H | |||
| E | E | E | E | E | E | E | E | E |
| O | Q | O | tn | O | tn | tn | O | tn |
| n | to | 03 | rH | m | r4 |
-4CZ 296897 B6
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby výše definovaného farmaceutického prostředku podle vynálezu ve formě tablet, jehož podstata spočívá v tom, že se levothyroxin sodný a jodid draselný ve formě suspenze ve vodném roztoku hydroxypropylmethylcelulózy a/nebo želatiny nastříkají a mikrokrystalickou celulózu při granulaci ve fluidním loži, přidá se dezintegrační činidlo a mazadlo a směs se lisuje na tablety.
Hydroxypropylmethylcelulóza a jodid draselný jsou rozpuštěny ve vodě a levothyroxin sodný je suspendován ve vodě o teplotě 5 až 40 °C, s výhodou 10 až 35 °C, zejména 15 až 30 °C. Během granulace je teplota 60 až 80 °C, s výhodou 65 až 75 °C na vstupu a s výhodou 20 až 40 °C na výstupu. Rozprašovací tlak při způsobu podle vynálezu je 0,3 až 0,5 MPa.
Vynález se týká dále popsaného způsobu, při kterém je použitým dezintegračním činidlem kroskarmelóza sodná a použitým mazadlem je stearát hořečnatý.
Mohou se přidávat další excipienty nebo aditiva, jako například pojidla, barviva, mazadla, sladidla a/nebo aromatické látky.
Vhodnými mazadly jsou například mastek, škrob, stearát hořečnatý nebo stearát vápenatý, kyselina boritá, parafín, kakaové máslo, makrogol, leucin nebo benzoát sodný; obzvláště výhodný je stearát hořečnatý.
Prostředek podle vynálezu se může připravovat bez použití organických rozpouštědel.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení, procenta jsou míněna vždy hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K vyrobení například 50 000 tablet je potřeba následujících množství:
| Levothyroxin 100 pg/jodid 100 pg | |
| Složka | Množství (g) |
| levothyroxin sodný* | 5,25 |
| jodid draselný | 6,54 |
| hydroxypropylmethylcelulóza | 175,00 |
| mikrokrystalická celulóza | 4125,70 |
| kroskarmelóza sodná | 175,00 |
| stearát hořečnatý | 12,50 |
| vyčištěná voda** | 3259,00 |
* Přídavně je doplněn 5% nadbytek levothyroxinu sodného ** Voda se odstraní opět při sušení
Výroba:
1. Hydroxypropylmethylcelulóza a jodid draselný se rozpustí v přibližně 90 % vody za míchání při teplotě místnosti.
-5 CZ 296897 B6
Levothyroxin sodný se suspenduje při teplotě místnosti v přibližně 10 % vody.
Suspenze se pak smísí v mixéru s roztokem systému hydroxypropylmethylcelulóza/jodid draselný.
2. Do granulátoru s fluidizovanou vrstvou se zavede mikrokrystalická celulóza. Granulační kapalina se rozstřikuje na prášek. Během granulace se udržuje teplota přibližně 70 °C (± 5 °C) na vstupu a 20 až 40 °C na výstupu. Rozprašovací tlak je 0,3 až 0,5 MPa.
Po rozprášení se granule suší, dokud se na výstupu nedosáhne teploty přibližně 40 °C.
Suché granule se prosejí (1 mm) známým způsobem (= směs a). Kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý se prosejí odpovídajícím způsobem. Složky se mísí po dobu 10 minut v bubnovém mísiči se složkou a).
Ze směsi připravené k lisování se pak lisují tablety.
Příklad 2
Složení 90 mg (± 3 mg) tablety, která obsahuje 105 μg levothyroxinu sodného a 130 μg jodidu draselného a tedy 100 μg jodidu:
levothyroxin sodný* 0,1050mg j odid draselný 0,1318 mg voda** 65,0000mg hydroxypropylmethylcelulóza 3,5000mg mikrokrystalická celulóza 82,5140 mg kroskarmelóza sodná 3,5000mg stearát hořečnatý____________________________________0,2500mg celkem 90,00 mg * Přídavně je doplněn 5% nadbytek levothyroxinu sodného ** Voda se odstraní sušením
Srovnávací příklad
K výrobě například 60 000 tablet je potřeba následujících množství:
| Levothyroxin 100 pg/KJ 300 pg | |
| Složka | Množství (g) |
| levothyroxin sodný* | 7,03 |
| jodid draselný | 17,99 |
| celulóza | 5885,72 |
| kroskarmelóza sodná | 50,00 |
| stearát hořečnatý | 25,00 |
| vyčištěná voda** | 4140,00 |
-6CZ 296897 B6 * Případně je doplněn 5% nadbytek levothyroxinu sodného ** Voda se odstraní opět při sušení
Příprava:
1. Levothyroxin sodný (1,05%) a přibližně 10 % celulózy se proseje a mísí se 20 minut v mixéru Turbula.
2. Jodid draselný (18 %) se rozpustí v 60 % vody. Tímto roztokem se navlhčí 54 % celulózy a zpracovaná celulóza se prohněte a prošije (1 mm). Po vysušení ve vakuu při teplotě místnosti se výsledné granule (0,7 % KJ) prosejí sítem o velikosti ok 0,75 mm.
3. Zbylé množství jodidu draselného (82 %) se nanese na celulózu ve třetím stupni obdobně jako ve stupni 2. Získají se prosáté granule obsahující 0,7 % jodidu draselného.
4. Natriumkarboxymethylcelulóza (kroskarmelóza sodná) a stearát hořečnatý se prosejí obdobným způsobem (0,5 mm).
5. Granule pevných směsí, získané ve stupni 1 až 4, se spojí a mísí se po dobu 20 minut známým způsobem. Tabletují se v rotačním tabletovacím stroji (lisovací síla 13 kN).
Tablety jsou žlutě až hnědě zbarvené.
Průmyslová využitelnost
Složky pro farmaceutický prostředek snadno uvolňují levothyroxin sodný aprostý antioxidačních činidel.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje levothyroxin sodný, jodid draselný, mikrokrystalickou celulózu a hydroxypropylmethylcelulózu a/nebo želatinu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje 5 až 400 pg levothyroxidu sodného a 5 až 400 pg jodidu draselného.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný levothyroxin sodný o velikosti částic 5 až 25 pm.
- 4. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že je pevný a má formu tablet.
- 5. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároku 4, vyznačující se tím, že se levothyroxin sodný a jodid draselný ve formě suspenze ve vodném roztoku hydroxypropylmethylcelulózy a/nebo želatiny nastříkávají na mikrokrystalickou celulózu při granulaci ve fluidním loži, přidá se dezintegrační činidlo a mazadlo a směs se lisuje na tablety.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že použitým dezintegračním činidlem je kroskarmelóza sodná a použitým mazadlem je stearát hořečnatý.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19830246A DE19830246A1 (de) | 1998-07-07 | 1998-07-07 | Pharmazeutische Zubereitung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ200174A3 CZ200174A3 (en) | 2001-05-16 |
| CZ296897B6 true CZ296897B6 (cs) | 2006-07-12 |
Family
ID=7873182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20010074A CZ296897B6 (cs) | 1998-07-07 | 1999-06-29 | Farmaceutický prostredek obsahující levothyroxin sodný a zpusob jeho výroby |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6491946B1 (cs) |
| EP (1) | EP1094841B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002520296A (cs) |
| KR (1) | KR20010071765A (cs) |
| CN (1) | CN1307486A (cs) |
| AR (1) | AR019899A1 (cs) |
| AT (1) | ATE273697T1 (cs) |
| AU (1) | AU751575B2 (cs) |
| BR (1) | BR9911884A (cs) |
| CA (1) | CA2336748A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296897B6 (cs) |
| DE (2) | DE19830246A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0104985A3 (cs) |
| ID (1) | ID27150A (cs) |
| NO (1) | NO20010089D0 (cs) |
| PL (1) | PL344834A1 (cs) |
| SK (1) | SK20042000A3 (cs) |
| WO (1) | WO2000002586A1 (cs) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19821625C1 (de) * | 1998-05-15 | 2000-01-05 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US6555581B1 (en) | 2001-02-15 | 2003-04-29 | Jones Pharma, Inc. | Levothyroxine compositions and methods |
| JP2004525109A (ja) * | 2001-02-15 | 2004-08-19 | キング・ファーマシューティカルズ・インコーポレイティッド | 安定化された甲状腺ホルモン医薬組成物、及びその製法 |
| US20030194436A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-16 | Franz Andrew G. | Immediate release pharmaceutical compositions |
| US20030199585A1 (en) * | 2001-08-10 | 2003-10-23 | Franz G Andrew | Levothyroxine compositions and methods |
| US20030195254A1 (en) * | 2001-08-14 | 2003-10-16 | Franz G. Andrew | Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties |
| US20030099699A1 (en) * | 2001-11-13 | 2003-05-29 | Hanshew Dwight D. | Storage stable thyroxine active drug formulations and methods for their production |
| US7192657B2 (en) * | 2003-04-15 | 2007-03-20 | 3M Innovative Properties Company | Ethynyl containing electron transport dyes and compositions |
| MX2007007860A (es) * | 2004-12-27 | 2007-07-18 | King Pharmaceuticals Res & Dev | Envase impermeable al oxigeno con composiciones de la hormona tiroidea estabilizadas, secuestrante de oxigeno opcional, y metodos para el almacenamiento de composiciones farmaceuticas de la hormona tiroidea. |
| US7858663B1 (en) | 2007-10-31 | 2010-12-28 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts |
| US20150017236A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Jefferson J. Gregory | Pharmaceutical compositions of thyroid hormone |
| US20200046664A1 (en) | 2016-10-10 | 2020-02-13 | Ftf Pharma Private Limited | Method for preparation of liquid oral composition of l-thyroxin |
| DE102017122807B4 (de) | 2017-09-29 | 2023-02-09 | Berlin-Chemie Ag | Orales Schilddrüsentherapeutikum |
| DK3576795T3 (da) | 2017-02-03 | 2021-06-07 | Berlin Chemie Ag | Oralt skjoldbruskkirtelterapeutikum |
| KR20240039868A (ko) * | 2022-09-20 | 2024-03-27 | 한국유나이티드제약 주식회사 | 갑상선 보호용 약학조성물 및 이의 제조방법 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225204A (en) * | 1991-11-05 | 1993-07-06 | Chen Jivn Ren | Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production |
| WO1997017951A1 (en) * | 1995-11-14 | 1997-05-22 | Knoll Pharmaceutical Company | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same |
| US5635209A (en) * | 1995-10-31 | 1997-06-03 | Vintage Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19541128C2 (de) * | 1995-10-27 | 1997-11-27 | Henning Berlin Gmbh & Co | Stabilisierte schilddrüsenhormonhaltige Arzneimittel |
| HUT75956A (en) * | 1995-11-29 | 1997-05-28 | Cyclolab | Pharmaceutical composition containing thyroxine |
-
1998
- 1998-07-07 DE DE19830246A patent/DE19830246A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-06-29 BR BR9911884-0A patent/BR9911884A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-06-29 WO PCT/EP1999/004485 patent/WO2000002586A1/de active IP Right Grant
- 1999-06-29 US US09/743,114 patent/US6491946B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-06-29 CN CN99808077A patent/CN1307486A/zh active Pending
- 1999-06-29 DE DE59910298T patent/DE59910298D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 ID IDW20010180A patent/ID27150A/id unknown
- 1999-06-29 HU HU0104985A patent/HUP0104985A3/hu unknown
- 1999-06-29 CA CA002336748A patent/CA2336748A1/en not_active Abandoned
- 1999-06-29 AU AU47793/99A patent/AU751575B2/en not_active Ceased
- 1999-06-29 KR KR1020017000222A patent/KR20010071765A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-06-29 CZ CZ20010074A patent/CZ296897B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-06-29 PL PL99344834A patent/PL344834A1/xx unknown
- 1999-06-29 JP JP2000558845A patent/JP2002520296A/ja active Pending
- 1999-06-29 AT AT99931209T patent/ATE273697T1/de active
- 1999-06-29 EP EP99931209A patent/EP1094841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-06-29 SK SK2004-2000A patent/SK20042000A3/sk unknown
- 1999-07-07 AR ARP990103299A patent/AR019899A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-01-05 NO NO20010089A patent/NO20010089D0/no not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5225204A (en) * | 1991-11-05 | 1993-07-06 | Chen Jivn Ren | Stable dosage of levothyroxine sodium and process of production |
| US5635209A (en) * | 1995-10-31 | 1997-06-03 | Vintage Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized composition of levothyroxine sodium medication and method for its production |
| WO1997017951A1 (en) * | 1995-11-14 | 1997-05-22 | Knoll Pharmaceutical Company | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU751575B2 (en) | 2002-08-22 |
| EP1094841B1 (de) | 2004-08-18 |
| SK20042000A3 (sk) | 2001-09-11 |
| US6491946B1 (en) | 2002-12-10 |
| CN1307486A (zh) | 2001-08-08 |
| ATE273697T1 (de) | 2004-09-15 |
| JP2002520296A (ja) | 2002-07-09 |
| DE59910298D1 (de) | 2004-09-23 |
| CA2336748A1 (en) | 2000-01-20 |
| BR9911884A (pt) | 2001-03-27 |
| ID27150A (id) | 2001-03-08 |
| NO20010089L (no) | 2001-01-05 |
| HUP0104985A3 (en) | 2003-03-28 |
| AU4779399A (en) | 2000-02-01 |
| CZ200174A3 (en) | 2001-05-16 |
| KR20010071765A (ko) | 2001-07-31 |
| DE19830246A1 (de) | 2000-01-13 |
| EP1094841A1 (de) | 2001-05-02 |
| HUP0104985A2 (hu) | 2002-04-29 |
| NO20010089D0 (no) | 2001-01-05 |
| WO2000002586A1 (de) | 2000-01-20 |
| PL344834A1 (en) | 2001-11-19 |
| AR019899A1 (es) | 2002-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ296897B6 (cs) | Farmaceutický prostredek obsahující levothyroxin sodný a zpusob jeho výroby | |
| US6056975A (en) | Stabilized thyroid hormone preparations and methods of making same | |
| KR100348842B1 (ko) | 염기성물질로안정화된약제학적조성물 | |
| BG64886B1 (bg) | Фармацевтичен препарат, съдържащ клодронат като активен компонент и силикатизирана микрокристална целулоза като пълнител | |
| IE913054A1 (en) | Stabilized solid chemical compositions | |
| CA1261260A (en) | Directly compressible codeine salt compositions | |
| US6646007B1 (en) | Process for preparing a pharmaceutical formulation containing levothyroxine sodium | |
| US5441747A (en) | Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer | |
| KR0170380B1 (ko) | 고상 투여형용 안정화계 | |
| CS261791A3 (en) | Process for preparing preparations in the form of tablets or coated tablets containing light, heat and moisture sensitive active component having a monoclinic crystal structure | |
| KR20110135168A (ko) | 골다공증 예방 또는 치료용 조성물 및 이의 제조방법 | |
| SK283249B6 (sk) | Tableta vyrobiteľná priamym tabletovaním, obsahujúca aktívnu látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovú a spôsob jej výroby | |
| CA2244097A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bupropion hydrochloride and fumaric acid | |
| CZ57793A3 (en) | Hard capsules of cytarabia-ocphosphate | |
| RU2288705C2 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция для перорального применения, содержащая производное бисфосфоновой кислоты | |
| EA002428B1 (ru) | Стабильные композиции, содержащие левозимендан и альгиновую кислоту | |
| CZ2007169A3 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| KR20190047239A (ko) | 바제독시펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 콜레칼시페롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 습식과립법을 이용하여 제조되는 복합제제 | |
| JPH09176027A (ja) | 医薬組成物 | |
| WO2000030685A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising bupropion hydrochloride | |
| MXPA00012906A (en) | Pharmaceutical levothyroxine preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190629 |