CZ20023700A3 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20023700A3 CZ20023700A3 CZ20023700A CZ20023700A CZ20023700A3 CZ 20023700 A3 CZ20023700 A3 CZ 20023700A3 CZ 20023700 A CZ20023700 A CZ 20023700A CZ 20023700 A CZ20023700 A CZ 20023700A CZ 20023700 A3 CZ20023700 A3 CZ 20023700A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solid oral
- pharmaceutical composition
- acid derivative
- oral pharmaceutical
- cores
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 18
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical class NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 claims description 13
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 150000005846 sugar alcohols Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 3
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- MQTBAGAVFDZXKF-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F MQTBAGAVFDZXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález poskytuje pevný orální farmaceutický prostředek, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny, a způsob výroby takového prostředku.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že deriváty bisfosfonové kyseliny, jako kyseliny klodronová, pamidronová, alendronová a risedronová i jejich sole jsou aktivní při poruchách metabolismu vápníku a fosfátu. Kyselina alendronová, tj. (4-amino-1-hydroxybutiliden)bisfosfonová kyselina, je předkládána v německém patentovém spisu DE 3 016 289 (Henkel AG). Trihydrát monosodné sole alendronová kyseliny je aktivní přísadou farmaceutické orální dávkovači formy známé jako Fosamax, určené k léčbě a prevenci řídnutí kostí, osteoporózy. Kromě uvedené aktivní přísady tento prostředek obsahuje i následující neaktivní přídavné látky: mikrokrystalickou celulózu, bezvodou laktózu, kroskarmelózu sodnou a stearát hořečnatý.
Evropský patentový spis EP 0 336 851 předkládá farmaceutické prostředky, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny pro orální podávání, jako jsou, nikoli však výlučně, tablety, tobolky, pelety (pilulky), prášky a disperze. Uvedené prostředky obsahují, kromě aktivní přísady, následující přídavné látky: mikrokrystalickou laktózu a laurylsulfát sodný, zesítěnou karboxyethyicelulózu a stearát hořečnatý.
Pevné orální dávkovači formy bisfosfonové kyseliny jsou předloženy také ve francouzském patentovém spisu FR 2 703 590 a v
mezinárodním patentovém spisu WO 96/39410. Zmíněné formy také obsahují laktózu.
Laktóza se vzhledem ke své vynikající stlačitelnosti, vysoké čistotě a stálosti obecně používá jako plnivo pro pevné dávkovači formy. Je ovšem známo, že tato sloučenina může vyvolávat neslučitelnost prostředku se sloučeninami, obsahujícími primární nebo sekundární aminovou skupinu.
Neslučitelnost je způsobena reakcí mezi redukující aldehydovou částicí laktózy a aminovou skupinou, přítomnou v aktivní přísadě a je známa jako Maillardova reakce. Výsledné degradační produkty snižují léčebnou hodnotu léku. Vytváření uvedených produktů je prokázáno hnědým zbarvením konečných lékových forem. Degradační proces je zvyšován přítomností vody. Viz Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, 1994, strana 257 (ISBN 091730 608).
Později D. D. Wirth se spoluautory prokázal na příkladu fluoxetinu, že Maillardova reakce probíhá také mezi laktózou a sekundárními aminy (J. Pharm. Sci. 87, 1, str. 31-39).
Molekula alendronové kyseliny obsahuje primární aminovou skupinu.
Problém hnědnutí pevných dávkovačích forem, obsahujících laktózu a alendronovou kyselinou i jiné deriváty bisfosfonové kyseliny s primární nebo sekundární aminovou skupinou, byl předložen v mezinárodním patentovém spisu WO 94/12200. WO 94/12200 navrhuje postup, kterým se lze vyhnout vzájemné reakci (interakci) derivátů bisfosfonové kyseliny, obsahujících v molekule aminovou skupinu, a laktózy poskytnutím suché směsi aktivní přísady a přídavných látek. Dále poskytuje postup opětné přípravy takové suché směsi, zahrnující
přímé míšení této suché směsi bez granulace nebo přidávání vody před lisováním (stlačováním). Ovšem zmíněný postup nemůže řešit problém nestálosti farmaceutických prostředků během dlouhodobého skladování, zvláště v horkých skladovacích podmínkách.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí pevného orálního farmaceutického prostředku bisfosfonové kyseliny, zejména pak alendronové kyseliny a jejích solí, který se vyznačuje požadovanými fyzikálně chemickými vlastnostmi, odpovídající rychlostí uvolňování aktivní přísady a stálostí při skladování, aniž by docházelo k jakémukoliv rozpadu (degradaci) bisfosfonátu a aniž by byly vytvářeny degradační produkty.
Tohoto předmětu je dosaženo použitím cukerného alkoholu, s výhodou D-mannitolu, jako plniva a také vyvinutím vnitřní struktury prostředku, která zajišťuje jednotnost dávky, požadovanou rychlost uvolňování aktivní přísady z jednotkové dávkovači formy a vysokou stálost konečného výrobku.
Jedním aspektem předkládaného vynálezu je pevný orální farmaceutický prostředek, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny, který se vyznačuje tím, že obsahuje jádra na bázi cukerného alkoholu, s výhodou jádra na bázi mannitolu, pravidelně rozptýlená ve směsi derivátu bisfosfonové kyseliny a přídavných látek.
Druhým aspektem předkládaného vynálezu je způsob výroby pevného orálního prostředku, který zahrnuje kroky, v nichž se vytvářejí jádra obsahující cukerný alkohol s přídavkem rozvolňovadla (dezitegračního činidla) a pojivá a kroky, v nichž se jádra smísí s
derivátem bisfosfonové kyseliny, kluznými (lubrikačními činidly) a volitelně s pojivý, plnivy a/nebo rozvolňovadly.
V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu se jádra, obsahující jako cukerný alkohol mannitol, vytvářejí postupem granulace za vlhka.
Mannitol se používá k výrobě mnoha různých farmaceutických dávkovačích forem, rovněž včetně pevných dávkovačích forem, kde prvotně slouží jako plnivo. Mannitol, neboli 1,2,3,4,5,6-hexahexanol, je hexahydroxid cukerného alkoholu, mannózový derivát bez redukční aldehydové skupiny v molekule a proto nereagující se sloučeninami, které obsahují aminovou skupinu. Fyzikálně chemické vlastnosti této sloučeniny a zvláště její stálost za vlhka i za sucha, stejně jako její nehygroskopičnost, umožňuje její použití k přípravě suchých farmaceutických prostředků jak postupy granulace za sucha, tak i za vlhka.
Místo mannitolu mohou pevné orální prostředky podle tohoto vynálezu obsahovat i některý jiný neredukující cukr, například sorbitol.
Pevný orální prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat další neaktivní přísady pro zlepšení výrobního postupu a k poskytnutí požadovaných fyzikálních a mechanických vlastností dávkovači formě. Jsou to například další ředidla, mezi jinými celulóza a její deriváty, rozvolňovadla jako škrob a jeho deriváty, kroskarmelóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon, sodný glykolát škrobu nebo jiné produkty na bázi zesítěného polymeru, pojivá jako polyvinylpyrrolidon, želatina, gumy přírodního i syntetického původu, celulózové deriváty, například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, kluzné látky, například laurylsulfát sodný a stearát hořečnatý, stejně jako vodou rozpustná nebo nerozpustná barviva.
Pokud je to žádoucí, tablety mohou být chráněny potahováním, jak je ozřejměno v Pharmaceutical Dosage Forms (díl 3), vyd. H. A. Liebermann, L. Lachmann, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker lne., New York a Basilej, na stranách 93 až 125.
Postup výroby farmaceutických prostředků podle vynálezu zahrnuje přípravu jader, obsahujících cukerný alkohol a volitelně rozvolňovadla a pojivá, smísení jader s derivátem bisfosfonové kyseliny a zbývajícími pomocnými látkami, jako jsou pojivá, rozvolňovadla, kluzné látky a přípravu konečných dávkovačích forem.
V upřednostňovaném ztělesnění vynálezu se jádra vytvářejí granulací následných sloučenin za vlhka: mannitolu, doplněného rozvolňovadlem, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon a pojivá, jako je polyvinylpyrrolidon. Výsledný granulát se protlačuje přes síta o zvolené velikosti otvorů, s výhodou o velikosti 1 mm, vysuší se a za míchání se přidají derivát bisfosfonové kyseliny jako alendronát, kluzná látka či kluzné látky jako laurylsulfát sodný či stearát hořečnatý a další pomocné látky.
Takto připravená směs se stlačí, lisuje, k poskytnutí pevných forem, jako tablet, potahovaných tablet, dražé, nebo se plní do tvrdých želatinových tobolek.
Pevné orální dávkovači formy, získané z výše uvedené směsi, se vyznačují vnitřní strukturou, v níž stejnorodá (homogenní) hmota aktivní přísady a plniv, pojiv a volitelně i jiných pomocných látek, obsahuje pravidelně rozmístěné jádrové částice, s výhodou o průměru 1 mm nebo menším. Rozvolňovadio obsažené v jádrech vyvolává rozvolnéní, rozpad jednotkové dávkovači formy ve vodném prostředí (v žaludečních šťávách).
• ·· ·
- 6 Díky rozvinutí výše uvedené vnitřní struktury farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu je možné získat požadované dezintegrační vlastnosti konečné pevné dávkovači formy a správnou kinetiku uvolňování derivátu bisfosfonové kyseliny, jak je znázorněno v Tabulce 1.
V upřednostňovaném ztělesnění farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje od 3 do 60 % hmotnostních derivátu bisfosfonové kyseliny, od 50 do 80 % hmotnostních mannitolu, od 1,5 % hmotnostního do 5,0 % hmotnostních zesítěného polyvinylpyrrolidonu, od 1,0 % hmotnostního do 4,0 % hmotnostních laurylsuifátu sodného a od 3,0 do 20,0 % hmotnostních bramborového škrobu.
Studie fyzikálně chemických vlastností a stálosti
Tablety, obsahující 13,05 mg trihydrátu monosodné sole alendronové kyseliny (ekvivalent 10 mg volné alendronové kyseliny na tabletu), byly skladovány v podmínkách urychleného stárnutí, v komorách o teplotě 25 °C a 60% relativní vlhkosti a v komorách o teplotě 40 °C a 70% relativní vlhkosti po dobu 12 měsíců. Každé tři měsíce byly vzorky charakterizovány s ohledem na fyzikálně chemické vlastnosti a stálost.
Měřenými parametry byly: vzhled tablet, čistota, obsah alendronové kyseliny a uvolňování aktivní přísady.
Analytické metody
Stanovení čistoty
Čistota pevné dávkovači formy byla hodnocena stanovením obsahů hlavní nečistoty, tj. kysleiny 4-aminomáselné.
Stanovení se provádělo pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC), za použití následujícího systému mobilní fáze: chloroform/methanol/17% amoniak (2:2:1, objem/objem/objem) a na stacionární fázi Merckových skleněných desek, potažených silikagelem G o tloušťce 0,25 mm. Jako vyvíjecí činidlo bylo použito butanolového roztoku ninhydrinu s přidanou kyselinou octovou. Stanovována byla velikost a intenzita skvrny při Rf 0,5.
Stanovení uvolňování aktivní přísady z tablet
Studie byly prováděny v zařízení pro uvolňování, doplněném lopatkovým míchadlem podle popisů v Polském lékopisu V, na str. 63. Stanovení bylo prováděno při teplotě 37 °C a za 50 otáček míchadla za minutu.
Stanovení obsahů aktivní přísady ve smyslu alendronové kyseliny
Stanovení se provádělo pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografie (HPLC) na kapalinovém chromatografu se sloupcem (kolonou) o délce 250 mm a vnitřním průměru 4,1 mm, naplněném granulátem PRP-1 10 pm HAMILTON. Jako mobilní fáze byla použita soustava fosfátový pufr (pH 8,0)/acetonitril/methanol (75 : 20 : 5, objem/ objem/objem) a rychlost toku mobilní fáze činila 1,0 ml za minutu.
Výsledky zkoumání tablet, hodnocených bezprostředně po jejich vyrobení a po skladování v trvání 12 měsíců v podmínkách urychleného stárnutí, jsou uvedeny v Tabulce 1.
Tabulka 1. Výsledky zkoumání tablet s alendronátem sodným (obsahujícími 10 mg aktivní přísady s ohledem na volnou alendronovou kyselinu), bezprostředně po jejich vyrobení a po skladování v trvání 12 měsíců v podmínkách urychleného stárnutí
RV = relativní vlhkost, TM = teplota místnosti
- 9 Vynález je dále ozřejměn následujícími příklady, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezen.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tablety obsahující 5 mg alendronátu sodného
Složení tablet:
| trihydrát monosodného alendronátu | 6,525 mg |
| stearát hořečnatý | 1,500 mg |
| mannitol | 79,125 mg |
| zesítěný polyvinylpyrrolidon | 2,930 mg |
| polyvinylpyrrolidon | 2,920 mg |
| laurylsulfát sodný | 2,000 mg |
| bramborový škrob | 5,000 mg |
Způsob výroby tablet
Po počátečním smísení byly mannitol, zesítěný polyvinylpyrrolidon a polyvinylpyrrolidon zvlhčeny vodou a protlačeny přes síto o zvolené velikosti otvorů 1 mm. Granulát byl pak sušen při 28 °C do přibližně 1,5 - 2,0% úbytku sušením. Za stálého míchání byl granulát následně doplněn aktivní přísadou, laurylsulfátem sodným, škrobem a stearátem horečnatým. Po důkladném promísení byla hmota tabletována za použití vydutých (konkávních) raznic o průměru 6 mm.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevný orální farmaceutický prostředek s obsahem derivátu bisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že obsahuje jádra na bázi cukerného alkoholu, rovnoměrně rozptýlená ve stejnorodé směsi aktivní přísady a pomocných látek.
- 2. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako cukerný alkohol obsahuje mannitol.
- 3. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyzná č u j í c í s e t í m, že je ve formě suchého prášku.
- 4. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že formován do jednotkových dávkovačích forem.
- 5. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyzná č u j í c í s e t í m, že má formu tablet.
- 6. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje jako derivát bisfosfonové kyseliny trihydrát monosodné sole alendronové kyseliny.
- 7. Pevný orální farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyzná č u j í c í se tím, že uvedená začleněná jádra obsahují přibližně 50 až 80 % mannitolu, přibližně 1,5 až 5,0 % zesítěného polyvinylpyrrolidonu a 1,5 až 3,0 % polyvinylpyrrolidonu vzhledem k celkové hmotnosti prostředku a uvedená jádra jsou obklopena stejnorodou směsí, tvořenou 3,0 až 60,0 % trihydrátu monosodné sole alendronové kyseliny, 3,0 až 20,0 % škrobu a 1,0 až 4,0 % laurylsulfátu sodného vzhledem k celkové hmotnosti prostředku.- 11 * ···· *0 · 00 MM ·· · 0 · 00 « · 0 • 0 · · · 0 0« •0 · 0 0 0 » 0 · ···> 00 000 0« 00
- 8. Způsob výroby pevného orálního farmaceutického prostředku s obsahem derivátu bisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky, při nichž se formují jádra, obsahující cukerný alkohol s rozvolňovadlem a pojivém a uvedená jádra se spojují s derivátem bisfosfonové kyseliny, kluznými látkami a volitelně s plnivy, pojivý a/nebo rozvolňovadly.
- 9. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, v němž se jádra formují postupem granulace za vlhka.
- 10. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako cukerný alkohol se používá mannitol.
- 11. Způsob výroby podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se tím, že jako derivát bisfosfonové kyseliny se používá derivát alendronové kyseliny.
- 12. Způsob výroby podle nároku 8, vyznačující se tím, že jako derivát bisfosfonové kyseliny se používá trihydrát monosodné sole alendronové kyseliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL340087A PL196485B1 (pl) | 2000-05-11 | 2000-05-11 | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20023700A3 true CZ20023700A3 (cs) | 2003-04-16 |
| CZ301047B6 CZ301047B6 (cs) | 2009-10-21 |
Family
ID=20076600
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20023700A CZ301047B6 (cs) | 2000-05-11 | 2001-05-10 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ301047B6 (cs) |
| PL (1) | PL196485B1 (cs) |
| RU (1) | RU2288705C2 (cs) |
| SK (1) | SK287298B6 (cs) |
| UA (1) | UA75072C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001085176A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GR1004331B (el) * | 2002-10-07 | 2003-09-05 | Verisfield (Uk) Ltd | Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις που περιεχουν αλας αλενδρονικου οξεος |
| AU2004275569B2 (en) * | 2003-09-29 | 2011-04-21 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation with improved stability |
| WO2006046100A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of alendronic acid |
| GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
| WO2009018834A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical composition containing bisphosphonate and method for the preparation thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
| FI89364C (fi) * | 1990-12-20 | 1993-09-27 | Leiras Oy | Foerfarande foer framstaellning av nya, farmakologiskt anvaendbara metylenbisfosfonsyraderivat |
| US5270365A (en) * | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| JPH07507315A (ja) * | 1992-05-29 | 1995-08-10 | プロクター、エンド、ギャンブル、ファーマスーティカルズ、インコーポレーテッド | カルシウムおよびホスフェート代謝異常治療用含硫ホスホネート化合物 |
| PL175046B1 (pl) * | 1992-05-29 | 1998-10-30 | Procter & Gamble Pharma | Nowe tio-podstawione, zawierające azot heterocykliczne związki fosfonianowe |
| US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
| WO2000038660A2 (de) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Verwendung von bisphosphonaten zur prophylaxe und zur behandlung von infektiösen prozessen |
| CZ20004762A3 (cs) * | 1999-06-24 | 2001-04-11 | Hassan Jomaa | Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií |
-
2000
- 2000-05-11 PL PL340087A patent/PL196485B1/pl unknown
-
2001
- 2001-05-10 RU RU2002129903/15A patent/RU2288705C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CZ CZ20023700A patent/CZ301047B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 SK SK1584-2002A patent/SK287298B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 WO PCT/PL2001/000039 patent/WO2001085176A1/en active Application Filing
- 2001-10-05 UA UA2002118915A patent/UA75072C2/uk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA75072C2 (en) | 2006-03-15 |
| PL340087A1 (en) | 2001-11-19 |
| RU2288705C2 (ru) | 2006-12-10 |
| CZ301047B6 (cs) | 2009-10-21 |
| WO2001085176A1 (en) | 2001-11-15 |
| SK287298B6 (sk) | 2010-06-07 |
| PL196485B1 (pl) | 2008-01-31 |
| SK15842002A3 (sk) | 2003-03-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6294196B1 (en) | Pharmaceutical composition containing diphosphonic acid or salt thereof | |
| US6462237B1 (en) | Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride | |
| RU2315603C2 (ru) | Композиция с высокой дозой ибандроната | |
| WO2007086891A1 (en) | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture | |
| US8187635B2 (en) | Pharmaceutical composition containing a pyrrolidone anticonvulsant agent and method for the preparation thereof | |
| CZ20002567A3 (cs) | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby | |
| CZ20023700A3 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
| CN112972410B (zh) | 一种西那卡塞药物组合物片剂及其医药用途 | |
| KR20120130761A (ko) | 라미프릴 및 암로디핀 베실레이트의 고형 약제학적 제형, 및 이의 제조 | |
| US20180280322A1 (en) | Stable formulations of fingolimod | |
| CZ2007169A3 (cs) | Farmaceutická kompozice s obsahem úcinné látky atorvastatinu | |
| RU2810575C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мемантин и цитиколин, а также лекарственная форма на основе указанной фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин, способ ее получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мемантин и цитиколин | |
| EP2197423B1 (en) | Improved pharmaceutical composition containing a selective estrogen receptor modulator and method for the preparation thereof | |
| KR101953294B1 (ko) | 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
| KR102136459B1 (ko) | 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제 | |
| KR101852856B1 (ko) | 비타민 d 또는 그 유도체를 함유하는 과립 및 상기 과립과 라록시펜을 포함하는 복합 캡슐제 | |
| CN115400145A (zh) | 治疗和预防骨质疏松症的方法 | |
| EA046923B1 (ru) | Препараты ag10 | |
| CZ20032513A3 (cs) | Stabilní farmaceutický přípravek obsahující modifikaci II torsemidu | |
| PL219739B1 (pl) | Tabletka o przedłużonym uwalnianiu trimetazydyny lub jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli oraz sposoby jej wytwarzania | |
| CZ304912B6 (cs) | Léčivý přípravek obsahující fexofenadin-hydrochlorid a způsob jeho přípravy | |
| KR20110006752A (ko) | Ｌ-카르니틴염산염 및 메타규산알루민산마그네슘을 포함하는 고형 경구제형 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100510 |