CZ20004762A3 - Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií - Google Patents

Abstract

Řešení se týká použití bisfosfonových kyselin, jakož i jejich derivátů ve výrobě léčiv pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií v kombinaci s autoantigeny specifickými pro ošetřování příslušné autoimunitní choroby, resp. alergeny specifickými pro ošetřování příslušné alergie. Některé příklady pro použité bisfosfonové kyseliny, resp. jejich deriváty jsou kyselina amino-hydroxy.methyliden-bisfosfonová (AMP), kyselina 2- amino-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová (AEP), kyselina pamidronová, kyselina alendronová, kyselina 6-amino-l- hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová (AHP), kyselina amidinomethylenbisfosfonová (AIMP), kyselina ibadronová, kyselina risedronová, kyselina zolendronová, kyselina cimadronová, kyselina tiludronová. Některými příklady autoimunitních chorob, při nichž mohou být kyseliny bisfosfonové a jejich deriváty nasazovány, jsou reumatoidní arthritis, myasthenia gravis, diabetes mellitus, uveitis, skledrodermie. Kyseliny bisfosfonové nebo jejich deriváty a autoantigeny nebo alergeny mohou být aplikovány současně nebo po sobě. Přípravky kombinací mohou být použity v tuhé formě jako masti, jako roztoky nebo jako spreje.

Description

Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií

Oblast techniky

Vynález se týká léčiv pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob a alergií.

Je známo, že autoimunitní choroby jako roztroušenou sklerosu, reumatoidní arthritis, diabetes mellitus, myasthenii gravis, uveitis atd., jakož i alergie, zejména alergie na potraviny, alergie na nikl a pylové alergie atd. je třeba přičítat chybné reakci imunitního systému organismu.

Dále je známo, že na základě této chybné reakce imunitní systém vnímá tělu vlastní substance (autoantigeny) jako cizí látky a rozvíjí proti nim obrannou reakci, která vede k poškození tkáně tělu vlastní. Podle zúčastněných systémů orgánů se rozeznává kolem 40 autoimunitních chorob. Tyto obranné reakce se mohou zaměřovat jak proti jednotlivým součástím buněk tak proti celým buňkám resp. orgánům.

Jak známo, alergie spočívají na přecitlivosti vůči určitým substancím, alergenům, které vedou k přehnané reakci imunitního systému. To znamená, že postižení reagují na určité substance (alergeny) specifickými symptomy na obranu proti alergenu.

Dosavadní stav techniky

Pokusy ošetřovat chybnými reakcemi imunitního systému vyvolané autoimunitní choroby pomocí nespecificky působících imunosupresiv, probíhají zcela neuspokojivě, protože s použitím imunosupresiv se způsobí generální potlačení podnětových reakcí až k vypnutí velkých částí imunitního systému, což má za následek řadu vedlejších účinků např. toxická poškození, zvýšenou napadnutelnost pro infekční choroby a zvýšené nebezpečí zhoubných onemocnění.

Alternativnímu pokusu, vyvarovat se použitím selektivní suprese (viz Ann.

Neurol., 37 Suppl. 1, 87-101) vedlejším účinkům spojeným s nasazením nespecificky působících imunosupresiv, při čemž se cíleně a specificky na různých • ·· ·* » 9 • ·· • · · · • · · ··· ♦ · ·· »·

9 9 · • · · · • · · · · • 9 9 9 ·· *· místech obranné reakce zasahuje proti alergenům nebo proti autoantigenům, nebyl rovněž souzen úplný úspěch.

Jedna z těchto metod spočívá na orálním nebo inhalativním podávání pro nemoc specifických autoantigenů nebo alergenů. Tímto způsobem se sice daří docílit znova indukci tolerance těla proti autoantigenům resp. alergenům resp. učinit tělo schopné tolerovat až potud napadnuté autoantigeny nebo alergeny, které vyvolají vystupňovanou imunitní odezvu. Vcelku je ale stupeň úspěchu této desensibilisace pacientů omezen, protože desensibilace není dostatečná (Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 778, 1-27; Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 778, 243-250; Science, 261, 1727-1730; Annu. Rev. Med. 48, 341-351).

Mechanismus orální, opětovně vyvolané indukce tolerance těmito substancemi není ještě zcela poznán. Lze ale mít za to, že při orální aplikaci hrají roli jak imunitní systém, tak také bakteriální osídlení žaludečně-střevního traktu, T-buňky (T-lymfocyty), zejména γδ-T-buňky (The Journal of Immunology, 158, 3610-3618); Res. Immunol. 147, 49-59; Immunology Letters 48, 97-102).

V každém případě bylo zcela překvapíjící, že opětovná indukce tolerance, docílená orální nebo inhalativní aplikací pro nemoc specifických autoantigenů nebo allergenů, byla silně stupňována, když byly autoantigeny nebo alergeny použity v kombinaci s bisfosfonovými kyselinami nebo jejich deriváty. Takto mohou být tyto kombinace používány s úspěchem k profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob a alergií.

Použití bisfosfonových kyselin, jakož i některých jejich derivátů v léčivech, je již známo. Až dosud je známa mikrobiostatická účinnost bisfosfonových kyselin (DE 3611522), jejich účinnost při léčení poruch látkové výměny vápníku a fosfátů (DE 2544390, DE 2544391, DE 3334211, DE 3434667, DE 274 5083), cytostatická účinnost (DE 3425812), lipidy snižující účinnost (Arzneimittelforschung 46, 759-762) a jejich schopnost stimulovat imunitní buňky (WO 97/38696 A1). Dále je známa a využívána skutečnost, že bisfosfonové kyseliny vykazují imunomodulační účinek (WO 97/38696 A1).

Nasazování těchto sloučenin je však spojeno s mnoha vedlejšími účinky, které jsou závislé na formě aplikace. Při intravenosní infusi to jsou horečka, chřipkovité symptomy se zimnicí, lymfopenie a trombocytopenie a při orální aplikaci to jsou potíže při polykání, ezofagitida, erose jícnu, ulkus jícnu, dyspepsie, průjem atd. Vedle • · • · • · • · toho např. orální ošetřování bisfosfonáty vyžaduje relativně veliká množství účinné látky a přesto je výsledek terapie neuspokojivý (Drug-Saf. 14, 158-170).

Nebylo proto nijak nasnadě používat tuto skupinu sloučenin v kombinaci s autoantigeny nebo alergeny k opětovné indukci tolerance těla vůči autoantigenům resp. alergenům.

Podstata vynálezu

Tímto se vynález týká nové cesty řešení až dosud nevyřešeného problému profylaxe a ošetřování autoimunitních chorob a alergií pomocí léčiv, totiž nasazovat v kombinaci s bisfosfonáty resp. jejich deriváty autoantigeny resp. alergeny používané do této doby při ošetřování autoimunitních onemocnění a alergií.

Vynález se týká použití bisfosfonových kyselin jakož i jejich derivátů k výrobě léčiv pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií, přičemž jako bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec:

A₃O P-C-P-0Α·ι

A4O X OA₂ (I) kde

Ai, A₂, A₃, A4, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,

X, které může také odpadnout nebo může být alkylen, alkenylen nebo hydroxyalkylen,

R1, R₂, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, -NH₂, substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, substituovaný nebo ·· • · • · ♦ · · • · • ·· nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek nebo -SR₃₎ Cl a -NR₃R_4i kde

R₃, R₄, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, a jejich farmaceuticky snášenlivé soli, estery a soli esterů nebo sloučeniny, které při aplikaci tvoří podávané sloučeniny jako produkty látkové výměny nebo produkty odbourání, používány v kombinaci s autoantigeny specifickými pro profylaxi a ošetřování příslušné autoimunitní choroby nebo v kombinaci s alergeny specifickými pro profylaxi a ošetřování příslušné alergie, při čemž namísto příslušných autoantigenů nebo alergenů mohou být použity také jejich fragmenty nebo deriváty i analogy nebo jejich fragmenty autoantigenů nebo alergenů, pokud mají právě tytéž imunologické vlastnosti jako odpovídající celkové molekuly a při čemž bisfosfonové kyseliny nebo jejich deriváty a autoantigeny anebo alergeny resp. jejich fragmenty, deriváty nebo analogy mohou být aplikovány současně nebo po sobě.

Podávání substancí může při tom probíhat jak synchronně tak také časově rozložené současnou nebo oddělenou aplikací účinných látek.

Ze skupiny bisfosfonových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce I je pro profylaxi a k ošetřování autoimunitních chorob a alergií dávána přednost bisfosfonovým kyselinám a jejich derivátům obecného vzorce:

A₃O

A4O

T ?

c-P-OA!

X OA₂ r₂ (II) • · • ·· kde

Ai, A₂, A₃, A_4i které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heteřocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být substituovány funkčními skupinami, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,

Ri Η, OH, N ,

X, které může také odpadnout nebo může být alkylen, alkenylen nebo hydroxyalkylen, \?2^ý s 1 až 12 uhlíkovými atomy,

R₂ znamená H, OH, NH₂, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heteřocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být ještě substituovány funkčními skupinami nebo -SR3, Cl a -NR3R4, kde

R₃, R_4i které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H, OH, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heteřocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být ještě substituovány funkčními skupinami.

Jako zvlášť účinné se ukázaly bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obecného vzorce:

A₃O-P-C-p-OA1

A4O X OA₂ r₂ (lil) kde

A1, A₂, A3, A₄, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heteřocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být • · substituovány funkčními skupinami, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,

R., H, OH,

X, které může také odpadnout nebo může být (CH₂)₁.₅, amidino,

R₂ může znamenat

Některými příklady pro to se ukázaly: kyselina amino-hydroxy-methyliden-bisfosfonová (AMP), kyselina 2-amino-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonová (AEP), kyselina 3-amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina pamidronová), kyselina 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina alendronová), kyselina 6-amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisfosfonová (AHP), kyselina amidinomethylen-bisfosfonová (AIMP), kyselina 3-methylpentylamino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina ibandronová), kyselina 2-(3-pyridinyl)-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina risedronová), kyselina 1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina zoled ranová), kyselina cykloheptyl-aminomethylendifosfonová (kyselina cimadronová) kyselina 4-chlorfenyl-thiomethylen-1,1-bisfosfonová (kyselina tiludronová), jakož i jejich deriváty.

• ·

Profylaxe a ošetřování autoimunitních chorob a alergií se uskutečňuje použitím kyseliny bisfosfonové nebo jejích derivátů a příslušných autoantigenů, které vyvolávají autoimunitní chorobu, jako například při sklerose multiplex reumatoidní arthritidě Hashimotově-thyreoiditidě myasthenii gravis lupus erythematodes diabetes mellitus primární biliární cirrhose aktivní chronické hepatitidě adrenalitis / Addisonově chorobě polymyositis dermatomyositis autoimunitní hemolytické anemii s myelin basickým proteinem (MBP), dalšími extrakty z tkání nervového systému, s kolagenem typu 1,11 nebo III, s thyreoglobulinem, s proteinem receptoru acetylcholinu, s DNS, s extrakty buněk Langerhansových ostrůvků, lidským insulinem, s jaterními extrakty, s extrakty jaterních buněk, s extrakty kůry nadledvinek, s extrakty kůže, extrakty svalů s extrakty svalů a/nebo kůže, s extrakty buněk hematopoetické linie, zánětech srdečního svalu a osrdečnice se srdečními extrakty, sklerodermii uveitis (fakouveitis, sympatické oftalmie) pemfigus vulgaris pemfigoidních onemocněních zhoubné anemii autoimunitní atrofické gastritidě Crohnově chorobě colitis ulcerosa nebo při alergiích s extrakty kůže a extrakty kožních buněk, s proteiny oční čočky, S-antigeny, směsmi S-antigenů, s extrakty kůže, s extrakty kůže s extrakty žaludečních buněk, s extrakty parietálních buněk, s vnitřním faktorem, s extrakty žaludečních buněk, s extrakty střev, s extrakty střev s alergenem pro alergii specifickým.

Jako kombinované použití se rozumí případy, při kterých jsou alergeny již k disposici. K tomu náleží např. morbus Crohn, při němž se nemocí podmíněný autoantigen vyskytuje již ve střevě. V tomto případě musí být při orální nebo rektální aplikaci podávány pouze bisfosfonové kyseliny nebo jejich deriváty. Právě tak • · odpadá podávání alergenu, když se postižený během terapie nalézá v prostředí, ve kterém pro alergii specifický alergen již je (např. pyl v době létání pylu).

Kombinované užívání se může dít nejen orálně, např. pomocí tablet, nýbrž může být aplikováno také rektálně, inhalačně, nanášením na pokožku nebo sliznici. Preferované formy užívání jsou orální a inhalační aplikace, jakož i nanášení na pokožku nebo sliznici.

Z těchto forem užívání se jako zvláště šetrná forma použití ukázala inhalace, protože již s velmi malými množstvími autoantigenu nebo alergenu a kyseliny bisfosfonové nebo jejími deriváty se dociluje vysoká účinnost a takto jsou udržovány nízko případné vedlejší účinky účinných látek.

Mezi kyselinami bisfosfonovými a jejich deriváty se dává přednost takovým, které se špatně resorbují, k nimž patří např. kyseliny aminobisfosfonové a jejich deriváty.

Upřednostňovanými farmaceutickými komposicemi jsou tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense a emulse, pasty, masti, gely, krémy, pleťové vody, pudry a spreje. Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou účinnou látku nebo účinné látky obsahovat vedle obvyklých nosičů jako jsou (a) plniva a nastavovadla, např. škrob, mléčný cukr, surový cukr, glukosa, mannit a kyselina křemičitá, (b) pojivá např. karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, (c) zvlhčovadla, např. glycerol, (d) nabubřovadla, např. agaragar, uhličitan vápenatý a uhličitan sodný, (e) zpomalovače rozpouštění, např. parafin a (f) urychlovače resorpce, např. kvartemí amoniové sloučeniny, (g) smáčedla, např. cetylalkohol, glycerolmonostearát, (h) adsorpční prostředky, např. kaolin a bentonit a (i) antiadhesiva, např. mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly nebo směsi látek uvedených pod (a) až (i).

Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou být opatřeny obvyklými potahy a povlaky, obsahujícími zneprůhledňující prostředky a složeny tak, že účinnou látku nebo účinné látky odevzdávají jenom nebo přednostně v určité části intestinálního traktu, případně prodlužované, při čemž jako hmota pro uložení mohou být použity např. polymerní substance nebo vosky.

Účinná nebo účinné látky mohou být případně s jedním nebo více ze shora uvedených nosičů také k disposici v mikrokapsulované formě.

Čípky, tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé, ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné • · « · • ·

nosiče, např. polyethylenglykoly, tuky, např. kakaové máslo a vyšší estery (např. C14alkohol s mastnou kyselinou Ci6), nebo směsi těchto látek.

Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče, např. zvířecí nebo rostlinné tuky, vosky, parafiny, škrob, tragant, celulosové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonit, kyselinu křemičitou, mastek a oxid zinečnatý, nebo směsi těchto látek.

Pudry a spreje mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče, např. mléčný cukr, mastek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek, nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dodatečné obsahovat obvyklé vyháněče, např. chlorfluoruhlovodíky.

RŽtoky a emulse mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako rozpouštědla, prostředky usnadňující rozpouštění a emulgátory, např. vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzyl alkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin a směsi těchto látek.

Suspense mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako kapalná ředidla, např. vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspendační prostředky, např. ethoxylované isostearylalkoholy, estery polyoxyethylensorbitu a sorbitanové estery, mikrokrystalinickou celulosu, aluminiummetahydroxid, agar-agar a tragant a směsi těchto látek.

Vyjmenované formulace mohou také obsahovat barviva, konservační látky jakož i aroma a chuť zlepšující přísady, např. mátový olej, eukalyptový olej a sladidla, např. sacharin.

Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty vzorce (I) se hodí k současnému, oddělenému nebo časově odstupňovanému užívání spolu s autoantigeny nebo alergeny, proto mají být tyto sloučeniny ve shora uvedených farmaceutických přípravcích nejlépe v koncentraci od asi 0,1 až 99,5 hm. % celkové směsi. Koncentrace autoantigenů nebo alergenů má i zde obnášet 0,1 až 99,5 hm. %.

Shora uvedené farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin vzorce (I) a autoantigenů nebo alergenů obsahovat také další farmaceutické účinné látky.

·· • ·

..............

Výroba shora uvedených farmaceutických přípravků se uskutečňuje obvyklým způsobem podle známých metod, např. míšením účinné nebo účinných látek s materiálem nosičů.

Jmenované přípravky mohou být člověkem nebo u zvířete užívány buď orálně, rektálně, intravaginálně, lokálně (pudry, masti, kapky) a v prázdných prostorách a dutinách těla. Jako vhodné komposice přicházejí v úvahu roztoky a suspense pro orální terapii, gely, nálevové formulace, emulse, masti nebo kapky. K lokální terapii mohou být užívány oftalmologické a dermatologické formulace, stříbrné a jiné soli, ušní kapky, oční masti, pudry nebo roztoky. U zvířat se může přijetí uskutečňovat ve vhodné formulaci s krmivém nebo pitnou vodou. U zvířete a člověka mohou být použity dále gely, prášky, pudry, tablety, protrahovaně působící tablety, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, boly, kapsle, aerosoly, spreje, inhaláty. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále zapracovány do jiných nosičových materiálů, jako např. plastů (plastové řetězce pro lokální terapii), kolagenu nebo kostního cementu.

Množství jednotlivých derivátů potřebných k docílení žádaného efektu se velmi silně liší. Jak v humánní tak veterinární medicíně se pro docílení žádaných výsledků obecně ukázalo jako výhodné, podávat účinnou látku nebo látky vzorce (I) v celkových množstvích od asi 0,5 až asi 2000 mg po 24 hodin, případně ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo látky nejvhodněji v množstvích od asi 0,5 až asi 2000 mg. Avšak může být žádoucí odchýlit se od uvedeného dávkování a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta, druhu a závažnosti choroby, druhu přípravku a aplikaci léčiva jakož i časového údobí resp. intervalu, ve kterém se podávání děje.

Tak v některých případech může být dostačující, vyjít s menším, než shora uvedeným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech musí být shora uvedená množství účinné látky překročena. Určení příslušně požadovaného, optimálního dávkování a druhu aplikace provádí odborník na základě svých odborných vědomostí.

Při ošetřování zvířat mohou být sloučeniny k použití podle vynálezu podávány v obvyklých koncentracích a přípravcích spolu s krmivém resp. krmnými směsemi nebo s pitnou vodou.

# ·

Příklady provedení vynálezu

K výrobě tablet o sobě známým způsobem se použije směs, kterou tvoří

1. 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisfosfonát, disodná sůl 600 mg

Bovinní kolagen typ II 10 mg

Mannit 400 mg

Škrob 50 mg

Magnesium stearát 10 mg

2. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonát (monosodná sůl) 3H2O 26 mg

Bovinní kolagen typ II 10 mg

Mannit 400 mg

Škrob 50 mg

Magnesium stearát 10 mg

3. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1 H2O 1,125 mg

Bovinní kolagen typ II 10 mg

Mannit 400 mg

Škrob 50 mg

Magnesium stearát 10 mg

4. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 600 mg

Myelin basický protein (MBP) 8 mg

Mannit 400 mg

Škrob 50 mg

Magnesium stearát 10 mg

5. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H2O 26 mg

Myelin basický protein (MBP) 8 mg

Mannit 400 mg

Škrob 50 mg

Magnesium stearát 10 mg

6. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát monosodná sůl 1H₂O 1,125 mg

Myelin basický protein (MBP) 8 mg

Mannit 400 mg

Škrob 50 mg

Magnesium stearát 10 mg

K výrobě kapslí o sobě známým způsobem se níže uvedené složky směsi spolu smísí a potom vpraví do tvrdé želatinové kapsle obvyklým způsobem.

7. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 600 mg

Myelin basický protein (MBP) 8 mg

Proteolipidový protein 15 mg

Magnesium stearát 15 mg

8. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H₂O 26 mg

Myelin basický protein (MBP) 8 mg

Proteolipidový protein 15 mg

Magnesium stearát 15 mg

9. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1H₂O 1,125 mg

Myelin basický protein (MBP) 8 mg

Proteolipidový protein 15 mg

Magnesium stearát 15 mg

10. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 600 mg

Bovinní kolagen typ II 10 mg

Magnesium stearát 15 mg

11. 4-Amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H₂O 26 mg

Bovinní kolagen typ II 10 mg

Magnesium stearát 15 mg • ·

1,125 mg mg mg

12. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1H₂O Bovinní kolagen typ II Magnesium stearát

K výrobě přípravku k inhalaci pro jednu 2 ml dávku se použije:

13. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H₂O 1,3 mg

Myelin basický protein (MBP) 15 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg

Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml

Voda vhodná pro injekci;

14. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 30 mg

Myelin basický protein (MBP) 15 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg

Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml

Voda vhodná pro injekci;

15. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1H₂O 0,25 mg

Myelin basický protein (MBP) 15 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg

Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml

Voda vhodná pro injekci;

16. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H₂O 1,3 mg

Bovinní kolagen typ II 10 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg

Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml

Voda vhodná pro injekci;

17. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 30 mg

Bovinní kolagen typ II 10 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg

Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml

Voda vhodná pro injekci;

18. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1H₂O 0,25 mg

Bovinní kolagen typ II 10 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg

Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml

Voda vhodná pro injekci;

Bisfosfonát (např. alendronát) a autoantigen (např. MBP) se rozpustí v roztoku fosfátového pufru a v tom se rozpustí β-cyklodextrinhydrát. Roztok se doplní pro injekci vhodnou vodou na žádaný objem, sterilisuje filtrací a asepticky se naplní do nádob, které jsou vhodné pro inhalaci rozprašováním.

Claims (5)

1. PATENTOVÉ NÁROKY (Původní)

   1. Použití bisfosfonových kyselin^jakož i jejich derivátů k výrobě léčiv k profýlaxi a ošetřování autoimunitních chorob a alergií, kde se jako bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty používají sloučeniny obecného vzorce:

   O R-ι jj)

   A₃O—p-c—p—OA1 ()

   A4O X OA₂

   Rz kde

   A·,, A₂, A_3i A₄, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,

   X, které může také odpadnout nebo může být alkylen, alkenylen nebo hydroxyalkylen,

   R_b R₂, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, -NH₂, substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek nebo -SR₃, Cl a -NR₃R_4i kde

   R₃, R₄, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný nebo • φ φ φ φ φ φ φ • φ φ · φ φ φ φ φφ φφ nesubstituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, a jejich farmaceuticky snášenlivé soli, estery a soli esterů nebo sloučeniny, které při aplikaci tvoří podávané sloučeniny jako produkty látkové výměny nebo produkty odbourání, v kombinaci s autoantigeny specifickými pro profylaxi a ošetřování příslušné autoimunitní choroby nebo v kombinaci s alergeny specifickými pro profylaxi a ošetřování příslušné alergie, přičemž namísto příslušných autoantigenů nebo alergenů mohou být použity také jejich fragmenty nebo deriváty, jakož i analogy a jejich fragmenty autoantigenů nebo alergenů, pokud mají právě tytéž imunologické vlastnosti jako odpovídající celkové molekuly a přičemž bisfosfonové kyseliny nebo jejich deriváty a autoantigeny nebo alergeny resp. jejich fragmenty, deriváty nebo analogy mohou být aplikovány současně nebo po sobě.
2. 2. Farmaceutická komposice pro k použití k profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e jako bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahuje sloučeniny obecného vzorce II:

   jí í¹ ?

   A₃O-P-c-P-OAi

   I I I ()

   A4O x oa₂ r₂ kde

   A·,, A₂, A_3i A_4i které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heterocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být substituovány funkčními skupinami, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované původní nároky *·

   I »· • ·« ·* ·· ··· · · ·· * • · 9 1··

   1 1 1119

   9111111 11 9 1 nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,

   Ri H, OH, NH₂,

   X, které může také odpadnout nebo může být alkylen, alkenylen nebo hydroxyalkylen, právě s 1 až 12 uhlíkovými atomy,

   R₂, znamenají H, OH, NH₂, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heterocyklický zbytek, , při čemž tyto zbytky mohou být ještě substituovány funkčními skupinami nebo -SR₃, Cl a -NR₃R₄ kde

   R₃, R₄, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heterocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být ještě substituovány funkčními skupinami.
3. 3. Farmaceutická komposice pro k použití k profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e jako bisfosfonové kyseliny obsahuje sloučeniny obecného vzorce III:

   A3O

   O —PA4O

   T

   -C--p-OA1

   X OA₂ r₂ (lil) kde

   Ai, A₂, A_3i A₄, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heterocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být substituovány funkčními skupinami, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin, původní nároky • · · ♦ · · · · · • •Β **· ·♦*· ·· ··

   Rt Η, OH,

   X, které může také odpadnout nebo může být (CH₂)₁.₅, amidino,

   R₂, může znamenat
4. 4. Použití bisfosfonových kyselin a jejich derivátů v kombinaci s autoantigeny resp. alergeny k výrobě léčiv pro profýlaxi a/nebo ošetřování autoimunitních chorob a/nebo alergií podle některého z nároků 1 až 3, kde se používá pro ošetřování:

   sklerosy multiplex reumatoidní arthritidy

   Hashimotovy thyreoiditidy myasthenie gravis lupus erythematodes diabetes mellitus primární biliární cirrhosy aktivní chronické hepatitidy adrenalitis / Addisonovy choroby polymyositis dermatomyositis autoimunitní hemolytické anemie zánětů srdečního svalu a osrdečnice sklerodermie uveitis (fakouveitis, sympatické oftalmie) myelin basický protein (MBP), další extrakty z tkání nervového systému, kolagen typu I, li nebo III, thyreoglobulin, protein receptoru acetylcholinu,

   DNS, extrakty buněk Langerhansových ostrůvků, lidský insulin, jaterní extrakty, extrakty jaterních buněk, extrakty kůry nadledvinek, extrakty kůže, extrakty svalů, extrakty svalů a/nebo kůže, extrakty buněk hematopoetické linie, srdeční extrakty, extrakty kůže a extrakty kožních buněk, proteiny oční čočky, S-antigeny, směsi S-antigenů, původní nároky • 9 • · ·· • · ·« ·· ♦ · • · * · · · • · · · · • · · * · · • · Φ · « • ···· ·· ·· pemfigus vulgaris pemfigoidních onemocnění perniciosní anemie autoimunitní atrofické gastritidy Crohnovy choroby colitis ulcerosa alergií extrakty kůže, extrakty kůže, extrakty žaludečních buněk, extrakty parietálnich buněk, vnitřní faktor, extrakty žaludečních buněk, extrakty střev, extrakty střev, alergeny specifické pro alergii.
5. 5. Použití bisfosfonových kyselin a jejich derivátů k výrobě léčiv pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií podle nároku 1,2 nebo 3, kde přípravky kombinací jsou používány v tuhé formě, jako masti, jako roztok nebo jako sprej.

   původní nároky