CZ20004762A3 - Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií - Google Patents

Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií Download PDF

Info

Publication number
CZ20004762A3
CZ20004762A3 CZ20004762A CZ20004762A CZ20004762A3 CZ 20004762 A3 CZ20004762 A3 CZ 20004762A3 CZ 20004762 A CZ20004762 A CZ 20004762A CZ 20004762 A CZ20004762 A CZ 20004762A CZ 20004762 A3 CZ20004762 A3 CZ 20004762A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
derivatives
extracts
treatment
Prior art date
Application number
CZ20004762A
Other languages
English (en)
Inventor
Hassan Jomaa
Original Assignee
Hassan Jomaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hassan Jomaa filed Critical Hassan Jomaa
Priority to CZ20004762A priority Critical patent/CZ20004762A3/cs
Publication of CZ20004762A3 publication Critical patent/CZ20004762A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Řešení se týká použití bisfosfonových kyselin, jakož i jejich derivátů ve výrobě léčiv pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií v kombinaci s autoantigeny specifickými pro ošetřování příslušné autoimunitní choroby, resp. alergeny specifickými pro ošetřování příslušné alergie. Některé příklady pro použité bisfosfonové kyseliny, resp. jejich deriváty jsou kyselina amino-hydroxy.methyliden-bisfosfonová (AMP), kyselina 2- amino-hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová (AEP), kyselina pamidronová, kyselina alendronová, kyselina 6-amino-l- hydroxyethyliden-l,l-bisfosfonová (AHP), kyselina amidinomethylenbisfosfonová (AIMP), kyselina ibadronová, kyselina risedronová, kyselina zolendronová, kyselina cimadronová, kyselina tiludronová. Některými příklady autoimunitních chorob, při nichž mohou být kyseliny bisfosfonové a jejich deriváty nasazovány, jsou reumatoidní arthritis, myasthenia gravis, diabetes mellitus, uveitis, skledrodermie. Kyseliny bisfosfonové nebo jejich deriváty a autoantigeny nebo alergeny mohou být aplikovány současně nebo po sobě. Přípravky kombinací mohou být použity v tuhé formě jako masti, jako roztoky nebo jako spreje.

Description

Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií
Oblast techniky
Vynález se týká léčiv pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob a alergií.
Je známo, že autoimunitní choroby jako roztroušenou sklerosu, reumatoidní arthritis, diabetes mellitus, myasthenii gravis, uveitis atd., jakož i alergie, zejména alergie na potraviny, alergie na nikl a pylové alergie atd. je třeba přičítat chybné reakci imunitního systému organismu.
Dále je známo, že na základě této chybné reakce imunitní systém vnímá tělu vlastní substance (autoantigeny) jako cizí látky a rozvíjí proti nim obrannou reakci, která vede k poškození tkáně tělu vlastní. Podle zúčastněných systémů orgánů se rozeznává kolem 40 autoimunitních chorob. Tyto obranné reakce se mohou zaměřovat jak proti jednotlivým součástím buněk tak proti celým buňkám resp. orgánům.
Jak známo, alergie spočívají na přecitlivosti vůči určitým substancím, alergenům, které vedou k přehnané reakci imunitního systému. To znamená, že postižení reagují na určité substance (alergeny) specifickými symptomy na obranu proti alergenu.
Dosavadní stav techniky
Pokusy ošetřovat chybnými reakcemi imunitního systému vyvolané autoimunitní choroby pomocí nespecificky působících imunosupresiv, probíhají zcela neuspokojivě, protože s použitím imunosupresiv se způsobí generální potlačení podnětových reakcí až k vypnutí velkých částí imunitního systému, což má za následek řadu vedlejších účinků např. toxická poškození, zvýšenou napadnutelnost pro infekční choroby a zvýšené nebezpečí zhoubných onemocnění.
Alternativnímu pokusu, vyvarovat se použitím selektivní suprese (viz Ann.
Neurol., 37 Suppl. 1, 87-101) vedlejším účinkům spojeným s nasazením nespecificky působících imunosupresiv, při čemž se cíleně a specificky na různých • ·· ·* » 9 • ·· • · · · • · · ··· ♦ · ·· »·
9 9 · • · · · • · · · · • 9 9 9 ·· *· místech obranné reakce zasahuje proti alergenům nebo proti autoantigenům, nebyl rovněž souzen úplný úspěch.
Jedna z těchto metod spočívá na orálním nebo inhalativním podávání pro nemoc specifických autoantigenů nebo alergenů. Tímto způsobem se sice daří docílit znova indukci tolerance těla proti autoantigenům resp. alergenům resp. učinit tělo schopné tolerovat až potud napadnuté autoantigeny nebo alergeny, které vyvolají vystupňovanou imunitní odezvu. Vcelku je ale stupeň úspěchu této desensibilisace pacientů omezen, protože desensibilace není dostatečná (Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 778, 1-27; Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 778, 243-250; Science, 261, 1727-1730; Annu. Rev. Med. 48, 341-351).
Mechanismus orální, opětovně vyvolané indukce tolerance těmito substancemi není ještě zcela poznán. Lze ale mít za to, že při orální aplikaci hrají roli jak imunitní systém, tak také bakteriální osídlení žaludečně-střevního traktu, T-buňky (T-lymfocyty), zejména γδ-T-buňky (The Journal of Immunology, 158, 3610-3618); Res. Immunol. 147, 49-59; Immunology Letters 48, 97-102).
V každém případě bylo zcela překvapíjící, že opětovná indukce tolerance, docílená orální nebo inhalativní aplikací pro nemoc specifických autoantigenů nebo allergenů, byla silně stupňována, když byly autoantigeny nebo alergeny použity v kombinaci s bisfosfonovými kyselinami nebo jejich deriváty. Takto mohou být tyto kombinace používány s úspěchem k profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob a alergií.
Použití bisfosfonových kyselin, jakož i některých jejich derivátů v léčivech, je již známo. Až dosud je známa mikrobiostatická účinnost bisfosfonových kyselin (DE 3611522), jejich účinnost při léčení poruch látkové výměny vápníku a fosfátů (DE 2544390, DE 2544391, DE 3334211, DE 3434667, DE 274 5083), cytostatická účinnost (DE 3425812), lipidy snižující účinnost (Arzneimittelforschung 46, 759-762) a jejich schopnost stimulovat imunitní buňky (WO 97/38696 A1). Dále je známa a využívána skutečnost, že bisfosfonové kyseliny vykazují imunomodulační účinek (WO 97/38696 A1).
Nasazování těchto sloučenin je však spojeno s mnoha vedlejšími účinky, které jsou závislé na formě aplikace. Při intravenosní infusi to jsou horečka, chřipkovité symptomy se zimnicí, lymfopenie a trombocytopenie a při orální aplikaci to jsou potíže při polykání, ezofagitida, erose jícnu, ulkus jícnu, dyspepsie, průjem atd. Vedle • · • · • · • · toho např. orální ošetřování bisfosfonáty vyžaduje relativně veliká množství účinné látky a přesto je výsledek terapie neuspokojivý (Drug-Saf. 14, 158-170).
Nebylo proto nijak nasnadě používat tuto skupinu sloučenin v kombinaci s autoantigeny nebo alergeny k opětovné indukci tolerance těla vůči autoantigenům resp. alergenům.
Podstata vynálezu
Tímto se vynález týká nové cesty řešení až dosud nevyřešeného problému profylaxe a ošetřování autoimunitních chorob a alergií pomocí léčiv, totiž nasazovat v kombinaci s bisfosfonáty resp. jejich deriváty autoantigeny resp. alergeny používané do této doby při ošetřování autoimunitních onemocnění a alergií.
Vynález se týká použití bisfosfonových kyselin jakož i jejich derivátů k výrobě léčiv pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií, přičemž jako bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec:
A3O P-C-P-0Α·ι
A4O X OA2 (I) kde
Ai, A2, A3, A4, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,
X, které může také odpadnout nebo může být alkylen, alkenylen nebo hydroxyalkylen,
R1, R2, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, -NH2, substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, substituovaný nebo ·· • · • · ♦ · · • · • ·· nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek nebo -SR3) Cl a -NR3R4i kde
R3, R4, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, a jejich farmaceuticky snášenlivé soli, estery a soli esterů nebo sloučeniny, které při aplikaci tvoří podávané sloučeniny jako produkty látkové výměny nebo produkty odbourání, používány v kombinaci s autoantigeny specifickými pro profylaxi a ošetřování příslušné autoimunitní choroby nebo v kombinaci s alergeny specifickými pro profylaxi a ošetřování příslušné alergie, při čemž namísto příslušných autoantigenů nebo alergenů mohou být použity také jejich fragmenty nebo deriváty i analogy nebo jejich fragmenty autoantigenů nebo alergenů, pokud mají právě tytéž imunologické vlastnosti jako odpovídající celkové molekuly a při čemž bisfosfonové kyseliny nebo jejich deriváty a autoantigeny anebo alergeny resp. jejich fragmenty, deriváty nebo analogy mohou být aplikovány současně nebo po sobě.
Podávání substancí může při tom probíhat jak synchronně tak také časově rozložené současnou nebo oddělenou aplikací účinných látek.
Ze skupiny bisfosfonových kyselin a jejich derivátů obecného vzorce I je pro profylaxi a k ošetřování autoimunitních chorob a alergií dávána přednost bisfosfonovým kyselinám a jejich derivátům obecného vzorce:
A3O
A4O
T ?
c-P-OA!
X OA2 r2 (II) • · • ·· kde
Ai, A2, A3, A4i které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heteřocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být substituovány funkčními skupinami, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,
Ri Η, OH, N ,
X, které může také odpadnout nebo může být alkylen, alkenylen nebo hydroxyalkylen, \?2^ý s 1 až 12 uhlíkovými atomy,
R2 znamená H, OH, NH2, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heteřocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být ještě substituovány funkčními skupinami nebo -SR3, Cl a -NR3R4, kde
R3, R4i které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají H, OH, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heteřocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být ještě substituovány funkčními skupinami.
Jako zvlášť účinné se ukázaly bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obecného vzorce:
A3O-P-C-p-OA1
A4O X OA2 r2 (lil) kde
A1, A2, A3, A4, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heteřocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být • · substituovány funkčními skupinami, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,
R., H, OH,
X, které může také odpadnout nebo může být (CH2)1.5, amidino,
R2 může znamenat
Některými příklady pro to se ukázaly: kyselina amino-hydroxy-methyliden-bisfosfonová (AMP), kyselina 2-amino-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonová (AEP), kyselina 3-amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina pamidronová), kyselina 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina alendronová), kyselina 6-amino-1-hydroxyhexyliden-1,1-bisfosfonová (AHP), kyselina amidinomethylen-bisfosfonová (AIMP), kyselina 3-methylpentylamino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina ibandronová), kyselina 2-(3-pyridinyl)-1-hydroxyethyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina risedronová), kyselina 1-hydroxy-2-(imidazol-1-yl)-ethyliden-1,1-bisfosfonová (kyselina zoled ranová), kyselina cykloheptyl-aminomethylendifosfonová (kyselina cimadronová) kyselina 4-chlorfenyl-thiomethylen-1,1-bisfosfonová (kyselina tiludronová), jakož i jejich deriváty.
• ·
Profylaxe a ošetřování autoimunitních chorob a alergií se uskutečňuje použitím kyseliny bisfosfonové nebo jejích derivátů a příslušných autoantigenů, které vyvolávají autoimunitní chorobu, jako například při sklerose multiplex reumatoidní arthritidě Hashimotově-thyreoiditidě myasthenii gravis lupus erythematodes diabetes mellitus primární biliární cirrhose aktivní chronické hepatitidě adrenalitis / Addisonově chorobě polymyositis dermatomyositis autoimunitní hemolytické anemii s myelin basickým proteinem (MBP), dalšími extrakty z tkání nervového systému, s kolagenem typu 1,11 nebo III, s thyreoglobulinem, s proteinem receptoru acetylcholinu, s DNS, s extrakty buněk Langerhansových ostrůvků, lidským insulinem, s jaterními extrakty, s extrakty jaterních buněk, s extrakty kůry nadledvinek, s extrakty kůže, extrakty svalů s extrakty svalů a/nebo kůže, s extrakty buněk hematopoetické linie, zánětech srdečního svalu a osrdečnice se srdečními extrakty, sklerodermii uveitis (fakouveitis, sympatické oftalmie) pemfigus vulgaris pemfigoidních onemocněních zhoubné anemii autoimunitní atrofické gastritidě Crohnově chorobě colitis ulcerosa nebo při alergiích s extrakty kůže a extrakty kožních buněk, s proteiny oční čočky, S-antigeny, směsmi S-antigenů, s extrakty kůže, s extrakty kůže s extrakty žaludečních buněk, s extrakty parietálních buněk, s vnitřním faktorem, s extrakty žaludečních buněk, s extrakty střev, s extrakty střev s alergenem pro alergii specifickým.
Jako kombinované použití se rozumí případy, při kterých jsou alergeny již k disposici. K tomu náleží např. morbus Crohn, při němž se nemocí podmíněný autoantigen vyskytuje již ve střevě. V tomto případě musí být při orální nebo rektální aplikaci podávány pouze bisfosfonové kyseliny nebo jejich deriváty. Právě tak • · odpadá podávání alergenu, když se postižený během terapie nalézá v prostředí, ve kterém pro alergii specifický alergen již je (např. pyl v době létání pylu).
Kombinované užívání se může dít nejen orálně, např. pomocí tablet, nýbrž může být aplikováno také rektálně, inhalačně, nanášením na pokožku nebo sliznici. Preferované formy užívání jsou orální a inhalační aplikace, jakož i nanášení na pokožku nebo sliznici.
Z těchto forem užívání se jako zvláště šetrná forma použití ukázala inhalace, protože již s velmi malými množstvími autoantigenu nebo alergenu a kyseliny bisfosfonové nebo jejími deriváty se dociluje vysoká účinnost a takto jsou udržovány nízko případné vedlejší účinky účinných látek.
Mezi kyselinami bisfosfonovými a jejich deriváty se dává přednost takovým, které se špatně resorbují, k nimž patří např. kyseliny aminobisfosfonové a jejich deriváty.
Upřednostňovanými farmaceutickými komposicemi jsou tablety, dražé, kapsle, pilulky, granuláty, čípky, roztoky, suspense a emulse, pasty, masti, gely, krémy, pleťové vody, pudry a spreje. Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou účinnou látku nebo účinné látky obsahovat vedle obvyklých nosičů jako jsou (a) plniva a nastavovadla, např. škrob, mléčný cukr, surový cukr, glukosa, mannit a kyselina křemičitá, (b) pojivá např. karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidon, (c) zvlhčovadla, např. glycerol, (d) nabubřovadla, např. agaragar, uhličitan vápenatý a uhličitan sodný, (e) zpomalovače rozpouštění, např. parafin a (f) urychlovače resorpce, např. kvartemí amoniové sloučeniny, (g) smáčedla, např. cetylalkohol, glycerolmonostearát, (h) adsorpční prostředky, např. kaolin a bentonit a (i) antiadhesiva, např. mastek, stearát vápenatý a hořečnatý a tuhé polyethylenglykoly nebo směsi látek uvedených pod (a) až (i).
Tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou být opatřeny obvyklými potahy a povlaky, obsahujícími zneprůhledňující prostředky a složeny tak, že účinnou látku nebo účinné látky odevzdávají jenom nebo přednostně v určité části intestinálního traktu, případně prodlužované, při čemž jako hmota pro uložení mohou být použity např. polymerní substance nebo vosky.
Účinná nebo účinné látky mohou být případně s jedním nebo více ze shora uvedených nosičů také k disposici v mikrokapsulované formě.
Čípky, tablety, dražé, kapsle, pilulky a granuláty mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé, ve vodě rozpustné nebo ve vodě nerozpustné • · « · • ·
nosiče, např. polyethylenglykoly, tuky, např. kakaové máslo a vyšší estery (např. C14alkohol s mastnou kyselinou Ci6), nebo směsi těchto látek.
Masti, pasty, krémy a gely mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče, např. zvířecí nebo rostlinné tuky, vosky, parafiny, škrob, tragant, celulosové deriváty, polyethylenglykoly, silikony, bentonit, kyselinu křemičitou, mastek a oxid zinečnatý, nebo směsi těchto látek.
Pudry a spreje mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče, např. mléčný cukr, mastek, kyselinu křemičitou, hydroxid hlinitý, křemičitan vápenatý a polyamidový prášek, nebo směsi těchto látek. Spreje mohou dodatečné obsahovat obvyklé vyháněče, např. chlorfluoruhlovodíky.
RŽtoky a emulse mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako rozpouštědla, prostředky usnadňující rozpouštění a emulgátory, např. vodu, ethylalkohol, isopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzyl alkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje, zejména bavlníkový olej, podzemnicový olej, kukuřičný olej, olivový olej, ricinový olej a sezamový olej, glycerol, glycerolformal, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a sorbitanové estery mastných kyselin a směsi těchto látek.
Suspense mohou vedle účinné nebo účinných látek obsahovat obvyklé nosiče jako kapalná ředidla, např. vodu, ethylalkohol, propylenglykol, suspendační prostředky, např. ethoxylované isostearylalkoholy, estery polyoxyethylensorbitu a sorbitanové estery, mikrokrystalinickou celulosu, aluminiummetahydroxid, agar-agar a tragant a směsi těchto látek.
Vyjmenované formulace mohou také obsahovat barviva, konservační látky jakož i aroma a chuť zlepšující přísady, např. mátový olej, eukalyptový olej a sladidla, např. sacharin.
Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty vzorce (I) se hodí k současnému, oddělenému nebo časově odstupňovanému užívání spolu s autoantigeny nebo alergeny, proto mají být tyto sloučeniny ve shora uvedených farmaceutických přípravcích nejlépe v koncentraci od asi 0,1 až 99,5 hm. % celkové směsi. Koncentrace autoantigenů nebo alergenů má i zde obnášet 0,1 až 99,5 hm. %.
Shora uvedené farmaceutické přípravky mohou vedle sloučenin vzorce (I) a autoantigenů nebo alergenů obsahovat také další farmaceutické účinné látky.
·· • ·
..............
Výroba shora uvedených farmaceutických přípravků se uskutečňuje obvyklým způsobem podle známých metod, např. míšením účinné nebo účinných látek s materiálem nosičů.
Jmenované přípravky mohou být člověkem nebo u zvířete užívány buď orálně, rektálně, intravaginálně, lokálně (pudry, masti, kapky) a v prázdných prostorách a dutinách těla. Jako vhodné komposice přicházejí v úvahu roztoky a suspense pro orální terapii, gely, nálevové formulace, emulse, masti nebo kapky. K lokální terapii mohou být užívány oftalmologické a dermatologické formulace, stříbrné a jiné soli, ušní kapky, oční masti, pudry nebo roztoky. U zvířat se může přijetí uskutečňovat ve vhodné formulaci s krmivém nebo pitnou vodou. U zvířete a člověka mohou být použity dále gely, prášky, pudry, tablety, protrahovaně působící tablety, premixy, koncentráty, granuláty, pelety, boly, kapsle, aerosoly, spreje, inhaláty. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále zapracovány do jiných nosičových materiálů, jako např. plastů (plastové řetězce pro lokální terapii), kolagenu nebo kostního cementu.
Množství jednotlivých derivátů potřebných k docílení žádaného efektu se velmi silně liší. Jak v humánní tak veterinární medicíně se pro docílení žádaných výsledků obecně ukázalo jako výhodné, podávat účinnou látku nebo látky vzorce (I) v celkových množstvích od asi 0,5 až asi 2000 mg po 24 hodin, případně ve formě více jednotlivých dávek. Jednotlivá dávka obsahuje účinnou látku nebo látky nejvhodněji v množstvích od asi 0,5 až asi 2000 mg. Avšak může být žádoucí odchýlit se od uvedeného dávkování a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti ošetřovaného pacienta, druhu a závažnosti choroby, druhu přípravku a aplikaci léčiva jakož i časového údobí resp. intervalu, ve kterém se podávání děje.
Tak v některých případech může být dostačující, vyjít s menším, než shora uvedeným množstvím účinné látky, zatímco v jiných případech musí být shora uvedená množství účinné látky překročena. Určení příslušně požadovaného, optimálního dávkování a druhu aplikace provádí odborník na základě svých odborných vědomostí.
Při ošetřování zvířat mohou být sloučeniny k použití podle vynálezu podávány v obvyklých koncentracích a přípravcích spolu s krmivém resp. krmnými směsemi nebo s pitnou vodou.
# ·
Příklady provedení vynálezu
K výrobě tablet o sobě známým způsobem se použije směs, kterou tvoří
1. 3-Amino-1-hydroxypropyliden-1,1-bisfosfonát, disodná sůl 600 mg
Bovinní kolagen typ II 10 mg
Mannit 400 mg
Škrob 50 mg
Magnesium stearát 10 mg
2. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonát (monosodná sůl) 3H2O 26 mg
Bovinní kolagen typ II 10 mg
Mannit 400 mg
Škrob 50 mg
Magnesium stearát 10 mg
3. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1 H2O 1,125 mg
Bovinní kolagen typ II 10 mg
Mannit 400 mg
Škrob 50 mg
Magnesium stearát 10 mg
4. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 600 mg
Myelin basický protein (MBP) 8 mg
Mannit 400 mg
Škrob 50 mg
Magnesium stearát 10 mg
5. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H2O 26 mg
Myelin basický protein (MBP) 8 mg
Mannit 400 mg
Škrob 50 mg
Magnesium stearát 10 mg
6. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát monosodná sůl 1H2O 1,125 mg
Myelin basický protein (MBP) 8 mg
Mannit 400 mg
Škrob 50 mg
Magnesium stearát 10 mg
K výrobě kapslí o sobě známým způsobem se níže uvedené složky směsi spolu smísí a potom vpraví do tvrdé želatinové kapsle obvyklým způsobem.
7. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 600 mg
Myelin basický protein (MBP) 8 mg
Proteolipidový protein 15 mg
Magnesium stearát 15 mg
8. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H2O 26 mg
Myelin basický protein (MBP) 8 mg
Proteolipidový protein 15 mg
Magnesium stearát 15 mg
9. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1H2O 1,125 mg
Myelin basický protein (MBP) 8 mg
Proteolipidový protein 15 mg
Magnesium stearát 15 mg
10. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 600 mg
Bovinní kolagen typ II 10 mg
Magnesium stearát 15 mg
11. 4-Amino-1 -hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H2O 26 mg
Bovinní kolagen typ II 10 mg
Magnesium stearát 15 mg • ·
1,125 mg mg mg
12. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1H2O Bovinní kolagen typ II Magnesium stearát
K výrobě přípravku k inhalaci pro jednu 2 ml dávku se použije:
13. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1 -bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H2O 1,3 mg
Myelin basický protein (MBP) 15 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg
Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml
Voda vhodná pro injekci;
14. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 30 mg
Myelin basický protein (MBP) 15 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg
Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml
Voda vhodná pro injekci;
15. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1H2O 0,25 mg
Myelin basický protein (MBP) 15 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg
Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml
Voda vhodná pro injekci;
16. 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonát (monosodná sůl) 3 H2O 1,3 mg
Bovinní kolagen typ II 10 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg
Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml
Voda vhodná pro injekci;
17. 3-Amino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, disodná sůl 30 mg
Bovinní kolagen typ II 10 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg
Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml
Voda vhodná pro injekci;
18. 3-Methylpentylamino-1 -hydroxypropyliden-1,1 -bisfosfonát, monosodná sůl 1H2O 0,25 mg
Bovinní kolagen typ II 10 mg β-Cyklodextrinhydrát 7 mg
Fosfátový pufr pH 7,2 0,2 ml
Voda vhodná pro injekci;
Bisfosfonát (např. alendronát) a autoantigen (např. MBP) se rozpustí v roztoku fosfátového pufru a v tom se rozpustí β-cyklodextrinhydrát. Roztok se doplní pro injekci vhodnou vodou na žádaný objem, sterilisuje filtrací a asepticky se naplní do nádob, které jsou vhodné pro inhalaci rozprašováním.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY (Původní)
    1. Použití bisfosfonových kyselin^jakož i jejich derivátů k výrobě léčiv k profýlaxi a ošetřování autoimunitních chorob a alergií, kde se jako bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty používají sloučeniny obecného vzorce:
    O R-ι jj)
    A3O—p-c—p—OA1 ()
    A4O X OA2
    Rz kde
    A·,, A2, A3i A4, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,
    X, které může také odpadnout nebo může být alkylen, alkenylen nebo hydroxyalkylen,
    Rb R2, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, -NH2, substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný cykloalkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek nebo -SR3, Cl a -NR3R4i kde
    R3, R4, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, substituovaný nebo nesubstituovaný acyl, substituovaný nebo nesubstituovaný alkyl, substituovaný nebo nesubstituovaný aryl, substituovaný nebo nesubstituovaný aralkyl, substituovaný nebo • φ φ φ φ φ φ φ • φ φ · φ φ φ φ φφ φφ nesubstituovaný cykloalkyl, nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek, a jejich farmaceuticky snášenlivé soli, estery a soli esterů nebo sloučeniny, které při aplikaci tvoří podávané sloučeniny jako produkty látkové výměny nebo produkty odbourání, v kombinaci s autoantigeny specifickými pro profylaxi a ošetřování příslušné autoimunitní choroby nebo v kombinaci s alergeny specifickými pro profylaxi a ošetřování příslušné alergie, přičemž namísto příslušných autoantigenů nebo alergenů mohou být použity také jejich fragmenty nebo deriváty, jakož i analogy a jejich fragmenty autoantigenů nebo alergenů, pokud mají právě tytéž imunologické vlastnosti jako odpovídající celkové molekuly a přičemž bisfosfonové kyseliny nebo jejich deriváty a autoantigeny nebo alergeny resp. jejich fragmenty, deriváty nebo analogy mohou být aplikovány současně nebo po sobě.
  2. 2. Farmaceutická komposice pro k použití k profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e jako bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahuje sloučeniny obecného vzorce II:
    jí í1 ?
    A3O-P-c-P-OAi
    I I I ()
    A4O x oa2 r2 kde
    A·,, A2, A3i A4i které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heterocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být substituovány funkčními skupinami, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované původní nároky *·
    I »· • ·« ·* ·· ··· · · ·· * • · 9 1··
    1 1 1119
    9111111 11 9 1 nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin,
    Ri H, OH, NH2,
    X, které může také odpadnout nebo může být alkylen, alkenylen nebo hydroxyalkylen, právě s 1 až 12 uhlíkovými atomy,
    R2, znamenají H, OH, NH2, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heterocyklický zbytek, , při čemž tyto zbytky mohou být ještě substituovány funkčními skupinami nebo -SR3, Cl a -NR3R4 kde
    R3, R4, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají H, OH, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heterocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být ještě substituovány funkčními skupinami.
  3. 3. Farmaceutická komposice pro k použití k profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií podle nároku 1 vyznačující se tím, ž e jako bisfosfonové kyseliny obsahuje sloučeniny obecného vzorce III:
    A3O
    O —PA4O
    T
    -C--p-OA1
    X OA2 r2 (lil) kde
    Ai, A2, A3i A4, které mohou být stejné nebo rozdílné a znamenají vodík, alkylový zbytek s 1 až 12 uhlíkovými atomy, který může být rozvětvený nebo nerozvětvený, arylový zbytek, aralkylový zbytek, cykloalkylový zbytek nebo heterocyklický zbytek, při čemž tyto zbytky mohou být substituovány funkčními skupinami, kov 1., 2. nebo 3. hlavní skupiny periodického systému jako Na, K, Ca, Mg, Al, jakož i substituované nebo nesubstituované amonium nebo amoniové sloučeniny, které se odvozují od ethylendiaminu nebo aminokyselin, původní nároky • · · ♦ · · · · · • •Β **· ·♦*· ·· ··
    Rt Η, OH,
    X, které může také odpadnout nebo může být (CH2)1.5, amidino,
    R2, může znamenat
  4. 4. Použití bisfosfonových kyselin a jejich derivátů v kombinaci s autoantigeny resp. alergeny k výrobě léčiv pro profýlaxi a/nebo ošetřování autoimunitních chorob a/nebo alergií podle některého z nároků 1 až 3, kde se používá pro ošetřování:
    sklerosy multiplex reumatoidní arthritidy
    Hashimotovy thyreoiditidy myasthenie gravis lupus erythematodes diabetes mellitus primární biliární cirrhosy aktivní chronické hepatitidy adrenalitis / Addisonovy choroby polymyositis dermatomyositis autoimunitní hemolytické anemie zánětů srdečního svalu a osrdečnice sklerodermie uveitis (fakouveitis, sympatické oftalmie) myelin basický protein (MBP), další extrakty z tkání nervového systému, kolagen typu I, li nebo III, thyreoglobulin, protein receptoru acetylcholinu,
    DNS, extrakty buněk Langerhansových ostrůvků, lidský insulin, jaterní extrakty, extrakty jaterních buněk, extrakty kůry nadledvinek, extrakty kůže, extrakty svalů, extrakty svalů a/nebo kůže, extrakty buněk hematopoetické linie, srdeční extrakty, extrakty kůže a extrakty kožních buněk, proteiny oční čočky, S-antigeny, směsi S-antigenů, původní nároky • 9 • · ·· • · ·« ·· ♦ · • · * · · · • · · · · • · · * · · • · Φ · « • ···· ·· ·· pemfigus vulgaris pemfigoidních onemocnění perniciosní anemie autoimunitní atrofické gastritidy Crohnovy choroby colitis ulcerosa alergií extrakty kůže, extrakty kůže, extrakty žaludečních buněk, extrakty parietálnich buněk, vnitřní faktor, extrakty žaludečních buněk, extrakty střev, extrakty střev, alergeny specifické pro alergii.
  5. 5. Použití bisfosfonových kyselin a jejich derivátů k výrobě léčiv pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob nebo alergií podle nároku 1,2 nebo 3, kde přípravky kombinací jsou používány v tuhé formě, jako masti, jako roztok nebo jako sprej.
    původní nároky
CZ20004762A 1999-06-24 1999-06-24 Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií CZ20004762A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004762A CZ20004762A3 (cs) 1999-06-24 1999-06-24 Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20004762A CZ20004762A3 (cs) 1999-06-24 1999-06-24 Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20004762A3 true CZ20004762A3 (cs) 2001-04-11

Family

ID=5472852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20004762A CZ20004762A3 (cs) 1999-06-24 1999-06-24 Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20004762A3 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301047B6 (cs) * 2000-05-11 2009-10-21 Instytut Farmaceutyczny Farmaceutický prostredek

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301047B6 (cs) * 2000-05-11 2009-10-21 Instytut Farmaceutyczny Farmaceutický prostredek

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU615711B2 (en) (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active ingredient
EP2531200B1 (en) Crystallization method and bioavailability
CA1108622A (en) Metronidazole phosphate and salts
US4462991A (en) Method of increasing oral absorption of polar bioactive agents
US20130035315A1 (en) Crystallization method and bioavailability
RU2329809C2 (ru) Применения бисфосфоновых кислот для лечения и профилактики остеопороза
US20070161603A1 (en) Method of administering bisphosphonates
CN1535152A (zh) 二膦酸类化合物在治疗疼痛方面的应用
WO2001097788A2 (en) Method of administering bisphosphonates
JP2010535198A (ja) コハク酸のコリン塩を含む鼻腔内投与用医薬品組成物
US20170022227A1 (en) Crystallization method and bioavailability
US8933058B2 (en) Targetted drug delivery to the bone
AU740605B2 (en) Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof which are provided for preventing and treating autoimmune diseases and allergies
CZ20012231A3 (cs) Použití bisfosfonátů k profylaxi a k ošetřování infekčních procesů
CZ20004762A3 (cs) Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií
SK8612002A3 (en) Compositions and methods for L-nucleosides, L-nucleotides, and their analogs
JPS60120995A (ja) 新規アミノ酸誘導体の製法
CN104487063B (zh) 具有改善的流动性的药物组合物、医学试剂以及制备和使用其的方法
US20060040899A1 (en) Medicaments containing bisphosphonic acids and derivatives thereof for preventing and treating diseases and allergies
US3296074A (en) Methods and compositions for treating psychoses and neuroses
US20060009432A1 (en) Use of neurosteroids to treat neuropathic pain
CS209861B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů aminokyselin
CN111166868A (zh) 一种用于治疗神经疾病和障碍的组合物
HK1072539B (en) Use of bisphosphonates in the preparation of a medicment for the treatment of conditings of abnormally increased bone turnover