CS209861B2 - Způsob výroby nových derivátů aminokyselin - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů aminokyselin níže uvedeného obecného vzorce I, z nichž část se vyznačuje cennými farmakologíckými vlastnostmi, jiné pak jsou meziprodukty pro výrobu látek s výhodnými biologickými, popřípadě řarmakologickými účinky. Všechny sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou nové.

Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit Obecným vzorcem I,

HzN—CH—CO—A¹ (CH₂)„ i

CO—N— (CH₂)t—Bl

R (I) kde znamená

A¹ skupinu obecného vzorce — (NH—CH—CO)_r—Y,

R³ v níž

Y znamená hydroxylový zbytek nebo alkoxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená průměrný polymerační stupeň, nejvýše 2000,

R³ znamená skupinu obecného vzorce — (CH2)n-CO-N— (CH₂ j _t—B⁴,

R v níž

B⁴ znamená skupinu vzorce —SOzOH, —OSOžOH nebo —OPO(OH)₂,

R atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, n celé číslo od 1 do 4 a t celé číslo od 2 do· 6.

Vynález též zahrnuje způsob výroby farmaceuticky nezávadných solí uvedených sloučenin nebo jejich opticky aktivních antipodů.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu se vyznačují širokým spektrem terapeutické a preventivní účinnosti vůči patologickým změnám, majícím přímou nebo nepřímou příčinu v poškození aerobiosférim kého genetického adaptačního systému (AGASJ.

K objasnění pojmu AGAS jsou níže uvedeny nej důležitě jší tkáně a orgány tvořící tento systém:

aj Všechny biologické hraniční plochy, které jsou ve styku s vnějším vzduchem, jako biosférou (pokožka a pokožkové útvary, rohovka a spojivka, ústní a jícnová dutina, dýchací cesty a plíce], bj kostra a končetiny (duté trubkové kosti a houbovité kosti, kulové klouby, výstelka kloubní dutiny, skeletonové svalstvo],

c) orgány účastnící se regulace iontového hospodářství (transepitelový dopravní systém střevní klky, ledvinové kanálky),

d) chrup, potřebný k rozmělnění potravy a upevněný kořeny v zubních lůžcích,

e) sluchové, čichové a hlasové orgány.

Sloučeniny připravené zpsobem podle vynálezu mají tedy na výše uvedené orgány, popřípadě tkáně systému AGAS příznivý teologický, popřípadě terapeutický účinek.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu působí dále na níže uvedené funkce, které souvisí se systémem AGAS: ochranný účinek proti záření, účinek podporující hojení ran a obecně aktivující mesenchym, ochrana proti stále vzrůstajícímu nebezpečí infekce a znečištění pokožky a sliznic (tvorba lysozymu vlhkých sliznic, aktivace řasinkových výstelek v dýchacích cestách atd.), zvýšená ochrana proti infekcím vyvolaným viry a houbami.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu jsou účinné proti stále a ve značné míře se zvyšujícím stresovým účinkům (například meteorologické vlivy, značné rozdíly mezi denní a noční teplotou, zvýšené nebezpečí zranění] života na pevnině tím, že stabilizují přizpůsobovací syndrom a současně odvracejí poškození periferních tkání glukokortikoidy (například poškození spojovacích tkání, poškození základní kostní hmoty atd.). Vznik imunohomoeostázy (vystupňovaná schopnost poznání těla, které buňky přináleží k tělu, a které .nikoliv).

Uvedené sloučeniny působí zčásti bezprostředně, zčásti řízením metabolismu vitaminu A, vytvářením metabolitů vitaminu A silněji polárního· charakteru. Tento· účinek je srovnatelný s účinkem parathormonu na 25-hydroxycholekalblferol-l-a-hydroxylázový enzym ledvinových kanálků. Tímto vysvětlením se stává srozumitelným široké farmakologické, biochemické a terapeutické působení sloučenin připravených způsobem podle vynálezu. Oblasti působení těchto sloučenin jsou tyto:

A. Účinky s charakterem vitaminu A

a) Farmakologické a biochemické účinky 'Sulfáty značené radioaktivním prvkem se ve zvýšené míře vpraví do· kostní chrupavky krysy, popřípadě do oční čočky, jaterní a plicní tkáně kuřecího zárodku; radioaktivně značený fosfor se ve zvýšené míře vpraví do kostní chupavky krysy; účinek zvyšující syntézu chondroitinsulfátu; příznivý účinek na hojení ran, experimentálně zhoršené podávání kortizonu u krys a psů; účinek potencující působení vitaminu A u hypovitaminóz, popřípadě hypervitaminóz, experimentálně vyvolaných na krysách a kuřatech; uklidňující působení na stresové účinky podmíněné vředy u krys; příznivý účinek na degranulaci mastocytů; účinek zvyšující produkci lysozymu; působení na hospodaření se stopovými prvky (křemík, zinek, měď, mangan, fluor); příznivý účinek na tvorbu epitelu; stupňující účinek na alkalickou aktivitu fosfotázy; působení na tvorbu granulonového váčku, vyvolanou lokálním účinkem vitaminu A; velmi plochý průběh křivky dávka/účinek, popřípadě změna znaménka účinku při velkých dávkách; aktivující účinek na Golgiho ústrojí; příznivý účinek na tvorbu kalichových buněk; účinek zvyšující koncentraci vitaminu

A.

b) Klinicky terapeutické účinky

Keratoconjunctivitis sicca; SjOrgrenův syndrom; rhinolaryngopharyngitis sicca; ozaen.a; chronická bronchitida; sinobronchitida; mukoviscidóza; konstitucionální onemocnění plic u malých dětí; paradentóza, náchylnost kůže a sliznice k nákaze viry a houbami; antagonistické působení vůči kortizonu; příznivý účinek na hojení ran kůže a sliznice při operacích; erosio colli; svěděním vyvolané snížení čichového a chuťového 'smyslu.

B. Účinky bez charakteru vitaminu A aj Farmakologické a biochenrcké účinky

Působeni na hladině cukru v krvi ve smyslu přechodného snížení; stupňující účinek na fosfaturii; snižující účinek na hladinu fosforu v séru; radioochranný účinek; účinek snižující dobu potřebnou k dosažení cíle, při pokusech s labyrintem imaktivních zvířat; tlumicí účinek na experimentálně vyvolanou fluorovou a kadmiovou toxikózu; stupňující účinek na cyklické vyprazdňování ledviny, vyvolané adenosinmonofosfátem; zmírňující účinek na symptomy experimentálně vyvolaného lathyrismu; snížení citlivosti na histamin; stupňující účinek na aktivitu jaterního enzymu tyrosinaminotransferázy.

bj Terapeutické účinky

Slabá poškození zářením; místní nedostatek barviva v kůži; svalová hypotonie; psychoenergetizující účinek; příznivý účinek na involuční a gerontologické stavy, jakož i na mnestické funkce; sklon k tvorbě jizvových fibromů; spondylosis ankylopoetica; onemocnění pohybových orgánů vyvolaná opotřebením; sklerotický fundus; amyloidóza; morphea; fibrocystická mastopathie.

S

Při podáváni sloučenin podle vynálezu je doba léčení velmi různá. U mnohých nemocí (například u rhinolaryngopharingytis sicca) se při orálním podávání 5 ,ug třikrát denně nevyskytují symptomy již po dvou týdnech, k symptomatickému uzdravení jiných. nemocí (například paradentózy, Sjorgrenova syndromu) je třeba jednoho až dvou měsíců, u dalších namoci (například u spondylosis ankylopostica) musí léčba probíhat čtvrt až půl roku.

Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je možno jednoduchým způsobem vyrobit libovolné farmaceutické preventivní, kosmetické, popřípadě veterinárně léčebné preparáty. Tyto· preparáty mohou obsahovat jedinou účinnou látku nebo kombinaci účinných látek. Dávka čisté účinné látky činí 50 až 500 ,«g denně, vztaženo, na 1 kg tělesné hmotnosti, a podává se rozdělena ve tři jednotlivé dávky.

Jedna tableta obsahuje 2 až 20 ^g, s výhodou 10 μg účinné látky, a kromě toho teologicky inertní nosiče, například mléčný cukr, škrob, jakož i obvyklé pomocné tabletovací látky (granulační a. kluzné látky, například polyvinylpyrrolidon, želatinu, mastek, stearát horečnatý, aeroeil atd.).

Vzhledem k mimořádně malým dávkám je účelné přidávat účinnou látku ke hmotě, z níž se pak lisují tablety, ještě před granulací, a to v podobě roztoku. Tímto způsobem se dosáhne rovnoměrného, rozptýlení účinné látky. Malý obsah účinné látky ostatně umožňuje, vyrábět účinnou látku — i při výrobě mnoha miliónů tablet ročně — pouze v laboratorním měřítku, a to. za cenu, která je dostupná každému nemocnému. Účinné látky jsou stabdní, proto se mohou tablety dodávat do obchodu bez uvedení lhůty pro spotřebování. Obsah účinné látky u tablet s retardačním účinkem, popřípadě u spansulárních tobolek může být v rozmezí 10 až 20 p.g. U injekčních preparátů činí účinná dávka v jedné ampulce 5 až 10 ,ug, a preparát se popřípadě může připravit v podobě práškové ampulky, v níž je účinná látka smíšena s netečným vodorozpustným plnivem. Parenterální aplikace se může provádět intramuskulárně, subkutánně nebo intravenosně. V uvedené koncentraci nemají účinné látky škodhvý účinek ani na tkáně ani na stěny cév. Účinné látky se mohou podávat i jako infúze. Čípky obsahují 2 až 20, s výhodou asi 10 ,«g účinné látky a vyrábějí se z kakaového másla nebo ze syntetických vosků nebo tuků, vhodných, pro· tento účel. Obsah účinné látky v kosmetických mastích nebo v mastích určených pro. hojení kůže činí 0,1 až 1 pg/g. Základní hmota pro mast může být hydrofilní nebo hydrofobní a obsahuje obvyklé složky, například cholesterol, parafin, glycerin, lanolin, kakaové máslo, lněný olej atd. Účinné látky mohou být rovněž formulovány jako aerosolové preparáty, přičemž obsah účinných látek je rovněž v rozmezí 0,1 až 1 pg/g. Ve formě perlinguální tablety obsahuje tableta 10 μ§ účlnné látky, doba rozpadu je 0,5 až 1 hodina. Polymery k prodlouženému uvolňování účinné látky se mohou připravit například jako suspenze a obsahují 1 až 5 ug účinné látky na 1 g polymeru. Injekční preparáty se zpožděným účinkem se mohou formulovat buď za použití vysokomolekulárních polymerů, nebo ze solí sloučenin podle vynálezu, vzniklých s vysokomolekulárními organickými zásadami (například histon, protamin), přičemž 1 ampulka obsahuje 10 až 20 μξ účinné látky. Pudry pro kosmetické použití nebo pro použití k léčení pokožky se připravují s obvyklými nosiči, například s mastkem, a obsahují 0,1 až 1 ^ug účinné látky v 1 g pudru. Pro oční lékařství se sloučeniny podle vynálezu formulují jako kapky, popřípadě jako· masti .mísitelné nebo nemísitelné se slzami; obsah účinné látky v těchto preparátech činí 0,1 až 1 ^ug/g. Dětem mají být sloučeniny podle vynálezu podávány v dávce přibližně 0,3 pg na 1 kg tělesné hmotnosti.

Sterilní preparáty se účelně vyrábějí steriPzační filtrací.

Požadovaný preventivní farmakologický, popřípadě kosmetický účinek výše popsaných preparátů je možno· zvýšit a doplnit četnými kombinacemi. Jako· biologicky aktivní přísady přicházející v úvahu je v první řadě možno uvést tyto· látky a chárnit jejich použití:

Vitaminy A, C, E a K, stopové prvky, kortizon a jeho· deriváty, progresteron, hormony štítné žlázy, radiomimeticky .a imunosupresivně účinné látky, psychofarmaka, především látky s uklidňujícím účinkem, timoleptika, organické sloučeniny křemíku, gerontologické přípravky, látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, orální antidiabetika, protizánetlivé látky, antilrstaminy atd. Dávkování těchto, aktivních přísad je zpravidla stejné jako obvyklá terapeutická dávka při použití těchto látek samotných.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou používat i jako přísada do nutrivních, popřípadě léčivých směsí. Vyvolávají jednak přírůstek na hmotnosti, jednak snižují potřebu vitaminu A, popřípadě zlepšují jeho metabolismus. Dále se· sloučeninami podle vynálezu zvyšuje resorpce stopových prvků a jejich hladina v krvi. Při použití sloučenin podle vynálezu jako přísad do krmiv činí orální dávka účelně 200 /zg/kg denně. Při smísení s krmivém odpovídá tato dávka přibližně koncentraci 1 až 2 ,«g/kg, popřípadě 1 až 2 mg/t krmivá, tj. koncentraci 0,001 až 0,002 ppm. Vzhledem k těmto velmi nízkým koncentracím je jejich použití jako. přísady do krmivá mimořádně hospodárné. Výhodně se tyto· sloučeniny přidávají k vitaminovým předsměsím. nebo se používají v mikrotobolkách, obsahujících sloučeniny podle vynálezu spolu s jmými potřebnými přísadami do krmiv. Sloučenin podle vynálezu je dále možno používat v pitné vodě k napájení dobytka, v soli k olizování nebo· poipřípadě i ve formě spraye.

Ve veterinárním lékařství mají sloučeniny podle vynálezu obdobné oblasti použití jako v humánním lékařství, tj. například při onemocnění pokožky, pro· hojení ran, při zlomeninách kostí atd.

Společným znakem struktury všech sloučenin obecného vzorce I je, že obsahují dikarboxylovou kyselinu, substituovanou v poloze a, nebo její derivát, substituovaný ještě i v jiných polohách, vázaný přes svou ω-karboxylovou skupinu vazbou amidu kyseliny na primární nebo sekundární alkylamřn, který kromě různých substituentů obsahuje na svém postranním alkylovém řetězci v ω-poloze skupinu silně kyselého charakteru.

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, jejich solí a optických antipodů se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného· vzorce II,

HzN—CH—CO—A³ (CHzjn

CO—A² (II] kde znamená n celé číslo od 1 do 4,

A³ skupinu obecného vzorce — (NH—CH—CO),—Y,

R⁴ v níž

Y znamená hydroxylový zbytek nebo· alkoxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená průměrný polymerační stupeň nejvýše 2000,

R⁴ znamená skupinu obecného vzorce —(CHžjn—CO—A², kde n má výše uvedený význam a Az znamená p-nitrofenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu nebo· •alkoxykarbonyloxyskupinu se 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxyíové části, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,

HN— (CHzjt—B²

R (III) kde

R a t mají výše uvedený význam a B² znamená skupinu obecného vzorce —SOzOH, — OSOzOH nebo OPO(OH)2 nebo merkaptoskupinu, a v případě, že symbol B² znamená merkaptoskupinu, se vzniklá sloučenina oxiduje, a popřípadě se takto získaná sloučenina převede na sůl, uvolní ze soli a/nebo připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením racemické směsi, vzniklé jako produkt.

Způsob podle vynálezu se z peptidů obsahujících α-amlnokarhoxylové kyseliny, například z a-glutamylglycinu, připraví deriváty aktivované na ω-karboxylové skupině, například p-nitrofenylestery, a těmito takto získanými, sloučeninami se acyluje taurin, homotaurin nebo cholamlnfosfát.

Ze sloučenin obecného vzorce I se mohou vyrobit i polymerní nebo oligomerní deriváty. Získají se reakcí ω-aktivních esterů w-polyaminodikarboxylových kyselin — například χ-p-nitrofenylesteru kyseliny a-poly-L-glutamové — s taurinem, homotaurinem nebo cystaminem (v případě cystaminu je nutná ještě oxidace). Je-li to žádoucí, mohou se tyto polymery naopak odbourat na monomerní sloučeniny obecného vzorce I, jak výše popsáno.

K přípravě solí sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo s organickou zásadou.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedenými příklady provedení.

Přikladl

0,52 g (4 mvalj kyseliny oc-poly-L-glutamové (polymerační stupeň 80) (Acta Chim. Acad. 'Sel. Hung. 5, str. 2Θ7, 1955) se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu a vzniklý roztok se ochladí ledovou vodou. Za míchání se k němu přidá 1,39 g {10 mmolůj p-nitrofenolu a 0,82 g (4 mmoly) dicyklohexylkarbodiimidu. Po 10 minutách se začne vylučovat dicyklohexylkarbamid. Směs se míchá jeden den při teplotě místnosti, pak se vyloučený dicyklohexylkarbamid odfiltruje a nezreagovaný dicyklohexylkarbodiimid se za přidání 0,3 ml ledové kyseliny octové nechá znovu zreagovat na dicyklohexylkarbamid, který se rovněž odfiltruje. Roztok se vlije do směsi 100 ml etheru, 100 ml petroletheru, 20 ml ethylacetátu a 2 ml ledové kyseliny octové. Vyloučený produkt se odstředí, několikrát promyje etherem, načež se vysuší kyselinou sírovou za sníženého tlaku. Získá se 0,80 g aktivního esteru 1 (kyseliny a-poly-L-glutamové, obsahujícího 2,6 mval/ /g p-nitrotfenolátu.

Infračervené spektrum se vyznačuje těmito maximy pro charakteristické skupiny:

NH 3300 cm^-1;

C = O (COONP) 1765 cm-l;

C = O (amid IJ 1660 cm^-1;

C = O (amid IIJ 1500 cm^-1;

NOz 1530 a 1360 cm-⁴.

0,25 g χ-p-nitrofenylesteru 1 kyseliny a-poly-L-glutamové se rozpustí v 7 ml pyridinu. K roztoku se za míchání přidá 0,125 gramu (1 mmol) taurinu v 1 ml vody a 0,28 nrlilitru (2 mmoly) v 10 podílech tak, že reakce vždy probíhá v čirém roztoku. K tomu je třeba přidat další ml vody. Reakční směs se ponechá stát po tři dny při teplotě místnosti, načež se odpaří za sníženého· tlaku a zbytek se vysuší. Po důkladném digerování etherem se zbytek rozetře na prášek. Po rozpuštění ve vodě a následné lyofilyzaci se získá 0,20 g a-poly-y-glutamyltaurinu 1. Na chromatogramu je patrné znečištění taurinem v množství 0,4 °/o.

Analýza: S 10,1 %.

Infračervené spektrum se vyznačuje těmito· maximy pro charakteristické skupiny:

OH 3100—3400 cm“¹ (široké);

C = O (amid I) 16,50 cm'¹;

C = O (amid II) 1550 cnr¹;

S = O (SOžOH) 1220, 1040 a 600 cm“¹.

Příklad 2

0,26 g (2 mval) kyseliny a-poly-L-glutamové (polymerační stupeň 580) (J. A. C. S. 80, str. 4631, 1958) se nechá nabotnat a rozpustit v 15 ml dímethylformamidu. K roztoku se za míchání přidá 0,6,9 g (5 mmolů) p-nitrofenolu a 0,41 g (2 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Reakční směs se pak míchá 2 dny při teplotě místnosti. Získá se 0,30 g aktivního esteru 2 kyseliny a-poly-L-glutarnové.

Infračervené spektrum se vyznačuje těmito· maximy pro charakteristické skupiny:

C =0 (COOH) 1720 cm“¹;

Ostatní pásy jsou obdobné pásům popsaným v příkladu 1, avšak jsou širší.

Z χ-p-nitrofenylesteru 2 kyseliny a-poly-L-glutamové se postupem popsaným v příkladu 1 získá 0,27 g lyofilizovaného a-poly-χ-L-glutamyltaurinu 2. Znečištění produktu taurinem je podle chromatografické analýzy menší než 0,4 %.

Analýza: S 7,3 %.

Infračervené spektrum tohoto produktu je shodné s výše popsaným spektrem.

Příklad 3

0,26 g (2 mívaly) kyseliny a-poly-L-glutamové (polymerační stupeň 580) se rozpustí v 8 ml dímethylformamidu. Roztok se ochladí v chladicí směsi, ledu a chloridu sodného na teplotu —10 °C. Po přídavku 0,28 ml (2 mmoly) triethylaminu roztok zrosolovatí a nestane se opět kapalným ani přídavkem dalších 8 ml dímethylformamidu a intenzívním mícháním. Pak se přikape 0,,2,8 ml (2 mmoly) isobutylesteru kyseliny chlormravenčí a po 30 minutách aktivační doby 0,16 g (2 mmoly) cystaminu ve 2 ml dimethylformamidu. Reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě —5 °C, pak 4 hodiny při teplotě místnosti, načež se vlije do směsi 50 mililitrů chloroformu a 50 ml petroletheru. Vyloučená bílá sraženina se odstředí, několikrát promyje ve směsi chloroformu a petroletheru, nechá několikrát botnat v alkoholu a pak se vysráží etherem. Získá se 0,33 g a-poly-y-L-glutamylcystaminu. Analýza: S 14,7 %.

0,16 g a-poly-y-L-glutamylcystamlnu se suspenduje v 5 ml ledové kyseliny octové a k suspenzi se pak přidá 1 ml 30% peroxidu vodíku. Reakční směs se ponechá stát po 3 dny při teplotě místnosti, přičemž se roztok pozvolna vyčeří. Pak se zředí vodou a lyofilizuje. Získá se 0,20 g bílého a-poly-χ-L-glutamyltaurinu, znečištěného podle chromatograflcké analýzy taurinem v množství 0,5 %.

Analýza: S 11,9 %.

Infračervené spektrum uvedeného produktu je shodné s výše popsaným spektrem.

Claims (1)

1. Způsob výroby nových derivátů aminokyselin obecného vzorce I,

   HaN—CH—CO—A¹

   I (CH₂)„

   CO—N—(CH₂)_t—B¹

   R (I)

   W znamená

   A¹ skupinu obecného vzorce

   YNÁLEZU

   .................- ·· — (NH—CH—CO)_r—Y,

   R³ v níž

   Y znamená hydroxylový zbytek nebo alkoxylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, r znamená průměrný polymerační stupeň, nejvýše 2000,

   R³ znamená skupinu obecného vzorce — (CHzjn—CO—N— (CH2)t—B¹, v níž

   B¹ znamená skupinu vzorce —SOzOH, —OSOzOH nebo — 0P0(0H)2,

   R atom vodíku nebo alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku, n celé číslo· od 1 do 4 a t celé číslo od 2 do 6, jakož i jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních antipodů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

   H2N—CH—CO—A³ (CHzjn

   CO—A² (II) kde znamená n výše uvedený význam,

   A³ znamená skupinu obecného vzorce — (NH—CH—CO)_r—Y,

   R⁴ v níž

   Y a r mají výše uvedený význam a

   R⁴ znamená skupinu obecného vzorce — (CHzJn—CO—A², kde n má výše uvedený význam a A² znamená p-nitrofenoxyskupinu, pentachlorfenoxyskupinu nebo alkoxykarbonyloxyskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,

   HN— (CHzjt—B²

   R (III) kde

   R a t mají výše uvedený význam a

   B² znamená skupinu obecného· vzorce —SO2OH. — OSOaOH nebo OPO(OH]2 nebo merkaptoskupinu, a v případě, že symbol B² znamená merkaptoskupinu, se vzniklá sloučenina oxiduje, a popřípadě se takto získaná sloučenina převede v sůl, uvolní ze soli •a/nebo připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních výchozích látek nebo rozštěpením racemické směsi vzniklé jako produkt.