JPS6043360B2 - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式の新規なポリマーもしくはオリゴマ
ー誘導体およびその塩の製法に関する。

式中Ｒ２は水素またはカルボキシを表わし、 Ｒは水素またはメチルを表わし、 Ｒ６は一般式 の基を表わし、 ＹはヒドロキシまたはＣ１−４アルコキシを表わ・し、
Ｂ１は−ＳＯ２ＯＨｌ−ＳＨまたは−０Ｐ０（０Ｈ）２
を表わし、ｎは１または２であり、 ｔは１または２であり、そして ｒは２０００以下の平均重合度を表わす。

一般式（１）の本発明のポリマーまたはオリゴマー誘導
体は、下記一般式（■）の化合物を製造するための中間
体として有用であり、これをＢ１が−ＳＨである場合は
これを酸化した後、たとえばカルボキシペプチダーゼま
たはロイシアミノペプチダーゼのような酵素によつて加
水分解することにより、一般式（■）の化合物が得られ
る。

式中Ｒ１、Ｒ，，Ｒ２、Ｂ１、ｎおよびｔは上記と同義
であり、そしてＡ１は−Ｙまたは一般式 （式中ＹおよびＲ６は上記と同義であり、そしてｒ″は
ｒよりも小さい平均重合度を表わす）の基を表わす。

一般式（■）の化合物は、有用な生物学的および薬理学
的活性を有する。生物学的活性に関して、一般式（■）
の化合物の中で著しく有利なものは下記一般式のガンマ
ーＬ−ダルタミルタウリンである。

この化合物は、“ＡＧＡＳ゛（生成物圏一発生一適応系
統ＡｅｒＯｂｉＯｓｐｈｅｒｉｃａＩ−Ｇｅｎｅｔｉｃ
ａｌ−ＡｄａｐｔａｔｉＯｎａｌ−Ｓｙｓｔｅｍ）の損
傷に直接的または間接的に関係した病理学的変化に対し
て広範囲な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡＳ（７）概念を説明するために、この系を構成す
る最も重要な組織と器官を列挙する。

（ａ）生体と生物生活圏としての大気との境界を形成す
る生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造、角膜及び結
膜、口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）（ｂ）骨格系統並
びに体肢（管骨及び海綿質骨、球関節、滑膜、骨格節組
織）（ｃ）地上（Ｔｅｒｒｅｓｔｒｉａｌ）イオン平衡
の調節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、腸絨及び
腎小管）（ｄ）固形食物の分解に必要な槽生歯（歯床を
伴ない、歯根によつて固定されている）（ｅ）地上聴覚
、嗅覚及び音形成器官。

本発明によつて製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにＡＳＡＳ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する：放射線保護作用、創傷の癒合の促
進作用、全身メンセンカイマ（Ｍｅｎｓｅｎｃｈｙｍａ
）活性化作用、粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危
険に対する保護（湿つた粘膜のリゾチーム製造、呼吸管
の有毛上皮の発育、等）皮膚のウィルス性及ひ細菌性感
染に対する保護の向上。

地上生命の著しく高まつたストレス作用（例、気象的及
び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対して、この
化合物は糖性皮膚性ステロイド群により誘起される末梢
組成の損傷（例、結合組織骨基質等の損傷）を同時に防
止することによつて適応症候候群を安定化する傾向があ
る。

免疫動的平衡の発達（自改及び非自己細胞の認織の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより極
性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミンＡ代謝佐
用の抑制を通して、その活性を発揮する。

この活性は、腎小管の２５−ヒドロキシコレカルシフエ
ロールー１−α−ヒドロキシラーゼ（２５−ＨｙｄｒＯ
ｘｙ−ＣｈＯｌｅｃａｌｃｉｅｒＯｌ−１−α−Ｈｙｄ
ｒＯｘｙｌａｓｅ）酵素に対して上皮小体ホルモンが引
き起すものと類似している。上記の事実は本発明の化合
物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及び治療学的活
性を説明する。（４）ビタミンＡ特性の効果 （ａ）薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶏胚子の小晶体や肝及び肺組織
中へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用；ラット
の軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用：コ
ンドロイチン硫酸の合成を促進す作用：創傷の癒合を有
利にする作用（ラットや犬にコルチゾンを投与して誘起
た創傷癒合の低下に対しても効果がある。

）；肥満細胞の顆粒減少を増大させる作用；ラット及び
鶏の実験的ビタミン不足または過多症の場合のビタミン
Ａ強化作用；ラットのストレス潰瘍の軽減作用、リゾチ
ーム製造を増大させる作用；痕跡性元素（ケイ素、銅、
亜鉛、マンガン、フッ素）交替に影響する作用；上皮生
成を促進する作用：アルカリ性リン酸酵素の活性を増大
させる作用；ビタミンＡの局所作用によつて誘起される
嚢生成に対して発揮する作用；投与量一応答曲線の非常
に平坦な走行及び高い投与量での前兆徴候の変化；ゴル
ジ体を活性化する作用；杯状細胞の生成を促進する作用
；血清ビタミンＡの濃度を増大させる作用。！Ｊ）臨床
治療における使用 乾性角結膜炎：シヨーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽頭炎
；臭痴症、慢性気管支炎：シノプロンキテイス（Ｓｙｎ
ＯｂｒＯｎｃｈｉｔｉｓ） ：すい臓線維症；小児期の
フユーモパシイー（ＰｈｅｕｍＯｐａｔｈｙ）傾向；歯
周症；ウィルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及び粘
膜の素因増大；コルチゾン拮抗作用；粘膜の手術創傷及
び損傷；大陽びらん；掻痒症群；味覚及び嗅覚障害。

非ビタミンＡ特性効果 ａ）薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖化作用；リン酸塩尿を減少さ せ、血清リン酸塩量を増大させる作用；放射線保護作用
：不活性動物での迷路試験で標的到達を促進する作用；
実試的なフッ素沈着症及びカドミウム中毒を軟減する作
用；実験的なエジプト豆中毒症を軟減する作用：腎の環
式アデノシン−リン酸排出を増大させる作用；肝チロジ
ンアミノトランスフエラーゼの酵素活性を増大させる作
用。

ｂ）臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害；白斑；筋無力 症；精神高揚効果；退行老化状態及び記憶機能をよくす
る作用；ケロイド素因；強直形成を椎症；減損に由来す
る運動器管の病気；硬化基底（ＳｃｌｅｒＯｔｉＯｆｕ
ｎｄｕｓ） ；類でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう胞
性乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。

化学的には純粋な活性物質を５μｙの径口投与で１日に
３回服用させたところ、患者のあるものは２週間後に症
状がなくなり（例、乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病気
の治療には１ないし２ケ月を必要とし、（例、歯周症、
シヨーグレン症候群）、さらに別の病気の場合には３な
いし６ケ月の治療期間が必要である。（例、強直形成を
椎症）。本発明の化合物は人畜の治療に使用するための
化粧または薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生物学的活性物質をいつし
よに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重１ｋ
９につき５０ないし５００ナノグラムの投与量で１日に
３回服用されるのが好ましい。１錠は、生物学的に不活
性な担体（例、ラクトース、スターチ）及び通常の助剤
物質（例、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、超微粉シリカ等の造粒剤及
び滑剤）と混和した状態で本発明の活性成分を２ないし
２０Ｐ．ｙ１好ましくは約１０ｐｙ含有する。

この非常に低い投与量を考えると、錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるため、溶液状の活性成分を造粒前
の錠剤塊と混和し、混練機を使用して均質な混合物を調
整するのが好ましい。必要な有効投与量が非常に低いた
めに、数兆個の錠剤を製造する場合ても、本発明の活性
成分を大きな実験室的規模の装置によつて満足しうる価
格で製造することができる。この活性成分は安定なので
、錠剤は長期間保存できる。デポー錠剤またはスパーン
スルード（Ｓｐａｎｓｕｌｄｅ）カプセルの楊合の活性
成分含有量は１０ないし３０μｙてある。任意に生物学
的に不溶性な水溶性希釈剤と混和した状態でパウダーア
ンプル中に本発明の活性成分を含有しいる注射用製剤は
、１アンプル当り５ないし１０μｙの活性成分を含有し
ているのが好ましい。

非経口的適用は筋肉注射、皮下注射または静脈内注射に
よるのがよい。所定濃度の本発明の活性成分は粗織や管
壁を刺激しないので、点滴の形態でも適用される。坐楽
は、この目的に使用できるカカオ・バターまたは合成脂
ロウ（例、イムハウセン、マス、ＧＦＲ）を使用して２
ないし２０μｙ１好ましくは約１０μｙの活性成分含有
量で調製できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフィン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油、
等）で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活性
成分含有量が０．１ないし１．０μＹｌｙでよい。エー
ロゾル製剤は活性成分を０．１ないし１．０μＹｌｆで
含有しているのがよい。

舌下錠は活性成分含有が１錠当り約１０μｙで、分解時
間は０．５ないし１時間である。持続効果を有する高分
子量のポリマーも調製でき、たとえば活性成分含量が１
ないし５μＹｌｙの懸濁液の形態とすることができる。

同様に、このポリマーまたは本発明の化合物の塩と高分
子量有機塩基（例、プロタミン、ヒステトン）との混合
物から持続効果を有する注射用製剤を調製てきる。この
組成物は１アンプル当り１０なし２０μｙの゜量の活性
成分を含有している。皮膚病用及び化粧用パウダーは活
性成分含有量が０．１なし１μＹｌｇでよく、通常の担
体（例、タルク）を含有している。

眼料用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含有量が０．１ないし１０ｐ
ｙＩｙである。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、体重１ｋ
９につき活性成分０．３μダの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌？過によつて調製するのが好
ましい。本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は
目的とする予防、治療または化粧粧効果を増大し、強化
し、または改良する。

主として次の併用補充成分が使用用されよう。ビタミン
Ａ１ビタミンＣ１ビタミンＥ１ビタミンＫ．．嚢跡性元
素、コルチゾンとその誘導体、プロゲステロン、甲状腺
ホルモン、ラジウム類似及び免疫抑制作用の生成物、精
神薬剤（特に精神安定剤及びチモレプテイイツクス、Ｔ
ｈｙｍＯＩｅｐｔｉｃｓ）、有機ケイ素化合物、老人学
的製剤、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤等。
併用製剤中の各成分の適量は一般にこれを単独で使用す
るときの通常の治療適量と体同じである。本発明の化合
物は、さらに治療及び栄養プレミツクス添加剤としても
使用できる。このような組成物に使用すると、この化合
物は体重増加量を増大させ、またビタミンＡ要求量を低
下させ及び／またはビタミンＡの吸収と代謝を向上させ
る。この化合物は痕跡性元素の吸収をよくし、またその
血液水準を高める。飼料添加として使用する場合、これ
は体重１ｋｇ当り１００ないし３００ナノグラム、好ま
しくは約２００ナノグラムの日毎経口量で動物に服用さ
せることができる。これは、動物飼料と混合した場合、
一般に飼料１ｋ９当り１ないし２μダの濃度（すなわち
、１ないし２ｋｇ／トンまたは０．００１ないし０．０
０２ｐｐｍ）に相当する。必要な濃度が非常に低いこと
を考慮して、本発明の化合物はビタミンプレミックスと
か他の有用な飼料添加剤を含有するマイクロカプセルと
かり混和することもでき、また飲用水または舐める塩の
添加剤として投与することもでる。本発明の化合物はま
た人の治療に適用するのと同様な形態て獣医学用に使用
することもできる（上皮形成、創傷癒合、骨折等）。一
般式（１）のポリマーもしくはオリゴマー誘導体または
その塩は、本発明にしたがい、次のようにして製造でき
る。

すなわち、一般式（■） （式中Ｒ２、Ｒ．．Ｂｌおよびｔは上記と同義である）
の化合物、たとえばタウリン、ホモタウリン、Ｎ−メチ
ルタウリンまたはコラミンホスフエートを一般式（■）
〔式中、Ｙ．．ｎおよびｒは上記と同義でありそして−
ＣＯＮは活性化エテル基である）たとえばαーポリーＬ
−グルタミン酸−ω−ｐ−ニトロフェニルエステルのよ
うなα−ポリーアミノジカルボン酸−ω一活性化エステ
ルと反応させ、所望なら得られたＢ１が−ＳＨ基である
化合物を酸化し、そして要すれば得られた化合物を塩に
かえたり塩から遊離したりするのである。

本発明を以下の実施例によつてさらに詳しく説明する。

ただし、本発明はこれらに限定されるものではない。実
施例１ ０．５２ｙ（４ｍｖａ１）のα−ポリーＬ−グルタミン
酸（重合度８０．．Ａｃｔａ．Ｃｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓ
ｃｉ．Ｈｕｎｇ．足、２６７／１９５５）を１０ｍｔの
ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を攪拌し氷冷
却しながら１．３９ｆ（１０ミリモル）のｐ−ニトロフ
ェノール０．８２ｙ（４ミリモル）のジシクロヘキシル
カルボジイミドとを添加する。

１紛後にジシクロヘキシル尿素が分離しはじめる。

この混合物を室温で１日攪拌し、析出したジシクロヘキ
シル尿素を沖別する。洒液に０．３ｍ１の氷酢酸を加え
て未反応のジシクロヘキシルカルボジイミドをジシクロ
ヘキシル尿素に変え、析出分離してきた物質を戸別する
。淵液を１００ｍ１のエーテルと１００ｎ１の石油エー
テルと２０ｍ１の酢酸エチルと２ｍ１の氷酢酸の混合物
中に投入する。析出した物質を遠心分離して単離し、エ
ーテルで数回洗浄し、真空下硫酸上で乾燥する。０．８
０ｙのα−ポリーＬ−グルタミン酸・ｐ−ニトロフェニ
ルエステルー１が得られる。

これは２．６７７１．Ｖａ１１ｙ（７）ｐ−ニトフェノ
レートを含有している。ＩＲスベクトルニ固有吸収帯３
３００（ＮＨ）、１７６５（ＣＯＯＮＰカルボニル）、
１６００（アミドカルボニル）、１５５０（アミドカル
ボニル）、１５３０（ＮＯ２）及び１３６０（ＮＯ２）
α−１。０．２５ｙの上記化合物を７ｍ１のピリジンに
とか”し、この混合物を攪拌しながら０．１２５ｙ（１
ミリモル）のタウリンを１Ｔｎ１の水と０．２９ｍ１（
２ミリモル）のトリエチルアミンにとかした溶液を１０
回に分けて添加する。

この反応剤は常に透明な溶液が得られるような速度で添
加する。１ｍ１の水を混合・物に加え、この混合物を室
温に３日間保持する。

この溶液を真空蒸発し、残渣を乾燥し、エーテルでよく
つき砕く。得られた粉末状物質を水に溶解し、この溶液
を凍結乾燥する。０．２０ｙのα−ポリーガンマーＬ−
グルタウリンー１が得られる。

クノロマトグラフイーの検査では、この生成物は０．４
％のタウリン不純物を含有している。分析：ＳｌＯ．ｌ
％ ＩＲスベクトルニ固有吸収帯３１００〜３４００（プロ
ード、０Ｈ）、１６５０（アミドカルボニル）、１５５
０（アムドカルボニル）、１２２へ１０４０及び６００
（スルホン酸Ｓ＝０）Ｃ７７！−１。

実施例２ ０．２６ｙ（２ｍｖａりのα−ポリーＬ−グルタミン酸
（重合度５８へＪ．．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯｃ．朋、４
６３１／１９５８）を１５ｍＬのジメチルホルムアミド
中に膨潤溶解させる。

この溶液を攪拌して０．６９ｙ（５ミリモル）のｐ−ナ
トロフエノールと０．４１ｇ（２ミリモル）のジシクロ
ヘキシルカルボジイミドを添加する。この反応混合物を
室温で２日間攪拌する。０．３０ｙのα−ポリーＬ−グ
ルタミン酸・ｐ−ニトロフェニルエステルー２が得られ
る。

ＩＲスベクトルニスペクトルは実施例２０に述べたもの
に類似。

ただし各吸収帯はよりプロードで１７２０ＣＩＴ１−１
に酸カルボニル・バンドが現れる。上記の化合物を実施
例１と同様に反応させると、２７０ｍ９の凍結乾燥され
たα−ポリーＬ−グルタミルタウリンー２が得られる。
クロマテグラフイーで検査するとこの生成物のタウリン
不純物含有量は０．４％未満である。分析：Ｓ７．３％ ＩＲスベクトルニ上記に同じ 実施例３ ０．２６ｆ（２ｍ，ｖａＩ）のα上−ポリグルタミン酸
（合度５８０）を８ｍ１のジメチルホルムアミドに５溶
解し、この溶液を食塩一氷寒剤浴で−１０℃に冷却する
。

０．２８ｍ１（２ミリモル）のトリエチルアミンを添加
するとゲルが生成する。

このゲルはジメチルホルムアミドさらに８Ｔ！Ｌｌ加え
て激しく攪拌しても溶解しない。これに０．２８ｍ１（
２ミリモル）のクロロギ酸イソブチルを滴下添加し、３
紛活性化した後、０．１６ｙ（２ミリモル）のシステア
ミン２ｍ１のジメチルホルムアミドにとかした溶液を滴
下添加する。混合物を−５℃で２時間、次いで室温で４
時間攪拌し、最後にこれを５０ｍ１のクロロホルムと５
０７ｒＬＬの石油エーテルの混合物中に投入する。ノ析
出した白色沈澱を遠心分離で取り出し、クロロホルムを
含有する石油エーテルで数回洗浄し、アルコールで数回
膨潤させ、最後にエーテルで沈澱させる。０．３３ｙの
α−ポリーγ上−グルタミンシステアミンが得られる。

分析：Ｓｌ４．７％ ０．１６ｙのα−ポリーγ上−グルタミルーシステアミ
ンを５ｍ１の氷酢酸に懸濁し、１ｍ１の３０ｋｔ過酸化
水素を加える。

反応混合物を室温で３日間放置する。透明な溶液が徐々
に得られる。この溶液を水で希釈し、枦過し、淵液を凍
結乾燥する。０．２０ｙの白色α−ポリーγ上−グルタ
ミルータウリンが得られる。

クロマトグラフィーで検査するとこの生成物は０．５％
のタウリン不純物を含有している。分析：Ｓｌｌ．９％ ■Ｒ：スベクトルニ上記に同じ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中 Ｒ＾２は水素またはカルボキシを表わし、Ｒは水素また
   はエチルを表わし、 Ｒ＾６は一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基を表わし、 ＹはヒドロキシまたはＣ＿１＿−＿４アルコキシを表わ
   し、Ｂ＾１は−ＳＯ＿２ＯＨ、−ＳＨまた−ＯＰＯ（Ｏ
   Ｈ）＿２を表わし、ｎは１または２であり、 ｔは１または２であり、そして ｒは２０００以下の平均重合度である〕 のポリマーもしくはオリゴヤー誘導体またはその塩を製
   造する方法にあつて、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾２、Ｒ、Ｂ＾１およびｔは上記と同義である
   ）の化合物を一般式（III）▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ 〔式中、Ｙ、ｎおよびｒは上記と同義でありそして−Ｃ
   ＯＡ＾７は活性エステルル基である）のα−ポリ−アミ
   ノジカルボン酸−ω−活性化エステルを反応させ、所望
   なら得られたＢ＾１が−ＳＨ基である化合物を酸化し、
   そして要すれば得られた化合物を塩にかえたり塩から遊
   離することからなる方法。 〕