JPS6011025B2 - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有する医薬組
成物、並びにその製法に関する。

本発明の新規化合物は、下記の一般式（ｉ）に相当する
。

（式中、 ＡＩは、ヒドロキシ、Ｃ，〜４アルコキシまたはメトキ
シもしくはニトロによって置換されていてもよいフエニ
ル−Ｃ，〜３アルコキシであり；Ｒは、水素またはメチ
ルであり；ＲＩは、水素、Ｃ，〜４アルコキシカルボニ
ルまたはメトキシもしくはニトロによって置換されてい
てもよいフエニル−Ｃ，〜３アルコキシカルボニルであ
り；ｎは、１または２であり；そして ｔは、１または２である）。

上記化合物の塩及び光学活性異性体も本発明の範囲に包
含される。

本発明の新規化合物の或るものは有用な薬剤としての性
質を有し、他のものは有用な生理学的または薬剤の性質
を有する化合物の製造における中間体として使用できる
。

生物学的活性に関して、本発明の新規化合物の中で著し
く有利なものは下記一般式のガンマ−Ｌ−グルタミルタ
ウリンである。

この化合物は“ＡＯＡＳ”（生物気圏−発生−適用 系
統 Ａｅｒｏｂｉｏｓｐｈｅｒｉｃａｌ − 蛇ｎｅ
ｔｉｃａｌ ‐Ａｄａｐｔａｔｉｏｎａｌ−Ｓｙｓにｍ
）の損傷に直接的または間接的に関係した病理学的変化
に対して広範な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡＳの概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。

｛ａー 生体と生物生活圏としての大気との境界を形成
する生物学的界面（皮膚その他の皮轡様構造、角膜及び
結膜、口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）；‘ｂー 骨格
系統並びに体肢（管骨及び海綿質骨、球関節、滑腰、骨
格節組織）；‘ｃ｝ 地上（把ｒｒｅｓｔｒｉａｌ）イ
オン平衡の調節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、
腸織及び腎小管）；【ｄ｝ 固形食物の分解に必要な槽
生歯（歯床を伴ない、歯根によって固定されている）；
｛ｅ｝ 地上聴覚、喚覚及び音形成器官。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さりこＡＧＡＳ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する：放射線保護作用、創傷の癒合の促
進作用、全身メンセンカイマ（ｍｅｎｓｅｎｃｈｙｍａ
）活性化作用、粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危
険に対する保護（湿った粘膜のリゾチーム製号、呼吸管
の有毛上皮の発育、等）、皮膚のウイルス性及び細菌性
感梁に対する保護の向上。

地上生命の著しく高まったストレス作用（例、気象的及
び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対して、この
化合物は糟性皮質性ステロイド群により誘起される末梢
組織の損傷（例、結合組織骨基質等の損傷）を同時に防
止することによって適応性候群を安定化する傾向がある
。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認識の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより極
性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミンＡ代謝作
用の抑制を通して、その活性を発揮する。

この活性は、賢小菅の２５−ヒドロキシコレカルシフエ
ロール−１一はーヒドロキシラーゼ（２５一ｈｙｒｏｘ
ｙ−ｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ−１− Ｑ−ｈｙ
ｏｒｏｘｙｌａｓｅ）酵素に対して上皮小体ホルモンが
引き起すものと類似している。上記の事実は本発明の化
合物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及び治療学的
活性を説明する。■ ビタミンＡ特性の効果 ｛ａ）薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶏腔子の水晶体や肝及び腕組織中
へのラベルした硫酸塩の浸入を促進する作用；ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用；コン
ドロイチン硫酸の合成を促進する作用；創傷の癒合を‐
有利にする作用（ラツトや犬にコルチソンを投与して
誘起した創傷癒合の低下に対しても効果がある）；肥満
細胞の顎粒減少を増大させる作用；ラット及び鶏の実験
的ビタミン不足または過多症の場合のビタミンＡ強化作
用；ラツトのストレス濃蕩の軽減作用、リゾチーム製造
を増大させる作用；痕跡性元素（ケイ素、銅、亜鉛、マ
ンガン、フッ素）の交替に影響する作用；上皮生成を促
進する作用；アルカリ性リン酸酵素の活性を増大させる
作用；ビタミンＡの局所作用によって誘起される嚢生成
に対して発揮する作用；投与量一応答曲線の非常に平坦
な走行及び高い投与量での前兆徴候の変化：ゴルジ体を
活性化する作用；杯状細胞の生成を促進する作用；血清
ビタミンＡの濃度を増大させる作用。

｛ｂー 臨床治療における使用 乾性角結膜炎；ショーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽頭炎
；臭症；慢性気管支炎；シノブロンキティス（ｓｙｎｏ
ｂｏｎｃｈｉｔｉｓ）；すし、臓線縦症；小児期のフュ
ーモパシィ−（ｐｈｅｕｍｏｐａｔｈｙ）傾向；歯周症
；ウイルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及び粘膜の
素因増大；コルチソン浩抗作用；粘膜の手術創傷及び損
傷；大脇びらん；掻連症群；味覚及び喚覚障害。

｛Ｂ’非ビタミンＡ特性の効果 ‘ａー 薬理学的及び生化学的効果 一過性皿糖低下作用；リン酸塩尿を減少させ、血清リン
酸塩量を増大させる作用；放射線保護作用；不活性動物
での迷路試験で標的到達を促進する作用；実験的なフッ
素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用：実験的な
エジプト豆中毒症を軽減する作用；賢の環式アデノシン
ーリン酸排出を増大させる作用：肝チロジンアミノトラ
ンスフェラーゼの酵素活性を増大させる作用。

【ｂ’臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害：白斑；筋無力 症；精神高揚効果：退行老化状態及び記憶機能をよくす
る作用；ケロイド素因：強直形成脊椎症；減損に由来す
る運動器官の病気；硬化基底（ｓｃｌｅｒｏｔｉｃｆ皿
ｄｕｓ）；類でんぷん症；斑状硬皮症；線総のう胞‘性
乳腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。

化学的に純粋な活性物質を５仏夕の経口投与量で１日に
３回服用させたところ、患者のある者は２週間後にもう
症状がなくなり（例、礎性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病
気の治療には１ないし２ケ月を必要とし（例、歯周症、
ショーグレン症候群）、さらに別の病気の場合には３な
し、し６ケ月の治療期間が必要である（例、強直形成脊
椎症）。本発明の化合物は人蓄の治療に使用するための
化粧または薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生理学的活性物質をいつし
よに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重ｌｋ
９につき５０なし、し５００ナノグラムの投与量で１日
に３回服用させるのが好ましい。１錠は、生物学的に不
活性な担体（例、ラクトース、スターチ）及び通常の助
剤物質（例、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、タルク
、ステアリン酸マグネシウム、超微粉シリカ等の造粒剤
及び滑剤）と混和した状態で本発明の活性成分を２ない
し２０ムタ、好ましくは約１０仏タ含有する。

この非常に低い投与量を考えると、錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混練機を使用して均質な混合物を
調製するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも、本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足しう
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので、錠剤は長期間保存できる。デポー錠剤またはスパ
ンスールド（ｓｐａ船ｕｌｅｄ）カプセルの場合の活性
成分含有量は１０ないし３０ムタである。任意に生物学
的に不活性な水溶性希釈剤と温和した状態でパウダーア
ンプル中に本発明の活性成分を含有している注射用製剤
は、１アンプル当り５なし・し１０仏夕の活性成分を含
有しているのが好ましい。非経口的適用は筋肉注射、皮
下注射または静脈内注射によるのがよい。所定濃度の本
発明の活性成分は組織や管壁を刺激しないので、点滴の
形態でも適用できる。坐薬は、この目的に使用できるカ
カオ・バターまたは合成脂ロウ（例、ィムハウゼン１マ
ス、ＧＦＲ）を使用して２なし・し２０仏夕、好ましく
は約１０山夕の活性成分含有量で調製できる。

通常の親水性または疎水性軟こう基材（例、コレステロ
ール、パラフイン、グリセリン、ラノリン、亜麻仁油、
等）で調製した皮膚病用または化粧用の軟こうは、活性
成分含有量が０．１なし、し１．０メタ／夕でよい。ェ
ーロゾル製剤は活性成分を０．１ないし１．０ムタ／夕
濃度で含有しているのがよい。

舌下錠は活性成分含量が１錠当り約１０仏夕で、分解時
間は０．５なし、し１時間である。持続効果を有する高
分子量のポリマーも調製でき、たとえば活性成分含量が
１なし、し５ムタ／夕の懸濁液の形態とすることができ
る。

同様に、このポリマーまたは本発明の化合物の塩と高分
子量有機塩基（例、プロタミン、ヒストン）との混合物
から持続効果を有する注射用製剤を調製できる。この組
成物は１アンプル当り１０ないし２０メタの量の活性成
分を含有している。皮膚病用及び化粧用パゥダ−は活性
成分含有量が０．１ないし１ムタ／夕でよく、通常の担
体（例、タルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量が０．１ないし１．０山
夕／夕である。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、体重ｌｋ
９につき活性成分０．３一夕の割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌炉過によって調製するのが好
ましい。本発明の化合物を含有する上記製剤の併用例は
目的とする予防、治療または化粧効果を増大し、強化し
、または改良する。

主として次の併用補充成分が使用されよう。ビタミンＡ
、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、痕跡性元素、
コンチソンとその誘導体、プロゲステロン、甲状腺ホル
モン、ラジウム類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬
剤（特に精神安定剤及びチモレプティックス、ｔｈｙｍ
ｏｌｅｐｔｉｃｓ）、有機ケイ素化合物、老人学的製剤
、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤等。併用製
剤中の各成分の適量は一般にこれを単独で使用するとき
の通常の治療適量と大体同じである。本発明の化合物は
、さらに治療及び栄養プレミックスの添加剤としても使
用できる。

このような組成物に使用すると、この化合物は体重増加
量を増大させ、またビタミンＡ要求量を低下させ及び／
またはビタミンＡの吸収と代謝を向上させる。この化合
物は痕跡性元素の吸収をよくし、またその血液水準を高
める。飼料添加剤として使用する場合、これは体重ｌｋ
９当り１００なし、し３００ナノグラム、好ましくは約
２００ナノグラムの日毎経口量で動物に服用させること
ができる。これは、動物飼料と混合した場合、一般に飼
料ｌｋ９当り１なし、し２山夕の濃度（すなわち、１な
いし２双９／トンまたは０．００１ないし０．００２肌
）に相当する。必要な濃度が非常に低いことを考慮して
、本発明の化合物はビタミンプレミツクスとか他の有用
な飼料添加剤を含有するマイクロカプセルとかに混和す
ることもでき、また飲用水または紙める塩の添加剤とし
て投与することもできる。本発明の化合物はまた人の治
療に適用するのと同様な形態で獣医学用に使用すること
もできる（上皮形成、創傷癒合、骨折等）。一般式（ｉ
）の化合物の共通の構造上の特徴は、Ｑ−置換ジカルボ
ン酸部位を含有し、そのの−カルボキシル基が、アルキ
ル側鎖の中に他の置換基に加えての位置の強酸性基を含
有している第一級または第こ級アミノ基にアミド結合を
介して結合していることである。

一般式（ｉｉの化合物またはその塩は本発明により次の
方法で製造できる。

一般式（ｉｉ） （式中、ＡＩ、ＲＩおよびｎはそれぞれ上述と同意義で
あり、Ｒ４は水素またはＣ，〜４アルキルであり、そし
てＲ５はアルカリ金属である）の化合物をハロアルキル
スルホン酸またはその塩でアルル化し、そして要すれば
得られた化合物を塩にかえたり塩から遊離したりする。

出発原料としてはグルタミン、アスパラギンおよびそれ
らの置換謙導体を使用できる。

ただし、置換基は酸アミド部位以外の位置に結合してい
る。この場合、本発明の方法によれば、酸アミド基の酸
性水素原子の１個をたとえば金属ナトリウムで置換し、
得られた化合物を２一フロモェタンスルホン酸もしくは
その塩と反応させて一般式（ｉ）の化合物を生成させる
。実施例 ３．０２夕（１０ミリモル）の力ルポベンジルオキシ−
Ｌーグルタミン・ナトリウム塩（Ｌｉｅｂｉｇ ｓ飢ｎ
．６４０，１４５／１９６１）を５０の【のジメチルホ
ルムアミド‘ことかし、１２ミリモルの水素化ナトリウ
ムを油性分散液の状態で添加し、この混合物を空気中の
水分を排除して２時間加熱する。

その後２．１１夕（１０ミリモル）のブロモヱタンスル
ホン酸ナトリウムを５０の‘のジメチルホルムアミドに
とかした溶液を滴下添加し、混合物をさらに２時間加熱
する。この混合物を真空蒸発し、残澄をエーテルで抽出
し、その後乾いた物質を水に溶解し、この溶液をＤｏｗ
ｅｘ５０イオン交換体を詰めたカラムに通す。カラムを
水で港離し、溶出液を真空蒸発し、残澄を固体水酸化カ
リウム上で乾燥する。得られた物質はカルボベンジルオ
キシ−ｙ−Ｌ−グルタミルータウリンである。相対移動
能（ｒｅｌａｔｉｖｅｍｏｔｍｔｙ）（システィン酸に
対して）１．０５。Ｒｆ＝０．５７（ｎーブタノール、
ピリジン、氷酢酸及び水＝１５：１０：３：１２昆合液
中）。最後に本発明の方法の好態様に触れる。

１ 式（ｉｉ）の化合物をブロモェタンスルホン酸又は
プロモプロパンスルホン酸と反応させる方法。

２ 塩の形態とするに際し、式（ｉ｝の化合物をアルカ
リ金属もしくはアルカリ士類金属の水酸化物もしくは炭
酸塩と、又は有機塩基と反応させる方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（i） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａ＾１は、ヒドロキシ、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシまた
   はメトキシもしくはニトロによって置換されていてもよ
   いフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシであり；Ｒは、
   水素またはメチルであり；Ｒ＾１は、水素、Ｃ＿１＿〜
   ＿４アルコキシカルボニルまたはメトキシもしくはニト
   ロによって置換されていてもよいフエニル−Ｃ＿１＿〜
   ＿３アルコキシカルボニルであり；ｎは、１または２で
   あり；そして ｔは、１または２である） の化合物またはその塩を製造する方法であって、一般式
   （ii）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａ＾１、Ｒ＾１およびｎはそれぞれ上述と同意
   義であり、Ｒ＾４は水素またはＣ＿１＿〜＿４アルキル
   であり、そしてＲ＾５はアルカリ金属である）の化合物
   をハロアルキルスルホン酸またはその塩でアルキル化し
   、そして要すれば得られた化合物を塩にかえたり塩から
   遊離したりすることからなる方法。