JPS6011024B2 - 新規アミノ酸誘導体の製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸誘導体とこれを含有する医薬組
成物、並びにその製法に関する。

本発明の新規化合物は、下記の一般式（ｉ）に相当する
。

（式中、 ＡＩは、ヒドロキシであり； ＲＩは、水素、Ｃ，〜４アルコキシカルボニルまたはメ
トキシもしくはニトロによって置換されていてもよいフ
エニルーＣ，〜３アルコキシカルボニルであり；ｎは、
１または２であり；そして ｔは、１または２である）。

上記化合物の塩及び光学活性異性体も本発明の範囲に包
含される。

本発明の新規化合物の或るものは有用な薬剤としての性
質を有し、他のものは有用な生理学的または薬剤の性質
を有する化合物の製造における中間体として使用できる
。

生物学的活性に関して、本発明の新規化合物の中で著し
く有利なものは下記一般式のガンマ−Ｌーグルタミルタ
ウリンである。

この化合物は“ＡＧＡＳ’’（生物気圏−発生−適応
系 統 Ａｅｒｏｂｉｏｓｐｈｅｒｉｃａｌ − ＧＭ
ｔｉｃａｌ −Ａｄａｐｔａｔｉｏｎａｌ−Ｓｙｓにｍ
）の損傷に直接的または間接的に関係した病理学的変化
に対して広範な治療及び予防効果を有する。

ＡＧＡＳの概念を説明するために、この系を構成する最
も重要な組織と器官を列挙する。

‘ａ｝ 生体と生物生活圏としての大気との境界を形成
する生物学的界面（皮膚その他の皮膚様構造、角膜及び
結膜、口腔及び咽頭腔、気道並びに肺）：‘ｂ’骨格系
統並びに体肢（管骨及び海綿質骨、球関節、滑膜「骨格
筋組織）；‘ｃー 地上（にｒｒｅｓｍａｌ）イオン平
衡の調節に関係する器官（上皮を通る輸送系統、陽繊及
び腎小管）；‘ｄー 固形食物の分解に必要な槽生菌（
菌床を伴ない〜歯板によって固定されている）：（ｆ）
地上聴覚、喚覚及び音形成器官。

本発明によって製造した化合物は上記系統の器官並びに
その組織に対して生物学的な好ましい治療作用を発揮す
る。

その上、さらにＡＧＡＳ系に関して本発明の化合物は次
の効果をも発揮する：放射線保護作用、創陽の癒合の促
進作用、全身メンセンカィマ（ｍｅｎｓｅｎｃｈｙｍａ
）活性化作用、粘膜及び皮膚の感染及び汚染の高まる危
険に対する保護（湿った粘膜のリゾチーム製造、呼吸管
の有毛上皮の発育、等）、皮膚のウイルス性及び細菌性
感染に対する保護の向上。

地上生命の著しく高まったストレス作用（例、気象的及
び激しい日周変化、損傷の高まる危険）に対して、この
化合物は糖・性皮質性ステロイド群により誘起される末
梢組織の損傷（例、結合組織骨基質当の損傷）を同時に
防止することによって適応症候群を安定化する額向があ
る。

免疫動的平衡の発達（自己及び非自己細胞の認織の向上
）。

本発明の化合物は、一部は直接的に、また一部はより極
性のビタミンＡ代謝産物の製造によるビタミンＡ代謝作
用の抑制を通して、その活性を発揮する。

この活性は、賢小管の２５−ヒドロキシコレカルシフエ
ロールー１一Ｑーヒドロキシラーゼ（２５−ｈｙｄｒｏ
ｘｙ−ｃｈｏｌｅｃａｌｃｉｆｅｒｏｌ−１一Ｑ−ｈｙ
ｄｒｏ桝ｌａｓｅ）酵素に対して上皮小体ホルモンが引
き起すものと類似している。上記の事実は本発明の化合
物の広範かつ多様な生化学的、薬理学的及び治療学的活
性を説明する。風 ビタミンＡ特性の効果 ｛ａ｝ 薬理学的及び生化学的効果 ラットの軟骨、並びに鶴舵子の水晶体や肝及び肺組織中
へのラベルした硫酸塩の混入を促進する作用：ラットの
軟骨中へのラベルしたリンの混入を促進する作用；コン
ドロィチン硫酸の合成を促進する作用；創傷の癒合を有
利にする作用（ラツトや犬にコルチソンを投与して議起
した創傷癒合の低下に対しても効果がある）；肥満細胞
の額粒減少を増大させる作用；ラット及び鶏の実験的ビ
タミン不足または過多症の場合のビタミンＡ強化作用；
ラットのストレス債湯の軽減作用、リゾチーム製造を増
大させる作用；痕跡性元素（ケイ素、銅、亜鉛、マンガ
ン、フッ素）の交替に影響する作用；上皮生成を促進す
る作用：アルカリ性リン酸酵素の活性を増大させる作用
；ビタミンＡの局所作用によって誘起される鍵生成に対
して発揮する作用；投与量一応答曲線の非常に平坦な走
行及び高い投与量での前兆徴候の変化；ゴルジ体を活性
化する作用；杯状細胞の生成を促進する作用：血清ビタ
ミンＡの濃度を増大させる作用。

‘ｂー 臨床治療における使用 乾性角結膜炎；ショーグレン症候群；乾性鼻喉頭咽頭炎
；臭痴症；慢性気管支炎：シノブロンキティス（ｓｙｎ
ｏｂｒｏｎｃｈｉｔｉｓ）；すし、豚線繊維症；小児期
のフューモパシィー（ｐｈｅｕｍｏｐａｔｈｙ）傾向；
歯周症；ウイルス性及び細菌性の感染に対する皮膚及び
粘膜の素因増大；コルチソン桔抗作用；粘膜の手術創傷
及び損傷：大陽ぴらん：掻蓬症群：味覚及び喚覚障害。

‘Ｂ｝ 非ビタミンＡ特性の効果 ｛ａ｝ 薬理学的及び生化学的効果 一過性血糖低下作用；リン酸塩尿を減少させ、血清リン
酸塩量を増大させる作用；放射線保護作用：不活性動物
での迷路試験で標的到達を促進する作用；実験的なフッ
素沈着症及びカドミウム中毒を軽減する作用；実験的な
エジプト豆中毒症を軽減する作用：賢の環式アデノシン
ーリン酸排出を増大させる作用：肝チロジンアミノトラ
ンスフェラーゼの酵素活性を増大させる作用。

｛ｂー 臨床治療における使用 あまり重くない照射傷害：白斑；筋無力 症：精神高揚効果；退行老化状態及び記憶機能をよくす
る作用；ケロイド素因：強直形成脊椎症：減損に由釆す
る運動器官の病気；硬化基底（ｓｃｌｅｒｏｔｉｃｆ血
ｄｕｓ）；類でんぷん症；斑状硬皮症；線維のう胞性乳
腺症。

本発明の化合物による治療の継続期間は広い範囲内で異
なる。

化学的に純粋な活性物質を５仏夕の経口投与量で１日に
３回服用させたところ、患者のある者は２週間後にもう
症状がなくなり（例、乾性鼻喉頭咽頭炎）、別のある病
気の治療には１なし、し２ケ月を必要とし（例、歯周症
、ショーグレン症候群）、さらに別の病気の場合には３
なし、し６ケ月の治療期間が必要である（例、強直形成
脊椎症）。本発明の化合物は人畜の治療に使用するため
の化粧または薬品組成物に転換することができる。

この組成物は、活性成分として本発明の化合物だけを含
有していてもよく、また他の生物学的活性物質をいつし
よに含有していてもよい。本発明の活性薬剤は体重ｌｋ
９につき５０なし、し５００ナノクーラムの投与量で１
日に３回服用させるのが好ましい。１錠は、生物学的に
不活性な担体（例、ラクトース、スターチ）及び通常の
助剤物質（例、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、超微粉シリカ等の造粒
剤及び滑剤）と混和した状態で本発明の活性成分を２な
し、し２０り夕、好ましくは約１０仏タ含有する。

この非常に低い投与量を考えると、錠剤中にこの活性物
質を均一に分散させるために、溶液状の活性成分を造粒
前の錠剤塊と混和し、混練機を使用して均質な混合物を
調製するのが好ましい。必要な有効投与適量が非常に低
いために、数兆個の錠剤を製造する場合でも、本発明の
活性成分を大きな実験室的規模の装置によって満足しう
る価格で製造することができる。この活性成分は安定な
ので、錠剤は長期間保存できる。デポ−錠剤またはスパ
ンスールド（ｓｐａｎｓｕｌｅｄ）カプセルの場合の活
性成分含有量は１０なし、し３０ムタである。任意に生
物学的に不活性な水溶性希釈剤と混和した状態でパウダ
ーアンプル中に本発明の活性成分を含有している注射用
製剤は、１アンプル当り５なし、し１０メタの活性成分
を含有しているのが好ましい。非経口的適用は筋肉注射
、皮下注射または静脈内注射によるのがよい。所定濃度
の本発明の活性成分は組織や管壁を刺激しないので、点
滴の形態でも適用できる。坐薬は、この目的に使用でき
るカカオ・バターまたは合成脂。

ウ（例、イムハウゼン・マス、ＧＦＲ）を使用して２な
し、し２０〃夕、好ましくは約１０メタの活性成分含有
量で調製できる。通常の親水性または疎水性軟こう基材
（例、コレステロール、パラフイン、グリセリン、ラノ
リン、亜麻仁油、等）で調製した皮膚病用または化粧用
の軟こうは、活性成分含有量が０．１なし、し１．０ｒ
夕／夕でよい。ェーロゾル製剤は活性成分を０．１ない
し１．０ムタ／夕濃度で含有しているのがよい。

舌下錠は活性成分含有量が１錠当り約１０ムタで、分解
時間は０．５なし、し１時間である。持続効果を有する
高分子量のポリマーも調製でき、たとえば活性成分含量
が１ないし５ムタ／夕の懸濁液の形態とすることができ
る。

同様に、このポリマーまたは本発明の化合物の塩と高分
子量有機塩基（例、プロタミン、ヒストン）との混合物
から持続効果を有する注射用製剤を調製できる。この組
成物は１アンプル当り１０なし、し２０ムタの量の活性
成分を含有している。皮膚病用及び化粧用パウダーは活
性成分含有量が０．１なし、し１ムタ／夕でよく、通常
の担体（例、タルク）を含有している。

眼科用に適用される点眼液並びに涙と混和性もしくは不
混和性の軟こうは活性成分含量が０．１なし、し１．０
ムタ／夕である。

小児科用に対しては最も好ましい投与適量は、体重ｌｋ
９につき活性成分０．３ムタの割合である。

殺菌組成物はいずれも滅菌炉過によって調製するのが好
ましい。本発明の化合物を含有する上記製剤の併用剤は
目的とする予防、治療または化粧効果を増大し、強化し
、または改良する。

主として次の併用補充成分が使用されよう。ビタミンＡ
、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、痕跡性元素、
コルチソンとその譲導体、プロゲステロン、甲状腺ホル
モン、ラジウム類似及び免疫抑制作用の生成物、精神薬
剤（特に精神安定剤及びチモレブティツクス、ｔｈｙｍ
ｏｌｅｐｔｉｃｓ）、有機ケイ素化合物、老人学的製剤
、経口抗糖尿病剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤等。併用製
剤中の各成分の適量は一般にこれを単独で使用するとき
の通常の治療適量と大体同じである。本発明の化合物は
、さらに治療及び栄養プレミックスの添加剤としても使
用できる。

このような組成物に使用すると、この化合物は体重増加
量を増大させ、またビタミンＡ要求量を低下させ及び／
またはビタミンＡの吸収と代謝を向上させる。この化合
物は痕跡性元素の吸収をよくし、またその血液水準を高
める。飼料添加剤として使用する場合、これは体重ｌｋ
９当り１００なし、し３００ナノグラム、好ましくは約
２００ナノグラムの日毎経口量で動物に服用させること
ができる。これは、動物飼料と混合した場合、一般に飼
料ｌｋ９当り１ないし２ムタの濃度（すなわち、１なし
、し２の９／トンまたは０．００１なし、し０．００２
脚）に相当する。必要な濃度が非常に低いことを考慮し
て、本発明の化合物はビタミンプレミックスとか他の有
用な飼料添加剤を含有するマイクロカプセルとかに混和
することもでき、また飲用水または紙める塩の添加剤と
して投与することもできる。本発明の化合物はまた人の
治療に適用するのと同様な形態で獣医学用に使用するこ
ともできる（上皮形成、創傷癒合、骨折等）。一般式〔
ｉｌの化合物の共通の構造上の特徴は、Ｑ−置換ジカル
ボン酸部位を含有し、その山一カルボキシル基が、ァル
キル側鎖の中に他の置換基に加えての位置の強酸性基を
含有している第一級または第二級アミノ基にアミド結合
を介して結合していることである。

本発明方法によれば、 一般式（ｉｉ） （式中、ＲＩとｎは上述と同義） の化合物を、一般式ｄｉｉ） はＮ−ＣＨ２一（ＣＨ２）ｔ−Ｓ０３日 （式中ｔは上述と同義） の化合物またはその塩と反応させ、所望なら得られた生
成物のＱ−アミノ基上の保護基を離脱し、そして要すれ
ば得られた化合物を塩にかえたり塩から遊離することに
より一般式（ｉ）の化合物またはその塩を製造できる。

本発明の方法によると、５ーカルボキシピロリド−１−
オン（ピログルタミン酸）または６−カルボキシピベリ
ド−１−オンを、たとえばタウリン、ホモタウリン、ま
たはこれらの化合物のアルカリ金属もしくは第三級塩基
との塩と反応させると、ラクタム環が開裂してのーアミ
ドが生成する。本発明を以下の実施例によってさらに詳
しく説明する。

ただし、本発明はこれに限定されるものではない。実施
例 １ ４．４３夕（１０ミリモル）の力ルボベンジルオキシ−
Ｌ−ビログルタミン酸ジシクロヘキシルアンモニウム塩
（Ｌｉｅｂｉｇ ｓ Ａｎｎ．６４０、１４５／１９６
１）、１．２５夕（１０ミリモル）のタウリン及び０．
８４夕（１０ミリモル）の重炭酸ナトリウムを５０の‘
の水に溶解する。

この溶液を４時間加熱し（または室温に２４時間放置し
）、その後真空蒸発する。残澄を水に溶解し、瓜ｗｅｘ
５０ィオン交換体を充填した力ラムにこの溶液を通す。
カラムを水で溶離し、溶出液を蒸発し、−得られた残溝
をエタノールと水の４：１（容量比）混合物に溶解し、
１０％パラジウム−炭素担体触媒を添加して振とう下で
接触水素化する。粗生成物をエタノールと水の混合物か
ら再結晶させると、２．０３夕のｙ−Ｌーグルタミルタ
ウリンが得られる。最後に本発明方法の好ましい態様に
触れる。

１ 式川の化合物の製造のために、式（ｉｉ）の化合物
好ましくはピログルタミン酸をタウリン又はホモタウリ
ンと反応させる方法。

２ 塩の形態とするに際し、式（ｉ）の化合物をアルカ
リ金属もしくはアルカリ士類金属の水酸化物もしくは炭
酸塩と、又は有機塩基と反応させる方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（i） ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ａ＿１は、ヒドロキシであり； Ｒ＿１は、水素、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニ
   ルまたはメトキシもしくはニトロによつて置換されてい
   てもよいフエニル−Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシカルボニ
   ルであり；ｎは、１または２であり；そして ｔは、１または２である） の化合物またはその塩を製造する方法であって、一般式
   （ii）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１とｎは上述と同義） の化合物を、一般式（iii） Ｈ＿２Ｎ−ＣＨ＿２−（ＣＨ＿２）＿ｔ−ＳＯ＿３Ｈ（
   iii）（式中ｔは上述と同義）の化合物またはその塩と
   反応させ、所望なら得られた生成物のα−アミノ基上の
   保護基を離脱し、そして要すれば得られた化合物を塩に
   かえたり塩から遊離することからなる方法。