CS209859B2 - Způsob výroby nových derivátů aminokyselin - Google Patents

Description

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových. derivátů aminokyselin, z nichž část se vyznačuje cennými farmakologickými vlastnostmi, jiné pak jsou meziprodukty pro výrobu látek s cennými biologickými, popřípadě farmakologickými účinky. Všechny sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou nové.

Sloučeniny, které lze připravit způsobem podle vynálezu, je možno znázornit obecným vzorcem I

R¹—NH—CH—COOH (CH₂)_n

CO—NH—(CH)_m— (CHzJt-B¹

Ř² (I) kde znamená

B¹ skupinu vzorce —SO2OH, —OSO2OH, nebo —OPO(OH)2 nebo —S—S—R³, kde R³ znamená zbytek získaný odštěpením skupiny B¹ od sloučeniny obecného vzorce I,

R¹ vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, fenoxykarbonylovou skupinu, popřípadě substituova2 nou halogenem, álkoxyskupinou s 1 až 4 átomy uhlíku nebo nitroskupinou, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,

R² vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části nebo fenoxykarbortylovou skupinu nebo karboxamidoskupinú, n číslo 1, 2, 3 nebo 4, m číslo 1, 2 netto 3 a t číslo 1, 2 nebo 3.

Vynález zahrnuje též způsob výroby farmaceuticky nezávadných solí nebo opticky aktivních antipodů uvedených sloučenin.

Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je vzhledem k jeho biologie· kým účinkům nutno uvést zejména χ-L-glu· tamyltaurin vzorce XXIV,

H2N—CH—COOH

CH2

CH2

CO-NH—CH2—CH2-SO2OH (XXIV) který se vyznačuje širokým spektrem tera209859 ipeutické a preventivní účinnosti vůči patologickým změnám, majícím přímou nebo nepřímou příčinu v poškození aerobiosférického genetického: adaptačního systému (AGAS). '

K objasnění pojmu AGAS jsou níže uvedeny nejdůležitější tkáně a orgány tvořící tento systém:

aj Všechny biologické hraniční plochy, které jsou ve styku s vnějším vzduchem jako biosférou (pokožka a pokožkové útvary, rohovka a spojivka, ústí a jícnová dutina, dýchací cesty a plíce),

b) kostra a končetiny (duté trubkové kosti a houbovité kosti, kulové klouby, výstelka kloubní dutiny, skeletonové svalstvo],

c) orgány účastnící se regulace iontového hospodářství (transepitelový dopravní systém: střevní klky, ledvinové kanálky),

- dj chrup, potřebný pro rozmělnění potravy a upevněný kořeny«v zubních lůžcích,

e) sluchové, čichové a hlasové orgány.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu mají tedy na výše uvedené orgány, popřípadě tkáně systému AGAS příznivý biologický, popřípadě terapeutický účinek.

Sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu působí dále na níže uvedené funkce, které souvisí se systémem AGAS: ochranný účinek proti záření, účinek podporující hojení ran a obecně aktivující roesenchym, ochrana proti stále vzrůstajícímu nebezpečí infekce a znečištění pokožky a sliznic (tvorba lysozymu vlhkých sliznic, aktivace řasinkových výstelek v dýchacích cestách atd.), zvýšená ochrana proti infekčním chorobám vyvolaným viry a houbami.

Sloučeniny získané způsobem podle vynálezu jsou účinné proti stále a ve značné míře se zvyšujícím stresovým účinkům (například meteorologické vlivy, značné rozdíly: mezi denní a noční teplotou, zvýšené nebezpečí zranění] života na pevnině tím, že stabilizují přizpůsobovací syndrom a současně odvracejí poškození periferních tkání glukokortikoidy (například poškození spojovacích tkání, poškození základní kostní hmoty atd.). Vznik imunohomoeostázy (vystupňovaná schopnost poznání těla, které buňky přináleží k tělu, a které nikoliv).

Uvedené sloučeniny působí zčásti bezprostředně, zčásti řízením metabolismu vitaminu A, vytvářením metabolitů vitaminu A silněji polárního· charakteru. Tento účinek je srovnatelný s účinkem parathormonu na 25-hydroxych'olekalciferol-l-a-hydroxylázový enzym ledvinových kanálků. Tímto· vysvětlením se stává srozumitelným široké farmakologické, biochemické a terapeutické působení sloučenin připravených způsobem podle vynálezu. Oblasti působení těchto sloučenin jsou tyto:

A. Účinky s charakterem vitaminu A

a) Farmakologické a biochemické účinky

Radioaktivním prvkem značené sulfáty se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy, popřípadě do oční čočky, jaterní a plicní tkáně kuřecího zárodku; radioaktivně značený fosfor se ve zvýšené míře vpraví do kostní chrupavky krysy; účinek zvyšující syntézu chondroitinsulfátu; příznivý účinek na hojení ran, popřípadě na hojení ran, experimentálně zhoršené podáváním kortizonu u krys a psů; účinek potencující působení vitaminu A u experimentálně na krysách a kuřatech vyvolaných hypovitaminóz, popřípadě hypervitaminóz; uklidňující působení na stresové účinky podmíněné vředy u krys; příznivý účinek na degranulaci mastocytů; účinek zvyšující produkci lysosymu; působení na hospodaření se stopovými prvky (křemík, zinek, měď, mangan, fluor); příznivý účinek na tvorbu epitelu; stupňující účinek na alkalickou aktivitu fosfatázy; působení na tvorbu granulomového váčku, vyvolanou lokálním účinkem vitaminu A; velmi plochý průběh křivky dávka/ /účinek, popřípadě změna znaménka účinku při velkých dávkách; aktivující účinek na Golgiho ústrojí; příznivý účinek na tvorbu kalichových buněk; účinek zvyšující koncentraci vitaminu A.

I s · ,

b) Klinicky terapeutické účinky

Keratoconjunctivitis sicca; Sjorgrenův syndrom; rhinolaryngopharyngitis sicca; ozaena; chronická bronchitida; sinobronchitida; mukoviscidóza; konstitucionální onemocnění plic u malých dětí; paradentóza; náchylnost kůže a sliznice k nákaze viry a houbami; antagonistické působení vůči kortizonu; příznivý účinek na hojení ran kůže a sliznice při operacích; erosio colli; svědění vyvolané snížením čichového a chuťového smyslu.

B. Účinky bez charakteru vitaminu A

a] Farmakologické a biochemické účinky

Působení na hladinu cukru v krví ve smyslu přechodného snížení; stupňující účinek na fosfaturii; snižující účinek na hladinu fosforu v séru; radioochranný účinek; účinek snižující dobu potřebnou k dosažení cíle při pokusech s labyrintem inaktivních zvířat; tlumicí účinek na experimentálně vyvolanou fluorovou a kadmiovou toxikózu; stupňující účinek na cyklické vyprazdňování ledviny, vyvolané adenosinmonofosfátem; zmírňující účinek na symptomy experimentálně vyvolaného lathyrismu; snížení citlivosti na histamin; stupňující účinek na aktivitu jaterního enzymu tyrosinaminotransferázy.

bj Terapeutické účinky

Slabá poškození zářením; místní nedostatek barviva v kůži; svalová hypotonie; psychopnergetizující účinek; příznivý účinek na involuční a gerontologické stavy, jakož i na. mnesťcké funkce; sklon k tvorbě jizvových fibromů; spondylosis ankylopoetica; onemocnění pohybových orgánů vyvolaná opotřebením; sklerotický fundus; amyloldóza; morphea; fibrocystická mastopathie.

Při podávání sloučenin podle vynálezu je doba léčení velmi různá. U mnohých nemocí (například u rhinolaryngopharyngitšs siccaj se při orálním podávání 5 pg třikrát denně nevyskytují symptomy již po dvou týdnech, k symptomatickému uzdravení jiných, nemocí (například paradentózy Sjorgrenova syndromu) je třeba jednoho, až dvou měsíců, u dalších nemocí (například u spondylosřs ankylopoetica) musí léčba probíhat čtvrt až půl roku.

Ze sloučenin připravených způsobem podle vynálezu je možno jednoduchým způsobem vyrobit libovolné farmaceutické, preventivní, kosmetické, popřípadě veterinárně léčebné preparáty. Tyto· preparáty mohou obsahovat jedinou účinnou látku nebo· kombinaci účinných látek. Dávka čisté účinné látky činí 50 až 500 μξ denně, vztaženo na 1 kg tělesné hmotnosti, podává se rozdělena ve tři jednotlivé dávky.

Jedna tableta obsahuje 2 až 20 ,«g, s výhodou 10 /zg účinné látky, kromě toho· biologicky inertní nosiče, například mléčný cukr, škrob, jakož i obvyklé pomocné tabletovací látky (granulační a kluzné látky, například polyvlnylpyrrolidon, želatinu, mastek, stearát horečnatý, aerosil atd. J.

Vzhledem k mimořádně malým dávkám je účelné přidat účinnou látku ke hmotě, z níž se pak vylisují tablety, ještě před granutací, a to v podobě roztoku. Tímto způsobem se dosáhne rovnoměrného' rozptýlení účinné látky. Malý obsah účinné látky ostatně umožňuje vyrábět účinnou látku, i při výrobě mnoha miliónů tablet ročně, pouze v laboratorním měřítku, a to za cenu, která je dostupná každému nemocnému. Účinné látky jsou stabilní, proto· se mohou tablety dodávat do obchodu bez uvedení lhůty pro spotřebování. Obsah účinné látky u. tablet s retardačním účinkem, popřípadě u spansulárních tobolek může být v rozmezí 10 až 20 /tg. U injekčních preparátů činí účinná dávka v jedné ampulce 5 až 10 ,«g, a preparát se popřípadě může připravit ve formě práškové ampulky, v níž je účinná látka smíšena s netečným vodorozpustným plnivem. Parenterální aplikace se může provádět intramuskulárně, subkutánně nebo intravenosně. V uvedené koncentraci nemají účinné látky škodlivý účinek ani na tkáně ani na steny cév. Účinné látky se mohou podávat i jako infúze. Cípky obsahují 2 až 20, s výhodou asi 10 ,«g účinné látky a vyrábějí se z kakového másla nebo ze syntetických vosků nebo tuků, vhodných pro tento účel. Obsah účinné látky v kosmetických mastích nebo v mastích, určených pro hojení kůže činí 0,1 až 1 pg/g. Základní hmota pro mast může být hydrofilní nebo hydrofobní a obsahuje obvyklé složky, například cholesterol, parafin, glycerin, lanolin, kakaové máso, lněný olej atd. Účinné látky mohou být rovněž formulovány jako aerosolové preparáty, přičemž obsah účinných látek je rovněž v rozmezí 0,1 až 1 μ^^. Ve formě perlinguální tablety obsahuje tableta 10 μg účinné látky, doba rozpadu je 0,5 až 1 hodina. Polymery k prodlouženému uvolňování účinné látky se mohou, připravit například jako suspenze a obsahují 1 až 5 ,ug účinné látky na 1 g polymeru. Injekční preparáty se zpožděným účnkem se mohou formulovat buď za použití vysokomolekutárních polymerů, nebo ze solí sloučenin podle vynálezu, vzniklých s vysokomolárními organickými zásadami [například histon, protamin), přičemž 1 ampulka obsahuje 10 až 20 μg účinné látky. Pudry pro kosmetické použití nebo pro· použití k léčení pokožky se připravují s obvyklými nosiči, například s mastkem, a obsahují 0,1 až 1 μg účinné látky v 1 g pudru. Pro· oční lékařství se sloučeniny podle vynálezu formulují jako kapky, popřípadě jako masti mísitelné se slzami, popřípadě nemísitelné se slzami; obsah účinné látky v těchto preparátech činí 0,1 až 1 μglg. Dětem mají být. sloučeniny podle vynálezu podávány v dávce přibližně 0,3 μg na 1 kg tělesné hmotnosti.

Sterilní preparáty se účelně vyrábějí sterilizační filtrací.

Požadovaný preventivní farmakologický, popřípadě kosmetický účinek výše popsaných preparátů je možno zvýšit a doplnit četnými kombinacemi. Jako v úvahu přicházející biologicky aktivní přísady je v první řadě možno uvést tyto· látky a chránit jejich použití: ^!

Vitaminy A, C, E a K, stopové prvky, kortizon a jeho· deriváty, progesteron, hormony štítné žlázy, radiomimeticky a imunosupresivně účinné látky, psychofarmaka, především látky s uklidňujícím účinkem, timoleptika, organické sloučeniny křemíku, gerontologické přípravky, látky snižující hladinu cholesterolu v krvi, orální antidiabetika, prot^;zánětlivé látky, antihistaminy atd. Dávkování těchto· aktivních přísad je zpravidla stejné jako obvyklá terapeutická dávka při použití těchto· látek samotných.

Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se mohou používat i jako přísada do nutrivních, popřípadě léčivých směsí. Vyvolávají jednak přírůstek na hmotnosti, jednak snižují potřebu vitaminu A, popřípadě zlepšují jeho· metabolismus. Dále se sloučeninami podle vynálezu zvyšuje resorpce stopových prvků a jejich hladina v krvi. Při po1

209839 užití sloučenin podle vynálezu jako přísad do krmiv činí orální dávka účelně 200 ,ug/kg denně. Při smísení s krmivém odpovídá tato dávka přibližně koncentraci 1 až 2 /ig/kg, popřípadě 1 až 2 mg/t krmivá, tj. koncentraci 0,001 až 0,00,2 ppm. Vzhledem k těmto velmi nízkým koncentracím je použití sloučenin podle vynálezu jako přísady do krmivá mimořádně hospodárné. Výhodně se tyto sloučeniny přidávají k vitaminovým předsměsím nebo· se používají v mikrotobolkách, obsahujících sloučeninu podle vynálezu spolu s jinými potřebnými přísadami do krmiv. Sloučenin podle vynálezu je rovněž možno používat v pitné vodě k napájení dobytka, v soli k olizování nebo popřípadě i v podobě spraye.

Ve veterinárním lékařství mají sloučeniny podle vynálezu podobné oblasti použití jako v humánním lékařství, tj. například při onemocnění pokožky, pro hojení ran, při zlomeninách kostí atd.

Je 'společným znakem struktury všech sloučenin obecného vzorce I, že obsahují dikarboxylovou kyselinu, substituovanou v poloze ·«, nebo její derivát substituovaný ještě i v jiných polohách, vázaný přes svou ω-karboxylovou skupinu vazbou amidu kyseliny na primární nebo sekundární alkylamin, který kromě různých substltuentů na svém alkylovém postranním řetězci obsahuje v ω-poloze skupinu silně kyselého charakteru.

Způsob podle vynálezu k výrobě sloučenin obecného vzorce I, jejich solí a jejich optických isomerů se provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce II,

Rl_N— CH—COOH

O = C-(CH2jn (Π) kde

R¹ a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného· vzorce III

HzN- (CH)_m— (CH₂)_t-B² R² (III) nebo s její solí, kde

R², tam mají výše uvedený význam a

B² znamená skupinu vzorce —SO2OH, —OSOaOH, —OPO(OH)2 nebo — S—S—R⁴, kde

R⁴ znamená zbytek získaný odštěpením skupiny

B² od sloučeniny obecného vzorce III, a kterákoliv z takto získaných sloučenin se popřípadě přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv ze získaných sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.

Způsob podle vynálezu spočívá na reakci kyseliny pyrrolíd-l-on-S-karboxylúvé („kyseliny pyroglutamové“) nebo· kyseliny piperid-l-on-6-karboxylové například s taurinem, homotaurinem, N-methyltaurinem atd., nebo s jinými aminy obsahujícími silni kyselou funkční skupinu, nebo s jejích alkalickými solemi nebo se solemi vytvořenými s terciární zásadou, při kteréžto reakci se otevřením laktamového kruhu tvoří ω-amidy.

K přípravě solí sloučenin podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce I nechá reagovat s hydroxidem nebo uhličitanem alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo s organickou zásadou.

Způsob podle vynálezu je blíže objasněn dále uvedeným příkladem provedení:

4,43 g (10 mmolů) dicyklohexylaminové soli kyseliny karbObenzyloxy-L-pyroiglutainiové (Liebigs Annalen 840, str. 145, 1961), 1,25 gramu (10 mmolů) taurinu a 0,84 g (10 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného se rozpustí v 50 ml vody. Získaný roztok se zahřívá po 4 hodiny (nebo se ponechá stát 24 hodiny při teplotě místnosti), načež se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se vnese na sloupec iontoměniče (Dowexu 50), který se pak eluuje vodou. Získaný eluát se odpaří. Zbývající látka se katalyticky hydrogenuje za třepání v přítomnosti 0,5 g aktivního uhlí obsahujícího 10 % paládia jakožto katalyzátoru. Katalyzátor se výhodně přidá ve 2 podílech po 0,26 g. Když ustane pohlcování vodíku, roztok se zfiltruje a pak se zahustí při teplotě 30 °C za sníženého tlaku. Olejový zbytek se vysuší v exsikátoru kysličníkem fosforečným, čímž se získá produkt, který je velmi dobře rozpustný ve vodě, nerozpustný v ethanolu. Přidáním malého množství vody a ethanolu v malých podílech je produkt možno překrystalovat. Po překrystalování ze směsi ethanolu a vody se získá 2,03 g ý-L-glutamyltaurinu. Krystalický surový produkt taje při teplotě 202 až 204 °C.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNALEZU 1. Způsob výroby nových derivátů amino- Rl—N— CH—COOH kyselin obecného vzorce I, O = C—(CH2)n Rl—NH—CH—COOH

   (CH₂)„

   CO—NH— (CH),_n— (CH2)t—B¹ R² (I) kde znamená

   Ri vodík, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, aralkoxykarbonylovou skupinu se 7 až 9 atomy uhlíku v aralkoxylové části, fenyloxykarhonylovou 'skupinu, popřípadě substituovanou halogenem, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo nitroskupinou na fenylovém jádru, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo benzoylovou skupinu,

   R² vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, fenoxykarbonylovou skupinu nebo karbo-xamidoskupinu,

   B¹ skupinu vzorce —SOžOH, —OSOzOH, —OPOjOHjž nebo —S—S—R³, kde

   R³ znamená zbytek získaný odštěpením skupiny B¹ od sloučeniny obecného vzorce I, n číslo 1, 2, 3 nebo 4, m číslo 1, 2 nebe· 3, a t číslo 1, 2 nebo 3, nebo jejich farmaceuticky nezávadných solí nebo jejich opticky aktivních antipodů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, (II) kde

   R¹ a n mají výše uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného« vzorce IIII

   H2N— (CH)_m-(CH2)_t—B² R² (ΠΙ) nebo s její solí, kde

   R², tam mají výše uvedený význam a

   B² znamená skupinu vzorce —SO2OH, —OSO2OH, —0P0(0H)2 nebo — S— S—R⁴, kde

   R⁴ znamená zbytek získaný odštěpením skupiny B² od sloučeniny obecného vzorce ΠΙ, a kterákoliv z takto získaných sloučenin se popřípadě přemění ve svou sůl nebo se uvolní ze své soli a/nebo se kterákoliv ze získaných sloučenin připraví v opticky aktivní formě použitím opticky aktivních reakčních složek nebo rozštěpením získaného racemického produktu.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, kde R¹ a n mají význam uvedený v bodě 1, s výhodou kyselina pyroglutamová, nechá reagovat s taurinem nebo homotaurínem.