CZ301047B6

CZ301047B6 - Farmaceutický prostredek

Info

Publication number: CZ301047B6
Application number: CZ20023700A
Authority: CZ
Inventors: Adamski@Stanislav; Zaremba@Andrzej; Szelejewski@Wieslaw; Marchlewska-Cela@Zofia; Berkan@Katarzyna
Original assignee: Instytut Farmaceutyczny
Priority date: 2000-05-11
Filing date: 2001-05-10
Publication date: 2009-10-21
Also published as: SK15842002A3; PL340087A1; WO2001085176A1; PL196485B1; CZ20023700A3; RU2288705C2; UA75072C2; SK287298B6

Abstract

Pevný orální farmaceutický prostredek s obsahem derivátu bisfosfonové kyseliny obsahuje jádra na bázi cukerného alkoholu, s výhodou mannitolu, rovnomerne rozptýlená ve stejnorodé smesi aktivní prísady a pomocných látek. Uveden je také zpusob výroby výše zmíneného farmaceutického prostredku, který zahrnuje kroky, v nichž se formují jádra, obsahující cukerný alkohol s rozvolnovadlem a pojivem a uvedená jádra se spojují s derivátem bisfosfonové kyseliny, kluznými látkami a volitelne s plnivy, pojivy a/nebo rozvolnovadly.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález poskytuje pevný orální farmaceutický prostředek, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny, a způsob výroby takového prostředku.

io Dosavadní stav techniky

Je známo, že deriváty bisfosfonové kyseliny, jako kyseliny klodronová, pamidronová, alendronová a risedronová i jejich sole jsou aktivní při poruchách metabolismu vápníku a fosfátu. Kyselina alendronová, tj. (4-amino-l-hydroxybutylÍden)bisfosfonová kyselina, je předkládána v němec15 kém patentovém spisu DE 3 016 289 (Henkel AG). Trihydrát monosodné sole alendronové kyseliny je aktivní přísadou farmaceutické orální dávkovači formy známé jako Fosamax, určené k léčbě a prevenci řídnutí kostí, osteoporózy. Kromě uvedené aktivní přísady tento prostředek obsahuje i následující neaktivní přídavné látky: mikrokrystalickou celulózu, bezvodou laktózu, kroskarmelózu sodnou a sterarát hořečnatý.

Evropský patentový spis EP 0 336 851 předkládá farmaceutické prostředky, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny pro orální podávání, jako jsou, nikoli však výlučně, tablety, tobolky, pelety (pilulky), prášky a disperze. Uvedené prostředky obsahují, kromě aktivní přísady, následující přídavné látky: mikrokrystalickou laktózu a laurylsulfát sodný, zesítěnou karboxyethy(celulózu a stearát hořečnatý.

Pevné orální dávkovači formy bisfosfonové kyseliny jsou předloženy také ve francouzském patentovém spisu FR 2 703 590 a v mezinárodním patentovém spisu WO 96/39410. Zmíněné formy také obsahují laktózu.

Laktóza se vzhledem ke své vynikající stlačitelnosti, vysoké čistotě a stálostí obecně používá jako plnivo pro pevné dávkovači formy. Je ovšem známo, že tato sloučeniny může vyvolávat neslučitelnost prostředku se sloučeninami, obsahujícími primární nebo sekundární aminovou skupinu.

Neslučitelnost je způsobena reakcí mezi redukující aldehydovou částicí laktózy a aminovou skupinou, přítomnou v aktivní přísadě a je známa jako Maillardova reakce. Výsledné degradační produkty snižují léčebnou hodnotu léku. Vytváření uvedených produktů je prokázáno hnědým zbarvením konečných lékových forem. Degradační proces je zvyšován přítomností vody. Viz „Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, 1994, strana 257 (ISBN 091730 608).

Později D. D. Wirth se spoluautory prokázal na příkladu fluoxetinu, že Maillardova reakce probíhá také mezi laktózou a sekundárními aminy (J. Pharm. Sci. 87,1, str. 31-39).

Molekula alendronové kyseliny obsahuje primární aminovou skupinu.

Problém hnědnutí pevných dávkovačích forem, obsahujících laktózu a alendronovou kyselinou í jiné deriváty bisfosfonové kyseliny s primární nebo sekundární aminovou skupinou, byl předložen v mezinárodním patentovém spisu WO 94/12200. WO 94/12200 navrhuje postup, kterým se lze vyhnout vzájemné reakci (interakci) derivátů bisfosfonové kyseliny, obsahujících v molekule aminovou skupinu, a laktózy poskytnutím suché směsi aktivní přísady a přídavných látek. Dále poskytuje postup opětné přípravy takové suché směsi, zahrnující přímé míšení této suché směsi bez granule nebo přidávání vody před lisováním (stlačováním). Ovšem zmíněný postup, nemůže řešit problém nestálosti farmaceutických prostředků během dlouhodobého skladování, zvláště v horkých skladovacích podmínkách.

- i cz 3U1U47 B6

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí pevného orálního farmaceutického prostředku bisfosfonové kyseliny, zejména pak alendronové kyseliny ajejich solí, který se vyznačuje požadovanými fyzikálně chemickými vlastnostmi, odpovídající rychlostí uvolňování aktivní přísady a stálostí při skladování, aniž by docházelo k jakémukoliv rozpadu (degradaci) bisfosfonátu a aniž by byly vytvářeny degradační produkty.

i o Tohoto předmětu je dosaženo použitím cukerného alkoholu, s výhodou D-mannitolu, jako plniva a také vyvinutím vnitřní struktury prostředku, která zajišťuje jednotnost dávky, požadovanou rychlost uvolňování aktivní přísady z jednotkové dávkovači formy a vysokou stálost konečného výrobku.

Jedním aspektem předkládaného vynálezu je pevný orální farmaceutický prostředek, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny, který se vyznačuje tím, že obsahuje jádra na bázi cukerného alkoholu, s výhodou jádra na bázi mannitolu, pravidelně rozptýlená ve směsi derivátu bisfosfonové kyseliny a přídavných látek.

Druhým aspektem předkládaného vynálezu je způsob výroby pevného orálního prostředku, který zahrnuje kroky, v nichž se vytvářejí jádra obsahující cukerný alkohol s přídavkem rozvolňovadla (dezintegrační činidla) a pojivá a kroky, v nichž se jádra smísí s derivátem bisfosfonové kyseliny, kluznými (lubrikačními činidly) a volitelně s pojivý, plnivy a/nebo rozvolňovadly.

V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu se jádra, obsahující jako cukerný alkohol mannitol, vytvářejí postupem granulace za vlhka.

Mannitol se používá k výrobě mnoha různých farmaceutických dávkovačích forem, rovněž včetně pevných dávkovačích forem, kde prvotně slouží jako plnivo. Mannitol, neboli 1,2,3,4,5,630 hexahexanol, je hexahydroxid cukerného alkoholu, mannózový derivát bez redukční aldehydové skupiny v molekule a proto nereagující se sloučeninami, které obsahují aminovou skupinu. Fyzikálně chemické vlastnosti této sloučeniny a zvláště její stálost za vlhka i za sucha, stejně jako její nehygroskopičnost, umožňuje její použití k přípravě suchých farmaceutických prostředků jak postupy granulace za sucha, tak i za vlhka.

Místo mannitolu mohou pevné orální prostředky podle tohoto vynálezu obsahovat i některý jiný neredukující cukr, například sorbitol.

Pevný orální prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat další neaktivní

K) přísady pro zlepšování výrobního postupu a k poskytnutí požadovaných fyzikálních a mechanických vlastností dávkovači formě. Jsou to například další ředidla, mezi jinými celulóza a její deriváty, rozvolňovadla jako škrob a jeho deriváty, kroskarmelóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon, sodný glykolát Škrobu nebo jiné produkty na bázi zesítěného polymeru, pojivá jako polyvinylpyrrolidon, želatina, gumy přírodního i syntetického původu, celu lóžové deriváty, například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, kluzné látky, například lauryIsulfát sodný a stearát hořečnatý, stejně jako vodou rozpustná nebo nerozpustná barviva.

Pokud je to žádoucí, tablety mohou být chráněny potahováním, jakje ozřejměno v „Pharmaceuti50 cal Dosage Forms“ (díl 3), vyd. H. A. Liebermann, L. Lachmann, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker lne., New York a Basilej, na stranách 93 až 125.

Postup výroby farmaceutických prostředků podle vynálezu zahrnuje přípravu jader, obsahujících cukerný alkohol a volitelně rozvolňovadla a pojivá, smísení jader s derivátem bisfosfonové kyse-2líny a zbývajícími pomocnými látkami, jako jsou pojívá, rozvolňovadla, kluzné látky a přípravu konečných dávkovačích forem.

V upřednostňovaném ztělesnění vynálezu se jádra vytvářejí granulací následných sloučenin za vlhka: mannitolu, doplněného rozvolňovadlem, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon a pojivá, jakoje polyvinylpyrrolidon. Výsledný granulát se protlačuje přes síta o zvolené velikosti otvorů, s výhodou o velikosti 1 mm, vysuší se a za míchání se přidají derivát bisfosfonové kyseliny jako alendronát, kluzná látka či kluzné látky jako laurylsulfát sodný či stearát hořečnatý a další pomocné látky.

Takto připravená směs se stlačí, lisuje, k poskytnutí pevných forem, jako tablet, potahovaných tablet, dražé, nebo se plní do tvrdých želatinových tobolek.

Pevné orální dávkovači formy, získané zvýše uvedené směsi, se vyznačují vnitřní strukturou, v níž stejnorodá (homogenní) hmota aktivní přísady a plniv, pojiv a volitelně í jiných pomocných látek, obsahuje pravidelně rozmístěné jádrové částice, s výhodou o průměru 1 mm nebo menším. Rozvolňovadlo obsažené v jádrech vyvolává rozvolnění, rozpad jednotkové dávkovači formy ve vodném prostředí (v žaludečních šťávách).

Díky rozvinutí výše uvedené vnitřní struktury farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu je možné získat požadované dezintegrační vlastnosti konečné pevné dávkovači formy a správnou kinetiku uvolňování derivátu bisfosfonové kyseliny, jakje znázorněno v Tabulce 1.

V upřednostňovaném ztělesnění farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje od 3 do 60 % hmotnostních derivátu bisfosfonové kyseliny, od 50 do 80 % hmotnostních mannitolu, od 1,5 do

5,0 % hmotnostních zesítěného polyvinylpyrrolidonu, od 1,0 do 4,0 % hmotnostních laurylsulfátu sodného a od 3,0 do 20,0 % hmotnostních bramborového škrobu.

Studie fyzikálně chemických vlastností a stálosti

Tablety, obsahující 13,05 mg trihydrátu monosodné sole alendronové kyseliny (ekvivalent 10 mg volné alendronové kyseliny na tabletu), byly skladovány v podmínkách urychleného stárnutí, v komorách o teplotě 25 °C a 60% relativní vlhkosti a v komorách o teplotě 40 °C a 70% relativní vlhkosti po dobu 2 měsíců. Každé tři měsíce byly vzorky charakterizovány s ohledem na fyzi35 kálně chemické vlastnosti a stálost.

Měřenými parametry byly: vzhled tablet, čistota, obsah alendronové kyseliny a uvolňování aktivní přísady.

Analytické metody Stanovení čistoty

Čistota dávkovači formy byla hodnocena stanovením obsahů hlavní nečistoty, tj. kyseliny 445 aminomáselné.

Stanovení se provádělo pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC), za použití následujícího systému mobilní fáze: chloroform/methanol/17% amoniak (2:2:1, objem/objem/objem) a na stacionární fázi Merckových skleněných desek, potažených silikagelem G o tloušťce 0,25 mm. Jako vyvíjecí činidlo bylo použito butanolového roztoku ninhydrinu s přidanou kyselinou octovou. Stanovována byla velikost a intenzita skvrny při Rf 0,5.

-3GL JU1U4Z ΒΟ

Stanovení uvolňování aktivní přísady z tablet

Studie byly prováděny v zařízení pro uvolňování, doplněném lopatkovým míchadlem podle popi5 sů v „Polském lékopisu V'\ na str. 63. Stanovení bylo prováděno při teplotě 37 °C a za 50 otáček míchadla za minutu.

Stanovení obsahů aktivní přísady ve smyslu alendronové kyseliny io Stanovení se provádělo pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografíe (HPLC) na kapalinovém chromatografu se sloupcem (kolonou) o délce 250 mm a vnitřním průměru 4,1 mm, naplněném granulátem PRP-1 10 pm HAMILTON. Jako mobilní fáze byla použita soustava fosfátový pufr (pH 8,0)/acetonitril/methanol (75 : 20 : 5, objem/objem/objem) a rychlost toku mobilní fáze činila 1,0 ml za minutu.

Výsledky zkoumání tablet, hodnocených bezprostředně po jejich vyrobení a po skladování v trvání 12 měsíců v podmínkách urychleného stárnutí, jsou uvedeny v Tabulce 1.

-4Tabulka 1 Výsledky zkoumání tablet s alendronátem sodným (obsahujícími 10 mg aktivní přísady s ohledem na >

o

KD £

CN c

'ÍD >

>

C •CO >

o

Ό ra w

o

Q.

ra c

ra

XI o

k.

>

o *0?

o

CL

KD c

Ό <D

V)

O

k.

CL

N

Φ

C

Φ co >.

Ač □

O >

O c

o ΐΌ

C

Φ ra

O c

o >

□ c

u.

'«

O

-C ‘Φ c

Φ u

>.

x:

o •ra c

e

O o

CL

u

> CH

>» C

co

CD

a O

£ tn

N Φ

KD E

S -

co CD^_

cn

O

Ν'

_Q

N

CL O

'0 E

O

>

> c

£

CD

co

« to

£ O

N Φ

>φ E

o _ O -

CO σ>~

CD CO

CN

CM

CO

.Ω

M

OL O

O

C

*

CN

ω

Q.

2

N Φ

•Φ E

Ό 0

CN cd

σ>

H

Xi

N

a o

x: o

O

> o:

>. C

£

CD

<3

o

O o

£ to

N Φ

»Φ E

o r

(O <D

r-‘ CD

0 *φ E σ>

Ν’

r.

Xi

N

o. o

o

> OC

>. C

h-

CO

o

N

KD

co

CD

o.

o

Φ

E

o _

σί

CD

CN

<0

XI

N

Ol O

O

> DČ

>> C

*

CN

O

0 o

£ to

N Φ

’Φ ε

a -

T σί

CD

x:

Ν’

r-

XI

N

CL O

5 trt

o

> t£

> C

sS

CO

CD

>φ

a

£

N

’Φ

o

r«-

co

E

to

o

Φ

E

o ,

CD

<0 0 CL

CN

(0

Xi

N

CL O

>» C

ač

(0

CD

2

N Φ

’Φ ε

od .1

to cd’

<o‘ CD

H

XI

N

CL O

JZ O

O

> CC

> C

*

o

O

υ

4 O

tO

N Φ

><D E

r po

to tD

O

^0 *Φ E co

v

N

XI

N

CL O

o

> a:

>s C

CN

o

0

N

»Φ

o

tO

o.

to

o

Φ

ε

O -

a>

CN

co

n

N

CL O

0

CL

KD

Ό ®

13 O k.

ladk

Ό 0

9,50

o CN O

jz

>

jž

JZ

CL O

v-

_ 1 - N* O g >

'φ c Φ

c Φ 0

O) >

sady

a a

0 *ra

-X.

o c

c

>u Ol

O Φ

Φ ra 0 0

UJOU

r ra

o k. Ό c

0»

> o >c

Č >

3«

jC N

čist % 1

Ě

ω n

Φ

E

o >

>

ra

°

ra

>

□

ra

>

RV = relativní vlhkost, TM = teplota místnosti

-5Vynález je dále ozřejměn následujícími příklady, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezen.

CZ JU1U47 B6

Příklady provedení vynálezu s

Příklad 1

Tablety obsahující 5 mg alendronátu sodného ío Složení tablet:

trihydrát monosodného alendronátu	6,525 mg
stearát horečnatý	1,500 mg
mannitol	79,125 mg
zesítěný polyvinylpyrrolidon	2,930 mg
polyvinylpyrrolidon	2,920 mg
laurylsulfát sodný	2,000 mg
bramborový škrob	5,000 mg

Způsob výroby tablet 15

Po počátečním smísení byly mannitol, zesítěný polyvinylpyrrolidon a polyvinylpyrrolidon zvlhčeny vodou a protlačeny přes síto o zvolené velikosti otvorů 1 mm. Granulát byl pak sušen při 28 °C do přibližně 1,5 až 2,0% úbytku sušením. Za stálého míchání byl granulát následně doplněn aktivní přísadou, laurylsulfátem sodným, škrobem a stearátem horečnatým. Po důklad20 ném promísení byla hmota tabletována za použití vydutých (konkávních) raznic o průměru 6 mm.

Claims

25 PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pevný orální farmaceutický prostředek pro léčení a prevenci osteoporózy obsahující derivát bisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že obsahuje jádra na bázi alkoholu, odvo30 zeného od glycidů, rovnoměrně dispergovaná v homogenní směsi účinné složky a pomocných látek.
2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkohol, odvozený od glycidů obsahuje mannitol.
3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu suchého prášku.
4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je zpracován na lékové formy s obsahem jednotlivé dávky,
5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu tablet.

-66. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako derivát bisfosfonové kyseliny obsahuje trihydrát monosodné soli kyseliny alendronové.

5 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádra obsahují 50 až 80 % mannítolu, 1,5 až 5,0 % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, přičemž jádra jsou obklopena homogenní směsí 3,0 až 60,0% trihydrátu monosodné soli kyseliny aleuronové, 3,0 až 20,0 % škrobu a 1,0 až 4,0 % laurylsíranu sodného, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
8. Způsob výroby pevného orálního farmaceutického prostředku, obsahujícího derivát bisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že se vytvoří jádra s obsahem alkoholu, odvozeného od glycidů, desintegračního činidla a pojivá a tato jádra se smísí s derivátem bisfosfonové kyseliny, lubrikanty a popřípadě plnivy a/nebo desintegrační činidlo.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jádra připraví granulací za vlhka.
10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako alkohol, odvozený od glycidů použije mannitol.
11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako derivát bisfosfonové kyseliny použije derivát kyseliny aleuronové.
12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, kyseliny použije trihydrát monosodné soli kyseliny aleuronové že se jako derivát bisfosfonové

Konec dokumentu