CZ301047B6 - Farmaceutický prostredek - Google Patents
Farmaceutický prostredek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301047B6 CZ301047B6 CZ20023700A CZ20023700A CZ301047B6 CZ 301047 B6 CZ301047 B6 CZ 301047B6 CZ 20023700 A CZ20023700 A CZ 20023700A CZ 20023700 A CZ20023700 A CZ 20023700A CZ 301047 B6 CZ301047 B6 CZ 301047B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- cores
- composition
- acid derivative
- pharmaceutical composition
- mannitol
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 10
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims abstract 6
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 10
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 10
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 3
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical group O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 6
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 10
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 3
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 101001068640 Nicotiana tabacum Basic form of pathogenesis-related protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQTBAGAVFDZXKF-UHFFFAOYSA-N [2-fluoro-4-(trifluoromethyl)phenyl]methanamine Chemical compound NCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1F MQTBAGAVFDZXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 150000002703 mannose derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical group 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pevný orální farmaceutický prostredek s obsahem derivátu bisfosfonové kyseliny obsahuje jádra na bázi cukerného alkoholu, s výhodou mannitolu, rovnomerne rozptýlená ve stejnorodé smesi aktivní prísady a pomocných látek. Uveden je také zpusob výroby výše zmíneného farmaceutického prostredku, který zahrnuje kroky, v nichž se formují jádra, obsahující cukerný alkohol s rozvolnovadlem a pojivem a uvedená jádra se spojují s derivátem bisfosfonové kyseliny, kluznými látkami a volitelne s plnivy, pojivy a/nebo rozvolnovadly.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález poskytuje pevný orální farmaceutický prostředek, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny, a způsob výroby takového prostředku.
io Dosavadní stav techniky
Je známo, že deriváty bisfosfonové kyseliny, jako kyseliny klodronová, pamidronová, alendronová a risedronová i jejich sole jsou aktivní při poruchách metabolismu vápníku a fosfátu. Kyselina alendronová, tj. (4-amino-l-hydroxybutylÍden)bisfosfonová kyselina, je předkládána v němec15 kém patentovém spisu DE 3 016 289 (Henkel AG). Trihydrát monosodné sole alendronové kyseliny je aktivní přísadou farmaceutické orální dávkovači formy známé jako Fosamax, určené k léčbě a prevenci řídnutí kostí, osteoporózy. Kromě uvedené aktivní přísady tento prostředek obsahuje i následující neaktivní přídavné látky: mikrokrystalickou celulózu, bezvodou laktózu, kroskarmelózu sodnou a sterarát hořečnatý.
Evropský patentový spis EP 0 336 851 předkládá farmaceutické prostředky, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny pro orální podávání, jako jsou, nikoli však výlučně, tablety, tobolky, pelety (pilulky), prášky a disperze. Uvedené prostředky obsahují, kromě aktivní přísady, následující přídavné látky: mikrokrystalickou laktózu a laurylsulfát sodný, zesítěnou karboxyethy(celulózu a stearát hořečnatý.
Pevné orální dávkovači formy bisfosfonové kyseliny jsou předloženy také ve francouzském patentovém spisu FR 2 703 590 a v mezinárodním patentovém spisu WO 96/39410. Zmíněné formy také obsahují laktózu.
Laktóza se vzhledem ke své vynikající stlačitelnosti, vysoké čistotě a stálostí obecně používá jako plnivo pro pevné dávkovači formy. Je ovšem známo, že tato sloučeniny může vyvolávat neslučitelnost prostředku se sloučeninami, obsahujícími primární nebo sekundární aminovou skupinu.
Neslučitelnost je způsobena reakcí mezi redukující aldehydovou částicí laktózy a aminovou skupinou, přítomnou v aktivní přísadě a je známa jako Maillardova reakce. Výsledné degradační produkty snižují léčebnou hodnotu léku. Vytváření uvedených produktů je prokázáno hnědým zbarvením konečných lékových forem. Degradační proces je zvyšován přítomností vody. Viz „Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, 1994, strana 257 (ISBN 091730 608).
Později D. D. Wirth se spoluautory prokázal na příkladu fluoxetinu, že Maillardova reakce probíhá také mezi laktózou a sekundárními aminy (J. Pharm. Sci. 87,1, str. 31-39).
Molekula alendronové kyseliny obsahuje primární aminovou skupinu.
Problém hnědnutí pevných dávkovačích forem, obsahujících laktózu a alendronovou kyselinou í jiné deriváty bisfosfonové kyseliny s primární nebo sekundární aminovou skupinou, byl předložen v mezinárodním patentovém spisu WO 94/12200. WO 94/12200 navrhuje postup, kterým se lze vyhnout vzájemné reakci (interakci) derivátů bisfosfonové kyseliny, obsahujících v molekule aminovou skupinu, a laktózy poskytnutím suché směsi aktivní přísady a přídavných látek. Dále poskytuje postup opětné přípravy takové suché směsi, zahrnující přímé míšení této suché směsi bez granule nebo přidávání vody před lisováním (stlačováním). Ovšem zmíněný postup, nemůže řešit problém nestálosti farmaceutických prostředků během dlouhodobého skladování, zvláště v horkých skladovacích podmínkách.
- i cz 3U1U47 B6
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí pevného orálního farmaceutického prostředku bisfosfonové kyseliny, zejména pak alendronové kyseliny ajejich solí, který se vyznačuje požadovanými fyzikálně chemickými vlastnostmi, odpovídající rychlostí uvolňování aktivní přísady a stálostí při skladování, aniž by docházelo k jakémukoliv rozpadu (degradaci) bisfosfonátu a aniž by byly vytvářeny degradační produkty.
i o Tohoto předmětu je dosaženo použitím cukerného alkoholu, s výhodou D-mannitolu, jako plniva a také vyvinutím vnitřní struktury prostředku, která zajišťuje jednotnost dávky, požadovanou rychlost uvolňování aktivní přísady z jednotkové dávkovači formy a vysokou stálost konečného výrobku.
Jedním aspektem předkládaného vynálezu je pevný orální farmaceutický prostředek, obsahující derivát bisfosfonové kyseliny, který se vyznačuje tím, že obsahuje jádra na bázi cukerného alkoholu, s výhodou jádra na bázi mannitolu, pravidelně rozptýlená ve směsi derivátu bisfosfonové kyseliny a přídavných látek.
Druhým aspektem předkládaného vynálezu je způsob výroby pevného orálního prostředku, který zahrnuje kroky, v nichž se vytvářejí jádra obsahující cukerný alkohol s přídavkem rozvolňovadla (dezintegrační činidla) a pojivá a kroky, v nichž se jádra smísí s derivátem bisfosfonové kyseliny, kluznými (lubrikačními činidly) a volitelně s pojivý, plnivy a/nebo rozvolňovadly.
V upřednostňovaném ztělesnění tohoto vynálezu se jádra, obsahující jako cukerný alkohol mannitol, vytvářejí postupem granulace za vlhka.
Mannitol se používá k výrobě mnoha různých farmaceutických dávkovačích forem, rovněž včetně pevných dávkovačích forem, kde prvotně slouží jako plnivo. Mannitol, neboli 1,2,3,4,5,630 hexahexanol, je hexahydroxid cukerného alkoholu, mannózový derivát bez redukční aldehydové skupiny v molekule a proto nereagující se sloučeninami, které obsahují aminovou skupinu. Fyzikálně chemické vlastnosti této sloučeniny a zvláště její stálost za vlhka i za sucha, stejně jako její nehygroskopičnost, umožňuje její použití k přípravě suchých farmaceutických prostředků jak postupy granulace za sucha, tak i za vlhka.
Místo mannitolu mohou pevné orální prostředky podle tohoto vynálezu obsahovat i některý jiný neredukující cukr, například sorbitol.
Pevný orální prostředek podle předkládaného vynálezu může také obsahovat další neaktivní
K) přísady pro zlepšování výrobního postupu a k poskytnutí požadovaných fyzikálních a mechanických vlastností dávkovači formě. Jsou to například další ředidla, mezi jinými celulóza a její deriváty, rozvolňovadla jako škrob a jeho deriváty, kroskarmelóza, zesítěný polyvinylpyrrolidon, sodný glykolát Škrobu nebo jiné produkty na bázi zesítěného polymeru, pojivá jako polyvinylpyrrolidon, želatina, gumy přírodního i syntetického původu, celu lóžové deriváty, například hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxyethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, kluzné látky, například lauryIsulfát sodný a stearát hořečnatý, stejně jako vodou rozpustná nebo nerozpustná barviva.
Pokud je to žádoucí, tablety mohou být chráněny potahováním, jakje ozřejměno v „Pharmaceuti50 cal Dosage Forms“ (díl 3), vyd. H. A. Liebermann, L. Lachmann, J. B. Schwartz (1990), Marcel Dekker lne., New York a Basilej, na stranách 93 až 125.
Postup výroby farmaceutických prostředků podle vynálezu zahrnuje přípravu jader, obsahujících cukerný alkohol a volitelně rozvolňovadla a pojivá, smísení jader s derivátem bisfosfonové kyse-2líny a zbývajícími pomocnými látkami, jako jsou pojívá, rozvolňovadla, kluzné látky a přípravu konečných dávkovačích forem.
V upřednostňovaném ztělesnění vynálezu se jádra vytvářejí granulací následných sloučenin za vlhka: mannitolu, doplněného rozvolňovadlem, jako je zesítěný polyvinylpyrrolidon a pojivá, jakoje polyvinylpyrrolidon. Výsledný granulát se protlačuje přes síta o zvolené velikosti otvorů, s výhodou o velikosti 1 mm, vysuší se a za míchání se přidají derivát bisfosfonové kyseliny jako alendronát, kluzná látka či kluzné látky jako laurylsulfát sodný či stearát hořečnatý a další pomocné látky.
Takto připravená směs se stlačí, lisuje, k poskytnutí pevných forem, jako tablet, potahovaných tablet, dražé, nebo se plní do tvrdých želatinových tobolek.
Pevné orální dávkovači formy, získané zvýše uvedené směsi, se vyznačují vnitřní strukturou, v níž stejnorodá (homogenní) hmota aktivní přísady a plniv, pojiv a volitelně í jiných pomocných látek, obsahuje pravidelně rozmístěné jádrové částice, s výhodou o průměru 1 mm nebo menším. Rozvolňovadlo obsažené v jádrech vyvolává rozvolnění, rozpad jednotkové dávkovači formy ve vodném prostředí (v žaludečních šťávách).
Díky rozvinutí výše uvedené vnitřní struktury farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu je možné získat požadované dezintegrační vlastnosti konečné pevné dávkovači formy a správnou kinetiku uvolňování derivátu bisfosfonové kyseliny, jakje znázorněno v Tabulce 1.
V upřednostňovaném ztělesnění farmaceutický prostředek podle vynálezu obsahuje od 3 do 60 % hmotnostních derivátu bisfosfonové kyseliny, od 50 do 80 % hmotnostních mannitolu, od 1,5 do
5,0 % hmotnostních zesítěného polyvinylpyrrolidonu, od 1,0 do 4,0 % hmotnostních laurylsulfátu sodného a od 3,0 do 20,0 % hmotnostních bramborového škrobu.
Studie fyzikálně chemických vlastností a stálosti
Tablety, obsahující 13,05 mg trihydrátu monosodné sole alendronové kyseliny (ekvivalent 10 mg volné alendronové kyseliny na tabletu), byly skladovány v podmínkách urychleného stárnutí, v komorách o teplotě 25 °C a 60% relativní vlhkosti a v komorách o teplotě 40 °C a 70% relativní vlhkosti po dobu 2 měsíců. Každé tři měsíce byly vzorky charakterizovány s ohledem na fyzi35 kálně chemické vlastnosti a stálost.
Měřenými parametry byly: vzhled tablet, čistota, obsah alendronové kyseliny a uvolňování aktivní přísady.
Analytické metody Stanovení čistoty
Čistota dávkovači formy byla hodnocena stanovením obsahů hlavní nečistoty, tj. kyseliny 445 aminomáselné.
Stanovení se provádělo pomocí chromatografie na tenké vrstvě (TLC), za použití následujícího systému mobilní fáze: chloroform/methanol/17% amoniak (2:2:1, objem/objem/objem) a na stacionární fázi Merckových skleněných desek, potažených silikagelem G o tloušťce 0,25 mm. Jako vyvíjecí činidlo bylo použito butanolového roztoku ninhydrinu s přidanou kyselinou octovou. Stanovována byla velikost a intenzita skvrny při Rf 0,5.
-3GL JU1U4Z ΒΟ
Stanovení uvolňování aktivní přísady z tablet
Studie byly prováděny v zařízení pro uvolňování, doplněném lopatkovým míchadlem podle popi5 sů v „Polském lékopisu V'\ na str. 63. Stanovení bylo prováděno při teplotě 37 °C a za 50 otáček míchadla za minutu.
Stanovení obsahů aktivní přísady ve smyslu alendronové kyseliny io Stanovení se provádělo pomocí vysoce účinné kapalinové chromatografíe (HPLC) na kapalinovém chromatografu se sloupcem (kolonou) o délce 250 mm a vnitřním průměru 4,1 mm, naplněném granulátem PRP-1 10 pm HAMILTON. Jako mobilní fáze byla použita soustava fosfátový pufr (pH 8,0)/acetonitril/methanol (75 : 20 : 5, objem/objem/objem) a rychlost toku mobilní fáze činila 1,0 ml za minutu.
Výsledky zkoumání tablet, hodnocených bezprostředně po jejich vyrobení a po skladování v trvání 12 měsíců v podmínkách urychleného stárnutí, jsou uvedeny v Tabulce 1.
-4Tabulka 1 Výsledky zkoumání tablet s alendronátem sodným (obsahujícími 10 mg aktivní přísady s ohledem na >
o
KD £
CN c
'ÍD >
>
C •CO >
o
Ό ra w
o
Q.
ra c
ra
XI o
k.
>
>
o *0?
o
CL
KD c
Ό <D
V)
O
k.
CL
N
Φ
C
Φ co >.
Ač □
O >
O c
o ΐΌ
C
Φ ra
O c
o >
□ c
u.
'«
O
-C ‘Φ c
Φ u
>.
x:
o •ra c
e
O o
CL
u | > CH | >» C | co | CD | |||||||||
a O | £ tn | N Φ | KD E | S - | co CD_ | cn | |||||||
O | Ν' | _Q | N | CL O | |||||||||
'0 E | O | > | > c | £ | CD | co | |||||||
« to | £ O | N Φ | >φ E | o _ O - | CO σ>~ | CD CO | |||||||
CN | CM | CO | .Ω | M | OL O | ||||||||
O | C | * | CN | ω | |||||||||
Q. | 2 | N Φ | •Φ E | Ό 0 | CN cd | σ> | |||||||
H | Xi | N | a o | ||||||||||
x: o | O | > o: | >. C | £ | CD | <3 | |||||||
o | O o | £ to | N Φ | »Φ E | o r | (O <D | r-‘ CD | ||||||
0 *φ E σ> | Ν’ | r. | Xi | N | o. o | ||||||||
o | > OC | >. C | h- | CO | |||||||||
o | o | N | KD | co | CD | ||||||||
o. | o | Φ | E | o _ | σί | CD | |||||||
CN | <0 | XI | N | Ol O | |||||||||
O | > DČ | >> C | * | CN | O | ||||||||
0 o | £ to | N Φ | ’Φ ε | a - | T σί | CD | |||||||
x: | Ν’ | r- | XI | N | CL O | ||||||||
5 trt | o | > t£ | > C | sS | CO | CD | |||||||
>φ | a | £ | N | ’Φ | o | r«- | co | ||||||
E | to | o | Φ | E | o , | CD | CD | ||||||
<0 0 CL | CN | (0 | Xi | N | CL O | ||||||||
>» C | ač | (0 | CD | ||||||||||
2 | N Φ | ’Φ ε | od .1 | to cd’ | <o‘ CD | ||||||||
H | XI | N | CL O | ||||||||||
JZ O | O | > CC | > C | * | o | O | |||||||
υ | 4 O | tO | N Φ | ><D E | r po | to tD | O | ||||||
^0 *Φ E co | v | N | XI | N | CL O | ||||||||
o | > a: | >s C | CN | ||||||||||
o | 0 | N | »Φ | o | tO | ||||||||
o. | to | o | Φ | ε | O - | a> | |||||||
CN | co | n | N | CL O | |||||||||
0 | |||||||||||||
CL | KD | ||||||||||||
Ό ® | 13 O k. | ladk | Ό 0 | 9,50 | o CN O | ||||||||
jz | > | jž | JZ | CL O | v- | ||||||||
_ 1 - N* O g > | 'φ c Φ | c Φ 0 | O) > | sady | |||||||||
a a | 0 *ra | -X. | o c | c | >u Ol | ||||||||
O Φ | Φ ra 0 0 | UJOU | r ra | o k. Ό c | 0» | > o >c | Č > | 3« | |||||
jC N | čist % 1 | Ě | ω n | Φ | E | o > | |||||||
> | ra | ° | ra | > | □ | ra | > |
RV = relativní vlhkost, TM = teplota místnosti
-5Vynález je dále ozřejměn následujícími příklady, aniž by tím byl rozsah vynálezu omezen.
CZ JU1U47 B6
Příklady provedení vynálezu s
Příklad 1
Tablety obsahující 5 mg alendronátu sodného ío Složení tablet:
trihydrát monosodného alendronátu | 6,525 mg |
stearát horečnatý | 1,500 mg |
mannitol | 79,125 mg |
zesítěný polyvinylpyrrolidon | 2,930 mg |
polyvinylpyrrolidon | 2,920 mg |
laurylsulfát sodný | 2,000 mg |
bramborový škrob | 5,000 mg |
Způsob výroby tablet 15
Po počátečním smísení byly mannitol, zesítěný polyvinylpyrrolidon a polyvinylpyrrolidon zvlhčeny vodou a protlačeny přes síto o zvolené velikosti otvorů 1 mm. Granulát byl pak sušen při 28 °C do přibližně 1,5 až 2,0% úbytku sušením. Za stálého míchání byl granulát následně doplněn aktivní přísadou, laurylsulfátem sodným, škrobem a stearátem horečnatým. Po důklad20 ném promísení byla hmota tabletována za použití vydutých (konkávních) raznic o průměru 6 mm.
Claims (10)
- 25 PATENTOVÉ NÁROKY1. Pevný orální farmaceutický prostředek pro léčení a prevenci osteoporózy obsahující derivát bisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že obsahuje jádra na bázi alkoholu, odvo30 zeného od glycidů, rovnoměrně dispergovaná v homogenní směsi účinné složky a pomocných látek.
- 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako alkohol, odvozený od glycidů obsahuje mannitol.
- 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu suchého prášku.
- 4. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je zpracován na lékové formy s obsahem jednotlivé dávky,
- 5. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že má formu tablet.-66. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako derivát bisfosfonové kyseliny obsahuje trihydrát monosodné soli kyseliny alendronové.5 7. Prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jádra obsahují 50 až 80 % mannítolu, 1,5 až 5,0 % polyvinylpyrrolidonu, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, přičemž jádra jsou obklopena homogenní směsí 3,0 až 60,0% trihydrátu monosodné soli kyseliny aleuronové, 3,0 až 20,0 % škrobu a 1,0 až 4,0 % laurylsíranu sodného, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
- 8. Způsob výroby pevného orálního farmaceutického prostředku, obsahujícího derivát bisfosfonové kyseliny, vyznačující se tím, že se vytvoří jádra s obsahem alkoholu, odvozeného od glycidů, desintegračního činidla a pojivá a tato jádra se smísí s derivátem bisfosfonové kyseliny, lubrikanty a popřípadě plnivy a/nebo desintegrační činidlo.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jádra připraví granulací za vlhka.
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako alkohol, odvozený od glycidů použije mannitol.
- 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se jako derivát bisfosfonové kyseliny použije derivát kyseliny aleuronové.
- 12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, kyseliny použije trihydrát monosodné soli kyseliny aleuronové že se jako derivát bisfosfonovéKonec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL340087A PL196485B1 (pl) | 2000-05-11 | 2000-05-11 | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20023700A3 CZ20023700A3 (cs) | 2003-04-16 |
CZ301047B6 true CZ301047B6 (cs) | 2009-10-21 |
Family
ID=20076600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20023700A CZ301047B6 (cs) | 2000-05-11 | 2001-05-10 | Farmaceutický prostredek |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ301047B6 (cs) |
PL (1) | PL196485B1 (cs) |
RU (1) | RU2288705C2 (cs) |
SK (1) | SK287298B6 (cs) |
UA (1) | UA75072C2 (cs) |
WO (1) | WO2001085176A1 (cs) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GR1004331B (el) * | 2002-10-07 | 2003-09-05 | Verisfield (Uk) Ltd | Νεες φαρμακευτικες συνθεσεις που περιεχουν αλας αλενδρονικου οξεος |
CA2540488A1 (en) * | 2003-09-29 | 2005-04-07 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation with improved stability |
WO2006046100A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of alendronic acid |
GB0616794D0 (en) * | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
WO2009018834A1 (en) * | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Pharmathen S.A. | Pharmaceutical composition containing bisphosphonate and method for the preparation thereof |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2188567A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-09 | Ashok V. Katdare | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
CZ282902B6 (cs) * | 1991-12-17 | 1997-11-12 | Merck And Co., Inc. | Farmaceutický prostředek pro léčení periodotálního onemocnění u savců |
CZ287453B6 (cs) * | 1990-12-20 | 2000-11-15 | Leiras Oy | Deriváty bisfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek je obsahující |
CZ20004762A3 (cs) * | 1999-06-24 | 2001-04-11 | Hassan Jomaa | Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií |
CZ20012231A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2001-09-12 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Použití bisfosfonátů k profylaxi a k ošetřování infekčních procesů |
CZ289966B6 (cs) * | 1992-12-02 | 2002-05-15 | Merck & Co., Inc. | Farmaceutický prostředek pro orální podávání |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PH27186A (en) * | 1989-09-07 | 1993-04-16 | Ciba Geigy Ag | Double-coated granules of disodium pamidronate |
CA2136818C (en) * | 1992-05-29 | 2000-01-18 | Susan M. Kaas | Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
WO1993024500A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-12-09 | The Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
-
2000
- 2000-05-11 PL PL340087A patent/PL196485B1/pl unknown
-
2001
- 2001-05-10 SK SK1584-2002A patent/SK287298B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 WO PCT/PL2001/000039 patent/WO2001085176A1/en active Application Filing
- 2001-05-10 RU RU2002129903/15A patent/RU2288705C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-05-10 CZ CZ20023700A patent/CZ301047B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-10-05 UA UA2002118915A patent/UA75072C2/uk unknown
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ287453B6 (cs) * | 1990-12-20 | 2000-11-15 | Leiras Oy | Deriváty bisfosfonové kyseliny, způsob jejich přípravy a farmaceutický prostředek je obsahující |
CZ282902B6 (cs) * | 1991-12-17 | 1997-11-12 | Merck And Co., Inc. | Farmaceutický prostředek pro léčení periodotálního onemocnění u savců |
CZ289966B6 (cs) * | 1992-12-02 | 2002-05-15 | Merck & Co., Inc. | Farmaceutický prostředek pro orální podávání |
CZ290197B6 (cs) * | 1992-12-02 | 2002-06-12 | Merck & Co., Inc. | Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem bisfosfonové kyseliny přímým lisováním |
CA2188567A1 (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-09 | Ashok V. Katdare | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
CZ20012231A3 (cs) * | 1998-12-23 | 2001-09-12 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Použití bisfosfonátů k profylaxi a k ošetřování infekčních procesů |
CZ20004762A3 (cs) * | 1999-06-24 | 2001-04-11 | Hassan Jomaa | Bisfosfonové kyseliny a jejich deriváty obsahující léčiva pro profylaxi a ošetřování autoimunitních chorob i alergií |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2001085176A1 (en) | 2001-11-15 |
SK15842002A3 (sk) | 2003-03-04 |
RU2288705C2 (ru) | 2006-12-10 |
PL340087A1 (en) | 2001-11-19 |
CZ20023700A3 (cs) | 2003-04-16 |
SK287298B6 (sk) | 2010-06-07 |
PL196485B1 (pl) | 2008-01-31 |
UA75072C2 (en) | 2006-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6294196B1 (en) | Pharmaceutical composition containing diphosphonic acid or salt thereof | |
US20080008752A1 (en) | Pharmaceutical compositions of memantine | |
RU2315603C2 (ru) | Композиция с высокой дозой ибандроната | |
EP1266657A1 (en) | Cyclodextrin stabilized pharmaceutical compositions of bupropion hydrochloride | |
CZ287984B6 (cs) | Tableta se zlepšenou biodostupností účinné látky, kyseliny klodronové, a způsob její výroby | |
JP2016117738A (ja) | シロドシン−シクロデキストリン包接化合物 | |
CZ20002567A3 (cs) | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby | |
CZ301047B6 (cs) | Farmaceutický prostredek | |
JP2004505917A (ja) | 安定なペルゴリドメシラート及びその作成の方法 | |
CN112972410B (zh) | 一种西那卡塞药物组合物片剂及其医药用途 | |
KR20120130761A (ko) | 라미프릴 및 암로디핀 베실레이트의 고형 약제학적 제형, 및 이의 제조 | |
MXPA03007908A (es) | Una formulacion farmaceutica estable que comprende una modificacion de torsemida ii. | |
US20180280322A1 (en) | Stable formulations of fingolimod | |
KR101953294B1 (ko) | 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
KR102136459B1 (ko) | 바제독시펜과 비타민 d를 포함하는 복합제제 | |
CN115400145A (zh) | 治疗和预防骨质疏松症的方法 | |
KR101852856B1 (ko) | 비타민 d 또는 그 유도체를 함유하는 과립 및 상기 과립과 라록시펜을 포함하는 복합 캡슐제 | |
CA3234841A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
KR20170051406A (ko) | 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
WO2009076983A2 (en) | Improved pharmaceutical composition containing non-ergoline dopamine agonist and method for the preparation thereof | |
ZA200306679B (en) | A stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II. | |
CZ304912B6 (cs) | Léčivý přípravek obsahující fexofenadin-hydrochlorid a způsob jeho přípravy | |
HK1112841A (en) | Pharmaceutical compositions of memantine |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100510 |