CZ282902B6 - Farmaceutický prostředek pro léčení periodotálního onemocnění u savců - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro léčení periodotálního onemocnění u savců Download PDFInfo
- Publication number
- CZ282902B6 CZ282902B6 CZ941487A CZ148794A CZ282902B6 CZ 282902 B6 CZ282902 B6 CZ 282902B6 CZ 941487 A CZ941487 A CZ 941487A CZ 148794 A CZ148794 A CZ 148794A CZ 282902 B6 CZ282902 B6 CZ 282902B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alendronate
- periodontal disease
- treatment
- pharmaceutical composition
- periodontal
- Prior art date
Links
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 title claims abstract description 31
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 14
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 abstract description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 15
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 13
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 13
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- -1 elixirs Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241000522230 Cadia Species 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007565 gingivitis Diseases 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 2
- 241001135223 Prevotella melaninogenica Species 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 2
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N Allobarbital Chemical compound C=CCC1(CC=C)C(=O)NC(=O)NC1=O FDQGNLOWMMVRQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000003433 Gingival Pocket Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Chemical class 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- BTUVIEVOONQBSF-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.O.NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BTUVIEVOONQBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147185 Oryzomys Species 0.000 description 1
- 208000010191 Osteitis Deformans Diseases 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000027868 Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001135241 Porphyromonas macacae Species 0.000 description 1
- 241001135209 Prevotella denticola Species 0.000 description 1
- 241000605951 Prevotella loescheii Species 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282696 Saimiri sciureus Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940078916 carbamide peroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 1
- 201000005562 gingival recession Diseases 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 235000005955 light diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 208000027202 mammary Paget disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical class NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- DULBEIKUQPJAST-UHFFFAOYSA-N pyrano[3,4-b]indole Chemical class O1C=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C1 DULBEIKUQPJAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 230000005086 tooth mineralization Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 1
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Toto řešení se zabývá farmaceutickým prostředkem pro léčení periodontálního onemocnění u savců, včetně člověka, podáváním účinného množství 4-amino-1-hydroxybutiliden-1,1-bisfosfonové kyseliny nebo její farmaceuticky vhodné soli, včetně trihydrátu monosodné soli (alendronatu) podle vzorce 1. Sloučeniny jsou vhodné k léčení alveolárního kostního úbytku, spojeného s periodontitis a periodontálním onemocněním.
ŕ
Description
Vynález se týká farmaceutického prostředku, který jako účinnou složku obsahuje trihydrát monosodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bis-fosfonové kyseliny (alen-dronatu), použitelného k léčbě periodontálního onemocnění u savců, včetně člověka.
Dosavadní stav techniky
Periodontální onemocnění (Pyorrhea) zahrnuje zánět a degeneraci podpůrné tkáně, obklopující savčí zuby. K. této tkáni patří gingiva - sliznice dásně, alveolámí (dásňová) kost, periodontální ligament (ozubicový provazec) a pojivo. Periodontitis, neboli úbytek podpůrné kosti, je posledním stadiem tohoto progresivního onemocnění a u dospělých je hlavní příčinou ztráty zubů. Také mladiství prodělávají formu periodontitis, která vede k úbytku alveolámí kosti a následné ztrátě zubů. Mezi známé příčiny tohoto onemocnění patří špatná hygiena, vedoucí ke vzniku bakteriálních plaků; špatný skus, usazování zubního kamene, usazování zbytků jídel a vadné opravy zubů. Rychlost kostního úbytku (resorpce) závisí na závažnosti výše uvedených podmínek či příčin. K příznakům periodontitis patří prohlubování gingiválních kapes mezi sliznicí dásně a zuby, ztráta přilnavosti dásní k zubům a kostní úbytek. V prohloubených oblastech dochází k proliferaci mikrobů a tím se urychluje postup onemocnění. Periodontální chirurgie zůstává v případě této nemoci prvním nápravným krokem. Periodontální chirurgie (odstraňování zubního kamene a obrušování zubů) však může vyvolávat periodontální kostní úbytek, anebo je s ním přinejmenším spojena.
Antibiotika, astringentní látky a ústní vody nejsou dostatečně účinné k dlouhodobému léčení periodontálního onemocnění. Zabránit tomuto onemocnění pomáhá domácí péče, která zahrnuje čištění zubů kartáčkem, výplachy a čištění pomocí nitě, spojená se zubní kyretáží a leštěním zubů. Jiným preventivním opatřením je výplach peroxidem vodíku (3% H2O2 v teplé vodě). K. místnímu ošetření menších infekcí se používá peroxid karbamidu (peroxid hydrogenmočoviny, CH6N2O3). Při výskytu závažných známek či příznaků v ústech může být použit penicilín (1000 až 1500 mg za den) nebo erythromycin.
Doplňkový přístup k léčbě periodontálního onemocnění zahrnuje použití nesteroidních protizánětlivých látek, bránících postupu choroby. Podle US patentu číslo 4 677 132 je známo, že analgetický a protizánětlivý prostředek Etodolac může také inhibovat resorpci a úbytek kosti, spojené s periodontálním onemocněním. Etodolac je substituovaný pyrano-[3,4 b]-indolový derivát. US patent číslo 4 440 779 popisuje použití nových tricyklických analgetických a protizánětlivých látek, které lze použít k léčbě horečky, bolesti a zánětlivých stavů, spojených s arthritidou, zánětem obratlů (spondylitis), dnou, bolestivou menstruací (dysmennohreou), obtížemi horních cest dýchacích a periodontálním onemocněním.
Je známo, že mnoho derivátů kyseliny bisfosfonové lze použít k léčbě širokého spektra poruch metabolismu vápníku, včetně periodontitis. Evropská patentová přihláška číslo -320-455-A uvádí využití N-aralkyl-amino-l-hydroxyalkan-l,l-difosfonových derivátů k léčbě onemocnění, spojených se zánětlivými či degenerativními procesy, k léčbě osteoporézy, periodontitis a hyperthyroidismu. Evropská patentová přihláška číslo -317-505-A předkládá deriváty 1-hydroxyalkan1,1-difosfonové kyseliny, substituované azabicykloalkylovými substituenty, jako látky, vhodné k léčbě poruch metabolismu vápníku. Mezi zvláště uvedené nemoci patří osteoporéza, hyperparathyroidismus, periodontitis, arthritida, neuritida, bursitis, tendinitis (zánět šlach), fibrodysplasie, arterioskleróza, Pagetova choroba a fibrózní osteodystrofie. Australská patentová přihláška číslo 8781-453-A předkládá využití 2-heteroarylethan-l,l-difosfonových kyselin k léčbě poruch
- 1 CZ 282902 B6 metabolismu vápníku. Evropská patentová přihláška číslo -274-346-A předkládá využití derivátů 1-azaheterocyklické aminomethyl-l,l-difosfonové kyseliny k léčbě stejných onemocnění. Evropská patentová přihláška číslo -272-208-A předkládá využití azacykloalkylem substituovaných sloučenin l-hydroxyalkan-l,l-difosfonové kyseliny k podobné léčbě. Evropská patentová přihláška číslo -320-118-A předkládá využití peptidů, obsahujících fosfor, jako inhibitorů kolagenázy a látek se vztahem k periodontálnímu onemocnění.
Jak bylo uvedeno výše, je známo, že kostní resorpce může být účinně léčena množstvím různých derivátů bisfosfonové kyseliny. US patent číslo 4 621 007 (Ό77) popisuje využití 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ABP) k léčení kostního úbytku, který nastává během různých kostních onemocnění. Podle patentu '077 působí nárokovaná bisfosfonová kyselina a její sůl inhibičně na kostní reabsorpci. Jiné fosfonátové deriváty byly použity k léčbě kostní resorpce. US patent číslo 5 002 937 popisuje nové sloučeniny difosfonové kyseliny, hodící se k léčbě poruch metabolismu vápníku. Tento patent '937 nárokuje aminoalkan-1,1difosfonové kyseliny, jejichž alkylový řetězec je přerušen kyslíkovým atomem (ethericky vázaným). Evropská patentová přihláška číslo 0 449 405 A2 široce rozvádí využití bisfosfonových kyselin k léčbě poruch vápníkového metabolismu. Tato evropská přihláška se zvláště zabývá využitím vápenaté soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny k léčbě mnoha kostních onemocnění. US patenty číslo 4 990 503 a 4 973 576 popisují nové heterocyklické deriváty bisfosfonové kyseliny, které jsou účinnými inhibitory kostní resorpce. Existuje rovněž předpoklad, že účinky bisfosfonátů jsou proměnlivé a mohou vykazovat opačný efekt při použití odlišných bisfosfonátů nebo odlišné biologické odpovědi při použití rozdílných koncentrací stejných biofosfonátů (Fleish, H., Clin. Ortop. 217, 72-78, 1987).
US patent číslo 3 962 432, vydaný 8. června 1976, popisuje využití 3-amino-l-hydroxypropan-
I, 1-bisfosfonové kyseliny ke kontrole zubního kamene. US patent číslo 4 446 052 předkládá využití vápenaté soli derivátu l-hydroxy-3-aminopropan-1,1-bisfosfonové kyseliny k léčení zubního kamene a tvorby plaků. US patent číslo 4 877 603 nabízí využití zdvojených bisfosfonátových polymerů k léčbě plaku. Mnoho dalších patentů popisuje použití fosfonátů jako přípravků, působících proti gingivitis (onemocnění sliznice dásní). Jedná se o US patenty číslo 3 429 963, 4 102 993, 4 042 679, 4 100 270, 4 098 880, 4 123 512 a 4 138 477. Periodontální rozpad u krys rýžových může být inhibován pomocí bisfosfonátů (Fleish, H., Clin. Ortop. 217, 72-78, 1987).
US patenty číslo 4 711 880 a 4 639 338 se zabývají přípravou pentahydrátu 3-amino-lhydroxypropan-1,1 -difosfonátu.
Patentová literatura popisuje rovněž použití přípravků k indukci srůstu nové kosti in vivo. US patent číslo 4 816 437 popisuje a2HS-glykoprotein, který indukuje srůst kosti v konkrétním poškozeném místě. Bisfosfonáty byly použity i k úpravě mineralizace zubů. Například ukládání minerálních krystalů vnově vzniklém dentinu je inhibováno l-hydroxyethyliden-1,1bisfosfonátem (Beertsen, W., Neihof, A., Everts, V., Američan J. Anat. 174, 83-103, 1985). Tyto sloučeniny mohou také ovlivňovat fibrinogenezi kolagenu (Larsson, A., Calcif. Tissue Res. 16, 109-127, 1974; Ogawa, Y., Adachi Y., Hong, S., Yagi, T., Calcif. Tissue Internát. 44, 46-60, 1989. Studovány byly rovněž účinky bisfosfonátů na ultrastrukturu zubní skloviny (Simmelink,
J. W., Adv. Dental. Res. 1, 356-365, 1987). Dříve než v předkládaném vynálezu však nebylo objeveno využití bezpečných a velmi účinných bisfosfonátových derivátů k léčbě úbytku alveolámí kosti, spojenému s periodontálním onemocněním u vyšších savců. Léčení tohoto onemocnění protizánětlivými prostředky a antibiotiky zastavuje rozvoj periodontitidy jen částečně.
Periodontální onemocnění a periodontitis je, na rozdíl od jinak vyvolaného kostního úbytku nebo poruch metabolismu vápníku, spolu s doprovodným úbytkem alveolámí kosti způsobeno
-2CZ 282902 B6 agresivním bakteriálním nebo mikrobiálním nárůstem. Obecně se předpokládá, že mikroorganismy, tvořící plaky a látky, které produkují, jsou prvotně odpovědné za vznik periodontálního onemocnění (Rivieře se spoluautory, Infection and Immunity 59 (10), 3377-3380, 1991. Hlavní mikrobiální složkou zubních plaků jsou Spirochety (spirálovité bakterie bez bičíku). Na 5 rozvoji periodontálního onemocnění se mohou podílet i některé další typy bakterií, včetně Bacteroides melaninogenicus (Prevotella melaninogenica), Prevotella denticola, Prevotella loescheii, Bacteroides macacae, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia. Actinobacillus actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens a Wolinella recta, Ebersole se spoluautory, Infection and Immunity 59 (10), 3351 - 3359, 1991. Jako možná alternativní léčba k vyvolání 10 signifikantní imunitní odpovědi byla vyzkoušena aktivní imunizace dvěma osvědčenými typy peridontopatických mikrobů, P. gingivalis a P. intermedia, vzniklé protilátky však nezabránily alveolámímu kostnímu úbytku (Ebersole se spoluautory, Infection and Immunity 59 (10), 3351 3359, 1991. Periodontální onemocnění je všeobecná nemoc, která může postihnout přes 95 % světové populace (Cripps, S., Periodontal disease: Recognition, Interception and Prevention, 15 Quintessence Publishing Co., 1984. Existuje tedy významná potřeba účinného prostředku pro léčení alveolámího kostního úbytku, spojeného s pokročilým stadiem periodontitis. Nádavkem je potřebné získat přiměřený prostředek pro prevenci nebo léčbu kostního úbytku, spojeného s periodontální chirurgií. Nyní nárokovaný vynález může být ve spojení s periodontální chirurgií nebo následně po její aplikaci s výhodou využit pro doplňkovou terapii k léčbě alveolámího 20 kostního úbytku. Je možné spojit farmaceuticky účinné množství farmaceuticky vhodné soli ABP, jako je alendronat, se známým protizánětlivým prostředkem (například s analgetickým a protizánětlivým prostředkem, popsaným v US patentu číslo 4 677 132, či s obdobným prostředkem, popsaným US patentem číslo 4 440 779), nebo se známým antimikrobiálním činidlem (např. penicilinem či erythromycinem), k léčbě celkového rozvoje periodontálního 25 onemocnění. Dále může být farmaceuticky vhodná sůl ABP alendronat použita odděleně a/nebo souběžně s aplikací antimikrobiálního a/nebo protizánětlivého činidla k prevenci, zastavení a léčbě periodontálního onemocnění.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se zabývá farmaceutickým prostředkem pro léčbu periodontálního onemocnění savců, včetně člověka, na bázi účinného množství trihydrátu monosodné soli 4amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny. Nárokovaný vynález může být použit pro 35 doplňující léčbu spolu s periodontální chirurgií k prevenci a léčbě kostního úbytku, spojeného s chirurgickým zásahem.
Farmaceutický prostředek pro léčení periodontálního onemocnění u savců, včetně člověka, využívá účinné množství trihydrátu monosodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l40 bisfosfonové kyseliny (alendronatu) vzorce:
O OH w P—ONa + | H3N— CH2-CH2- CH2— C- OH. 3 H2O
P—O'
OH
Alendronat může být připraven podle postupu, popsaného v US patentu číslo 5 019 651. Jako 45 modelový systém pro studium účinků alendronatu na léčbu a prevenci perodontálního onemocnění byl zvolen systém nehumánních primátů. Tento model primáta je ke studiu periodontálního onemocnění široce využíván, spíše než model potkana albína. Periodontitis je
-3CZ 282902 B6 vyvolána u makaků obecných a obvykle vytváří reprodukovatelný typ postupu nemoci. Tento modelový systém se v oboru používá k simulaci nebo k aplikaci na dospělé lidi pro klinické, histologické, mikrobiologické a imunologické potřeby. Mikrobiální studie na řezech prokázaly pevné vztahy mezi modelem podvázáním vyvolané periodontitis u nehumáních primátů (Nhp) a lidskou periodontitis (Ebersole se spoluautory, Infection and Immunity 59 (10), 3351 - 3359, 1991; Goodson se spoluautory, J. Clin. Periodontol. 57, 347-353, 1982; Haffajee se spoluautory,
J. Cli. Periodontol. 10, 298 310, 1983; Holt se spoluautory, Science 239, 55 - 57, 1988 aNalbandian se spoluautory, J. Periodont. Res. 20, 154 164, 1987). Dále viz Kiel se spoluautory, J. Periodontal Res. 18, 200-211, 1983; Komman se spoluautory, J. Periodontal Res. 16, 363371, 1981; Manti se spoluautory, Infection and Immunity 45, 172-179, 1984; McArthur se spoluautory, Infection and Immunity 57, 2313-2317, 1989; Nisengard se spoluautory, Immunol. Invest. 18, 225-237, 1989 a Slots se spoluautory, Infection and Immunity 23, 260-269, 1979. Jako Nhp modelový systém pro studium lidské periodontitis byl použit také kotul veverkovitý (Saimiri sciureus), (Beem se spoluautory, Infection and Immunity 59 (11), 4034-4041, 1991). Ověřované studie na primátech ilustrují nárokovaný vynález.
Klinické studie na lidech navíc dokládají jedinečné výhody nárokovaného vynálezu. Dvojitě na slepo prováděné pokusy, paralelně srovnávané s účinkem placeba, byly uskutečněny na dvaceti pacientech v každé sledované skupině. Pacientům s alveolámím kostním úbytkem ve výši 30-50 % a kapsami o hloubce alespoň 5 mm se může po dobu 6 měsíců jednou denně podávat 20 mg alendronatu (nebo placeba). Orální podání 2,5 až 80 mg denně po dobu 3 až 6 měsíců či déle může účinně léčit periodontální onemocnění (periodontitis) aalveolámí kostní úbytek. Účinnost farmaceutického prostředku se hodnotí měřením výšky alveolámí kosti (zubními Xpaprsky), hustoty kosti (počítačovou radiografií) a na základě sledování dalších faktorů, včetně zánětu dásně a usazování plaku, sondováním hloubky kapes a úrovně přilnavosti.
Poprvé je popisována výroba ABP nebo alendronatu, doplněná dále podrobným popisem léčby periodontálního onemocnění u savců (opic) pomocí alendronatu. Tato látka může být snadno kombinována se známými protizánětlivými prostředky či známými antibiotiky k léčbě i prevenci celkového rozvoje periodontálního onemocnění. Protizánětlivé prostředky mohou být vybrány z takových sloučenin, jaké jsou popsány v US patentech číslo 4 677 132 nebo 4 440 779, anebo lze použít jiný vhodný protizánětlivý prostředek. Antibiotika mohou být zvolena z penicilinu (1000 - 1500 mg/den) nebo erythromycinu či jiného vhodného antibiotika. Farmaceuticky vhodná sůl ABP alendronat může být k léčbě alveolámího kostního úbytku, spojeného s periodontitis, podávána odděleně ve vhodné dávce 0,25 až 50 mg denně nebo 5 až 40 mg denně. Navíc lze alendronat ve farmaceuticky účinné formě a účinném množství podávat odděleně a souběžně se známým protizánětlivým prostředkem nebo antibiotikem.
Termínem farmaceuticky účinné množství se rozumí množství léčiva nebo farmaceutického prostředku, které vyvolá biologickou nebo léčebnou odpověď tkáně, systému nebo zvířete, která je zaznamenána vědcem nebo lékařem. Sloučenina podle tohoto vynálezu může být podávána v takových formách pro orální dávkování, jako jsou tablety, kapsle (obojí včetně přípravků k pravidelnému uvolňování nebo uvolnění ve stanoveném čase), pilule, prášky, granule, elixíry, pasty, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Stejně tak může být podávána ve formě pro aplikaci intravenózní (jako bolus nebo infuze), intraperitoneální, subkutání nebo intramuskulámí, kdy všechny použité formy jsou dobře známé lidem s běžnou zkušeností z oboru periodontálních onemocnění a farmacie. Účinné, ale netoxické množství požadované sloučeniny může být využito jako prostředku proti alveolámímu kostnímu úbytku.
Režim dávkování, využívající nárokovaný způsob, je zvolen s ohledem na množství faktorů včetně typu, druhu, věku, váhy, pohlaví a léčebných podmínek pacienta; závažnosti stavu, který má být léčen; způsobu podávání; ledvinové ajatemí funkce pacienta a podle jednotlivé použité sloučeniny nebo její soli. Běžně zkušený lékař, zubní lékař nebo veterinář může snadno stanovit a předepsat účinné množství léku, potřebné k prevenci, čelení periodontálnímu stavu nebo
-4CZ 282902 B6 k zastavení jeho rozvoje.
Orální dávky podle předkládaného vynálezu, používané k vyvolání uvedených účinků, budou v rozmezí od 0,01 mg na kg tělesné váhy za den (mg/kg/den) do 1,0 mg/kg/den. U savců se dává přednost dávce od 0,01 mg/kg/den do 0,8 mg/kg/den. U lidí se nejvíce upřednostňované orální dávky pohybují v rozmezí od celkové denní dávky 0,5 do 50 mg za den během účinného léčebného období. Orální dávky mohou být podávány až do výše 80 mg za den. S výhodou mohou být podávány také intravenózní injekce nebo dávky od 0,005 do 0,40 mg/kg ve dvoutýdenních intervalech. Sloučeniny podle vynálezu mohou být aplikovány v jedné denní dávce nebo v dávce, rozdělené na několik částí.
V prostředcích podle předkládaného vynálezu mohou tvořit zde popsané bisfosfonátové sloučeniny hlavní aktivní přísadu. Pokud se jedná o kombinaci bisfosfonátu a protizánětlivého prostředku nebo antibiotika, pak jsou bisfosfonáty hlavní aktivní přísadou a další složky v kombinaci jsou méně důležitými (minoritními) přísadami. Tyto sloučeniny jsou typicky podávány ve směsi s farmaceuticky vhodnými rozpouštědly, pomocnými látkami nebo nosnými látkami (zde souhrnně označovanými jako nosiče), vhodně zvolenými s ohledem na předpokládanou formu podání, tj. jako orální tablety, kapsle, tinktury, sirupy a podobně, a v souhlasu s obvyklou farmaceutickou praxí.
Například pro orální podání ve formě tablet nebo kapslí by měla být aktivní léčebná složka kombinována s orálně použitelným, netoxickým, farmaceuticky vhodným inertním nosičem, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearát hořečnatý, mannit, sorbit a podobně; pro orální podání v kapalné formě by měly být orální léčebné složky kombinovány s některým orálně použitelným, netoxickým, farmaceuticky vhodným inertním nosičem, jako je ethanol, glycerol, voda a podobně. Mimoto, pokud je to nutné nebo žádoucí, mohou být do směsi aktivní složky a inertního nosiče přidána také vhodná pojivá, dezintegrační činidla, kluzné látky a barviva. Mezi vhodná pojivá patří škrob, želatina, přírodní cukry, jako glukóza nebo laktóza, obilná sladidla, přírodní a syntetické gumy, jako klovatina, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky a podobně. Mezi kluzné látky, užívané v této formě dávkování, patří oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobně. Mezi dezintegrační činidla patří, bez omezení, škrob, methylcelulóza, agar, bentonit, xantanová guma a podobně.
Sloučeniny, používané v předkládaném způsobu léčby, mohou být také spojeny s rozpustnými polymery jako nosiči, které lze zacílit. Takové polymery mohou zahrnovat polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmetakrylamid a podobně.
Syntéza alendronatu
ABP nebo alendronat mohou být vyráběny bisfosfonací aminoalkankarboxylové kyseliny s fosfonačními činidly v přítomnosti methansulfonové kyseliny s následným zastavením reakce pomocí vodné hydrolyzační směsi, úpravou pH na hodnotu mezi 4 a 10, hydrolýzou fosforového meziproduktu, vzniklého během zastavení (zhášení) reakce a získáním 4-aminohydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ABP) nebo různých solí. Reakce je schematicky znázorněna na následujícím schématu 1:
(1) PCI3/H3PO3/ CH3SO3H
H2NCH2CH2CH2CO2H------------- (2) H2O, pH = 4-10 (3) NaOH
-5CZ 282902 B6
O OH W P—ONa H3N— CH2- CHz- CH2— i- OH. 3 H2O
P—O’ Ó^\)H
C4Hi2NNaO7P2.3H2O schéma 1
Příklady provedení vynálezu
Různé alternativy výroby alendronatu jsou uvedeny v US patentu číslo 5 019 651. Příklad 1 dokresluje syntézu 4-amino-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ABP) a trihydrátu její monosodné soli.
Příklad 1
Příprava 4-amino-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny (ABP) atrihydrátu její monosodné soli.
Fáze bisfosfonové reakce
Láhev o obsahu 250 ml byla doplněna mechanickým míchadlem, termoelektrickým článkem, přídavnou nálevkou a zpětným chladičem, kterým cirkuluje solný roztok o teplotě -20 °C. Systém byl připojen na promývačku plynu s žíravinou, která vytváří zpětný tlak 0,5-1,0 psig (liber na čtvereční palec), působící na tento systém. Soustava byla propláchnuta dusíkem a naplněna 20 g (0,19 mol) kyseliny aminomáselné, 160 ml kyseliny methansulfonové a 32 g (0,39 mol) kyseliny fosforité. Při práci ve větším měřítku byla jako první do soustavy dávána methansulfonová kyselina a poté kyseliny 4-aminomáselná a fosforitá. Během míchání teplo, vzniklé neutralizací a rozpouštěním, zvýšilo reakční teplotu na 75 °C. Suspenze byla ponechána 15 minut odstát při 70-75 °C, poté byla ochlazena na 35 °C a v průběhu 20 minut byl opatrně přidán chlorid fosforitý (PCI3) v množství 80 ml (0,92 mol). Reakce byla následně zahřáta na 65 °C a ponechána probíhat po dobu 5 hodin.
Zastavení reakce, hydrolýza
Reakce byla v průběhu 35 minut zastavena přikapáním roztoku 10 g Na2HPO4 v 1 1 vody k reakční směsi při pH 7,0. Hodnota pH vzniklé směsi byla udržována současným přidáváním 25 % hydroxidu sodného mezi 6,0 a 7,0 a teplota byla ochlazováním v ledu udržována pod 25 °C. Po úplném zastavení reakce byla hodnota pH upravena na 7,0 a roztok byl koncentrován na 1080 ml destilací při atmosférickém tlaku (100 - 104 °C) během 3 hodin. V tomto bodu byla reakce rozdělena na dvě části, A a B.
Část A, o objemu 630 ml, byla po úpravě pH na 4,3 dále koncentrována na objem 450 ml. Roztok byl ponechán přes noc při laboratorní teplotě a během této doby produkt vykrystalizoval. Suspenze byla ponechána 2 hodiny při 0 °C, zfiltrována, promyta 100 ml studené vody, 100 ml roztoku voda/ethanol v poměru 1 : 1, 100 ml 100 % ethanolu a vysušena s výtěžkem 20,5 g (56 % výtěžek).
-6CZ 282902 B6
Část B, o objemu 450 ml, byla před úpravou pH na 4,3 a koncentrováním na 300 ml vařena se zpětným chladičem dalších 16 hodin. Produkt byl izolován výše popsaným způsobem za vzniku
16,5 g ABP (63 % výtěžek). Tento příklad ilustruje syntézu alendronatu, která minimalizuje tvorbu dimerů ABP afosfonátů, které se obtížněji hydrolyzují a vyžadují tak delší průběh hydrolýzy. Takto připravená sloučenina může pak být použita k léčbě periodontálního onemocnění.
Testování in vivo dospělých opic druhu makak obecný dvouocasý (Macaca fascicularis) s intaktním chrupem bylo získáno od obchodního dodavatele (Hazelton Research Animals, lne.), nebo z vlastního chovu a udržováno na lehké dietě. Zvířata byla 8 týdnů držena v karanténě k zajištění standardního zdravotního stavu. Po této době byly u zvířat zjištěny základní údaje (používané dále jako kontrolní), např. index plaku, gingivální index, byly změřeny zubní kapsy a získány intraorální rentgenové snímky. Metoda pro získání indexu plaku je uvedena v citaci Larsson, Calcif. Tissue Res. 16, 109-127, 1974. Metodu, kterou je získán gingivální index, popisuje Ogawa se spoluautory, Calcif. Tissue Internát. 44, 46-60, 1989. Hloubka zubních kapes se měří od okraje sliznice dásně k základně kapsy vždy stejnou osobou, aby byla zajištěna stejnorodost výsledků. K. provedení této analýzy byla použita periodontální sonda typu Michigan.
Intraorální rentgenové snímky, zmiňované tímto vynálezem, byly získány standardním postupem, který využívá běžně vyráběné akrylové zastíněné záznamy (plotny). Tento postup je popsán v citaci Simmelink, J. W., Adv. Dental. Res. 1, 356-365, 1987. Rentgenologická technika vyžadovala k získání opakovatelných vrstvených rentgenových snímků úpravu intraorálního přístroje se směrovaným paprskem, pracujícím ve vymezeném poli. Ze získaných snímků byly za použití systému počítačové denzitometrické analýzy (CADIA) stanoveny kvantitativní změny hustoty kosti. Tento postup, využívající počítačové zpracování, je popsán A. Jungem se spoluautory vCancer 48, 1922-1925, 1985. Použitý systém objektivně určuje hustotu kosti. Systémový operátor ukládá seřazené údaje z filmu a udává změnu kostní hustoty v jednotkách CADIA. Tento údaj je funkcí velikosti změny hustoty a plochy, na níž došlo ke změně. Tento proces popsal Steffensen se spolupracovníky v J. Periodont. Res. 26, 107-113, 1991. Uvedená rentgenová technika je v oboru často používána pro přesné měření úbytku kostní hustoty. Viz například citace Ebersole se spolupracovníky, Infection and Immunity 59 (11), 3351-3359, 1991.
Účinek na mandibulámí stoličky byl hodnocen klinicky. Šest míst na zubu bylo označeno pro klinické sondování hloubky kapsy. Čtyři místa byla označena pro stanovení indexu plaku (PII) a gingiválního indexu (GI). Experimentální místa byla omezena na oblast dolní čelisti (mandibuly), neboť standardní rentgeny nejsou snadno použitelné pro oblast horní čelisti.
Dospělé opice druhu makak obecný byly rozděleny do tří skupin, aby jim mohl být podáván jeden ze tří léčebných přípravků. Aplikovány byly dvě koncentrace alendronatu a jako placebo fyziolofický roztok. Použité koncentrace, 0,05 mg/kg a 0,25 mg/kg, byly připravovány před aplikací léčebného přípravku. Obě koncentrace alendronatu a solné placebo byly intravenózně injikovány do žíly safeny dolní končetiny každé dva týdny (v intervalu 2 týdnů) po dobu 16 týdnů. Opice byly anesteziovány pro každou léčebnou injikaci a pro klinická a rentgenová vyšetření ketaminem (10 mg/kg) a acepromazinem (0,5 mg/kg).
Jeden týden po podání léčebných prostředků byly pravé mandibulámí stoličky a třenové zuby podvázány 3-0 hedvábnou suturou v místě spojení skloviny a pojivá k vyvolání periodontitis. Po dvou týdnech byly podvázané zuby záměrně infikovány bakterií Porphyromonas gingivalis, získanou od opic makak obecný. Tyto bakteriální kolonie byly seškrábnuty sterilní kyretou z povrchu kultivačního média a naneseny na podvázaná místa. Za dva týdny byl stejný postup opakován. Účelem bylo vyvolat a zaručit prudké oslabující narušení periodontia (ozubice). Standardní (týdenní) kontrola zvířat je nezbytná pro případné obnovení ligatury (podvázání).
-7 CZ 282902 B6
Rozvoj periodontálního onemocnění byl sledován na základě klinických měření a rentgenových snímků. Tyto pokusy byly opakovány 8 a 16 týdnů po podvázání zubů, aby bylo možné stanovit účinek různých koncentrací alendronatu a solného placeba. Tabulka 1 uvádí souhrn pokusných postupů:
Tabulka 1
Protokol pokusu
| časový úsek v týdnech | -1 0 1 | 3 | 5 7 | 8 9 | 11 13 | 15 16 |
| klinické a RTG vyšetření | X | X | X | |||
| podvázání zubů | x | |||||
| P. gingivalis | X | X | ||||
| aplikace prostředku | X x | X | X X | X | X X | X X |
| Klinická měření pak | byla statisticky | vyhodnocena za | použití | párového t-testu | s varianční |
analýzou. Také rentgenové údaje byly srovnány za užití varianční analýzy. Změna rentgenově stanovené kostní hustoty po podání různých léčiv, vyjádřená v jednotkách CADIA, je znázorněna na obrázcích 1 až 3. Obrázek 1 znázorňuje účinek podvázání na úbytek kostní hustoty u zvířat, která dostávala placebo.
Ve skupině devíti zvířat, jimž se podávalo placebo, 11 z 18, neboli 61,1 % z interproximálních míst na nepodvázaných zubech nevykázalo během 16 týdnů studovaného období úbytek kostní hustoty. Interproximální místo je definováno jako prostor mezi sousedními zuby. U podvázaných zubů vznikl úbytek kostní hustoty na 16 z 18 míst, neboli na 88,9 % takových zubů. To dokládá účinnost a reprodukovatelnost modelového systému pro vyvolání periodontálního onemocnění a úbytku kostní hustoty.
Příklad 2
Alendronat v koncentraci 0,05 mg/kg byl intravenózně podáván do žíly safeny dolní končetiny jedné skupině (o 9 zvířatech) z celkových tří skupin testovaných primátů. Zvířata byla při každé injikaci alendronatu anesteziována ketaminem (10 mg/kg) a acepromazinem (0,5 mg/kg). Po týdnu byly pravé mandibulámí stoličky a třenové zuby podvázány 3-0 hedvábnou suturou v místě spojení skloviny a pojivá k vyvolání periodontitis. Po dvou týdnech byly podvázané zuby infikovány bakterií Porphyromonas gingivalis, seškrábnutou z kultivačního média sterilní kyretou a nanesenou na podvázaná místa. Po dalších dvou týdnech byla zvířata znovu infikována aktivní bakterií P. gingivalis. Zvířata byla kontrolována týdně a podvazy byly v případě nutnosti obnovovány.
Ke stanovení účinku alendronatu na rozvoj periodontitis byly v 8. a 16. týdnu po prvotním podvázání zubů uskutečněny klinické pokusy a měření a zhotoveny rentgenové snímky. 18 interproximálních míst (2 u každého zvířete) bylo hodnoceno rentgenologicky. Podobný postup byl uplatněn při aplikaci placeba a při podávání alendronatu v koncentraci 0,25 mg/kg. Jak ukazuje obrázek 2, vyvolal alendronat v koncentraci 0,05 mg/kg u infikovaných zvířat statisticky významný účinek na alveolámí kostní úbytek.
-8CZ 282902 B6
Na 9 z 18 interproximálních experimentálních míst se po podávání alendronatu v dávce
0,05 mg/kg neprojevil úbytek kostní hustoty. Úbytek kostní hustoty byl u této skupiny menší než u skupiny, dostávající placebo (p < 0,05) a rovněž menší než u skupiny, dostávající alendronat v dávce 0,25 mg/kg.
V každé experimentální skupině bylo také sledováno 9 míst větvení (1 u každého zvířete). Větvení je anatomická oblast zubu s více kořeny, v místě, kde se kořeny oddělují. Jak ukazuje obrázek 3, výsledky, týkající se úbytku kostní hustoty, se shodují s výsledky, získanými v interproximálních oblastech.
Na 8 z 9 míst větvení nebyl u skupiny, dostávající alendronat v dávce 0,05 mg/kg, zaznamenán úbytek kostní hustoty. U skupiny, dostávající placebo a vyšší koncentraci alendronatu (0,25 mg/kg), byl úbytek kosti v místech větvení zaznamenán. Podobných výsledků bylo dosaženo i u druhé skupiny devíti zvířat. Výsledky ukazují, že alendronat, podávaný intravenózně v intervalu dvou týdnů a v dávce 0,05 mg/kg, měl statisticky významný inhibiční účinek na úbytek kosti, spojený s periodontitis a rozvojem periodontálního onemocnění.
Sloučeniny, popsané v předkládaném vynálezu a používané podle způsobu, nárokovaného tímto vynálezem, mohou být podávány v souhlasu s běžnou farmaceutickou praxí. Výše uvedené příklady nejsou zamýšleny jako zúžení nebo jiné omezení využití předkládaného vynálezu. K podávání aktivní bisfosfonové kyseliny nebo její vhodné soli či hydrátu, jednotlivě nebo v kombinaci se známým protizánětlivým prostředkem či známými antibiotiky, mohou být použity obvyklé farmaceutické prostředky a nosiče.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány orálně (0,25 - 80 mg/den nebo 0,01 - 0,8 mg/kg/den po 6 měsíců nebo déle, je-li to nutné k zastavení periodontitis), intravenózně (0,005 - 0,40 mg/kg) nebo aktuálně (přímá aplikace do oblasti zánětu v zubu a dásni) k léčbě alveolámího kostního úbytku, spojeného s periodontitis. Sloučeniny mohou být také podávány orálně v denní dávce mezi 0,25 až 80 mg ABP a farmaceuticky vhodné soli této sloučeniny, které jsou snadno rozpustné v krevním oběhu, mohou být spojeny s inertními nosiči, tvořenými cukry (glukóza, laktóza nebo sacharóza), škrobem nebo škrobovými deriváty, celulózou nebo celulózovými deriváty, typickými gumami nebo gely, inertními mastnými kyselinami a jejich solemi, nebo s jinými typickými nosiči či přípravky.
Systém podávání může zahrnovat uzavíratelná kapsle nebo effervescentní granule pro orální léčebný režim, nebo roztoky, vhodné při intravenózní injikaci. Přípravky v kapslích mohou obsahovat, kromě aktivní složky či složek (ABP nebo její farmaceuticky vhodné soli v případě jedné aktivní složky, nebo ABP či její farmaceuticky vhodná sůl v kombinaci se známým protizánětlivým činidlem, a/nebo známým antibiotikem, jako je penicilín), laktózu, hydrolyzovaný škrob, talek nebo stearát hořečnatý v obvyklých a farmaceuticky vhodných poměrech. Effervescentní granule mohou kromě aktivní složky (aktivních složek) obsahovat bezvodý uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, bezvodou kyselinu citrónovou, sodnou sůl kyseliny cukrové (D-glukarové) nebo dehydratovanou citrónovou šťávu v obvyklých farmaceutických poměrech. Přípravky, vhodné pro intravenózní podání, mohou obsahovat aktivní složku (složky) a typická pufrační činidla a soli, rozpuštěné v příslušném množství vodného roztoku. Jako příklad, 0,5 mg ABP nebo její soli může být doplněno 0,25 mg hydroxidu sodného, 8,4 mg chloridu sodného a rozpuštěno v 1 ml čištěné vody.
Zatímco vynález byl sepsán a dokumentován ve vztahu kjeho určitému začlenění, odborníci ocení, že je zde možné provést různé změny, modifikace a dodatky, aniž by došlo k vybočení z rámce či zaměření vynálezu. Například v souvislosti s rozdíly ve vnímavosti savců nebo lidí, léčených na periodontální onemocnění, může být použito jiného účinného dávkování, než jsou dávky, jimž byla dána přednost v tomto vynálezu. Podobně se může pozorovaná specifická
-9CZ 282902 B6 farmakologická odpověď lišit v závislosti na konkrétní zvolené aktivní sloučenině anebo podle použitých farmaceutických nosičů, stejně jako podle typu přípravku a použitého způsobu podávání, a takové očekávané odlišnosti a rozdíly ve výsledcích jsou předpokládány v souhlasu s předmětem a praxí předkládaného vynálezu. Vynález by měl být ohraničen pouze rozsahem následujících nároků, které by měly být interpretovány tak široce, jak je logicky přijatelné.
Claims (5)
1. Farmaceutický prostředek pro léčení periodontálního onemocnění u savců, včetně člověka, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové (alendronatu) vzorce
O OH w P—ONa H3N- CH2—CHj— CH2— A- OH. 3 H2O
P—O'
OH
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje dávku alendronatu v rozmezí 0,25 až 80 mg/kg nebo v rozmezí 0,01 až 0,8 mg/kg, určenou pro perorální dávkování během jednoho dne.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje dávku 0,005 až 0,40 mg/kg, určenou pro intravenózní aplikaci ve dvoutýdenním intervalu.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje alendronat v kombinaci s farmaceuticky vhodným nosičem.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje účinné množství alendronatu jako doplňkové terapie k periodontální chirurgii.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/808,701 US5270365A (en) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| PCT/US1992/010534 WO1993011774A1 (en) | 1991-12-17 | 1992-12-08 | Treatment of periodontal disease with alendronate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ148794A3 CZ148794A3 (en) | 1995-03-15 |
| CZ282902B6 true CZ282902B6 (cs) | 1997-11-12 |
Family
ID=25199466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ941487A CZ282902B6 (cs) | 1991-12-17 | 1992-12-08 | Farmaceutický prostředek pro léčení periodotálního onemocnění u savců |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5270365A (cs) |
| EP (1) | EP0617624B1 (cs) |
| JP (1) | JP2825654B2 (cs) |
| KR (1) | KR100258667B1 (cs) |
| AT (1) | ATE150646T1 (cs) |
| AU (1) | AU675417B2 (cs) |
| CA (1) | CA2122498A1 (cs) |
| CY (1) | CY2054B1 (cs) |
| CZ (1) | CZ282902B6 (cs) |
| DE (1) | DE69218624T2 (cs) |
| DK (1) | DK0617624T3 (cs) |
| ES (1) | ES2100519T3 (cs) |
| GR (1) | GR3022951T3 (cs) |
| HK (1) | HK1000114A1 (cs) |
| HU (1) | HU221807B1 (cs) |
| IL (1) | IL104109A (cs) |
| LV (1) | LV12084B (cs) |
| NO (1) | NO306197B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ246274A (cs) |
| SK (1) | SK280628B6 (cs) |
| WO (1) | WO1993011774A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA929712B (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301047B6 (cs) * | 2000-05-11 | 2009-10-21 | Instytut Farmaceutyczny | Farmaceutický prostredek |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW237386B (cs) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| US5403829A (en) * | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
| US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
| WO1995028145A1 (en) * | 1994-04-18 | 1995-10-26 | The Procter & Gamble Company | Iontophoretic delivery of bisphosphonates to the alveolar bone |
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
| US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| JP3411690B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
| CN1181012A (zh) * | 1995-02-17 | 1998-05-06 | 麦克公司 | 减小非椎骨骨折危险的方法 |
| WO1996035407A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| CA2245793A1 (en) * | 1996-02-14 | 1997-08-21 | Itzhak Binderman | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| DE69726879T2 (de) * | 1996-05-17 | 2004-10-14 | Merck & Co., Inc. | Biphosphonat-formulierung mit brausewirkung |
| EP1378234A1 (en) * | 1996-05-17 | 2004-01-07 | MERCK & CO. INC. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| US5853759A (en) * | 1996-05-17 | 1998-12-29 | Merck & Co.. Inc. | Effervescent alendronate formulation |
| TR199900730T2 (xx) * | 1996-10-04 | 1999-07-21 | Merck & Co., Inc | S�v� alendronat form�lasyonlar� |
| US5773429A (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-30 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug combination for treating calcium loss |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| NZ501807A (en) * | 1997-07-22 | 2003-02-28 | Merck & Co Inc | Oral administration of a bisphosphonate using a continuous schedule for inhibiting bone resorption |
| FR2784031B1 (fr) * | 1998-10-02 | 2002-02-01 | Sanofi Elf | Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries |
| US6331533B1 (en) * | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| US6696427B1 (en) * | 1998-12-23 | 2004-02-24 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Use of bisphosphonates for the prevention and treatment of infectious processes |
| US6143919A (en) * | 1999-05-18 | 2000-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Polymerizable acidic compounds and methods of preparation |
| US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| US20040053968A1 (en) * | 2001-12-28 | 2004-03-18 | Hartman George D. | Methods and compositions for treating peridontal disease |
| US7960054B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-06-14 | Excellatron Solid State Llc | Packaged thin film batteries |
| US20070094865A1 (en) * | 2002-01-10 | 2007-05-03 | Ji-Guang Zhang | Packaged thin film batteries and methods of packaging thin film batteries |
| US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| CA2480814A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
| FR2838339B1 (fr) * | 2002-04-12 | 2005-06-24 | Univ Angers | Derives poly-phosphonates pour compositions dentifrices |
| US20040137058A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-07-15 | Katdare Ashok V. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| US20050142185A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Beleno Alfredo B. | Softgel formulations of bisphosphonates bone resorption inhibitors |
| US20060034921A1 (en) * | 2004-01-05 | 2006-02-16 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20080070087A1 (en) * | 2004-02-20 | 2008-03-20 | Excellatron Solid State, Llc | Non-volatile cathodes for lithium oxygen batteries and method of producing same |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| KR100564628B1 (ko) * | 2004-06-16 | 2006-03-28 | 삼성전자주식회사 | 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법 |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| CN101351907B (zh) * | 2005-10-11 | 2010-09-29 | 埃克塞勒特龙固体公司 | 制造锂电池的方法 |
| US20070087052A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
| CN101421865B (zh) | 2006-03-10 | 2012-09-26 | 埃克塞勒特龙固体公司 | 空气电池及制造方法 |
| US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| CA2770282A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Chimerix, Inc. | Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors |
| US8882740B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
| RU2449761C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-05-10 | Светлана Минифаритовна Алетдинова | Способ лечения хронических апикальных периодонтитов |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| US9579360B2 (en) * | 2012-06-20 | 2017-02-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis |
| RU2713257C1 (ru) * | 2019-05-06 | 2020-02-04 | Жанна Владимировна Вечеркина | Способ лечения хронического апикального периодонтита |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3429963A (en) * | 1964-06-09 | 1969-02-25 | Colgate Palmolive Co | Dental preparation containing polymeric polyelectrolyte |
| US4134969A (en) * | 1974-02-04 | 1979-01-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) | Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4042679A (en) * | 1975-11-07 | 1977-08-16 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4138477A (en) * | 1976-05-28 | 1979-02-06 | Colgate Palmolive Company | Composition to control mouth odor |
| US4440779A (en) * | 1981-06-30 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids as analgesic and anti-inflammatory agents |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4446052A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-01 | The Procter & Gamble Company | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| US4647453A (en) * | 1984-10-18 | 1987-03-03 | Peritain, Ltd. | Treatment for tissue degenerative inflammatory disease |
| US4677132A (en) * | 1986-03-12 | 1987-06-30 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone resorption by etodolac |
| ATE64397T1 (de) * | 1986-11-21 | 1991-06-15 | Ciba Geigy Ag | Aromatisch substituierte azacycloalkylalkandiphosphons|uren. |
| EP0274346B1 (de) * | 1986-11-21 | 1991-03-06 | Ciba-Geigy Ag | Neue Substituiertaminomethandiphosphonsäuren |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4816437A (en) * | 1987-06-01 | 1989-03-28 | Trustees Of Boston University | Methods for inducing general and localized bone apposition in-vivo |
| EP0317505A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren |
| GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| DE3881659D1 (en) * | 1987-12-11 | 1993-07-15 | Ciba Geigy Ag | Araliphatylaminoalkandiphosphonsaeuren. |
| US4877603A (en) * | 1987-12-18 | 1989-10-31 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4990503A (en) * | 1988-08-12 | 1991-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives |
| CA2035179C (en) * | 1990-01-31 | 2001-08-14 | Gerald S. Brenner | Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids |
| GB9008433D0 (en) * | 1990-04-12 | 1990-06-13 | Beecham Group Plc | Novel compositions |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
-
1991
- 1991-12-17 US US07/808,701 patent/US5270365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-08 KR KR1019940702159A patent/KR100258667B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 EP EP93900917A patent/EP0617624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 ES ES93900917T patent/ES2100519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 CZ CZ941487A patent/CZ282902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 NZ NZ246274A patent/NZ246274A/en unknown
- 1992-12-08 JP JP5510996A patent/JP2825654B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 SK SK727-94A patent/SK280628B6/sk unknown
- 1992-12-08 AT AT93900917T patent/ATE150646T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 AU AU32420/93A patent/AU675417B2/en not_active Ceased
- 1992-12-08 DE DE69218624T patent/DE69218624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 CA CA002122498A patent/CA2122498A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 HU HU9401378A patent/HU221807B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 DK DK93900917.1T patent/DK0617624T3/da active
- 1992-12-08 WO PCT/US1992/010534 patent/WO1993011774A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-15 ZA ZA929712A patent/ZA929712B/xx unknown
- 1992-12-16 IL IL10410992A patent/IL104109A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-16 NO NO942267A patent/NO306197B1/no unknown
-
1997
- 1997-03-27 GR GR970400482T patent/GR3022951T3/el unknown
- 1997-08-04 HK HK97101629D patent/HK1000114A1/en not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-06 LV LVP-98-43A patent/LV12084B/en unknown
- 1998-04-30 CY CY9802054A patent/CY2054B1/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ301047B6 (cs) * | 2000-05-11 | 2009-10-21 | Instytut Farmaceutyczny | Farmaceutický prostredek |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ148794A3 (en) | 1995-03-15 |
| LV12084A (lv) | 1998-07-20 |
| AU3242093A (en) | 1993-07-19 |
| JPH07502506A (ja) | 1995-03-16 |
| CA2122498A1 (en) | 1993-06-24 |
| US5270365A (en) | 1993-12-14 |
| EP0617624A1 (en) | 1994-10-05 |
| JP2825654B2 (ja) | 1998-11-18 |
| IL104109A0 (en) | 1993-05-13 |
| HK1000114A1 (en) | 1997-12-05 |
| AU675417B2 (en) | 1997-02-06 |
| CY2054B1 (en) | 1998-04-30 |
| DE69218624D1 (de) | 1997-04-30 |
| NO942267L (no) | 1994-06-16 |
| NO306197B1 (no) | 1999-10-04 |
| EP0617624B1 (en) | 1997-03-26 |
| NO942267D0 (no) | 1994-06-16 |
| LV12084B (en) | 1998-11-20 |
| KR940703676A (ko) | 1994-12-12 |
| KR100258667B1 (ko) | 2000-07-01 |
| IL104109A (en) | 1997-02-18 |
| HU221807B1 (hu) | 2003-01-28 |
| NZ246274A (en) | 1997-02-24 |
| HUT68788A (en) | 1995-07-28 |
| ATE150646T1 (de) | 1997-04-15 |
| ES2100519T3 (es) | 1997-06-16 |
| SK72794A3 (en) | 1995-04-12 |
| GR3022951T3 (en) | 1997-06-30 |
| DK0617624T3 (da) | 1997-04-21 |
| HU9401378D0 (en) | 1994-08-29 |
| DE69218624T2 (de) | 1997-08-07 |
| SK280628B6 (sk) | 2000-05-16 |
| ZA929712B (en) | 1993-06-14 |
| WO1993011774A1 (en) | 1993-06-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU675417B2 (en) | Treatment of periodontal disease with alendronate | |
| AU4541496A (en) | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals | |
| Weinreb et al. | Histomorphometrical analysis of the effects of the bisphosphonate alendronate on bone loss caused by experimental periodontitis in monkeys | |
| US11878031B2 (en) | Silicic acids for use in the treatment of periodontitis | |
| CN110678179B (zh) | 骨再生剂 | |
| ES2337545T3 (es) | Farmacos para enfermedades periodontales. | |
| HK1000114B (en) | Treatment of periodontal disease with alendronate | |
| US6682718B1 (en) | Remedies for periodontosis | |
| Jaffin et al. | Treatment of juvenile periodontitis patients by control of infection and inflammation: Four case reports | |
| US3996377A (en) | Medicinal preparation for treating parodontosis and method of treating parodontosis | |
| EA046983B1 (ru) | Кремниевая кислота для применения в лечении периодонтита |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051208 |