HU221807B1 - Eljárás periodontális betegség kezelésére alkalmas készítmény előállítására - Google Patents
Eljárás periodontális betegség kezelésére alkalmas készítmény előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU221807B1 HU221807B1 HU9401378A HU9401378A HU221807B1 HU 221807 B1 HU221807 B1 HU 221807B1 HU 9401378 A HU9401378 A HU 9401378A HU 9401378 A HU9401378 A HU 9401378A HU 221807 B1 HU221807 B1 HU 221807B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- periodontal disease
- treatment
- alendronate
- abp
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként (I) képletű 4-amino-1-hidroxi-butilidén-1,1-biszfoszfonsav (ABP) gyógyá- szatilagelfogadható nátriumsóját és adott esetben gyulladásellenes szertés/vagy mikrobaellenes szert tartalmazó gyó- gyászati készítményelőállítására, amelyre jellemző, hogy a hatóanyagból és egy vagy többszokásos segédanyagból periodontális betegség kezelésére szolgáló,orális vagy intravénás adagolásra alkalmas gyógyászati készítménytalakítanak ki. ŕ
Description
KIVONAT
A találmány tárgya eljárás hatóanyagként (I) képletű 4amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav (ABP) gyógyászatilag elfogadható nátriumsóját és adott esetben gyulladásellenes szert és/vagy mikrobaellenes szert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, amelyre jellemző, hogy a hatóanyagból és egy vagy több szokásos segédanyagból periodontális betegség kezelésére szolgáló, orális vagy intravénás adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt alakítanak ki.
% /0H p- OH I
H2N-CH2-CH2 - ch2 —C — OH
P— OH 0^ X0H (I)
HU 221 807 B1
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 221 807 Β1
A találmány tárgya eljárás 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavat vagy gyógyászatilag elfogadható nátriumsóját, többek között a mononátriumsó trihidrátját (alendronát) tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, amely emlősökben, ezen belül emberekben a periodontális betegség kezelésére alkalmazható.
A periodontális betegség (Pyorrhea) az emlős fogát körülvevő és támasztószövetek gyulladásával és degenerációjával jár. Ezek a szövetek a fogíny, az alveoláris csont, a periodontális szalag és a foggyökércement. A periodontitisz vagy a támasztócsontok vesztesége ennek a súlyosbodó rendellenességnek az utolsó stádiuma, és a fő okozója annak, hogy a felnőttek elvesztik fogaikat. A fiatalkorúaknál is előfordul a periodontitisz olyan formája, amely alveoláris csontveszteséget és ezt követően a fogak elvesztését eredményezi. Ezen betegség meghatározott okozati tényezői többek között a rossz szájápolás, amely bakteriális folt kialakulásához vezet; rendellenes rágófelszíni illeszkedés, fogkőképződés, ételbeékelődés és hibás fogászati helyreállítás. A csontveszteség (reszorpció) mértéke a fenti állapotok vagy okozati tényezők súlyosságától függ. A periodontitisz szimptómái például az íny és a fog közötti foghústasakok mélyülése; az ínynek a fogakhoz való kapcsolódásának elvesztése; és a csontveszteség. A mikrobák a bemélyedt területeken elszaporodnak, és gyorsítják a betegség előrehaladását. Ezen betegségnél az elsődleges korrekciós intézkedés a periodontális sebészet marad. A periodontális sebészet (a fogkő eltávolítása, az egyenetlenségek elsimítása) azonban periodontális csontvesztést válthat ki, vagy minimálisan is csontvesztéssel jár.
Az antibiotikumok, összehúzó szerek és szájvizek nem hatásosak hosszú távon a periodontális betegség kezelésére. Az otthoni gondozás, a kefélés, öblítés, fogselyemmel való kezelés dentális kaparással és csiszolással kombinálva segít a betegség megelőzésében. További megelőző kezelések például a hidrogén-peroxidos szájöblítés (3%-os hidrogén-peroxid meleg vízben). A karbamid-peroxid (urea hydrogen peroxide, CH6N2O3) szintén használható a periodontitisz által okozott kisebb fertőzések vagy gyulladások helyi kezelésére. Penicillin (1000-1500 mg/nap) vagy eritromicin akkor alkalmazható, ha komoly orális jelek vagy tünetek jelentkeznek.
A periodontális betegség kezelésének egy további módja nem szteroid gyulladásellenes szerek használata a betegség előrehaladásának megakadályozására. A 4677132 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert, hogy az Etodolac, amely fájdalomcsillapító és gyulladásellenes szer, szintén gátolhatja a periodontális betegséggel járó csontreszorpciót és csontveszteséget. Az Etodolac egy helyettesített pirano[3,4-b]indol-származék. A 4440779 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás új triciklusos fájdalomcsillapító és gyulladásellenes szerek alkalmazását ismerteti, amelyek ízületi gyulladással, csigolyagyulladással, köszvénnyel, menstruációs zavarral, felső légúti rendellenességekkel és periodontális betegségekkel járó láz, fájdalom és gyulladásos állapotok kezelésére használhatók.
Ismeretes, hogy számos biszfoszfonsavszármazékot alkalmaznak a kalciummetabolizmussal kapcsolatos rendellenességek széles körének, többek között a periodontitisznek a kezelésére. A 320 455-A számú európai közrebocsátási iratban N-aralkil-amino-l-hidroxi-alkán-1,1 -difoszfonsav-származékok alkalmazását úják le, amelyek gyulladásos/degenerációs ízületi betegségek, csontritkulás, periodontitisz és pajzsmirigytúlműködéses tünetegyüttes kezelésére használhatók. A 317-505-A számú európai közrebocsátási iratban aza-biciklo-alkil-csoporttal helyettesített 1-hidroxi-alkán-1,1-difoszfonsav-származékok alkalmazását ismertetik, amelyek a kalciummetabolizmus rendellenességeinek kezelésére alkalmasak. A bejelentésben említett betegségek többek között a csontritkulás, mellékpajzsmirigy-túlműködés, periodontitisz, ízületi gyulladás, ideggyulladás, nyálkatömlő-gyulladás, íngyulladás, fibrodiszplázia, érelmeszesedés, Paget-féle betegség és osteodystrophia fíbrosa. A 8781-453-A számú ausztráliai szabadalmi bejelentés 2-heteroaril-etán-l,l-difoszfonsavak alkalmazását írja le kalciummetabolizmussal kapcsolatos rendellenességek kezelésére. A 274-346-A számú európai közrebocsátási iratban 1 -aza-heterociklo-amino-metil-1,1 -difoszfonsav-származékok ugyanezen betegségek kezelésére való alkalmazásáról számolnak be. A 278-346-A számú európai közrebocsátási iratban aza-cikloalkil-csoporttal helyettesített 1 -hidroxi-alkán-1,1 -difoszfonsav-vegyületeket írnak le, amelyek a fenti célra szintén használhatók. A 320-118-A számú európai közrebocsátási iratban foszfortartalmú peptidek alkalmazásáról számolnak be, amelyek kollagenázgátlóként alkalmazhatók, és a bejelentésben a periodontális betegségre is utalnak.
Amint azt az előzőekben is ajánlják, ismert, hogy a csontreszorpciót számos biszfoszfonsavszármazékkal hatásosan lehet kezelni. A 4621077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 4-amino-lhidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsav („ABP”) alkalmazását ismertetik a különféle csontbetegségekben előforduló csontveszteség kezelésére. A fenti szabadalmi leírásban az igényelt biszfoszfonsavról és sóiról azt mondják, hogy a csontreszorpcióra gátló hatást fejt ki. Más foszfonátszármazékokat is használtak már csontreszorpció kezelésére. Az 5002937 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban új difoszfosawegyületeket ismertetnek, amelyek a kalciummetabolizmus rendellenességeinek kezelésére alkalmazhatók. Ez a szabadalom amino-alkán-l,l-difoszfonsavakra vonatkozik, amelyekben az alkilláncot oxigénatom szakítja meg (éterkötés). A 0449-405-A2 számú európai közrebocsátási irat széleskörűen ismerteti biszfoszfonsavak kalciummetabolizmussal kapcsolatos rendellenességek kezelésére való alkalmazását. Közelebbről, ebben az európai szabadalmi bejelentésben írják le a 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsav kalciumsójának számos csontbetegség kezelésére való felhasználását. A 4990503 és a 4973576 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban új heterociklusos
HU 221 807 Β1 biszfoszfonsavszármazékokat ismertetnek, amelyek hatásosan gátolják a csontreszorpciót. A szakterületen azonban arról is beszámolnak, hogy a biszfoszfonátok hatása különböző, és különféle biszfoszfonátokkal ellentétes hatások érhetők el vagy azonos biszfoszfonátok különböző koncentrációban eltérő biológiai válaszokat váltanak ki [Fleish H„ Clin. Ortop., 217, 72-78 (1987)].
A 3962432 számú (1976. június 8.) amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-diszfoszfonsavnak a fogkő megszüntetésére való alkalmazását ismertetik. A 4446052 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint az l-hidroxi-3-amino-propán-l,l-diszfoszfonsav kalciumsóját fogkő és plakk kezelésére alkalmazzák. A 4877603 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban geminális difoszfonátpolimerek plakk kezelésére való felhasználásáról számolnak be. Különböző további szabadalmi leírások foszfonátok ínygyulladás elleni szerként való alkalmazásáról tesznek említést. Ezek közül a 3429963, a 4102993, a 4042679, a 4100270, a 4098880, a 4123512 és a 4138477 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokat említjük. A periodontális károsodás rizspatkányokban biszfoszfonátokkal meggátolható. Fleish H., Clin. Ortop., 277, 72-78 (1987).
A 4711880 és a 4639338 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban a 3-amino-l-hidroxi-propán-l,l-difoszfonát-pentahidrát előállítását ismertetik.
A szabadalmi irodalomban olyan szerek alkalmazásáról is beszámolnak, amelyekkel in vivő új csontfelrakódás váltható ki. A 4816437 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás egy a2HS-glikoproteint említ, amely egy különösen hiányos helyen indukált csontfelrakódást. Biszfoszfonátokat már alkalmaztak a fog mineralizációjának megváltoztatására. Például, újonnan képződött dentinben ásványi kristályok kiválását az l-hidroxi-etilidén-l,l-biszfoszfonát megakadályozta [Beertsen W., Neihof A., Everts V., American J. Anat, 174, 83-103 (1985)]. Ezek a vegyületek hatással lehetnek a kollagén fibrilogenézisre is [Larsson A., Calcif. Tissue Rés., 16, 109-127 (1974); Ogawa Y., Adachi Y., Hong S., Yagi T., Calcif. Tissue Intemat., 44, 46-60 (1989)]. A diszfoszfonátoknak a fogzománcra gyakorolt ultraszerkezeti hatásait is tanulmányozták [Simmelink J. W., Adv. Dental Rés., 1, 356-365 (1987)]. A jelen bejelentést megelőzően a szakterületen nem számoltak be biztonságos és nagyon hatásos biszfoszfonátszármazék magasabb rendű emlősökben a periodontális betegséggel járó alveoláris csontveszteség kezelésére való alkalmazásáról. Ezen betegség gyulladásellenes szerekkel és antibiotikumokkal végzett kezelése csak részlegesen állítja meg a periodontitisz előrehaladását.
A periodontális betegséget és a periodontitiszt - amelyek különböznek más csontveszteségtől vagy kalciummetabolizmussal kapcsolatos rendellenességektől és az ezeket kísérő alveoláris csontveszteséget agresszív bakteriális vagy mikrobiális képződmény okozza. Általában feltételezik, hogy a plakkmikroorganizmusok és az általuk termelt termékek felelősek elsősorban a periodontális betegségekért [Riviere és munkatársai, Infection and Immunity, 59(10), 3377-3380 (1991)]. Spirochetes (nem ostoros spirális) baktériumok a fogfolt fő mikrobiális komponensei. Néhány más baktériumtípus szintén részt vehet a periodontális betegség kialakulásában, ilyenek a Bacteroides melaninogenicus (Prevotella melaninogenica), Prevotella denticola, Prevotella loescheii, Bakteroides macacae, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Actinobacillus actinomy-cetemcomitans, Eikenella corrodens és a Wolinella recta. Ebersole és munkatársai, Infection and Immunity, 59(10), 3351-3359 (1991). A peridontpátiás mikrobiotákkétjól ismert tagjával, a P. gingivalisszal és a P. intermediával való aktív immunizálásról, mint lehetséges alternatív kezelésről megállapították, hogy jelentős immunválaszt indukál, azonban a keletkező antitestek nem akadályozták meg az alveoláris csontveszteséget [Ebersole és munkatársai, Infection and Immunity, 59(10), 3351-3359 (1991)]. A periodontális betegség általános betegség, amely a világ népességének több mint 95%-át is érintheti [S. Cripps, „Periodontal Disease: Recognition, Interception and Prevention”, Quintessence Publishing Co. (1984)]. Ezért nagy szükség van az előrehaladott periodontitisszel járó alveoláris csontveszteség hatásos kezelésére. Emellett szükség van egy megfelelő kiegészítő terápiára is a periodontális sebészettel kapcsolatos csontveszteség megelőzésére vagy kezelésére.
Ennek megfelelően a találmány tárgya eljárás hatóanyagként (I) képletű 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,lbiszfoszfonsav (ABP) gyógyászatilag elfogadható nátriumsóját és adott esetben gyulladásellenes szert és/vagy mikrobaellenes szert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, amelyre jellemző, hogy a hatóanyagból és egy vagy több szokásos segédanyagból periodontális betegség kezelésére szolgáló, orális vagy intravénás adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt alakítunk ki.
A következőkben - az egyszerűség kedvéért - a találmány szerinti eljárással előállított készítményt „találmány szerinti készítmény” kifejezéssel hivatkozzuk.
A találmány szerinti készítmény előnyösen alkalmazható kiegészítő terápiaként periodontális sebészettel együtt vagy után alveoláris csontveszteség kezelésére. A találmány egyik célja, hogy az ABP-t vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, így az alendronátnak gyógyászatilag hatásos mennyiségét ismert gyulladásellenes szerekkel (például a 4677132 vagy a 4440779 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban szereplő fájdalomcsillapító és gyulladásellenes szerekkel) vagy ismert mikrobaellenes szerekkel (például penicillinnel vagy eritromicinnel) kombinálva olyan gyógyászati készítményt állítsunk elő, amely periodontális betegség általános előrehaladásának kezelésére alkalmas. Más esetben az ABP-t vagy gyógyászatilag elfogadható sóját, például az alendronátot mikrobaellenes és/vagy gyulladásellenes szerekkel együtt alkalmazzuk a készítményben, amely periodontális betegség megelőzésére, megszüntetésére és kezelésére alkalmas.
HU 221 807 Β1
A találmány szerinti készítmény előnyösen a 4-amino-1 -hidroxi-butilidén-1,1 -biszfoszfonsav gyógyászatilag elfogadható mononátriumsó-trihidrátját tartalmazza olyan mennyiségben, ami lehetővé teszi a hatásos mennyiség adagolását.
Az ABP vagy alendronát az 5019651 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítható elő. Egy nem humán főemlősrendszert választottunk modellrendszerként az alendronát periodontális betegség kezelésére kifejtett és megelőző hatásának vizsgálatára. Ezeket a főemlősmodelleket a patkánymodellnél szélesebb körben használják periodontális betegség tanulmányozására. Periodontitiszt idéztünk elő makákómajmokban, és ez általában a betegség kialakulásáról reprodukálható mintát ad. Ez a modellrendszer a szakterületen jól ismert felnőtt embereknél klinikai, hisztológiai, mikrobiológiai és immunológiai értelemben való utánzásra vagy felhasználásra. Valójában a reprezentatív mikrobiális vizsgálatok megbízható kapcsolatot alakítottak ki a nem humán főemlős (Nhp)-modellben elkötéssel indukált periodontitisz és a humán periodontitisz között [Ebersole és munkatársai, Infection and Immunity 59(10), 3351 (1991); Goodson és munkatársai, J. Clin. Periodontol., 57, 347-353 (1982); Haffajee és munkatársai, J. Clin. Periodontol., 10, 298-310 (1983); Holt és munkatársai, Science, 239, 55-57 (1988); és Nalbandian és munkatársai, J. Periodontal Rés., 20, 154-164 (1987)]. Lásd még Kiél és munkatársai, J. Periodontal Rés., 18, 200-211 (1983); Kornman és munkatársai, J. Periodontal Rés., 16, 363-371 (1981); Manti és munkatársai, Infection and Immunity, 45, 172-179 (1984); McArthur és munkatársai, Infection and Immunity, 57, 2313-2317 (1989); Nisengard és munkatársai, Immunoi. Invest., 18, 225-237 (1989); és Slots és munkatársai, Infection and Immunity, 23, 260-269 (1979). A sárga mókusmajmot (Saimiri sciureus) szintén használták humán periodontitisz esetében nem humán főemlősmodell-rendszerként [Beem és munkatársai, Infection and Immunity, 59(11), 4034-4041 (1991)]. A találmányt főemlősökön végzett ellenőrzött vizsgálattal mutatjuk be.
Emellett embereken végzett klinikai vizsgálatok támasztják alá a találmány szerinti készítmény egyedülálló előnyeit. Kétszeresen vak, placebokontrollal végzett párhuzamos vizsgálatot folytattunk 20 fős kísérleti csoportok alkalmazásával. 20 mg alendronát (vagy placebo) adható be napi egy alkalommal, hat hónapon át olyan betegeknek, akiknél az alveoláris csontveszteség 30-50% és a fogtasak mélysége legalább 5 mm. Napi 2,5-80 mg orális beadása 3-6 hónapon vagy hosszabb időn át hatásos lehet a periodontális betegség (periodontitisz) és az alveoláris csontveszteség kezelésében. A hatékonyságot az alveoláris csont magasságának (dentális X-sugár), a csont sűrűségének (komputerizált radiográfia) és más tényezők, többek között az ínygyulladás, plakk-képződés, tasakmélység és kapcsolódási szintek vizsgálata alapján lehet lemérni.
Először az ABP vagy alendronát előállítását újuk le, majd az emlősben (majmokban) a periodontális betegség alendronáttal való kezelését ismertetjük részletesen. Az alendronát könnyen kombinálható ismert gyulladásellenes szerekkel vagy ismert antibiotikumokkal periodontális betegség kezelésére és teljes kialakulásának megelőzésére. Ezeket a gyulladásellenes szereket például a 4677132 vagy a 4440779 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerinti vegyületek vagy más alkalmas gyulladásellenes szerek közül választhatjuk. Az antibiotikum penicillin (1000-1500 mg/nap) vagy eritromicin, vagy más megfelelő antibiotikum lehet. Az ABP-t vagy valamely gyógyászatiig elfogadható sóját, például az alendronátot külön adagolhatjuk megfelelő, 0,25-50 mg/nap vagy 5-40 mg/nap dózisban periodontitisszel járó alveoláris csontveszteség kezelésére. Emellett az ABP vagy alendronát gyógyászatiig hatásos formában és mennyiségben külön vagy ismert gyulladásellenes szerrel vagy antibiotikummal együtt is adagolható.
A „gyógyászatiig hatásos mennyiség” a hatóanyag vagy gyógyszer olyan mennyiségét jelenti, amely egy szövet, rendszer vagy állat kuitó vagy klinikus álil várt válaszát váltja ki biológiai vagy orvosi szempontból. A találmány szerint alkalmazott vegyületek orális dózisformákban, így tabletták, kapszulák (amelyek mindegyike nyújtott vagy szabályzott hatóanyag-leadású lehet), pilulák, porok, granulátumok, elixúek, paszták, tinktúrák, szuszpenziók, szirupok és emulziók formájában adagolhatok. Hasonlóképpen intravénásán (bólusz vagy infúzió), intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan is beadhatjuk a vegyületeket. Mindezen formák jól ismertek a periodontális betegségek és gyógyszerészet szakemberei számára. A kívánt vegyület hatásos de nem toxikus mennyisége alveoláris csontveszteség elleni szerként alkalmazható.
A találmány szerinti készítménnyel megcélzott dózistartományt különböző tényezőkkel, így a beteg típusával, fajával, korával, tömegével, nemével és klinikai állapotával; a kezelendő állapot súlyosságával; az adagolás módjával; a beteg vese- és májműködésével; és az alkalmazott konkrét vegyülettel vagy sójával összhangban választjuk meg. A gyakorló orvos, fogorvos vagy állatorvos könnyen meghatározza és felúja a periodontális állapot előrehaladásának megelőzéséhez, visszafordításához vagy megszüntetéséhez szükséges hatóanyag hatásos mennyiségét.
A találmány szerinti készítménnyel megcélzott, amennyiben a fenti hatások elérésére használjuk, 0,01 mg/kg testtömeg/nap és 1,0 mg/kg/nap között változnak. Az előnyös dózisok emlősök esetében 0,01 mg/kg/nap és 0,8 mg/kg/nap között vannak. A legelőnyösebb orális dózis emberek számára a 2,5-50 mg teljes napi dózis a tényleges kezelési időszak alatt. Az orális dózisok elérhetik a napi 80 mg-ot is. Az intravénás injekciók vagy 0,005 és 0,40 mg/kg közötti dózisok kéthetes időközönként előnyös módon szintén beadhatók. A találmány szerinti készítmények tartalmazhatnak egyetlen napi dózist vagy osztott dózist (a teljes dózis egy részét).
A találmány szerinti eljárásokban a leírt biszfoszfonátvegyületek képezhetik a fő hatóanyagot. Amennyiben a biszfoszfonát és egy gyulladásellenes szer vagy
HU 221 807 Β1 antibiotikus szer kombinációját alkalmazzuk, akkor a biszfoszfonátok a fő hatóanyagok, és a kombináció további komponensei a minor hatóanyagok. Ezeket a vegyületeket jellemző módon megfelelő gyógyszerészeti hígítószerekkel, segédanyagokkal vagy hordozókkal (a továbbiakban együttesen „hordozó” anyagokkal) alkotott keverék formájában alkalmazhatjuk, és a megfelelő készítményt az adagolás módjának - orális tabletták, kapszulák, elixírek, szirupok és hasonló adagolási formák - megfelelően és a szokásos gyógyszerészeti gyakorlattal összhangban alakíthatjuk ki.
Például orálisan adagolható tabletta vagy kapszula esetében a hatóanyag-komponenst orális, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható közömbös hordozóval, így laktózzal, keményítővel, szacharózzal, glükózzal, metil-cellulózzal, magnézium-sztearáttal, mannittal, szorbittal és hasonlókkal keverhetjük; folyékony formájú, orálisan adagolható szerek készítésére az orális hatóanyag-komponenst bármely orális, nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható közömbös hordozóval, így etanollal, glicerinnel, vízzel és hasonlókkal kombinálhatjuk. Ezenfelül, ha kívánatos vagy szükséges, alkalmas kötőanyagokat, kenőanyagokat, szétesést elősegítő szereket és színezőanyagokat is adhatunk a hatóanyag(ok) és a közömbös hordozóanyagok keverékéhez. Megfelelő kötőanyagok többek között a keményítő, zselatin, természetes cukrok, így a glükóz vagy béta-laktóz, gabonából származó édesítőszerek, természetes és szintetikus mézgák, így akácmézga, tragakant vagy nátrium-alginát, karboxi-metil-cellulóz, polietilénglikol, viaszok és hasonlók. Ezekben a dózisformákban kenőanyagként például a nátrium-oleátot, nátrium-sztearátot, magnézium-sztearátot, nátriumbenzoátot, nátrium-acetátot, nátrium-kloridot és hasonlókat használhatunk. A szétesést elősegítő anyagok többek között, korlátozás nélkül, a keményítő, metil-cellulóz, agar, bentonit, xantángumi és hasonlók lehetnek.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott vegyületeket célzott hatóanyag-hordozó oldható polimerekkel is kapcsolhatjuk. Ilyen polimerek például a poli(vinil-pirrolidon), piránkopolimer, poli(hidroxi-propil)-metakrilamid és hasonlók.
Az ABP és az alendronát szintézise
Az ABP-t vagy az alendronátot egy amino-alkánkarbonsav foszfonálóreagenssel, metánszulfonsav jelenlétében való biszfoszfonálásával, majd egy vizes hidrolíziseleggyel való kvencseléssel állíthatjuk elő, miközben a pH-t 4 és 10 közötti értéken tartjuk, a képződött foszfor közbenső termékeket elhidrolizáljuk, és azután a 4-amino-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsavat (ABP-t) vagy a különböző sókat kinyerjük. A reakciót az 1. reakcióvázlat szemlélteti.
Az alendronát előállítására különféle további lehetőségeket ismertetnek az 5019651 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Az 1. példa a 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsav (ABP) és mononátriumsó-trihidrátjának előállítását mutatja be.
1. példa
4-Amino-l-hidroxi-butilidén-l, 1-biszfoszfonsav (ABP) és mononátriumsó-trihidrátjának előállítása
Biszfoszfonos reakciófázis
Egy 250 ml-es lombikot mechanikai keverővei, hőelemmel, adagolótölcsérrel és visszafolyató hűtővel látunk el, amelyben -20 °C-os sóoldatot keringetünk. A rendszert egy lúgos gázmosóhoz kapcsoljuk, amely a rendszert 3,4-6,89 kPa ellennyomás alá helyezi. A rendszeren nitrogént vezetünk át, majd 20 g (0,19 mól) amino-vajsavat, 160 ml metánszulfonsavat és 32 g (0,39 mól) foszforsavat mérünk bele. Nagy méretekben való munkánál a metánszulfonsavat mérjük be először, majd a 4-amino-vajsavat és a foszforsavat. Keverés közben a semlegesítési és oldódási hő a reakcióhőmérsékletet 75 °C-ra emeli. A szuszpenziót 15 percig 70-75 °C-on tartjuk, majd 35 °C-ra hűtjük, és óvatosan 80 ml (0,92 mól) foszfor-trikloridot (PCl3-t) adunk hozzá 20 perc alatt. A reakcióelegyet ezután 65 °C-ra melegítjük és 5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk.
Kvencselés; hidrolízis
A reakcióelegyet 35 percen át kvencseljük oly módon, hogy cseppenként 10 g Na2HPO4 egy liter vízzel készült, 7-es pH-jú oldatához adjuk. Az elegy pH-ját 25%-os nátrium-hidroxid egyidejű adagolásával 6,0 és 7,0 között, a hőmérsékletét pedig jeges hűtés alkalmazásával 25 °C alatt tartjuk. Miután a reakció teljessé vált, az elegy pH-ját 7,0-re állítjuk, és az oldatot atmoszferikus desztillációval (100-104 °C) 3 óra alatt 1080 ml-re bepároljuk. Ekkor a reakcióelegyet két, A) és B) részre választjuk szét.
Az A) részt, amelynek térfogata 630 ml, a pH 4,3 értékre való állítása után 450 ml térfogat eléréséig tovább pároljuk. Az oldatot egy éjszakán át környezeti hőmérsékleten tartjuk; ez idő alatt a termék kikristályosodik. A szuszpenziót két órán át 0 °C-on tartjuk, majd szűrjük és 100 ml hideg vízzel, 1:1 térfogatarányú víz:etanol eleggyel és 100 ml 100%-os etanollal mossuk. Szárítás után 20,5 g (56%) terméket kapunk.
A B) részt, amelynek térfogata 450 ml, 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a pH-ját 4,3-re állítjuk, és az elegyet 300 ml térfogatra bepároljuk. A terméket a fenti módon különítjük el, így 16,5 g (63%) ABP-t kapunk. Ez a példa az alendronát olyan szintézisét szemlélteti, amely minimumra csökkenti a nehezebben hidrolizálható ABP-dimerek és foszfonátok keletkezését, és így hosszabb hidrolízisidőt igényel. Az ilyen módon előállított vegyületet azután periodontális betegség kezelésére használhatjuk.
In vivő vizsgálatok felnőtt, érintetlen fogazató makákómajmot (Macaca fascicularis), amelyeket kereskedelmi szállítótól (Hazelton Research Animals, Inc.) kaptunk vagy saját állataink közül választottunk, lágy kutyaeledellel tápláltunk. Az állatokat nyolc hétig karanténban tartottuk, hogy szisztémás egészségüket biztosítsuk. Ez után az időszak után az állatokat megvizsgáltuk és meghatároztuk a kiindulási adatokat, így a Plakk Indexet és az
HU 221 807 Β1 íny Indexet, továbbá elvégeztük a tasakméréseket és az intraorális radiográfiás méréseket. A Plakk Index meghatározását Larsson úja le a Calcif. Tissue Rés. 16, 109-127 (1974) irodalmi helyen. Az íny Index meghatározását Ogawa és munkatársai által a Calcif. Tissue Intemat. 44, 46-60 (1989) irodalmi helyen ismertetett módszerrel végeztük. A tasakmélységet az ínyszéltől a tasak aljáig mértük, és az állandóság biztosítására a méréseket ugyanaz a kutató végezte. Ezen analízishez egy Michigan periodontális szondát használtunk.
A vizsgálatban egy szokásos módon előállított, akrilpolimerből álló, okklúziós regisztrálásokat alkalmazó, standardizált radiográfiás eljárással készült intraorális radiográfiás felvételeket használtunk fel. Ezt az eljárást Simmelink J. W. az Adv. Dental Rés. 1, 356-365 (1987) irodalmi helyen úja le. A radiográfiás technikához egy nyalábbal vezérelt térkorlátozó intraorális műszer módosítására volt szükség, hogy ismételhető szuperponált radiográfiás képeket kapjunk. Az előállított radiográfiás felvételeket azután a csontsűrűségben végbemenő kvantitatív változások szempontjából analizáltuk, amihez egy számítógépes denzitometriás analízisrendszert (CADIA) használtunk. Ezt a számítógépes megközelítést Jung A. és munkatársai írták le aCancer, 48, 1922-1925 (1985) irodalmi helyen. Ez a rendszer objektíven határozza meg a csontsűrűséget. A rendszer működtetője betáplálja a film azonosítási adatait, és a csontsűrűség változását CADIA-egységekben kifejezve kapja. Ez utóbbi egység a sűrűségváltozás nagyságának és ezen változás területének a függvénye. Steffensen és munkatársai írták le ezt az eljárást a J. Periodont. Rés., 26, 107-113 (1991) irodalmi helyen. Erről a radiográfiás technikáról a szakterületen azt tartják, hogy pontosan méri a csontsűrűség csökkenését. Például ld. Ebersole és munkatársai, Infection and Immunity 59(11), 3351-3359 (1991).
A mandibuláris zápfogakra gyakorolt hatást klinikailag vizsgáltuk. Foganként hat helyet értékeltünk klinikai szondával meghatározott tasakmélység szempontjából. Foganként négy helyen határoztuk meg a GI és PH értékeit. A kísérleti helyeket az alsó állkapocsra (mandibulára) korlátoztuk, mivel a standard radiográfok nem használhatók könnyen a felső állkapocsban.
A felnőtt makákómajmokat három csoportba osztottuk, amelyek három különböző kezelésben részesültek. Két koncentrációban alendronátot, illetve sóoldatplacebót adagoltunk. Az alkalmazott koncentrációk 0,05 mg/kg és 0,25 mg/kg voltak. Az oldatokat a kezelésre használt anyagok beadása előtt készítettük. Az alendronát két koncentrációját és a sóoldatplacebót az alsó lábban levő véna saphenába injektáltuk minden második héten (kéthetes időközönként) 16 héten át. A majmokat 10 mg/kg ketaminnal és 0,5 mg/kg acepromazinnal érzéstelenítettük az injekciós kezelés és a klinikai és radiográfiás vizsgálatok idejére.
Egy héttel a kezelési vegyületek beadása után a mandibuláris jobb zápfogakat és a kiszápfogat 3-0-as selyemvarrattal elkötöttük a foggyökércement és a zománc érintkezésénél periodontitisz kiváltása céljából. Két héttel később az elkötött fogakat makákómajmoktól vett Porphyromonas gingivalisszal szándékosan megfertőztük. Ezeket a baktériumtelepeket a tenyészközeg felületéről steril kürettel kapartuk le, és az elkötött részekre vittük fel. Ezt az eljárást két héttel később megismételtük. A kezelés célja az volt, hogy a foggyökér csonthártyájában komoly etiológiás zavart indukáljunk és tartsunk fenn. Az állatokat rendszeresen (hetenként) kellett ellenőrizni abból a szempontból, hogy az elkötés visszahelyezése szükséges-e.
A periodontális betegség előrehaladását klinikai mérésekkel és radiográfiás felvételek segítségével követtük. Ezeket a kísérleteket az elkötést követően 8 és 16 hét elteltével végeztük, hogy az alendronát különböző koncentrációinak és a sóoldatplacebónak a hatását meghatározzuk. Az 1. táblázat a kísérleti eljárásokat foglalja össze.
1. táblázat
Kísérleti jegyzőkönyv
A vizsgálat ideje hetekben | -1 | 0 | 1 | 3 | 5 | 7 | 8 | 9 | 11 | 13 | 15 | 16 |
Klinikai és radiográfiás vizsgálatok | X | X | X | |||||||||
Elkötés | X | |||||||||||
P. gingivalis | X | X | ||||||||||
Kezelés | X | X | X | X | X | X | X | X | X | X |
A klinikai mérések eredményét azután statisztikusan a párba rendezett mérési értékek t-próbájával és varianciaanalízissel vizsgáltuk. A radiográfiás adatokat szintén varianciaanalízissel hasonlítottuk össze. A radiográfiásán mért csontsűrűség-változást a különböző kezeléseket követően CADIA-egységekben fejeztük ki és az 1-3. ábrákon mutatjuk be. Az 1. ábrán az elkötés placeboállatok csontsűrűség-csökkenésére gyakorolt hatása látható.
A 9 állatából álló placebocsoportban 18 el nem kötött fog közötti helyből 11 helyen (61,1%) nem csökkent a csontsűrűség a 16 hetes vizsgálati időszak alatt.
A fogközötti hely a szomszédos fogak közötti helyet jelenti. Az elkötött fogak esetében a 18 helyből 16 helyen (88,9%) csökkent a csontsűrűség. Ezek az adatok a modellnek mint a periodontális betegség és csontsűrűségveszteség kiváltására alkalmazott rendszernek a haté60 konyságát és reprodukálhatóságát mutatják.
HU 221 807 Β1
2. példa
Alendronátot 0,05 mg/kg koncentrációban injektáltunk intravénásán a vizsgált főemlősök három csoportjából az egyiket alkotó kilenc állat alsó lábának véna saphenájába. Az állatokat 10 mg/kg ketaminnal és 0,5 mg/kg acepromazinnal érzéstelenítettük minden alendronátinjekció előtt. Egy héttel később a mandibuláris jobb zápfogakat és kiszápfogakat 3-0-as selyemvarrattal elkötöttük a foggyökércement és a zománc érintkezésénél periodontitisz kiváltása céljából. Két hét elteltével az elkötött fogakat a tenyészközeg felületéről steril körettel lekapart Porphyromonas gingivalisszal fertőztük meg olyan módon, hogy a baktériumokat felvittük az elkötött felületekre. További két hét eltelte után az állatokat aktív P. gingivalis baktériumokkal ismételten megfertőztük. A majmokat ellenőriztük, és szükséges esetben az elkötést visszahelyeztük. A klinikai vizsgálatokat és méréseket, valamint a radiográfiás felvételek készítését az első elkötéstől számított nyolc és tizenhat hét után végeztük az alendronátnak a periodontitisz előrehaladására gyakorolt hatásának meghatározására. 18 fogközötti helyet (állatonként kettőt) vizsgáltunk radiográfiásán. Hasonló eljárást követtünk a sóoldatot kapott placebocsoportok és a 0,25 mg/kg alendronátot kapott csoportok esetében. Miként a 2. ábrán látható, az alendronát 0,05 mg/kg koncentrációban szignifikáns hatással volt a fertőzött állatokban az alveoláris csontveszteségre.
A18 fogközi kísérleti hely közül 9 esetében nem csökkent a csontsűrűség 0,05 mg/kg alendronáttal való kezelést követően. A csontsűrűség-csökkenés ebben a csoportban kisebb volt, mint a placebocsoportban (p<0,05) vagy a 0,25 mg/kg mennyiséggel kezelt csoportban.
elágazási helyet (állatonként egyet) szintén megvizsgáltunk minden kezelt csoportban. Az elágazás a többgyökerű fogak azon anatómiai területe, ahol a gyökerek elválnak. A 3. ábrán a csontsűrűség csökkenésére vonatkozó eredmények (vagy a csökkenés hiánya) párhuzamosan láthatók a fogközi régió(k)ra kapott eredményekkel.
A 0,05 mg/kg koncentrációval kezelt csoportban a 9 elágazási hely közül 8 helyen nem csökkent a csont sűrűsége. A placebocsoportban és a nagyobb (0,25 mg/kg) koncentrációval kezelt csoportban az elágazási helyeken csontveszteség lépett fel. Hasonló eredményeket kaptunk a kilenc állatból álló második csoportra. Az eredmények azt mutatják, hogy a 0,5 mg/kg intravénásán, kéthetes időközökben adott alendronát szignifikáns gátlóhatást fejt ki a periodontitisszel járó csontveszteségre és a periodontális betegség előrehaladására.
A bejelentésben ismertetett és a találmány szerinti eljárásban alkalmazott vegyületeket a standard gyógyászati gyakorlatnak megfelelően adagolhatjuk. A fenti példák nem korlátozzák vagy más módon nem szűkítik a találmány alkalmazását. Jellemző gyógyászati készítményeket és hordozókat alkalmazhatunk a hatásos biszfoszfonsav vagy megfelelő sójának vagy hidrátjának magában vagy ismert gyulladásellenes szerekkel vagy ismert antibiotikumokkal együtt való adagolására vagy leadására.
A találmány szerinti készítményben alkalmazott vegyületeket orálisan (0,25-80 mg/nap vagy 0,01-0,8 mg/kg/nap hat hónapon át vagy hosszabb ideig, ahogy a periodontitisz megszüntetéséhez szükséges), intravénásán (0,005-0,40 mg/kg) vagy topikálisan (közvetlenül a fog és az íny gyulladásos területére) adagolhatjuk a periodontitisszel társuló alveoláris csontveszteség kezelésére. A vegyületeket orálisan, 0,25 és 80 mg/nap ABP-t vagy a véráramban könnyen oldódó, gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó dózisban is adagolhatjuk, amelyet közömbös hordozókkal, így cukrokkal (glükózzal, laktózzal vagy szacharózzal), keményítővel vagy keményítőszármazékokkal, cellulózzal vagy cellulózszármazékokkal, jellemző mézgákkal vagy gélekkel, közömbös zsírsavakkal és sóikkal, vagy más jellemző hordozókkal vagy készítményekkel kombinálhatunk.
A leadórendszerek többek között orális kezelés esetén kupakkal lezárt kapszulák vagy pezsgőgranulátumok vagy intravénás injektálásra alkalmas oldatok lehetnek. A kapszulakészítmények a hatóanyag(ok) mellett (ABP vagy gyógyászatilag elfogadható sója mint egyetlen hatóanyag vagy ABP vagy gyógyászatilag elfogadható sója ismert gyulladásellenes szerrel és/vagy ismert antibiotikummal, például penicillinnel kombinálva) laktózt, hidrolizált keményítőt, talkumot vagy magnéziumsztearátot tartalmazhatnak a jellemző és gyógyászatilag elfogadható arányokban. A pezsgőgranulátum készítéséhez a hatóanyag(ok)on kívül vízmentes nátrium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot, vízmentes citromsavat, nátrium-szacharinátot, szacharózt, vízmentesített citromlevet használhatunk a jellemző gyógyszerészeti arányokban. Az intravénás adagolásra alkalmas készítmények hatóanyago(ka)t és szokásos pufferezőszereket és sókat tartalmazhatnak megfelelő mennyiségű vizes oldatban. Például 0,5 mg ABP vagy sója 0,25 mg nátriumhidroxid és 8,4 mg nátrium-klorid 1,0 ml tisztított vízzel készült oldatával kombinálható.
Noha a találmányt bizonyos előnyös foganatosítási módokra utalva írtuk le és mutattuk be, a szakember számára világos, hogy különféle változtatások, módosítások és helyettesítések tehetők anélkül, hogy a találmány szellemétől és körétől eltávolodnánk. Például a fentebb említett előnyös dózisokon kívül más hatásos dózisok is alkalmazhatók a periodontális betegségben szenvedő kezelt emlősök vagy emberek válaszában mutatkozó eltérések következtében. Hasonlóképpen, a megfigyelt speciális farmakológiái válaszok különbözhetnek attól függően is, hogy melyik hatásos vegyületet választottuk, vagy van-e jelen gyógyszerészeti hordozóanyag, milyen típusú készítményt és milyen módon alkalmazunk, és az eredményekben mutatkozó ilyen eltérések és különbségek várhatók a találmány céljainak és gyakorlati megvalósításának megfelelően. Szándékunk szerint a találmányt csak az alábbiakban megfogalmazott igénypontok terjedelme korlátozza és az igénypontok tágan, az ésszerűség figyelembevételével értelmezendők.
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás hatóanyagként (I) képletű 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsav (ABP) gyógyászatilag elfogadható nátriumsóját és adott esetben gyulladás7HU 221 807 Β1 ellenes szert és/vagy mikrobaellenes szert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagból és egy vagy több szokásos segédanyagból periodontális betegség kezelésére szolgáló, orális vagy intravénás adagolásra alkalmas gyógyászati készítményt alakítunk ki.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alveoláris csontveszteség kezelésére alkalmas gyógyászati készítményt alakítunk ki.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (II) képletű alendronátot alkalmazzuk.
- 4. Az 1-3. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amely gyulladásellenes szert és/vagy mikrobaellenes szert tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy a hatóanyagot olyan formában szereljük ki, amely alkalmas a hatóanyagnak 0,25-80 mg/nap mennyiségben vagy 0,01-0,8 mg/kg/nap közötti mennyiségben történő orális adagolására.
- 6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot olyan formában szereljük ki, amely alkalmas 0,005-0,40 mg/kg intravénás dózis kéthetes adagolására.
- 7. Eljárás hatóanyagként (I) képletű 4-amino-l-hidroxi-butilidén-l,l-biszfoszfonsav (ABP) gyógyászatilag elfogadható nátriumsóját és adott esetben gyulladásellenes szert és/vagy mikrobaellenes szert tartalmazó gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagból és egy vagy több szokásos segédanyagból periodontális sebészet kiegészítő terápiájában alkalmazható gyógyászati készítményt alakítunk ki.
- 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a (II) képletű alendronátot alkalmazzuk.
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, azzaljellemezve, hogy olyan készítményt állítunk elő, amely gyulladásellenes szert és/vagy mikrobaellenes szert tartalmaz.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/808,701 US5270365A (en) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
PCT/US1992/010534 WO1993011774A1 (en) | 1991-12-17 | 1992-12-08 | Treatment of periodontal disease with alendronate |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HU9401378D0 HU9401378D0 (en) | 1994-08-29 |
HUT68788A HUT68788A (en) | 1995-07-28 |
HU221807B1 true HU221807B1 (hu) | 2003-01-28 |
Family
ID=25199466
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HU9401378A HU221807B1 (hu) | 1991-12-17 | 1992-12-08 | Eljárás periodontális betegség kezelésére alkalmas készítmény előállítására |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5270365A (hu) |
EP (1) | EP0617624B1 (hu) |
JP (1) | JP2825654B2 (hu) |
KR (1) | KR100258667B1 (hu) |
AT (1) | ATE150646T1 (hu) |
AU (1) | AU675417B2 (hu) |
CA (1) | CA2122498A1 (hu) |
CY (1) | CY2054B1 (hu) |
CZ (1) | CZ282902B6 (hu) |
DE (1) | DE69218624T2 (hu) |
DK (1) | DK0617624T3 (hu) |
ES (1) | ES2100519T3 (hu) |
GR (1) | GR3022951T3 (hu) |
HK (1) | HK1000114A1 (hu) |
HU (1) | HU221807B1 (hu) |
IL (1) | IL104109A (hu) |
LV (1) | LV12084B (hu) |
NO (1) | NO306197B1 (hu) |
NZ (1) | NZ246274A (hu) |
SK (1) | SK280628B6 (hu) |
WO (1) | WO1993011774A1 (hu) |
ZA (1) | ZA929712B (hu) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW237386B (hu) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
US5403829A (en) * | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
JPH09511927A (ja) * | 1994-04-18 | 1997-12-02 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 歯槽骨へのビスホスホネート類のイオン導入デリバリー |
US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
JP3411690B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
EP0809502A4 (en) * | 1995-02-17 | 2001-12-05 | Merck & Co Inc | PROCESS FOR REDUCING THE RISK OF BONE FRACTURES OTHER THAN VERTEBRAL FRACTURES |
EP0824341A4 (en) * | 1995-05-12 | 1999-07-07 | Merck & Co Inc | PREVENTING TOOTH LOSS THROUGH ADMINISTRATION OF ALENDRONATE OR ITS SALTS |
US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
DE69722190T2 (de) * | 1996-02-14 | 2004-05-27 | Itzhak Binderman | Topische bisphosphonate zur verhinderung der knochenresorption |
EP1378234A1 (en) * | 1996-05-17 | 2004-01-07 | MERCK & CO. INC. | Effervescent bisphosphonate formulation |
AU712710B2 (en) * | 1996-05-17 | 1999-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Effervescent bisphosphonate formulation |
US5853759A (en) * | 1996-05-17 | 1998-12-29 | Merck & Co.. Inc. | Effervescent alendronate formulation |
CN1238691A (zh) * | 1996-10-04 | 1999-12-15 | 麦克公司 | 液体阿仑膦酸盐制剂 |
US5773429A (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-30 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug combination for treating calcium loss |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
PL195272B1 (pl) * | 1997-07-22 | 2007-08-31 | Merck & Co Inc | Zastosowania kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich mieszaniny |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
FR2784031B1 (fr) * | 1998-10-02 | 2002-02-01 | Sanofi Elf | Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries |
US6331533B1 (en) * | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
WO2000038660A2 (de) * | 1998-12-23 | 2000-07-06 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Verwendung von bisphosphonaten zur prophylaxe und zur behandlung von infektiösen prozessen |
US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
US6143919A (en) * | 1999-05-18 | 2000-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Polymerizable acidic compounds and methods of preparation |
PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
US20040053968A1 (en) * | 2001-12-28 | 2004-03-18 | Hartman George D. | Methods and compositions for treating peridontal disease |
US7960054B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-06-14 | Excellatron Solid State Llc | Packaged thin film batteries |
US20070094865A1 (en) * | 2002-01-10 | 2007-05-03 | Ji-Guang Zhang | Packaged thin film batteries and methods of packaging thin film batteries |
US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
AU2003226148A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-27 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
FR2838339B1 (fr) * | 2002-04-12 | 2005-06-24 | Univ Angers | Derives poly-phosphonates pour compositions dentifrices |
US20040137058A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-07-15 | Katdare Ashok V. | Effervescent bisphosphonate formulation |
US20050142185A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Beleno Alfredo B. | Softgel formulations of bisphosphonates bone resorption inhibitors |
US20060034921A1 (en) * | 2004-01-05 | 2006-02-16 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
US20080070087A1 (en) * | 2004-02-20 | 2008-03-20 | Excellatron Solid State, Llc | Non-volatile cathodes for lithium oxygen batteries and method of producing same |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
KR100564628B1 (ko) * | 2004-06-16 | 2006-03-28 | 삼성전자주식회사 | 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법 |
US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
CN101351907B (zh) * | 2005-10-11 | 2010-09-29 | 埃克塞勒特龙固体公司 | 制造锂电池的方法 |
US20070087052A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
KR20080106574A (ko) | 2006-03-10 | 2008-12-08 | 엑셀라트론 솔리드 스테이트 엘엘씨 | 에어 배터리 및 에어 배터리 제작 방법 |
US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
US20120164104A1 (en) | 2009-08-03 | 2012-06-28 | Chimerix, Inc. | Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors |
US8882740B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
RU2449761C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-05-10 | Светлана Минифаритовна Алетдинова | Способ лечения хронических апикальных периодонтитов |
GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
US9579360B2 (en) * | 2012-06-20 | 2017-02-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis |
RU2713257C1 (ru) * | 2019-05-06 | 2020-02-04 | Жанна Владимировна Вечеркина | Способ лечения хронического апикального периодонтита |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3429963A (en) * | 1964-06-09 | 1969-02-25 | Colgate Palmolive Co | Dental preparation containing polymeric polyelectrolyte |
US4134969A (en) * | 1974-02-04 | 1979-01-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) | Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids |
DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
US4042679A (en) * | 1975-11-07 | 1977-08-16 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
US4138477A (en) * | 1976-05-28 | 1979-02-06 | Colgate Palmolive Company | Composition to control mouth odor |
US4440779A (en) * | 1981-06-30 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids as analgesic and anti-inflammatory agents |
IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4446052A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-01 | The Procter & Gamble Company | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
US4647453A (en) * | 1984-10-18 | 1987-03-03 | Peritain, Ltd. | Treatment for tissue degenerative inflammatory disease |
US4677132A (en) * | 1986-03-12 | 1987-06-30 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone resorption by etodolac |
ES2038693T3 (es) * | 1986-11-21 | 1993-08-01 | Ciba-Geigy Ag | Nuevos acidos aminometanodifosfonicos substituidos. |
ES2039259T3 (es) * | 1986-11-21 | 1993-09-16 | Ciba-Geigy Ag | Procedimiento para la obtencion de acidos azacicloalquil alcandifosfonicos aromaticamente substituidos. |
US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
US4816437A (en) * | 1987-06-01 | 1989-03-28 | Trustees Of Boston University | Methods for inducing general and localized bone apposition in-vivo |
EP0317505A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren |
GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
ES2054868T3 (es) * | 1987-12-11 | 1994-08-16 | Ciba Geigy Ag | Acidos aralifatilaminoalcanodifosfonicos. |
US4877603A (en) * | 1987-12-18 | 1989-10-31 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
US4990503A (en) * | 1988-08-12 | 1991-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives |
CA2035179C (en) * | 1990-01-31 | 2001-08-14 | Gerald S. Brenner | Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids |
GB9008433D0 (en) * | 1990-04-12 | 1990-06-13 | Beecham Group Plc | Novel compositions |
US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
-
1991
- 1991-12-17 US US07/808,701 patent/US5270365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-08 ES ES93900917T patent/ES2100519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 HU HU9401378A patent/HU221807B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 EP EP93900917A patent/EP0617624B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 SK SK727-94A patent/SK280628B6/sk unknown
- 1992-12-08 AU AU32420/93A patent/AU675417B2/en not_active Ceased
- 1992-12-08 JP JP5510996A patent/JP2825654B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 DE DE69218624T patent/DE69218624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 KR KR1019940702159A patent/KR100258667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 CZ CZ941487A patent/CZ282902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 DK DK93900917.1T patent/DK0617624T3/da active
- 1992-12-08 WO PCT/US1992/010534 patent/WO1993011774A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-08 NZ NZ246274A patent/NZ246274A/en unknown
- 1992-12-08 AT AT93900917T patent/ATE150646T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 CA CA002122498A patent/CA2122498A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-15 ZA ZA929712A patent/ZA929712B/xx unknown
- 1992-12-16 IL IL10410992A patent/IL104109A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-16 NO NO942267A patent/NO306197B1/no unknown
-
1997
- 1997-03-27 GR GR970400482T patent/GR3022951T3/el unknown
- 1997-08-04 HK HK97101629D patent/HK1000114A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-06 LV LVP-98-43A patent/LV12084B/en unknown
- 1998-04-30 CY CY9802054A patent/CY2054B1/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU675417B2 (en) | 1997-02-06 |
NO942267D0 (no) | 1994-06-16 |
CZ282902B6 (cs) | 1997-11-12 |
HU9401378D0 (en) | 1994-08-29 |
NO306197B1 (no) | 1999-10-04 |
HUT68788A (en) | 1995-07-28 |
EP0617624A1 (en) | 1994-10-05 |
WO1993011774A1 (en) | 1993-06-24 |
SK72794A3 (en) | 1995-04-12 |
NO942267L (no) | 1994-06-16 |
JPH07502506A (ja) | 1995-03-16 |
GR3022951T3 (en) | 1997-06-30 |
ZA929712B (en) | 1993-06-14 |
CY2054B1 (en) | 1998-04-30 |
CA2122498A1 (en) | 1993-06-24 |
LV12084B (en) | 1998-11-20 |
JP2825654B2 (ja) | 1998-11-18 |
HK1000114A1 (en) | 1997-12-05 |
IL104109A0 (en) | 1993-05-13 |
SK280628B6 (sk) | 2000-05-16 |
IL104109A (en) | 1997-02-18 |
US5270365A (en) | 1993-12-14 |
DE69218624T2 (de) | 1997-08-07 |
EP0617624B1 (en) | 1997-03-26 |
CZ148794A3 (en) | 1995-03-15 |
KR100258667B1 (ko) | 2000-07-01 |
ATE150646T1 (de) | 1997-04-15 |
AU3242093A (en) | 1993-07-19 |
LV12084A (lv) | 1998-07-20 |
NZ246274A (en) | 1997-02-24 |
KR940703676A (ko) | 1994-12-12 |
DE69218624D1 (de) | 1997-04-30 |
ES2100519T3 (es) | 1997-06-16 |
DK0617624T3 (da) | 1997-04-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0617624B1 (en) | Treatment of periodontal disease with alendronate | |
US5652227A (en) | Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals | |
Kim et al. | An ultrastructural study of the effects of bisphosphonate administration on osteoclastic bone resorption during relapse of experimentally moved rat molars | |
Brunsvold et al. | Effects of a bisphosphonate on experimental periodontitis in monkeys | |
HU220764B1 (hu) | Eljárás csontreparálás elősegítésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására | |
ES2269014T3 (es) | Procedimiento para inhibir la resorcion osea. | |
Soileau | Oral post‐surgical complications following the administration of bisphosphonates given for osteopenia related to malignancy | |
EP0486561B1 (en) | Buccal composition containing s(+) flurbiprofen or ketoprofen | |
US11878031B2 (en) | Silicic acids for use in the treatment of periodontitis | |
ES2337545T3 (es) | Farmacos para enfermedades periodontales. | |
US6682718B1 (en) | Remedies for periodontosis | |
WO2018221447A1 (ja) | 骨再生剤 | |
JP2018090540A (ja) | 歯槽骨吸収抑制剤 | |
Arrain et al. | Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw-Current Thoughts | |
JP2001213780A (ja) | 歯周病治療用医薬組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20021107 |
|
MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |