DE69218624T2 - Behandlung von peridontalkrankheiten mit alendronat - Google Patents
Behandlung von peridontalkrankheiten mit alendronatInfo
- Publication number
- DE69218624T2 DE69218624T2 DE69218624T DE69218624T DE69218624T2 DE 69218624 T2 DE69218624 T2 DE 69218624T2 DE 69218624 T DE69218624 T DE 69218624T DE 69218624 T DE69218624 T DE 69218624T DE 69218624 T2 DE69218624 T2 DE 69218624T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- treatment
- pharmaceutically acceptable
- alendronate
- periodontal disease
- medicament
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 title claims abstract description 36
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title description 8
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 208000002679 Alveolar Bone Loss Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 16
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 210000001909 alveolar process Anatomy 0.000 claims description 10
- 230000003239 periodontal effect Effects 0.000 claims description 8
- -1 salt alendronate Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 claims 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 13
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical class [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 10
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 9
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 8
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 7
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000022458 calcium metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 4
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 3
- 208000006558 Dental Calculus Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000005888 Periodontal Pocket Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 2
- 241001135223 Prevotella melaninogenica Species 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 208000008312 Tooth Loss Diseases 0.000 description 2
- NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N acepromazine Chemical compound C1=C(C(C)=O)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 NOSIYYJFMPDDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005054 acepromazine Drugs 0.000 description 2
- 238000011360 adjunctive therapy Methods 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000004763 bicuspid Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 210000004195 gingiva Anatomy 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 2
- PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N sodium;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na] PAYGMRRPBHYIMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N urea hydrogen peroxide Chemical compound OO.NC(N)=O AQLJVWUFPCUVLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000606749 Aggregatibacter actinomycetemcomitans Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 206010006811 Bursitis Diseases 0.000 description 1
- 241000589996 Campylobacter rectus Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000002064 Dental Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000588878 Eikenella corrodens Species 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000034619 Gingival inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010061274 Malocclusion Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- BTUVIEVOONQBSF-UHFFFAOYSA-N O.O.O.O.O.NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O Chemical compound O.O.O.O.O.NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O BTUVIEVOONQBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001147185 Oryzomys Species 0.000 description 1
- 206010034535 Periodontal destruction Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241001135241 Porphyromonas macacae Species 0.000 description 1
- 241001135209 Prevotella denticola Species 0.000 description 1
- 241000605951 Prevotella loescheii Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000282695 Saimiri Species 0.000 description 1
- 241000282696 Saimiri sciureus Species 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 241000589970 Spirochaetales Species 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 208000000491 Tendinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010043255 Tendonitis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003610 anti-gingivitis Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003212 astringent agent Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000001680 brushing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 229940078916 carbamide peroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000002442 collagenase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000010217 densitometric analysis Methods 0.000 description 1
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004268 dentin Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L diphosphonate(2-) Chemical group [O-]P(=O)OP([O-])=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N diphosphonic acid Chemical class OP(=O)OP(O)=O XQRLCLUYWUNEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035557 fibrillogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 235000005955 light diet Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004373 mandible Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002050 maxilla Anatomy 0.000 description 1
- FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N methacrylamide Chemical compound CC(=C)C(N)=O FQPSGWSUVKBHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 210000002379 periodontal ligament Anatomy 0.000 description 1
- 210000004261 periodontium Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011809 primate model Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- DULBEIKUQPJAST-UHFFFAOYSA-N pyrano[3,4-b]indole Chemical class O1C=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C1 DULBEIKUQPJAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 201000004415 tendinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verabreichung einer wirksamen Menge von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalzes, einschließlich des Trihydrats von dem Mononatriumsalz (Alendronat), zur Behandlung von parodontaler Erkrankung bei Säugetieren, einschließlich des Menschen.
- Die parodontale Erkrankung (Pyorrhea) umfaßt die Entzündung und Degeneration des Gewebes, welches die Säugetierzähne umgibt und stützt. Dieses umfaßt die Gingiva, den Alveolarknochen, das parodontale Ligamentum und Cementum. Die Parodontitis oder der Verlust des stützenden Knochens ist die letzte Stufe dieser progressiven Störung und ist der Hauptgrund für den Zahnverlust bei Erwachsenen. Jugendliche erleiden ebenfalls eine Form von Parodontitis, was zu einem Verlust des alveolaren Knochens und nachfolgend zum Verlust der Zähne führt. Die identifizierten ursächlichen Faktoren für diese Krankheit umfassen eine schlechte Hygiene, die zur Bildung eines bakteriellen Plaques führt; Malokklusion, Zahnsteinbildung, Auswirkungen der Nahrung und fehlerhafte Zahnreparaturen. Die Geschwindigkeit des Verlustes an Knochensubstanz (Resorption) hängt von der Ernsthaftigkeit der obigen Zustände oder der verursachenden Faktoren ab. Symptome der Parodentitis umfassen die Vertiefung der Zahnfleischtaschen zwischen der Gingiva und den Zähnen; den Verlust der Verbindung des Zahnfleisches mit den Zähnen; und den Verlust an Knochensubstanz. Mikroben vermehren sich stark in den ausgesparten Bereichen und beschleunigen das Fortschreiten der Krankheit. Die parodontale zahnärztliche Behandlung bleibt die hauptsächliche lindernde Maßnahme dieser Krankheit. Die parodontale zahnärztliche Behandlung (Zahnsteinentfernung und Glättung) kann jedoch einen parodontalen Knochenverlust induzieren oder ist zumindest von einem solchen begleitet.
- Antibiotika, adstringierende Mittel und Mundwässer sind nicht effektiv für eine Langzeitbehandlung einer parodontalen Erkrankung. Vorsorge zu Hause, die Bürsten, Spülen und Behandlung mit Zahnseide, verbunden mit Ausschaben und Polieren, umfaßt, hilft, der Krankheit vorzubeugen. Andere Vorsorgebehandlungen umfassen Mundspülungen mit Wasserstoffperoxid (3 Prozent H&sub2;O&sub2; in warmem Wasser), carbamidperoxid (Harnstoffwasserstoffperoxid, CH&sub6;N&sub2;O&sub3;) wird ebenfalls für die lokale Behandlung von kleineren Infektionen und Entzündungen, die durch parodontitis verursacht werden, verwendet. Penicillin (1000-1500 mg täglich) oder Erythromycin können verwendet werden, wenn ernsthafte orale Anzeichen oder Symptome vorhanden sind.
- Ein zusätzlicher Weg zu der Behandlung von parodontaler Erkrankung umfaßt die Verwendung von nichtsteroidalen antiinflammatorischen Mitteln, um das Fortschreiten der Erkrankung zu verhindern. Gemäß US-A-4.677.132 ist es bekannt, daß das analgetische und antiinflammatorische Mittel Etodolac auch die Knochenresorption und den Knochenverlust, der mit einer parodontalen Erkrankung verbunden ist, hemmen kann. Etodolac ist ein substituiertes Pyrano[3,4-b]indolderivat. US-A-4.440.779 beschreibt die Verwendung neuer tricyclischer analgetischer und antiinflammatorischer Mittel, die für die Behandlung von Fieber, Schmerzen und entzündlichen Zuständen im Zusammenhang mit Arthritis, Spondylitis, Gicht, Dysmenorrhoea, Störungen in den oberen Atemwegen und parodontalen Erkrankungen verwendbar sind.
- Die Verwendung einer Anzahl von Bisphosphonsäurederivaten bei der Behandlung eines weiten Bereichs von störungen des Calciummetabolismus einschließlich Parodontitis ist bekannt. EP-A-320 455 beschreibt, daß die Verwendung von N-Aralkylamino-1-hydroxyalkan-1,1-diphosphonsäurederivaten bei der Behandlung von gleichzeitig inflammatorischen und degenerativen Krankheiten,Osteoporose, Parodontitis und Hyperthyreodismus von Nutzen ist. EP-A-317 505 beschreibt, daß die Verwendung von 1-Hydroxyalkan-1,1- diphosphonsäurederivaten mit Azabicycloalkylsubstitutionen für die Behandlung von Störungen des Calcium-metabolismus von Nutzen ist. Die erwähnten speziellen Krankheiten umfassen Osteoporose, Hyperparathyreodismus, Parodontitis, Arthritis, Neuritis, Bursitis, Tendinitis, Fibrodysplasia, Arteriosklerose, Paget-Syndrom und Osteodystrophia fibrosa. Die Australische Patentanmeldung No. 8781-453-A beschreibt, daß die Verwendung von 2-Heteroarylethan-1,1-diphosphonsäuren bei die Behandlung von Störungen des Calciummetabolismus von Nutzen ist. EP-A-274 346 beschreibt die Verwendung von 1-Aza-heterocycloaminomethyl-1,1-diphosphonsäurederivaten zur Behandlung der gleichen Störungen. EP-A-272 208 beschreibt, daß azacycloalkylsubstituierte 1-Hydroxyalkan-1,1-diphosphonsäureverbindungen ebenfalls verwendbar sind. EP-A-320 118 beschreibt die Verwendung von phosphorhaltigen Peptiden, die als Collagenaseinhibitoren brauchbar sind, und verweist auf parodontale Erkrankungen.
- Es ist bekannt, wie oben angeregt wurde, daß die Knochenresorption effektiv mit einer Anzahl von Bisphosphonsäurederivaten behandelt werden kann. US-A-4.621.077('077) beschreibt die Verwendung von 4-Amino-1- hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure ("ABP") bei der Behandlung von Knochenschwund, der bei verschiedenen Knochenerkrankungen auftritt. Das '077-Patent beschreibt, daß die beanspruchte Bisphosphonsäure und ihr Salz eine Hemmwirkung auf die Knochenreabsorption aufweist. Andere Phosphonatderivate wurden zur Behandlung der Knochenresorption verwendet. US-A- 5.002.937 beschreibt neue Diphosphonsäureverbindungen, die zur Behandlung von Störungen des Calciummetabolismus verwendbar sind. Das 937-Patent beansprucht Aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren, in denen die Alkylkette durch ein Sauerstoffatom (eine Etherbindung) unterbrochen ist. EP-A-04 49 405 beschreibt in breitem Umfang die Verwendung von Diphosphonsäuren zur Behandlung von Störungen des Calciummetabolismus. Insbesondere beschreibt diese Europäische Anmeldung die Verwendung des Calciumsalzes von 4-Amino-1- hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure bei der Behandlung einer großen Zahl von Knochenerkrankungen einschließlich parodontaler Erkrankung und Schwund des Alveolarfortsatzes. Die gleiche Anmeldung lehrt, daß diese Störungen die Verwendung von Verbindungen erfordern, welche langsam ABP freisetzen. US-A-4.990.503 und US-A-4.973.576 beschreiben neue heterocyclische Bisphosphonsäurederivate, die potente Inhibitoren der Knochenresorption sind. Diese Veröffentlichung weist auch darauf hin, daß die Wirkungen der Bisphosphonate variabel sind und daß mit voneinander verschiedenen Bisphosphonaten entgegengesetzte Wirkungen oder mit identischen Bisphosphonaten bei verschiedenen Konzentrationen verschiedene biologische Reaktionen hervorgerufen werden können. Fleish, H. Clin. Ortop., 217, 72-78 (1987).
- US-A-3.962.432, ausgegeben am 8. Juni 1976, beschreibt die Verwendung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonsäure bei der Bekämpfung von Zahnstein. US-A-4.446.052 beschreibt die Verwendung eines Calciumsalzes eines 1-Hydroxy-3-aminopropan-1,1-diphosphonsäurederivats für die Behandlung von Zahnstein und Plaques. US-A-4.877.603 lehrt die Verwendung von geminalen Diphosphonatpolymeren bei der Behandlung von Plaques. Verschiedene andere Patente beschreiben die Verwendung von Phosphonaten als Antigingivitismittel. Diese schließen US-A-3.429.963, US-A-4.102.993, US-A- 4.042.679, US-A-4.100.270, US-A-4.098.880, US-A-4.123.512 und US-A- 4.138.477 ein. Parodontale Zerstörung bei Reisratten kann durch Bisphosphonate gehemmt werden. Fleish, H. Clin. Ortop., 217, 72-78 (1987).
- US-A-4.711.880 und US-A-4.639.338 beschreiben die Herstellung von 3-Amino-1-hydroxypropan-1,1-diphosphonat-pentahydrat.
- Die Patentliteratur beschreibt auch die Verwendung von Mitteln, die in vivo die Apposition neuer Knochen induzieren. US-A-4.816.437 beschreibt ein α&sub2;H5-Glycoprotein, das eine Knochenapposition an einer besonders schadhaften Stelle induziert. Biphosphonate wurden verwendet, um die Mineralisierung der Zähne zu ändern. Beispielsweise wird die Ablagerung von Minaralkristalliten in neu gebildetem Dentin durch 1-Hydroxy-ethyliden- 1,1-bisphosphonat gehemmt. W. Beertsen, A. Neihof, V. Everts, American J.Anat. 174, 83-103 (1985). Diese Verbindungen können auch die Kollagenfibrillogenese beeinflussen, A. Larsson, Calcif. Tissue Res. 16, 109-127 (1974); Y. Ogawa, Y. Adachi, S. Hong, T. Yagi, Calcif. Tissue Internat., 44, 46-60 (1989). Die ultrastrukturellen Effekte der Diphosphonate auf das Zahnemail wurden ebenfalls untersucht. J.W. Simmelink, Adv. Dental Res. 1, 356-365 (1987). Die Behandlung der parodontalen Erkrankung mit antlinflammatorischen Mitteln und mit Antibiotika hemmt nur teiweise das Fortschreiten der Parodontitis.
- Die parodontale Erkrankung und die Parodontitis, wie sie sich von anderen Störungen des Knochenschwunds oder des Calciummetabolismus unterscheiden, und der begleitende Schwund des Alveolarfortsatzes wird durch eine aggressive bakterielle und mikrobielle Steigerung verursacht. Es wird allgemeinangenommen, daß Plaque-Mikroorganismen und die von ihnen produzierten Produkte in erster Linie für die parodontale Erkrankung verantwortlich sind. Riviere et al., Infection and Immunity, 59(10), 3377-3380 (1991). Spirochäten (spiralförmige Bakterien ohne Flagellen) sind die hauptsächlichen mikrobiellen Komponenten von dentalem Plaque. Verschiedene andere Bakterientypen können auch am Fortschreiten der parodontalen Erkrankung beteiligt sein, einschließlich Bacteroides melaninogenicus (Prevotella melaninogenica), Prevotella denticola, Prevotella loescheii, Bacteroides macacae, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens und Wolinella recta. Ebersole et al., Infection and Immunity, 59(10), 3351-3359 (1991). Es wurde gefunden, daß die aktive Immunisierung mit zwei gut etablierten Gliedern der peridontpathischen Mikrobioten, P. gingivalis und P. intermedia, als mögliche alternative Behandlung eine signifikante Immunantwort induzieren, die resultierenden Antikörper verhindern jedoch nicht einen Schwund des Alveolarfortsatzes. Ebersole et al., Infection and Immunity, 59(10), 3351-3359 (1991). Die parodontale Erkrankung ist eine universale Erkrankung, die über 95 Prozent der Weltbevölkerung befallen kann. 5. Cripps, "Periodontal Disease: Recognition, Interception and Prevention", Quintessence Publishing Co. (1984). Es besteht daher eine signifikante Notwendigkeit für eine effektive Behandlung des von fortgeschrittener Parodontitis begleiteten Schwunds des Alveolarfortsatzes. Es besteht eine zusätzliche Notwendigkeit für eine adäquate Zusatztherapie, um den Knochenschwund im Zusammenhang mit zahnärztlicher Behandlung zu verhindern oder zu behandeln. Die hier beanspruchte Erfindung kann vorteilhaft als eine Zusatztherapie in Verbindung mit einer zahnärztlichen Parodontitis-Behandlung oder nach einer solchen verwendet werden, um den Schwund des Alveolarfortsatzes zu behandeln. Ein Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutisch wirksame Menge von ABP oder ein pharmazeutisch annehmbares Natriumsalz hiervon, wie Alendronat, mit bekannten antiinflammatorischen Mitteln (z.B. mit dem analgetisch und antiinflammatorisch wirkenden Mittel, das im US-A-4.677.132 beschrieben wird, oder jenem, das in US-A-4.440.779 beschrieben wird) oder mit bekannten antimikrobiellen Mitteln (z.B. mit Penicillin oder Erythromycin) zu kombinieren, um das allgemeine Fortschreiten der parodontalen Erkrankung zu behandeln. Alternativ kann ABP oder sein pharmazeutisch annehmbares Natriumsalz, wie Alendronat, getrennt und/oder gleichzeitig mit antimikrobiellen und/oder antiinflammatorischenmitteln verwendet werden, um die parodontale Erkrankung zu verhindern, zu hemmen und zu behandeln.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Behandlung der parodontalen Erkrankung durch Verabreichung einer wirksamen Menge von 4- Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalzes, wie das Mononatriumsalz-trihydrat, an Säugetiere, einschließlich des Menschen, zur Verfügung. Außerdem kann die beanspruchte Erfindung als Zusatztherapie zu der zahnärztlichen Parodontitis-Behandlung verwendet werden, um den Knochenschwund, der die zahnärztliche Manipulation begleitet, zu verhindern und zu behandeln. Es ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung, eine wirksame Menge von ABP oder seines pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalzes, wie Alendronat, in Kombination mit einem antiinflammatorischen Mittel (Mitteln) oder einem antimikrobiellen Mittel zu verwenden, um den Schwund des Alveolarfortsatzes und die Entzündung, die das Fortschreiten der parodontalen Erkrankung begleiten, zu behandeln und zu verhindern.
- Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung einer wirksamen Menge von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure oder eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalzes, wie das Mononatriumsalz-trihydrat (Alendronat):
- bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung parodontaler Erkrankung bei Säugetieren, einschließlich des Menschen, zur Verfügung. ABP oder Alendronat kann gemäß dem Verfahren hergestellt werden, das im US-A-5.019.651 beschrieben wird. Ein nicht humanes Primatensystem wurde als Modellsystem ausgewählt, um die Wirkungen von Alendronat bei der Behandlung und Vorbeugung der parodontalen Erkrankung zu untersuchen. Diese Primatenmodelle werden lieber als die Rattenmodelle in weitem Umfang verwendet,um die parodontale Erkrankung zu untersuchen. Parodontitis wird bei Cynomolgusaffen induziert und erzeugt im allgemeinen ein reproduzierbares Muster des Fortschreitens der Krankheit. In der Fachwelt ist es wohlbekannt, daß dieses Modellsystem in klinischer, histologischer, mikrobiologischer und immunologischer Hinsicht erwachsene Menschen nachbildet oder auf diese angewendet wird. In der Tat haben mikrobielle Wirkungsquerschnittsuntersuchungen eine festbegründete Wechselbeziehung zwischen der durch Ligatur induzierten Parodontitis bei dem nicht humanen Primatenmodell (Nhp) und der humanen Parodontitis etabliert. Ebersole et al., Infection and Immunity, 59(10), 3351 (1991); Goodson et al., J. Clin. Periodontol. 57, 347-353 (1982); Haffajee et al.,J. Clin. Periodontol. 10, 298-310 (1983); Holt et al., Science 239, 55-57 (1988); und Nalbandian et al., J. Periodontal Res. 20, 154-164 (1987). Siehe auch Kiel et al., J. Periodontal Res. 18, 200-211 (1983); Kornman et al., J. Periodontal Res. 16, 363-371 (1981); Manti et al., Infection and Immunity 45, 172-179 (1984); McArthur et al., Infection and Immunity 57, 2313-2317 (1989); Nisengard et al., Immunol. Invest., 18, 225-237 (1989) und Slots et al., Infection and Immunity 23, 260-269 (1979). Der Eichhörnchenaffe (Saimiri sciureus) wurde auch als Nhp-Modellsystem für die Parodontitis beim Menschen verwendet. Beem et al., Infection and Immunity 59(11), 4034-4041 (1991). Eine kontrollierte Untersuchung an Primaten erläuter die vorliegende Erfindung durch Beispiele.
- Zusätzlich erläutern klinische Untersuchungen an Menschen die einmaligen Vorteile der beanspruchten Erfindung. Placebokontrollierte parallele Doppelblindversuche unter Verwendung von 20 Patienten pro Behandlungsgruppe wurden durchgeführt. 20 mg Alendronat (oder Placebo) können einmal täglich über 6 Monate Patienten gegeben werden, welche einen Schwund des Alveolarfortsatzes von 30-50% zeigten und Zahntaschen mit einer Tiefe von mindestens 5 mm aufwiesen. Eine orale Verabreichung von zweieinhalb (2,5) bis achzig (80) mg täglich über 3 bis 6 Monate oder länger können effektiv die parodontale Erkrankung (Parodontitis) und den Schwund des Alveolarfortsatzes behandeln. Die Effektivität wird durch Untersuchung der Höhe des Alveolarfortsatzes (dentales Röntgen), der Knochendichte (computergestützte Radiographie) und anderer Faktoren einschließlich der Gingivaentzündung, Ablagerungen von Plaques, der Sondierungstiefen und des Niveaus der Befestigung gemessen.
- Zuerst wird die Herstellung von ABP oder Alendronat beschrieben, gefolgt von der detaillierten Beschreibung der Behandlung der parodontalen Erkrankung bei Säugetieren (Affen) mit Alendronat. Alendronat kann ohne weiteres mit bekannten antiinflammatorischen Mitteln oder bekannten Antibiotika kombiniert werden, um das gesamte Fortschreiten der parodontalen Erkrankung zu behandeln und ihm vorzubeugen. Diese antiinflammatorischen Mittel können aus Verbindungen, wie sie im US-A- 4.677.132 oder im US-A-4.440.779 beschrieben sind, oder aus anderen geeigneten antiinflammatorischen Mitteln ausgewählt werden. Die Antibiotika können aus Penicillin (1000 bis 1500 mg/Tag) oder Erythromycin oder aus anderen geeigneten Antibiotika ausgewählt werden. ABP oder ein pharmazeutisch annehmbares Natriumsalz wie Alendronat kann gesondert in einer geeigneten Dosis von 25-50 mg täglich oder von 5-40 mg täglich gegeben werden, um den Parodontitis begleitenden Schwund des Alveolarfortsatzes zu behandeln. Zusätzlich können ABP oder Alendronat in einer pharmazeutisch wirksamen Form und Menge gesondert oder gleichzeitig mit einem bekannten antiinflammatorischen Mittel oder mit einem Antibiotikum gegeben werden.
- Mit der Bezeichnung "pharmazeutisch wirksame Menge" soll die Menge eines Arzneimittels oder pharmazeutischen Mittels gemeint sein, welche das biologische oder medizinische Ansprechen eines Gewebes, Systems oder Tieres hervorruft, das von einem Forscher oder Kliniker gesucht wird. Die Verbindungen, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können in solchen oralen Dosisformen wie Tabletten, Kapseln (von denen jede Formulierungen mit verzögerter oder geregelter Freigabe mit umfaßt), Pillen, Pulvern, Granulaten, Elixieren, Pasten, Tinkturen, Suspensionen, Sirupe und Emulsionen verabreicht werden. In der gleichen Weise können sie auch in intravenöser (Bolus oder Infusion), intraperitonealer, subkutaner oder intramuskulärer Form verabreicht werden, wobei jeweils Formen verwendet werden, die den Fachleuten auf dem parodontalen und pharmazeutischen Gebiet wohlbekannt sind. Eine wirksame, aber untoxische Menge der gewünschten Verbindung kann als Mittel gegen den Schwund des Alveolarfortsatzes verwendet werden.
- Die Therapievorschrift der verwendeten Dosis wird in Übereinstimmung mit einer Anzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich des Typs, der Art, des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustands des Patienten; der Schwere des zu behandelnden Zustands; des Verabreichungsweges; der Nieren- und Leberfunktion des Patienten; und der verwendetenspeziellen Verbindung oder des Salzes hiervon. Ein Arzt, Zahnarzt oder Tierarzt mit dem normalen Fachwissen kann leicht die wirksame Menge des Arzneimittels, die erforderlich ist, um dem Fortschreiten der parodontalen Erkrankung vorzubeugen, ihm entgegenzuwirken und es zum Stehen zu bringen, bestimmen und verschreiben.
- Die oralen Dosierungen der vorliegenden Erfindung werden, wenn sie für die angegebenen Wirkungen verwendet werden, im Bereich zwischen 0,01 mg pro kg Körpergewicht pro Tag (mg/kg/Tag) bis etwa 1,0 mg/kg/Tag liegen. Bevorzugte Dosierungen bei Säugetieren können im Bereich von 0,01 mg/kg bis 0,8 mg/kg/Tag liegen. Die am meisten bevorzugten oralen Dosierungen beim Menschen können im Bereich von täglichen Gesamtdosierungen von 2,5-50 mg/ Tag über den effektiven Behandlungszeitraum liegen. Orale Dosierungen können bis zu 80 mg/Tag verabreicht werden. Intravenöse Injektionen oder Dosierungen von 0,005 bis 0,40 mg/kg können ebenfalls in einer bevorzugten Weise in zweiwöchigen Intervallen verabreicht werden. Die Verbindungen der Erfindung können in einer einzigen Tagesdosis oder in aufgeteilten Dosen verabreicht werden.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung können die hier beschriebenen Bisphosphonatverbindungen den Hauptwirkstoff bilden. Wenn eine Kombination des Bisphosphonats und eines antiinflammatorischen Mittels oder eines antibiotischen Mittels verwendet wird, dann sind die Bisphosphonate die Hauptwirkstoffe und die anderen Komponenten der Kombination sind die Nebenwirkstoffe. Diese Verbindungen werden in typischer Weise gemischt mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipientien oder Trägern (hier zusammengefaßt als "Träger" bezeichnet) verabreicht, die in geeigneter Weise im Hinblick auf die beabsichtigte Verabreichungsform ausgewählt werden, das heißt orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe und dergleichen, und die im Einklang mit der konventionellen pharmazeutischen Praxis sind.
- Beispielsweise kann die Wirkstoffkomponente für eine orale Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel mit einem oralen, untoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Glucose, Methylcellulose, Magnesiumstearat, Mannit, Sorbit und dergleichen kombiniert werden; für eine orale Verabreichung in flüssiger Form kann die orale Arzneimittelkomponente mit einem beliebigen oralen, untoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger wie Ethanol, Glycerin, Wasser und dergleichen kombiniert werden. Außerdem können gewünschtenfalls oder erforderlichenfalls geeignete Bindemittel, Gleitmittel, den Zerfall beschleunigende Mittel und färbende Mittel ebenfalls in die Mischung des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) und der inerten Trägermaterialien inkorporiert werden. Geeignete Bindemittel können Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose oder ß-Lactose, Maissüßungsmittel, natürliche oder synthetische Gummis wie Gummiarabicum, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Wachse und dergleichen umfassen. Die in diesen Dosierungsformen verwendeten Gleitmittel umfassen Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen. Den Zerfall beschleunigende Mittel umfassen, ohne sie zu begrenzen, Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi und dergleichen.
- Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können auch mit löslichen Polymeren als dem Ziel anpaßbare Arzneimittelträger gekuppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, ein Pyrancopolymer, Polyhydroxypropyl-methacrylamid und dergleichen umfassen.
- ABP oder Alendronat können durch Bisphosphorylierung einer Aminoalkancarbonsäure mit phosphorylierenden Reaktionspartner in Gegenwart von Methansulfonsäure, anschließendes Abbrechen der Reaktion mit einer wäßrigen Hydrolysemischung, Aufrechterhalten des pH-Wertes bei 4 bis 10, Hydrolysieren der phosphorhaltigen Zwischenprodukte, die in der abgebrochenen Reaktion erhalten wurden, und Gewinnen der 4-Amino-1- hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure (ABP) oder der verschiedenen Salze hergestellt werden. Die Reaktion wird schematisch im Schema 1 folgendermaßen dargestellt:
- Verschiedene Alternativen für die Herstellung von Alendronat werden im US-A-5.019.651 zur Verfügung gestellt. Das Beispiel 1 erläutereine Synthese von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure (ABP) und des Trihydrats von deren Mononatriumsalz.
- Herstellung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure (ABP) und des Trihydrats von deren Mononatriumsalz
- Ein 250-ml-Kolben wurde mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement, einem Zugabetrichter und einem Rückflußkühler, durch den eine Kochsalzlösung von 20ºC zirkulierte, ausgerüstet. Das System war mit einem alkalischen Gaswäscher verbunden, der einen Rückwärtsdruck von 0,5-1 psig auf das System ausübte. Das System wurde mit Stickstoff gespült und mit 20 g (0,19 M) Aminobuttersäure, 160 ml Methansulfonsäure und mit 32 g (0,39 M) Phosphonsäure versetzt. Für Verfahren in größerem Maßstab kann die Methansulfonsäure zuerst eingefüllt werden, gefolgt von der 4-Aminobuttersäure und der Phosphonsäure. Beim Mischen stieg die Reaktionstemperatur durch die Neutralisationswärme und die Lösungswärme auf 75ºC. Die Suspension ließ man 15 Minuten bei 70-75ºC altern, dann wurde sie auf 35ºC abgekühlt und Phosphortrichlorid (PCl&sub3;), 80 ml (0,92 M), wurde vorsichtig innerhalb von 20 Minuten zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde dann auf 65ºC erhitzt, und die Reaktion wurde über 5 Stunden laufen gelassen.
- Die Reaktion wurde im Laufe von 35 Minuten durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 10 g Na&sub2;HPO&sub4; in einem Liter Wasser bei pH 7, abgebrochen. Der pH-Wert der Quenchlösung wurde durch gleichzeitige Zugabe von 25%igem Natriumhydroxid auf 6,0 bis 7,0 und durch Eiskühlung unter 25ºC gehalten. Wenn das Abbrechen der Reaktion beendet war, wurde der pH-Wert auf 7,0 eingestellt und die Lösung durch Destillation unter Atmosphärenrendruck (100-104ºC) innerhalb von 3 Stunden auf 1080 ml eingeengt. Zu diesem Zeitpunkt wurde die Reaktionslösung in 2 Teile, A und B, unterteilt.
- A, 630 ml enthaltend, wurde nach Einstellen des pH-Wertes auf 4,3 weiter auf 450 ml eingeengt. Die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur altern gelassen, während welcher Zeit das Produkt auskristallisierte. Die Suspension wurde bei 000 2 Stunden altern gelassen, dann filtriert, mit 100 ml kaltem Wasser, 100 ml von 1:1 Wasser/Ethanol und mit 100 ml 100%igem Ethanol gewaschen und getrocknet, 20,5 g wurden erhalten (56% Ausbeute).
- B, 450 ml enthaltend, wurde weitere 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt, bevor der pH-Wert auf 4,3 eingestellt wurde, und auf 300 ml eingeengt. Das Produkt wurde wie oben isoliert und lieferte 16,5 g von ABP (63% Ausbeute). Dieses Beispiel erläutert eine Synthese von Alendronat, welche die Bildung von ABP-Dimeren und Phosphonaten minimiert, die schwieriger zu hydrolysieren sind und daher längere Hydrolysenzeiten erfordern. Die auf diese Weise hergestellte Verbindung kann dann zur Behandlung der parodontalen Erkrankung verwendet werden.
- 27 erwachsene Cynomolgusaffen (Macaca fascicularis) mit intakten Zahnformeln wurden von einem gewerblichen Lieferanten (Hazelton Research Animals, Inc.) oder von den eigenen Tieren erhalten und auf ein Futter mit leichter Diät gesetzt. Die Tiere wurden über einen Zeitraum von 8 Wochen in Quarantäne gehalten, um die systemische Gesundheit sicherzustellen. Nach diesem Zeitraum wurden die Tiere untersucht, um grundlegende Angaben wie Plaqueindex, Gingivaindex, Messungen der Zahntaschen und intraorale Radiogramme zu erhalten. Die Methode zum Erhalten eines Plaqueindexes wird bei Larsson, Calcif. Tissue Res. 16, 109-127 (1974), beschrieben. Die Methode zum Erhalten eines Gingivaindexes wird bei Ogawa et al., Calcif. Tissue Internat., 44, 46-60 (1989) beschrieben. Die Taschentiefe wird vom Rand der Gingiva zu der Basis der Tasche durch den gleichen Prüfer gemessen, um die Kontinuität sicherzustellen. Eine parodontale Michigansonde wurde verwendet, um diese Analyse durchzuführen.
- Eine standartisierte radiographische Arbeitsweise, welche nach Maß angefertigte Acrylokklusions-Registrierungen verwendete, lieferte die intraoralen Radiogramme, die für die vorliegenden Erfindung verwendet wurden. Diese Arbeitsweise wird bei J.W. Simmelink, Adv. Dental Res. 1, 356-365 (1987) beschrieben. Die radiographische Methode erforderte eine Modifikation des einen Strahl lenkenden, das Feld begrenzenden intraoralen Geräts, um wiederholbare eingeblendete radiographische Bilder herzustellen. Die erhaltenen Radiogramme wurden dann auf quantitative Änderungen der Knochendichte unter Verwendung eines computergestützten densitometrischen Analysensystems (CADIA) analysiert. Diese computergestützte Methode wird be A. Jung et al., Cancer 48, 1922-1925 (1985) beschrieben. Dieses System bestimmt objektiv die Knochendichte. Der Systemoperator gibt die Meßdaten der Filmanordnung ein und drückt die Anderung der Knochendichte in CADIA- Einheiten aus. Die letzteren sind eine Funktion der Größe der Änderung der Knochendichte und des Bereichs dieser Änderung Steffensen et al. beschreibt dieses Verfahren. J. Periodont. Res. 26, 107-113 (1991). In der Fachwelt ist von dieser radiographischen Methode wohlbekannt, daß sie genau die Abnahme der Knochendichte mißt. Siehe z.B. Ebersole et al., Infection and Immunity, 59(11), 3351-3359 (1991).
- Die Wirkung auf die mandibularen Molare wurde klinisch untersucht. 6 Stellen pro Zahn wurden für die klinische Sondierung der Taschentiefe markiert. 4 Stellen pro Zahn wurden für GI. und PlI. markiert. Die experimentellen Stellen waren auf die Mandibula beschränkt, da die Standardradiogramme nicht leicht in der Maxilla verwendbar sind.
- Die erwachsenen Cynomolgusaffen wurden in drei Gruppen geteilt, um eines von drei Mitteln zur Behandlung zu erhalten. Zwei Konzentrationen von Alendronat und ein Kochsalzplacebo wurden verabreicht. Die verabreichten Konzentrationen betrugen 0,05 mg/kg bis 0,25 mg/kg. Die Konzentrationen wurden hergestellt, bevor das Arzneimittel zur Behandlung verabreicht wurde. Die beiden Konzentrationen von Alendronat und das Kochsalzplacebo wurden (intravenös) in die Vena saphena des Unterschenkels jede zweite Woche (mit einem zweiwöchigen Zeitabstand) über einen Zeitraum von 16 Wochen injiziert. Die Affen wurden mit Ketamin (10 mg/kg) und Acepromazin (0,5 mg/kg) für jede Injektionsbehandlung und während der klinischen und radiographischen Untersuchungen anästhesiert.
- Eine Woche, nachdem die Verbindungen zur Behandlung verabreicht worden waren, wurden die mandibularen rechten Molaren und die Prämolaren mit 3-0 Seidensuturen an der Cementum-Email-Grenzfläche ligiert, um eine Parodontitis einzuleiten. Zwei Wochen später wurden die ligierten Zähne vorsätzlich mit Porphyromonas gingivalis, erhalten von Cynomolgusaffen, infiziert. Diese Bakterienkolonien wurden von der Oberfläche des Kulturmediums mit einem sterilen Schaber abgeschabt und auf die Ligaturen aufgebracht. Diese Arbeitsweise wurde 2 Wochen später wiederholt. Der Zweck dieser Behandlung war es, eine ernsthafte ethologische Störung im Parodontium zu induzieren und sicherzustellen. Es ist erforderlich, die Tiere auf einer Routinebasis (wöchentlich) zu untersuchen, um die Ligaturen, falls erforderlich, zu ersetzen.
- Das Fortschreiten der parodontalen Erkrankung wurde durch klinische Messungen und Radiogramme überwacht. Diese Experimente wurden 8 und 16 Wochen nach Anbringen der Ligatur wiederholt, um die Wirkung der verschiedenen Konzentrationen von Alendronat und des Kochsalzplacebos zu bestimmen. Die folgende Tabelle I liefert eine Übersicht über die experimentellen Arbeitsweisen: TABELLE 1
- Die klinischen Messungen wurden dann statistisch mit dem gepaarten t-Test und mit der Varianzanalyse analysiert. Die radiographischen Meßergebnisse wurden ebenfalls unter Verwendung der Varianzanalyse verglichen. Die Änderung der radiographischen Knochendichte nach Anwendung verschiedener Behandlungen, in CADIA-Einheiten ausgedrückt, wird in den Figuren 1-3 gezeigt. Die Figur 1 zeigt die Wirkung der Ligaturen auf die Abnahme der Dichte bei den Placebotieren.
- In der Placebogruppe von 9 Tieren nahm die Knochendichte an 11 von 18 oder 61,1% der interproximalen Stellen der nicht ligierten Zähne während der 16-wöchigen Untersuchungsdauer nicht ab. Als interproximal wird der Zwischenraum zwischen nebeneinanderliegenden Zähnen definiert. Eine Abnahme der Knochendichte trat bei 16 von 18 Stellen oder 88,9% der ligierten Zähne auf. Dies zeigt die Effektivität und die Reproduzierbarkeit des Modellsystems zur Induzierung der parodontalen Erkrankung und der Abnahme der Knochendichte.
- Alendronat wurde in einer Konzentration von 0,05 mg/kg intravenös in die Vena saphena des Unterschenkels einer Gruppe (9 Tiere) von insgesamt 3 Gruppen von Testprimaten injiziert. Die Tiere wurden mit Ketamin (10 mg/ kg) und Acepromazin(0,5 mg/kg) bei jeder Injektion von Alendronat anästhetisiert. Eine Woche später wurden die mandibularen rechten Molaren und die Prämolaren mit 3-0 Seidensuturen an der Cementum-Email-Grenzfläche ligiert, um eine Parodontitis einzuleiten. Zwei Wochen später wurden die ligierten Zähne mit dem Bakterium Porphyromonas gingivalis infiziert, indem das Kulturmedium mit einem sterilen Schaber abgeschabt und auf die Oberfläche der Ligaturen aufgebracht wurde. Nach zwei weiteren Wochen wurden die Tiere wieder mit dem aktiven Bakterium P. gingivalis versetzt. Die Affen wurden wöchentlich untersucht, und die Ligaturen wurden, falls erforderlich, ersetzt. Klinische Untersuchungen und Messungen und Radiogramme wurden 8 und 16 Wochen nach dem ursprünglichen Anbringen des Ligaments durchgeführt, um die Wirkung des Alendronats auf das Fortschreiten der Parodontitis zu bestimmen. 18 interproximale Stellen (zwei pro Tier) wurden radiographisch ausgewertet. Einer ähnlichen Arbeitsweise wurde bei dem Kochsalzplacebo und bei dem Alendronat mit einer Konzentration von 0,25 mg/kg gefolgt. Wie die Figur 2 zeigt, hatte Alendronat bei einer Konzentration von 0,05 mg/kg eine signifikante Wirkung auf den Schwund des Alveolarfortsatzes bei den infizierten Tieren.
- Neun der 18 interproximalen experimentellen Stellen zeigten nach der Behandlung mit 0,05 mg/kg Alendronat keine Abnahme der Knochendichte. Die Abnahme der Knochendichte bei dieser Gruppe war geringer als bei den Placebo- (p< 0,05) und den 0,25 mg/kg-Gruppen.
- Neun Furkationsstellen (1 pro Tier) wurden ebenfalls bei jeder Behandlungsgruppe ausgewertet. Eine Furkation ist der anatomische Bereich eines mehrwurzeligen Zahns, wo sich die Wurzeln trennen. Wie die Figur 3 zeigt, laufen die Resultate der Abnahme der Knochendichte (oder deren Fehlen) parallel zu jenen der interproximalen Bereiche.
- Bei 8 der 9 Furkationsstellen in der Gruppe mit einer Konzentration von 0,05 mg/kg nahm die Knochendichte nicht ab. Die Placebogruppe und diejenige mit einer höheren Konzentration von Alendronat (0,25 mg/kg) zeigten eine Abnahme der Knochendichte an den Furkationsstellen. Annliche Resultate wurden bei einer zweiten Gruppe mit 9 Tieren erhalten. Die Resultate zeigen, daß Alendronat (0,05 mg/kg in einem Zeitabstand von 2 Wochen intravenös verabreicht) eine signifikante Hemmwirkung auf den mit einem Fortschreiten der Parodontitis und der parodontalen Erkrankung verbundenen Knochenverlust aufweist.
- Die Verbindungen, welche in der vorliegenden Erfindung offenbart und gemäß den Verwendungen, die in der vorliegenden Erfindung beansprucht werden, benutzt werden, können gemäß der pharmazeutischen Standardpraxis verabreicht werden. Typische pharmazeutische Formulierungen und Träger können verwendet werden, um die aktive Bisphosphonsäure oder ihr geeignetes Salz oder Hydrat allein oder in Kombination mit bekannten antiinflammatorischen Mitteln oder mit bekannten Antibiotika zu verabreichen oder abzugeben.
- Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können oral (0,25-80 mg/Tag oder 0,01 bis 0,8 mg/kg/Tag über 6 Monate oder länger, wie es erforderlich ist, um die Parodontitis zu hemmen), intravenös (0,005-0,40 mg/kg) oder topisch (direkt appliziert auf einen entzündeten Bereich am Zahn und Zahnfleisch) verabreicht werden, um den Schwund des Alveolarfortsatzes, der mit Parodontitis verbunden ist, zu behandeln. Die Verbindungen können auch oral in Dosierungen in einem Bereich von 0,25-80 mg/Tag ABP und seinen pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalzen, welche im Blutstrom leicht löslich sind, kombiniert mit inerten Trägern wie Zuckern (Glucose, Lactose oder Saccharose), Stärke oder Stärkederivaten, Cellulose und Cellulosederivaten, typischen Gummis oder Gelen, inerten Fettsäuren und deren Salzen oder anderen typischen Trägern oder Formulierungen, verabreicht werden.
- Die Abgabesysteme können Kapseln mit Deckschicht oder Brausegranulate für eine Therapie mit oraler Behandlung oder geeignete Lösungen für intravenöse Injektionen umfassen. Die Kapselformulierungen können zusätzlich zu dem Wirkstoff (den Wirkstoffen) (ABP oder sein pharmazeutisch annehmbares Natriumsalz, wenn es als einziger Wirkstoff gegeben wird, oder ABP oder sein pharmazeutisch annehmbares Natriumsalz in Kombination mit einem bekannten antiinflammatorischen Mittel und/oder einem bekannten Antibiotikum wie Penicillin) Lactose, hydrolysierte Stärke, Talk oder Magnesiumstearat in typischen und pharmazeutisch annehmbaren Anteilen enthalten. Die Brausegranulate können zusätzlich zu dem Wirkstoff (den Wirkstoffen) wasserfreies Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat, wasserfreie Citronensäure, Saccharinnatrium, Saccharose, entwässerten Zitronensaft in typischen pharmazeutischen Anteilen enthalten. Formulierungen, die für eine intravenöse Abgabe geeignet sind, können den Wirkstoff (die Wirkstoffe) und typische puffernde Mittel und Salze, gelöst in der geeigneten Menge einer wäßrigen Lösung, enthalten. Beispielsweise können 0,5 mg ABP oder sein Natriumsalz mit 0,25 mg Natriumhydroxid, 8,4 rng Natriumchlorid kombiniert und in 1,0 ml gereinigtem Wasser gelöst werden.
- Andere effektive Dosierungen als die oben bekanntgegebenen bevorzugten Dosen können als Folge der Verschiedenheiten des Ansprechens von Säugetieren und Menschen, die gegen die parodontale Erkrankung behandelt werden, anwendbar sein. Ebenso können die beobachteten speziellen pharmakologischen Reaktionen entsprechend dem und abhängig von dem speziellen ausgewählten Wirkstoff oder von der Anwesenheit pharmazeutischer Träger, ebenso wie von dem Typ der Formulierung und der verwendeten Verabreichungsweise variieren, und solche erwarteten Variationen oder Unterschiede in den Ergebnissen werden als übereinstimmend mit den Zielen und der Praxis der vorliegenden Erfindung angesehen.
Claims (16)
1. Verwendung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure der
Formel:
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalzes hiervon, bei der
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von parodontaler
Erkrankung bei Säugetieren, einschließlich des Menschen.
2. Verwendung gemäß Anspruch 1, worin das pharmazeutisch annehmbare
Salz Alendronat umfaßt:
3. Verwendung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin das hergestellte
Arzneimittel für die Verabreichung als orale Dosis im Bereich von 0,25-
80 mg/kg/Tag oder in dem Bereich von 0,01 mg/kg/Tag bis 0,8 mg/kg/Tag
angepaßt ist.
4. Verwendung eines gemäß Anspruch 1 oder 2 hergestellten
Arzneimittels, worin das hergestellte Arzneimittel für die Verabreichung
als intravenöse Dosis von 0,095 bis 0,40 mg/kg in einem Zeitabstand von 2
Wochen angepaßt ist.
5. Eine Zusammensetzung, enthaltend 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-
bisphosphonsäure, oder ein pharmazeutisch annehmbares Natriumsalz hiervon,
und ein antiinflammatorisches Mittel, als kombinierte Zubereitung für eine
gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der
Behandlung von parodontaler Erkrankung.
6. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, worin das pharmazeutisch
annehmbare Salz Alendronat ist.
7. Eine Zusammensetzung, enthaltend 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-
bisphosphonsäure, oder ein pharmazeutisch annehmbares Natriumsalz hiervon,
und ein antimikrobielles Mittel, als kombinierte Zubereitung für eine
gleichzeitige, getrennte oder aufeinanderfolgende Verwendung bei der
Behandlung von parodontaler Erkrankung.
8. Eine Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, worin das pharmazeutisch
annehmbare Salz Alendronat ist.
9. Eine Zusammensetzung, enthaltend Alendronat, ein
antiinflammatorisches Mittel und ein antimikrobielles Mittel, als
kombinierte Zubereitung für eine gleichzeitige, getrennte oder
aufeinanderfolgende Verwendung bei der Behandlung von parodontaler
Erkrankung.
10. Verwendung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalzes hiervon, zusammen mit
einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, bei der Herstellung
eines Arzneimittels für die Behandlung von parodontaler
Erkrankung.
11. Verwendung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
oder eines pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalzes hiervon, bei der
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Schwund des
Alveolarfortsatzes bei Säugetieren, einschließlich des Menschen.
12. Verwendung gemäß Anspruch 11, worin das pharmazeutisch
annehmbare Salz Alendronat ist.
13. Verwendung eines gemäß Anspruch 12 hergestellten Arzneimittels,
worin das hergestellte Arzneimittel für die Verabreichung als orale Dosis
im Bereich von 0,25-80 mg/kg/Tag oder in dem Bereich von 0,01 mg/kg/Tag bis
0,8 mg/kg/Tag angepaßt ist.
14. Verwendung eines gemäß Anspruch 12 hergestellten Arzneimittels,
worin das hergestellte Arzneimittel für die Verabreichung als intravenöse
Dosis von 0,005 bis 0,40 mg/kg in einem Zeitabstand von 2 Wochen angepaßt
ist.
15. Verwendung von Alendronat und einem pharmazeutisch annehmbaren
Träger bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von
Schwund des Alveolarfortsatzes.
16. Verwendung von 4-Amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisphosphonsäure,
oder einem pharmazeutisch annehmbaren Natriumsalz hiervon, bei der
Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von parodontaler
Erkrankung, als Zusatztherapie zur parodontalen zahnärztlichen Behandlung,
bei Säugetieren, einschließlich des Menschen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/808,701 US5270365A (en) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| PCT/US1992/010534 WO1993011774A1 (en) | 1991-12-17 | 1992-12-08 | Treatment of periodontal disease with alendronate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69218624D1 DE69218624D1 (de) | 1997-04-30 |
| DE69218624T2 true DE69218624T2 (de) | 1997-08-07 |
Family
ID=25199466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69218624T Expired - Fee Related DE69218624T2 (de) | 1991-12-17 | 1992-12-08 | Behandlung von peridontalkrankheiten mit alendronat |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5270365A (de) |
| EP (1) | EP0617624B1 (de) |
| JP (1) | JP2825654B2 (de) |
| KR (1) | KR100258667B1 (de) |
| AT (1) | ATE150646T1 (de) |
| AU (1) | AU675417B2 (de) |
| CA (1) | CA2122498A1 (de) |
| CY (1) | CY2054B1 (de) |
| CZ (1) | CZ282902B6 (de) |
| DE (1) | DE69218624T2 (de) |
| DK (1) | DK0617624T3 (de) |
| ES (1) | ES2100519T3 (de) |
| GR (1) | GR3022951T3 (de) |
| HK (1) | HK1000114A1 (de) |
| HU (1) | HU221807B1 (de) |
| IL (1) | IL104109A (de) |
| LV (1) | LV12084B (de) |
| NO (1) | NO306197B1 (de) |
| NZ (1) | NZ246274A (de) |
| SK (1) | SK280628B6 (de) |
| WO (1) | WO1993011774A1 (de) |
| ZA (1) | ZA929712B (de) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW237386B (de) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| US5403829A (en) * | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
| US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
| WO1995028145A1 (en) * | 1994-04-18 | 1995-10-26 | The Procter & Gamble Company | Iontophoretic delivery of bisphosphonates to the alveolar bone |
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
| JP3411690B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
| US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| EP0809502A4 (de) * | 1995-02-17 | 2001-12-05 | Merck & Co Inc | Verfahren zur verminderung des risikos nicht-vertebraler knochenbrüche |
| EP0824341A4 (de) * | 1995-05-12 | 1999-07-07 | Merck & Co Inc | Vorbeugung gegen zahnverlust durch verabreichung von alendronat oder dessen salze |
| US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| JP2000504718A (ja) * | 1996-02-14 | 2000-04-18 | バインダーマン，イザク | 骨吸収を予防するための局所用ビスホスホネート |
| US5853759A (en) * | 1996-05-17 | 1998-12-29 | Merck & Co.. Inc. | Effervescent alendronate formulation |
| EP1378234A1 (de) * | 1996-05-17 | 2004-01-07 | MERCK & CO. INC. | Biphosphonat-Formulierung mit Brausewirkung |
| AU712710B2 (en) * | 1996-05-17 | 1999-11-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| AU723357B2 (en) * | 1996-10-04 | 2000-08-24 | Merck & Co., Inc. | Liquid alendronate formulations |
| US5773429A (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-30 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug combination for treating calcium loss |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| EE05603B1 (et) * | 1997-07-22 | 2012-12-17 | Merck & Co., Inc. | Alendronaadi kasutamine ravimi valmistamiseks osteoporoosi raviks |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| FR2784031B1 (fr) * | 1998-10-02 | 2002-02-01 | Sanofi Elf | Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries |
| US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| BR9916850A (pt) * | 1998-12-23 | 2001-10-16 | Jomaa Pharmaka Gmbh | Uso de bisfosfonatos para a profilaxia e tratamento de processos infecciosos |
| US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
| US6143919A (en) * | 1999-05-18 | 2000-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Polymerizable acidic compounds and methods of preparation |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| US20040053968A1 (en) * | 2001-12-28 | 2004-03-18 | Hartman George D. | Methods and compositions for treating peridontal disease |
| US20070094865A1 (en) * | 2002-01-10 | 2007-05-03 | Ji-Guang Zhang | Packaged thin film batteries and methods of packaging thin film batteries |
| US7960054B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-06-14 | Excellatron Solid State Llc | Packaged thin film batteries |
| US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| WO2003086415A1 (en) * | 2002-04-05 | 2003-10-23 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
| FR2838339B1 (fr) * | 2002-04-12 | 2005-06-24 | Univ Angers | Derives poly-phosphonates pour compositions dentifrices |
| US20040137058A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-07-15 | Katdare Ashok V. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| US20050142185A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Beleno Alfredo B. | Softgel formulations of bisphosphonates bone resorption inhibitors |
| US20060034921A1 (en) * | 2004-01-05 | 2006-02-16 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20080070087A1 (en) * | 2004-02-20 | 2008-03-20 | Excellatron Solid State, Llc | Non-volatile cathodes for lithium oxygen batteries and method of producing same |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| KR100564628B1 (ko) * | 2004-06-16 | 2006-03-28 | 삼성전자주식회사 | 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법 |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| WO2007044904A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Ji-Guang Zhang | Method of manufacturing lithium battery |
| US20070087052A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
| CN101421865B (zh) | 2006-03-10 | 2012-09-26 | 埃克塞勒特龙固体公司 | 空气电池及制造方法 |
| US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| BR112012002551A2 (pt) | 2009-08-03 | 2017-06-13 | Chimerix Inc | composição e métodos de tratamento de infecções virais e tumores induzidos por vírus |
| US8882740B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
| RU2449761C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-05-10 | Светлана Минифаритовна Алетдинова | Способ лечения хронических апикальных периодонтитов |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| US9579360B2 (en) | 2012-06-20 | 2017-02-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis |
| RU2713257C1 (ru) * | 2019-05-06 | 2020-02-04 | Жанна Владимировна Вечеркина | Способ лечения хронического апикального периодонтита |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3429963A (en) * | 1964-06-09 | 1969-02-25 | Colgate Palmolive Co | Dental preparation containing polymeric polyelectrolyte |
| US4134969A (en) * | 1974-02-04 | 1979-01-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) | Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4042679A (en) * | 1975-11-07 | 1977-08-16 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4138477A (en) * | 1976-05-28 | 1979-02-06 | Colgate Palmolive Company | Composition to control mouth odor |
| US4440779A (en) * | 1981-06-30 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids as analgesic and anti-inflammatory agents |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4446052A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-01 | The Procter & Gamble Company | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| US4647453A (en) * | 1984-10-18 | 1987-03-03 | Peritain, Ltd. | Treatment for tissue degenerative inflammatory disease |
| US4677132A (en) * | 1986-03-12 | 1987-06-30 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone resorption by etodolac |
| IL84494A (en) * | 1986-11-21 | 1992-08-18 | Ciba Geigy Ag | Heteroaryl substituted aminomethane-diphosphonic acids,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3770787D1 (en) * | 1986-11-21 | 1991-07-18 | Ciba Geigy Ag | Aromatisch substituierte azacyclo-alkylalkandiphosphonsaeuren. |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4816437A (en) * | 1987-06-01 | 1989-03-28 | Trustees Of Boston University | Methods for inducing general and localized bone apposition in-vivo |
| EP0317505A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren |
| GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0320455B1 (de) * | 1987-12-11 | 1993-06-09 | Ciba-Geigy Ag | Araliphatylaminoalkandiphosphonsäuren |
| US4877603A (en) * | 1987-12-18 | 1989-10-31 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4990503A (en) * | 1988-08-12 | 1991-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives |
| CA2035179C (en) * | 1990-01-31 | 2001-08-14 | Gerald S. Brenner | Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids |
| GB9008433D0 (en) * | 1990-04-12 | 1990-06-13 | Beecham Group Plc | Novel compositions |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
-
1991
- 1991-12-17 US US07/808,701 patent/US5270365A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-08 ES ES93900917T patent/ES2100519T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 HU HU9401378A patent/HU221807B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 CA CA002122498A patent/CA2122498A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-08 DK DK93900917.1T patent/DK0617624T3/da active
- 1992-12-08 DE DE69218624T patent/DE69218624T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 EP EP93900917A patent/EP0617624B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-08 AU AU32420/93A patent/AU675417B2/en not_active Ceased
- 1992-12-08 NZ NZ246274A patent/NZ246274A/en unknown
- 1992-12-08 SK SK727-94A patent/SK280628B6/sk unknown
- 1992-12-08 KR KR1019940702159A patent/KR100258667B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 AT AT93900917T patent/ATE150646T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 CZ CZ941487A patent/CZ282902B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-08 JP JP5510996A patent/JP2825654B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-08 WO PCT/US1992/010534 patent/WO1993011774A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-15 ZA ZA929712A patent/ZA929712B/xx unknown
- 1992-12-16 IL IL10410992A patent/IL104109A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-06-16 NO NO942267A patent/NO306197B1/no unknown
-
1997
- 1997-03-27 GR GR970400482T patent/GR3022951T3/el unknown
- 1997-08-04 HK HK97101629D patent/HK1000114A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-06 LV LVP-98-43A patent/LV12084B/en unknown
- 1998-04-30 CY CY9802054A patent/CY2054B1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US5270365A (en) | 1993-12-14 |
| WO1993011774A1 (en) | 1993-06-24 |
| CZ148794A3 (en) | 1995-03-15 |
| HK1000114A1 (en) | 1997-12-05 |
| NZ246274A (en) | 1997-02-24 |
| DE69218624D1 (de) | 1997-04-30 |
| HU9401378D0 (en) | 1994-08-29 |
| SK72794A3 (en) | 1995-04-12 |
| KR100258667B1 (ko) | 2000-07-01 |
| IL104109A0 (en) | 1993-05-13 |
| CA2122498A1 (en) | 1993-06-24 |
| LV12084B (en) | 1998-11-20 |
| EP0617624B1 (de) | 1997-03-26 |
| KR940703676A (ko) | 1994-12-12 |
| ES2100519T3 (es) | 1997-06-16 |
| JP2825654B2 (ja) | 1998-11-18 |
| NO942267L (no) | 1994-06-16 |
| HUT68788A (en) | 1995-07-28 |
| NO942267D0 (no) | 1994-06-16 |
| ZA929712B (en) | 1993-06-14 |
| LV12084A (lv) | 1998-07-20 |
| JPH07502506A (ja) | 1995-03-16 |
| IL104109A (en) | 1997-02-18 |
| SK280628B6 (sk) | 2000-05-16 |
| ATE150646T1 (de) | 1997-04-15 |
| AU675417B2 (en) | 1997-02-06 |
| NO306197B1 (no) | 1999-10-04 |
| GR3022951T3 (en) | 1997-06-30 |
| CZ282902B6 (cs) | 1997-11-12 |
| DK0617624T3 (da) | 1997-04-21 |
| CY2054B1 (en) | 1998-04-30 |
| HU221807B1 (hu) | 2003-01-28 |
| AU3242093A (en) | 1993-07-19 |
| EP0617624A1 (de) | 1994-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69218624T2 (de) | Behandlung von peridontalkrankheiten mit alendronat | |
| Brunsvold et al. | Effects of a bisphosphonate on experimental periodontitis in monkeys | |
| Baumert Ah et al. | The effect of smoking on the response to periodontal therapy | |
| DE69428827T2 (de) | Verwendung von Bisphosphorsäurederivaten zur Herstellung eines Medikamentes zur Förderung der Knochenheilung | |
| EP0137668B1 (de) | Ibuprofen, Flurbiprofen und deren therapeutische Verwendung | |
| DE69211598T2 (de) | Verwendung von Zinkionen zur Behandlung der Periodontitis | |
| Joyston‐Bechal et al. | Effect of metronidazole on chronic periodontal disease in subjects using a topically applied chlorhexidine gel | |
| DE69837450T2 (de) | Alendronate zur Behandlung von Osteoporose | |
| DE68904872T2 (de) | 2-(2,6-dichloro-3-methylphenylamino)-benzoesaeure enthaltende zubereitungen und deren verwendung zur behandlung der destruktiven periodontitis. | |
| Ali et al. | The effect of systemic ibuprofen on gingival inflammation in humans | |
| CH645542A5 (de) | Entzuendungshemmende arzneimittelpraeparate. | |
| EP1140113B1 (de) | Verwendung von bisphosphonaten zur prophylaxe und zur behandlung von infektiösen prozessen | |
| KR102451860B1 (ko) | 치조골 손실 예방 또는 개선용 프로바이오틱 미생물 생균제제 | |
| Mills et al. | Clinical evaluation of spiramycin and erythromycin in control of periodontal disease | |
| Mushtaq et al. | Comparative evaluation of 1% metformin gel as an adjunct to scaling and root planing in the treatment of chronic periodontitis with scaling and root planing alone: A randomized controlled clinical trial | |
| US6682718B1 (en) | Remedies for periodontosis | |
| Boyne | Study of the chronologic development and eruption of teeth in elasmobranchs | |
| Abdel-Kader | Clinical crown length and reduction in overjet, overbite, and dental height with orthodontic treatment | |
| EP0321505A1 (de) | Behandlung von gingivitis mit ibuprofen oder flurbiprofen | |
| US3996377A (en) | Medicinal preparation for treating parodontosis and method of treating parodontosis | |
| CN110678179A (zh) | 骨再生剂 | |
| JP3259957B2 (ja) | 歯周病治療剤 | |
| DE3719367A1 (de) | Verwendung von den stoffwechsel und/oder die struktureigenschaften von kollagen beeinflussenden wirksubstanzen in der kieferorthopaedie | |
| JP2001213780A (ja) | 歯周病治療用医薬組成物 | |
| Orland | International Association for Dental Research: Abstracts of Papers Presented Sheraton-Palace, San Francisco, Calif. March 19-22, 1959 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |