SK280628B6 - Farmaceutický prostriedok na liečbu periodontálneh - Google Patents

Farmaceutický prostriedok na liečbu periodontálneh Download PDF

Info

Publication number
SK280628B6
SK280628B6 SK727-94A SK72794A SK280628B6 SK 280628 B6 SK280628 B6 SK 280628B6 SK 72794 A SK72794 A SK 72794A SK 280628 B6 SK280628 B6 SK 280628B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
alendronate
pharmaceutical composition
periodontal disease
treatment
periodontal
Prior art date
Application number
SK727-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK72794A3 (en
Inventor
Barry J. Gertz
Gideon A. Rodan
Original Assignee
Merck & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck & Co. filed Critical Merck & Co.
Publication of SK72794A3 publication Critical patent/SK72794A3/sk
Publication of SK280628B6 publication Critical patent/SK280628B6/sk

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66Phosphorus compounds
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku, ktorý ako účinnú zložku obsahuje trihydrát monosodnej soli kyseliny
4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej (alendronátu), použiteľného na liečbu periodontálneho ochorenia u cicavcov vrátane človeka.
Doterajší stav techniky
Peiiodontálne ochorenie (Pyorrhea) zahrnuje zápal a degeneráciu podporného tkaniva, obklopujúceho cicavčie zuby. K tomuto tkanivu patrí gmgíva-sliznica ďasna, alveorálna (ďasnová) kosť, periodontálny ligament (ozubicový povrazec) a spojivo. Periodontitis čiže úbytok podpornej kosti je posledným štádiom tohto progresívneho ochorenia a u dospelých je hlavnou príčinou straty zubov. Tiež mladiství prekonávajú formu periodontitis, ktorá vedie k úbytku alveolárnej kosti a následnej strate zubov. Medzi známe príčiny tohto ochorenia patri zlá hygiena, vedúca k vzniku bakteriálnych plakov, zlý zhryz, usadzovanie zubného kameňa, usadzovanie zvyškov jedál a zlé opravy zubov. Rýchlosť kostného úbytku (resorpcia) závisí od závažnosti uvedených podmienok alebo príčin. K príznakom periodontitis patrí prehlbovanie gingiválnych vačkov k zubom a kostný úbytok. V prehĺbených oblastiach dochádza k proliferácii mikróbov a tým sa urýchľuje postup ochorenia. Periodontálna chirurgia zostáva v prípade tejto choroby prvým nápravným krokom. Periodontálna chirurgia (odstraňovanie zubného kameňa a obrusovanie zubov) však môže vyvolať periodontálny kostný úbytok alebo je s ním prinajmenšom spojená.
Antibiotiká, astringentné látky a ústne vody nie sú dostatočne účinné na dlhodobé liečenie periodontálneho ochorenia. Zabrániť tomuto ochoreniu pomáha domáca starostlivosť, ktorá zahrnuje čistenie zubov kefkou, výplachy a čistenie pomocou nite, spojená so zubnou kyretážou a leštením zubov. Iným preventívnym opatrením je výplach peroxidom vodíka (3 % II2O2 v teplej vode). Na menšie ošetrenie menších infekcií sa používa peroxid karbamidu (peroxid hydrogenmočoviny, CHJ^Oj). Pri výskyte závažných známok či príznakov v ústach môže byť použitý penicilín(1000 až 1500 mg za deň) alebo erytromycín.
Doplnkový prístup k liečbe periodontálneho ochorenia zahrnuje použitie nestereoidných protizápalových látok, brániacich postupu choroby. Podľa US patentu číslo 4 677 132 je známe, že analgetický a protizápalový prostriedok Etodolac môže tiež inhibovať resorpciu a úbytok kostí, spojenej s periodontálnym ochorením. Etodolac je substituovaný pyrano[3,4-b]-indolový derivát. US patent číslo 4 440 779 opisuje použitie nových tricyklických analgetických a protizápalových látok, ktoré je možné použiť na liečbu horúčky, bolestí a zápalových stavov spojených s artritídou, zápalom stavcov (spondylitis), dnou, bolestivou menštruáciou (dysmennohreou), ťažkosťami horných dýchacích ciest a periodontálnym ochorením.
Je známe, že veľa derivátov kyseliny bisfosfónovej je možné použiť na liečbu širokého spektra porúch metabolizmu vápnika vrátane periodontitis. Európska patentová prihláška číslo 320 455 A uvádza využitie N-araľkyl-amino-l-hydroxyalkán-l,l-difosfónových derivátov na liečbu ochorení spojených so zápalovými alebo degeneratívnymi procesmi, na liečbu osteoporézy, periodontitis a hypertyroidizmu. Európska patentová prihláška číslo 317 - 505 A predkladá deriváty l-hydroxyalkán-l,l-difosfónovej kyseliny substituovanej azabicykloalkylovými substituentmi, a ko látky vhodné na liečbu porúch metabolizmu vápnika. Medzi zvlášť uvedené choroby patri osteoporéza, hyperparatyroidizmus, periodontitis, artritída, neuritída, bursitis, tendinitis (zápal šliach), fibrodysplazia, artérioskleróza, Pagetova choroba a fibrózna osteodystrofia. Austrálska patentová prihláška číslo 8781 453 A predkladá využitie 2-heteroaryletán-l,l-difosfónových kyselín na liečbu porúch metabolizmu vápnika. Európska patentová prihláška EP-0-274 346 A predkladá využitie derivátov 1-azaheterocyklickej aminometyl-l,l-difosfónovej kyseliny na liečbu rovnakých ochorení. Európska patentová prihláška EP-0-272 208 A predkladá využitie azacykloalkylom substituovaných zlúčenín 1-hydroxyalkán-l,l-difosfónovej kyseliny na podobnú liečbu Európska patentová prihláška číslo 320 118 A predkladá využitie peptidov, obsahujúcich fosfor, ako inhibítorov kolagenázy a látok so vzťahom na periodontálne ochorenie.
Ako bolo uvedené, je známe, že kostná resorpcia môže byť účinne liečená množstvom rôznych derivátov bisfosfónovej kyseliny. US patent číslo 4 621 007 (Ό77) opisuje využitie 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej kyseliny („ABP“) na liečenie kostného úbytku, ktorý nastáva počas rôznych kostných ochorení. Podľa patentu '077 pôsobí nárokovaná bisfosfónová kyselina a jej soľ inhibične na kostnú reabsorpciu. Iné fosfonátové deriváty boli použité na liečbu kostnej resorpcie. US patent číslo 5 002 937 opisuje nové zlúčeniny difosfónovej kyseliny, vhodnej na liečbu porúch metabolizmu vápnika. Tento patent '937 nárokuje aminoalkán-1,1-difosfónovej kyseliny, ktorého alkylový reťazec je prerušený kyslíkovým atómom (éterický viazaným). Európska patentová prihláška číslo 0 449 405 A2 široko rozvádza využitie bisfosfónových kyselín na liečbu porúch vápnikového metabolizmu. Táto európska prihláška sa zvlášť zaoberá využitím vápenatej soli 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej kyseliny na liečbu mnohých kostných ochorení. US patenty číslo 4 990 503 a 4 973 576 opisujú nové heterocyklické deriváty bisfosfónovej kyseliny, ktoré sú účinnými inhibitormi kostnej resorpcie. Existuje taktiež predpoklad, že účinky bisfosfonátov sú premenlivé a môžu mať opačný efekt pri použití odlišných bisfosfonátov alebo odlišné biologické odpovede pri použití rozdielnych koncentrácií rovnakých biofosfonátov (Fleish, H., Clin. Ortop. 217,72 až 78,1987).
US patent číslo 3 962 432, vydaný 8. júna 1976, opisuje využitie 3-amino-l-hydroxypropán-l,l-bisfosfónovej kyseliny na kontrolu zubného kameňa. US patent číslo 4 446 052 predkladá využitie vápenatej soli derivátu 1-hydroxy-3-aminopropán-1,1-bisfosfónovej kyseliny na liečenie zubného kameňa a tvorby plakov. US patent číslo 4 877 603 ponúka využitie zdvojených bisfosfonátových polymérov na liečenie plakov. Veľa ďalších patentov opisuje použitie fosfonátov ako prípravkov, pôsobiacich proti gingivitis (ochorenie sliznice ďasien). Ide o US patenty číslo 3 429 963, 4 102 993, 4 042 679, 4 100 270, 4 098 880, 4 123 512 a 4 138 477. Periodontálny rozpad u potkanov ryžových môže byť inhibovaný pomocou bisfosfonátov (Fleish, H., Clin. Ortop. 217, 72 až 78,1987).
US patenty číslo 4 711 880 a 4 639 338 sa zaoberajú prípravou pentánhydratú 3-amino-l-hydroxypropán-l,l-difosfonátu.
Patentová literatúra opisuje taktiež použitie prípravkov na indukciu zrastov novej kosti in vivo. US patent číslo 4 816 437 opisuje ajHS-glykoproteín, ktorý indukuje zrast kosti v konkrétnom poškodenom mieste. Bisfosfonáty boli použité aj na úpravu mineralizácie zubov. Napríklad ukladanie minerálnych kryštálov v novovzniknutom dentíne je inhibované l-hydroxyetylidén-l,l-bisfosfonátom (Beertsen, W., Neihof, A., Everts, V., Američan J. Anat. 174, 83 až 103, 1985). Tieto zlúčeniny môžu tiež ovplyvňovať fibrinogenézu kolagénu (Larsson, A., Calcif. Tissue Res. 16, 109 až 127,1974, Ogawa, Y., Adachi Y., Hong, S., Yagi, T., Calcif. Tissue Internát. 44, 46 až 60, 1989). Študované boli aj účinky bisfosfonátov na ultraštruktúru zubnej skloviny (Simmelink, J. W., Adv. Dental. Rcs, 1, 356 až 365, 1987). Skôr než v predkladanom vynáleze však nebolo objavené využitie bezpečných a veľmi účinných bisfosfonátových derivátov na liečbu úbytku alveolárnej kosti, spojenému s periodontálnym ochorením u vyšších cicavcov. Liečenie tohto ochorenia protizápalovými prostriedkami a antibiotikami zastavuje rozvoj periodontitídy len čiastočne.
Periodontálne ochorenie a periodontitis je, na rozdiel od inak vyvolaného kostného úbytku alebo porúch metabolizmu vápnika, spolu so sprievodným úbytkom alveolárnej kosti spôsobené agresívnym bakteriálnym alebo mikrobiálnym nárastom. Všeobecne sa predpokladá, že mikroorganizmy tvoriace plaky a látky, ktoré produkujú, sú prvotne zodpovedné za vznik periodontálneho ochorenia (Riviére so spoluautormi, Infection and Immunity 59 (10), 3377 až 3380, 1991). Hlavnou mikrobiálnou zložkou zubných plakov sú Spirochety (špirálovité baktérie bez bičíka). Na rozvoji periodontálneho ochorenia sa môžu podieľať aj niektoré ďalšie typy baktérií vrátane Bacteroides melaninogenicus (Prevotella melaninogenica), Prevotella denticola, Prevotella loescheii, Bacteroides macacae, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Actinobacillus actinomycetemcomitans, Eikenella corrodens a Wolinella recta, Ebersole so spoluautormi, Infection and Immunity 59 (10), 3351 až 3359,1991). Ako možná alternatívna liečba na vyvolanie signifikantnej imunitnej odpovede bola vyskúšaná aktívna imunizácia dvoma osvedčenými typmi peridontopatických mikróbov, P. gingivalis a P. intermedia, vzniknuté protilátky však nezabránili alveolárnemu kostnému úbytku (Ebersole so spoluautormi, Infection and Immunity 59 (10), 3351 až 3359, 1991. Periodontálne ochorenie je všeobecná choroba, ktorá môže postihnúť viac ako 95 % svetovej populácie (Cripps, S., „Periodontal disease: Recognition, Interception and Prevention“, Quintessence Publishing Co., 1984). Existuje teda významná potreba účinného liečenia alveolárneho kostného úbytku spojeného s pokročilým štádiom periodontitis. Navyše je potrebné získať primeranú doplnkovú terapiu na prevenciu alebo liečbu kostného úbytku spojeného s periodontálnou chirurgiou. Teraz nárokovaný vynález môže byť v spojení a periodontálnou chirurgiou alebo následne po jej aplikácii výhodne využitý ako doplnková terapia na liečenie alveolárneho kostného úbytku. Jednou úlohou predkladaného vynálezu je spojiť farmaceutický účinné množstvo ABP alebo farmaceutický vhodné soli, ako je alendronát, so známym protizápalovým prostriedkom (napríklad s analgetickým a protizápalovým prostriedkom, opísaným v US patente číslo 4 677 132, alebo s obdobným prostriedkom, opísaným US patentom číslo 4 440 779) alebo so známym antimikrobiálnym činidlom (napr. penicilínom alebo erytromycinom), na liečbu celkového rozvoja periodontálneho ochorenia. V druhom prípade môže byť ABP alebo jeho farmaceutický vhodné soli, ako je alendronát, použitý oddelene a/alebo súbežne s aplikáciou antimikrobiálneho a/alebo protizápalového činidla na prevenciu, zastavenie a liečbu periodontálneho ochorenia.
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa zaoberá farmaceutickým prostriedkom na liečbu periodontálneho ochorenia cicavcov vrátane človeka na báze účinného množstva trihydrátu monosodnej soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej. Nárokovaný vynález môže byť použitý ako doplňujúca liečba spolu s periodontálnou chirurgiou na prevenciu a liečbu kostného úbytku spojeného s chirurgickým zásahom.
Farmaceutický prostriedok na liečenie periodontálneho ochorenia u cicavcov vrátane človeka využíva účinné množstvo trihydrátu monosodnej soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej (alendronátu) vzorca:
Alendronát môže byť pripravený podľa postupu opísaného vUS patente číslo 5 019 651. Ako modelový systém štúdia účinkov aledronátu na liečbu a prevenciu periodontálneho ochorenia bol zvolený systém nehumánnych primátov. Tento model primáta je na štúdium periodontálneho ochorenia široko používaný, skôr ako model potkana albína. Periodontitis je vyvolaná u makakov obyčajných a obyčajne vytvára reprodukovateľný typ postupu choroby. Tento modelový systém sa v danej oblasti techniky používa na simuláciu alebo na aplikáciu na dospelých ľudí na klinické, histologické, mikrobiologické a imunologické potreby. Mikrobiálne štúdie na rezoch preukázali pevné vzťahy medzi modelom podviazaním vyvolané periodontitis u nehumánnych primátov (Nhp) a ľudskou periodontitis (Ebersole so spoluautormi, Infection and Immunity 59 (10), 3351 až 3359, 1991, Goodson so spoluautormi, J. Clin. Periodontol. 57, 347 až 353, 1982, Haffajee so spoluautormi, J. Cli. Periodontol. 10,298 až 310, 1983, Holt so spoluautormi, Science 239, 55 až 57, 1988 aNalbandian so spoluautormi, J. Periodont. Res. 20, 154 až 164, 1987). Ďalej pozri Kiel so spoluautormi, J. Periodontal. Res. 18, 200 až 211, 1983, Komman so spoluautormi, J. Periodontal Res. 16, 363 až 371, 1981. Manti so spoluautormi, Infection and Immunity 45,172 až 179,1984, McArthur so spoluautormi, Infection and Immunity 57, 2313 až 2317, 1989, Nisengard so spoluautormi, Immunol. Invest. 18, 225 až 237, 1989 a Slots so spoluautormi, Infection and Immunity 23, 260 až 269, 1979. Ako Nhp modelový systém na štúdium ľudskej periodontitis bol použitý aj saimiri vevericovitý (Saimiri sciureus, (Beem so spoluautormi, Infection and Immunity 59 (11), 4034 až 4041, 1991). Overované štúdie na primátoch ilustrujú nárokovaný vynález.
Klinické štúdie na ľuďoch navyše dokladajú jedinečné výhody nárokovaného vynálezu. Dvojito naslepo vykonávané pokusy, paralelne porovnávané s účinkom placeba, boli uskutočnené na dvadsiatich pacientoch v každej sledovanej skupine. Pacientom s alveolárnym kostným úbytkom vo výške 30 až 50 % a vačkami s hĺbkou aspoň 5 mm sa môže počas 6 mesiacov raz denne podávať 20 mg alendronátu (alebo placeba). Orálne podanie 2,5 až 80 mg denne počas 3 až 6 mesiacov alebo dlhšie môže účinne liečiť periodontálne ochorenie (periodontitis) a alveolárny kostný úbytok. Účinnosť farmaceutického prostriedku sa hodnotí meraním výšky alveolárnej kosti (zubnými X-lúčmi), hustoty kosti (počítačovou rádiografiou) a na základe sledovania ďalších faktorov vrátane zápalu ďasien a usadzovania plakov, sondovaním hĺbky vačkov a úrovne priľnavosti.
Prvýkrát je opisovaná výroba ABP alebo alendronátu doplnená ďalej podrobným opisom liečby periodontálneho ochorenia u cicavcov (opíc) pomocou alendronátu. Táto látka môže byť ľahko kombinovaná so známymi protizápalovými prostriedkami alebo známymi antibiotikami na liečbu a prevenciu celkového rozvoja periodontálneho ochorenia. Protizápalové prostriedky môžu byť vybrané z takých zlúčenín, aké sú opísané v US patentoch číslo 4 677 132 alebo 4 440 779 alebo je možné použiť iný vhodný protizápalový prostriedok. Antibiotiká môžu byť zvolené z penicilínu (1000 až 1500 mg/deň) alebo erytromycínu, alebo iného vhodného antibiotika. ABP alebo farmaceutický vhodná soľ ako alendronát môžu byť na liečbu alveolárneho kostného úbytku spojeného s periodontitis podávané oddelene vo vhodnej dávke 0,25 až 50 mg denne alebo 5 až 40 mg denne. Navyše je možné alendronát vo farmaceutický účinnej forme a účinnom množstve podávať oddelene a súbežne so známym protizápalovým prostriedkom alebo antibiotikom.
Termínom „farmaceutický účinné množstvo“ sa rozumie množstvo liečiva alebo farmaceutického prostriedku, ktoré vyvolá biologickú alebo liečebnú odpoveď tkaniva, systému alebo zvieraťa, ktorá je zaznamenaná vedcom alebo lekárom. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané v takých formách na orálne dávkovanie, ako sú tablety, kapsuly (oboje vrátane prípravkov na pravidelné uvoľňovanie alebo uvoľnenie v stanovenom čase), pilulky, prášky, granuly, elixíry, pasty, tinktúry, suspenzie, sirupy a emulzie. Rovnako tak môžu byť podávané vo forme na aplikáciu intravenóznu (ako bolus alebo infúzia), intraperitoneálnu, subkutánnu alebo intramuskuláinu, keď všetky použité formy sú dobre známe ľuďom s bežnou skúsenosťou z oblasti periodontálnych ochorení a farmácie. Účinné, ale netoxické množstvo požadovanej zlúčeniny môže byť využité ako prostriedok proti alveolárnemu kostnému úbytku.
Režim dávkovania využívajúci nárokovaný spôsob je zvolený s ohľadom na množstvo faktorov vrátane typu, druhu, veku, váhy, pohlavia a liečebných podmienok pacienta, závažnosti stavu, ktorý má byť liečený, spôsobu podávania, obličkovej a pečeňovej funkcie pacienta a podľa jednotlivej použitej zlúčeniny alebo jej sok. Bežne skúsený lekár, zubný lekár alebo veterinár môže ľahko stanoviť a predpísať účinné množstvo lieku potrebné na prevenciu, čelenie periodontálnemu stavu alebo na zastavenie jeho rozvoja.
Orálne dávky podľa predkladaného vynálezu, používané na vyvolanie uvedených účinkov, budú v rozmedzí od 0,01 mg na kg telesnej hmotnosti za deň (mg/kg/deň) do 1,0 mg/kg/deň. U cicavcov sa dáva prednosť dávke od 0,01 mg/kg/deň do 0,8 mg/kg/deň. U ľudí sa najviac uprednostňované orálne dávky pohybujú v rozmedzí od celkovej dennej dávky 0,5 do 50 mg za deň počas účinného liečebného obdobia. Orálne dávky môžu byť podávané až do výšky 80 mg za deň Výhodne môžu byť podávané aj intravenózne injekcie alebo dávky od 0,005 do 0,40 mg/kg v dvojtýždňových intervaloch. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť aplikované v jednej dennej dávke alebo v dávke rozdelenej na niekoľko častí.
V prostriedkoch podľa predkladaného vynálezu môžu tvoriť tu opísané bisfosfónové zlúčeniny hlavnú aktívnu prísadu. Pokiaľ ide o kombináciu bisľosfonátu a protizápalového prostriedku alebo antibiotika, potom sú bisfosfonáty hlavnou aktívnou prísadou a ďalšie zložky v kombinácii sú menej dôležitými (minoritnými) aktívnymi prísadami. Tieto zlúčeniny sú typicky podávané v zmesi s farmaceutický vhodnými rozpúšťadlami, pomocnými látkami alebo nosnými látkami (tu súhrnne označovanými ako „nosiče“), vhodne zvolenými s ohľadom na predpokladanú formu podania, t j. ako orálne tablety, kapsuly, tinktúry, sirupy a podobne a v súlade s obvyklou farmaceutickou praxou.
Napríklad na orálne podanie vo forme tabliet alebo kapsúl by mala byť aktívna liečebná zložka kombinovaná s orálne použiteľným, netoxickým, farmaceutický vhodným inertným nosičom, ako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, metylcelulóza, stearát horečnatý, manit, sorbit a podobne, na orálne podanie v kvapalnej forme by mali byť orálne liečebné zložky kombinované s niektorým orálne použiteľným, netoxickým, farmaceutický vhodným inertným nosičom, ako je etanol, glycerol, voda a podobne. Okrem toho, pokiaľ je to nutné alebo žiaduce, môžu byť do zmesi aktívnej prísady (aktívnych prísad) a inertného nosiča pridané aj vhodné spojivá, dezintegračné činidlá, klzné látky a farbivá. Medzi vhodné spojivá patrí škrob, želatína, prírodné cukry ako glukóza alebo β-laktóza, obilné sladidlá, prírodné a syntetické gumy ako živica, tragakant orsodium alginát, karboxymetylcelulóza, polyetylénglykol, vosky a podobne. Medzi klzné látky, používané v tejto forme dávkovania, patrí oleát sodný, stearát sodný, stearát horečnatý, benzoát sodný, acetát sodný, chlorid sodný a podobne. Medzi dezintegračné činidla patrí, bez obmedzenia, škrob, metylcelulóza, agar, bentonit, xantanová guma a podobne.
Zlúčeniny používané v predkladanom spôsobe liečby môžu byť tiež spojené s rozpustnými polymérmi ako nosičmi, ktoré je možné zacieliť. Také polyméry môžu zahrnovať polyvinylpyrolidon, pyránový kopolymér, polyhydroxypropylmetakiylamid a podobne.
Syntéza alendronátu
ABP alebo alendronát môžu byť vyrábané bisfosfonáciou aminoalkánkarboxylovej kyseliny s fosfonačnými činidlami v prítomnosti metánsulfónovej kyseliny s následným zastavením reakcie pomocou vodnej hydrolyzačnej zmesi, úpravou pH na hodnotu medzi 4 až 10, hydrolýzou fosforového medziproduktu vzniknutého počas zastavenia (zhášania) reakcie a získaním 4-amino-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny (ABP) alebo rôznych solí. Reakcia je schematicky znázornená na nasledujúcej schéme 1:
(1) pcyhjPoy
CHjSOjH HjNC^CHíCHjCOjH ------------------.--- (2) H,O, pH = 4-10 (3) NaOH
Q OH * P-ONa
HaN.CHj.CHjCHj-C.OH.aHjO
Ρ-ΩO' OH
CíHjiNNaOjPj-S^O (schéma 1)
Prehľad obrázkov na výkresoch
Zmena rontgenovo stanovenej kostnej hustoty po podaní rôznych liečiv, vyjadrená v jednotkách CADIA, je znázornená na obr. 1 až 3, pričom obr. 1 znázorňuje účinok podviazania na úbytok kostnej hustoty u zvierat, ktoré dostávali placebo, obr. 2 znázorňuje účinok alendronátu u infikovaných zvierat v interproximálnych oblastiach na alveolárny kostný úbytok a obr. 3 ukazuje výsledky týkajúce sa úbytku kostnej hustoty v oblasti vetvenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Rôzne alternatívy výroby alendronátu sú uvedené v US patente číslo 5 019 651. Príklad 1 dokresľuje syntézu 4-amino-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej kyseliny (ABP) atrihydrátujej monosodnej soli.
SK 280628 Β6
Príklad 1
Príprava 4-amino-hydroxybutylidén-l, 1 -bisfosfónovej kyseliny (ABP) atrihydrátu jej monosodnej soli
Fáza bisfosfónovej reakcie
Fľaša s obsahom 250 ml bola doplnená mechanickým miešadlom, termoelektrickým článkom, prídavným lievikom a spätným chladičom, ktorý cirkuluje soľný roztok s teplotou -20 °C. Systém bol pripojený na premývačku plynu so žeravinou, ktorá vytvára spätný tlak 3,45 až 6,9 kPa (0,5 až 1,0 psig) pôsobiaci na tento systém. Sústava bola prepláchnutá dusíkom a naplnená 20 g (0,19 mol) kyseliny aminomaslovej, 160 ml kyseliny metánsulfónovej a 32 g (0,39 mol) kyseliny fosforitej. Pri práci vo väčšom meradle bola ako prvá do sústavy dávaná metánsulfónová kyselina a potom kyselina 4-aminomaslová a fosforitá. Počas miešania teplo vzniknuté neutralizáciou a rozpustením zvýšilo reakčnú teplotu na 75 °C. Suspenzia bola ponechaná 15 minút odstáť pri 70 až 75 °C, potom bola ochladená na 35 °C a v priebehu 20 minút bol opatrne pridaný chlorid fosforitý (PCI3) v množstve 80 ml (0,92 mol). Reakčná zmes sa následne zohriala na 65 °C a reakcia sa nechala prebiehať počas 5 hodín.
Zastavenie reakcie, hydrolýza
Reakcia bola v priebehu 35 minút zastavená prikvapkaním roztoku 10 g Na2HPO4 v 11 vody k reakčnej zmesi pri pH 7,0. Hodnota pH vzniknutej zmesi bola udržiavaná súčasným pridávaním 25 % hydroxidu sodného medzi 6,0 až 7,0 a teplota bola ochladzovaním v ľade udržovaná pod 25 °C. Po úplnom zastavení reakcie bola hodnota pH upravená na 7,0 a roztok bol koncentrovaný na 1080 ml destiláciou pri atmosférickom tlaku (100 až 104 °C) počas 3 hodín. V tomto bode bola reakcia rozdelená na dve časti, A a B.
Časť A s objemom 630 ml bola po úprave pH na 4,3 ďalej koncentrovaná na objem 450 ml. Roztok bol ponechaný cez noc pri laboratórnej teplote a počas tohto času produkt vykryštalizoval. Suspenzia bola ponechaná 2 hodiny pri 0 °C, prefíltrovaná, premytá 100 ml studenej vody, 100 ml roztoku voda/etanol v pomere 1 : 1, 100 ml 100 % etanolu a vysušená s výťažkom 20,5 g (56 % výťažok).
Časť B s objemom 450 ml bola pred úpravou pH na 4,3 a koncentrovaním na 300 ml varená so spätným chladičom ďalších 16 hodín. Produkt bol izolovaný opísaným spôsobom za vzniku 16,5 g ABP (63 % výťažok). Tento príklad ilustruje syntézu alendronátu, ktorá minimalizuje tvorbu dimérov ABP a fosfonátov, ktoré sa ťažšie hydrolyzujú a vyžadujú tak ďalší priebeh hydrolýzy. Takto pripravená zlúčenina môže potom byť použitá na liečbu periodontálneho ochorenia.
Testovanie in vivo dospelých opíc druhu makak obyčajný dvojchvostý (Macaca fascicularis) s intaktným chrupom bolo získaných od obchodného dodávateľa (Hazelton Research Animals, Inc.), alebo z vlastného chovu a udržovaných na ľahkej diéte. Zvieratá boli 8 týždňov držané v karanténe na zaistenie štandardného zdravotného stavu. Po tomto čase boli u zvierat zistené základné údaje (používané ďalej ako kontrolné), napr. index plaku, gingiválny index, boli zmerané zubné vačky a získané intraorálne rôntgenové snímky. Metóda na získanie indexu plaku je uvedená v citácii Larsson, Calcif. Tissue Res. 16, 109 až 127, 1974. Metódu, ktorou je získaný gingiválny index, opisuje Ogawa so spoluautormi, Calcif. Tissue Internát. 44,46 až 60, 1989.
Hĺbka zubných vačkov sa meria od okraja sliznice ďasna k základne vačku vždy rovnakou osobou, aby bola zaistiteľná rovnorodosť výsledkov. Na vykonanie tejto analýzy bola použitá periodontálna sonda typu Michigan.
Intraorálne rôntgenové snímky, zmieňované týmto vynálezom, boli získané štandardným postupom, ktorý využíva bežne vyrábané akrylové zatienené záznamy (platne). Tento postup je opísaný v citácii Simmelink J. W., Ad v. Dental. Res. 1, 356 až 365, 1987. Rôntgenologická technika vyžadovala na získanie opakovateľných vrstvených räntgenových snímok úpravu intraoralneho prístroja so smerovaným lúčom, pracujúcom vo vymedzenom poli. Zo získaných snímok boh použitím systému počítačovej denzitometrickej analýzy (CADIA) stanovené kvantitatívne zmeny hustoty kostí. Tento postup, využívajúci počítačové spracovanie, je opísaný A. Jungem so spoluautormi v Cancer 48, 1922 až 1925, 1985. Použitý systém objektívne určuje hustotu kostí. Systémový operátor ukladá zoradené údaje z filmu a udáva zmenu kostnej hustoty v jednotkách CADIA. Tento údaj je funkciou veľkosti zmeny hustoty a plochy, na ktorej došlo k zmene. Tento proces opísal Steffensen so spoluautormi v J. Periodont. Res. 26, 107 až 113, 1991. Uvedená rôntgenová technika je v danej oblasti techniky často používaná na presné meranie úbytku kostnej hustoty. Pozri napríklad citácia Ebersole so spolupracovníkmi, Infection and Immunity 59 (11), 3351 až 2259, 1991.
Účinok na mandibuláme stoličky bol vyhodnocovaný klinicky. Šesť miest na zube bolo označených na klinické sondovanie hĺbky vačku. Štyri miesta boli označené na stanovenie indexu plaku (PI[) a gingiválneho indexu (GI). Experimentálne miesta boli obmedzené na oblasť dolnej čeľuste (mandibuly), pretože štandardné rôntgeny nie sú ľahko použiteľné pre oblasť hornej čeľuste.
Dospelé opice druhu makak obyčajný boh rozdelené do troch skupín, aby im mohol byť podávaný jeden z troch liečebných prípravkov. Aplikované boh dve koncentrácie alendronátu a ako placebo fyziologický roztok. Použité koncentrácie, 0,05 mg/kg a 0,25 mg/kg, boh pripravované pred aplikáciou liečebného prípravku. Obe koncentrácie alendronátu a soľné placebo boli intravenózne injikované do žily safeny dolnej končatiny každé dva týždne (v intervale 2 týždňov) počas 16 týždňov. Opice boh anestézované na každú liečebnú injikáciu a na klinické a rôntgenové vyšetrenie ketamínom (10 mg/kg) a acepromazínom (0,5 mg/kg).
Jeden týždeň po podaní liečebných prostriedkov boli pravé mandibuláme stoličky a črenové zuby podviazané 3-0 hodvábnou sutúrou v mieste spojenia skloviny a spojiva na vyvolanie periodontitis. Po dvoch týždňoch boli podviazané zuby zámerne infikované baktériou Porphyromonas gingivalis, získanou od opíc makak obyčajný. Tieto bakteriálne kolónie boli zoškrabnuté sterilnou kyretou z povrchu kultivačného média a nanesené na podviazané miesta. O dva týždne bol rovnaký postup opakovaný. Účelom bolo vyvolať a zaručiť prudké oslabujúce narušenie periodontia (ozubice). Štandardná (týždenná) kontrola zvierat je nevyhnutná na prípadne obnovenie ligatúry (podviazania).
Rozvoj periodontálneho ochorenia bol sledovaný na základe klinických meraní a rôntgenových snímok. Tieto pokusy boli opakované 8 a 16 týždňov po podviazaní zubov, aby bolo možné stanoviť účinok rôznych koncentrácií alendronátu a soľného placeba. Tabuľka 1 uvádza súhrn pokusných postupov:
SK 280628 Β6
Tabuľka 1
Protokol pokusu časový úsek v týždňoch -1 0 1 3 5 7 8 9 11 13 15 16
klinic. a RTG vyšetrenie X X X
podviazanie zubov x
P. gingivalis X X
aplikácia prostriedku x x x x x X x x X x
Klinické merania potom boli štatisticky vyhodnotené s použitím párového t-testu s variančnou analýzou. Aj rontgenové údaje boli porovnané s použitím variančnej analýzy. Zmena rôntgenovo stanovenej kostnej hustoty po podaní rôznych liečiv, vyjadrená v jednotkách CADIA, je znázornená na obr. 1 až 3. Obr. 1 znázorňuje účinok podviazania na úbytok kostnej hustoty u zvierat, ktoré dostávali placebo.
V skupine deviatich zvierat, ktorým sa podávalo placebo, 11 z 18, alebo 61,1 % z interproximálnych miest na nepodviazaných zuboch nemalo počas 16 týždňoch študovaného obdobia úbytok kostnej hustoty. Interproximálne miesto je definované ako priestor medzi susednými zubami. Pri podviazaných zuboch vznikol úbytok kostnej hustoty na 16 z 18 miest alebo na 88,9 % takých zubov. To dokladá účinnosť a reprodukovateľnosť modelového systému na vyvolanie periodontálneho ochorenia a úbytku kostnej hustoty·
Príklad 2
Alendronát v koncentrácii 0,05 mg/kg bol intravenózne podávaný do žily safeny dolnej končatiny jednej skupine (s 9 zvieratami) z celkových troch skupín testovaných primátov. Zvieratá boli pri každej injikácii alendronátu anestézované ketamínom (10 mg/kg) a acepromazínom (0,5 mg/kg). Po týždni boh pravé mandibuláme stoličky a črenové zuby podviazané 3-0 hodvábnou sutúrou v mieste spojenia skloviny a spojiva na vyvolanie periodontitis. Po dvoch týždňoch boli podviazané zuby infikované baktériou Porphyromonas gingivalis zoškrabnutou z kultivačného média sterilnou kyretou a nanesenou na podviazané miesta. Po ďalších dvoch týždňoch boli zvieratá znova infikované aktívnou baktériou P. gingivalis. Zvieratá boli kontrolované týždenne a podviazania boli v prípade potreby obnovované.
Na stanovenie účinku alendronátu na rozvoj periodontitis boli v 8. a 16. týždni po prvotnom podviazaní zubov uskutočnené klinické pokusy, meranie a zhotovené rontgenové snímky. 18 interproximálnych miest (2 u každého zvieraťa) bolo vyhodnocovaných rontgenologicky. Podobný postup bol uplatnený pri aplikácii placeba a pri podávaní alendronátu v koncentrácii 0,25 mg/kg. Ako ukazuje obr. 2, vyvolal alendronát v koncentrácii 0,05 mg/kg u infikovaných zvierat štatisticky významný účinok na alveolárny kostný úbytok.
Na 9 z 18 interproximálnych experimentálnych miestach sa po podaní alendronátu v dávke 0,05 mg/kg neprejavil úbytok kostnej hustoty. Úbytok kostnej hustoty bol v tejto skupine menší než v skupine dostávajúcej placebo (p < 0,05) a taktiež menšie než v skupine dostávajúcej alendronát v dávke 0,25 mg/kg.
V každej experimentálnej skupine bolo sledovaných 9 miest vetvenia (1 u každého zvieraťa). Vetvenie je anatomická oblasť zuba s viacerými koreňmi v mieste, kde sa korene oddeľujú. Ako ukazuje obr. 3, výsledky, týkajúce sa úbytku kostnej hustoty, sa zhodujú s výsledkami získanými v interproximálnych oblastiach.
Na 8 z 9 miest vetvenia nebol v skupine dostávajúcej alendronát v dávke 0,05 mg/kg zaznamenaný úbytok kost nej hustoty. V skupine dostávajúcej placebo a vyššiu koncentráciu alendronátu (0.25 mg/kg) bol úbytok kosti v miestach vetvenia zaznamenaný. Podobné výsledky boli dosiahnuté aj v druhej skupine deviatich zvierat. Výsledky ukazujú, že alendronát podávaný intravenózne v intervale dvoch týždňoch a v dávke 0,05 mg/kg mal štatisticky' významný inhibičný účinok na úbytok kosti spojený s periodontitis a rozvojom periodontálneho ochorenia.
Zlúčeniny opísané v predkladanom vynáleze a používané v súlade s týmto vynálezo, môžu byť podávané v súhlase s bežnou farmaceutickou praxou. Uvedené príklady nie sú zamýšľané ako zúženie alebo iné obmedzenie využitia predkladaného vynálezu. Na podávanie aktívnej bisfosfónovej kyseliny alebo jej soli či hydrátu, jednotlivo alebo v kombinácii so známym protizápalovým prostriedkom alebo známymi antibiotikami, môžu byť použité obvyklé farmaceutické prostriedky a nosiče.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu môžu byť podávané orálne ('0,25 až 80 mg/deň alebo 0,01 až 0,8 mg/kg/deň počas 6 mesiacov alebo dlhšie, ak je to nutné na zastavenie periodontitis), intravenózne (0,005 až 0,40 mg/kg) alebo aktuálne (priama aplikácia do oblasti zápalu v zube a ďasne) na liečbu alveolárneho kostného úbytku spojeného s periodontitis. Zlúčeniny môžu byť podávané aj orálne v dennej dávke medzi 0,25 až 80 mg ABP a farmaceutický vhodné soli tejto zlúčeniny, ktoré sú ľahko rozpustné v krvnom obehu, môžu byť spojené s inertnými nosičmi tvorenými cukrami (glukóza, laktóza alebo sacharóza), škrobom alebo škrobovými derivátmi, celulózou alebo celulózovými derivátmi, typickými gumami alebo gélmi, inertnými mastnými kyselinami a ich soľami alebo s inými typickými nosičmi alebo prípravkami
Systém podávania môže zahrnovať uzatvárateľné kapsuly alebo eftervescentné granuly na orálny liečebný režim alebo roztoky vhodné pri intravenóznej injikácii. Prípravky v kapsulách môžu obsahovať okrem aktívnej zložky či zložiek (ABP alebo jej farmaceutický vhodné soli v prípade jednej aktívnej zložky alebo ABP či jej farmaceutický vhodná soľ v kombinácii so známym protizápalovým činidlom a/alebo známym antibiotikom, ako je penicilín) laktózu, hydrolyzovaný škrob, mastenec alebo stearát horečnatý v obvyklých a farmaceutický vhodných pomeroch. Effervescentné granuly môžu okrem aktívnej zložky (aktívnych zložiek) obsahovať bezvodý uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, bezvodá kyselinu citrónovú, sodnú soľ kyseliny cukrovej (D-glukazovej) alebo dehydratovanú citrónovú šťavu v obvyklých farmaceutických pomeroch. Prípravky vhodné na intravenózne podanie môžu obsahovať aktívnu zložku (zložky) a typické pufračné činidlá a soli rozpustené v príslušnom množstve vodného roztoku. Ako príklad 0,5 mg ABP alebo jej soli môže byť doplnených 0,25 mg hydroxidu sodného, 8,4 mg chloridu sodného a rozpustených v 1 ml čistenej vody.
Zatiaľ čo vynález bol spísaný a zdokumentovaný vo vzťahu k jeho určitému začleneniu, odborníci ocenia, že je tu možné vykonať rôzne zmeny, modifikácie a dodatky bez toho, aby došlo k vybočeniu z rámca či zamerania vynálezu. Napríklad v súvislosti s rozdielmi vo vnímavosti cicav6
SK 280628 Β6 cov alebo ľudí liečených na periodontálne ochorenie môže byť použité iné účinné dávkovanie než sú dávky, ktorým bola daná prednosť v tomto vynáleze. Podobne sa môže pozorovaná špecifická farmakologická odpoveď líšiť v závislosti od konkrétnej zvolenej aktívnej zlúčeniny alebo podľa použitých farmakologických nosičov, rovnako ako podľa typu prípravku a použitého spôsobu podávania a také očakávané odlišnosti a rozdiely vo výsledkoch sú predpokladané v súhlase s predmetom a praxou predkladaného vynálezu. Vynález by mal byť ohraničený len rozsahom nasledujúcich nárokov, ktoré by mali byť interpretované tak široko, ako je to logicky prijateľné.

Claims (5)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok na liečbu periodontálneho ochorenia u cicavcov vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje účinné množstvo trihydrátu monosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfóno vej (alendroná- tu) vzorca:
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuj e dávku alendronátu v rozmedzí 0,25 až 80 mg/kg alebo v rozmedzí 0,01 až 0,8 mg/kg, určenú na perorálne dávkovanie v priebehu jedného dňa.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, v y značujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje dávku 0,005 až 0,40 mg/kg, určenú na intravenóznu aplikáciu v dvojtýždňovom intervale.
  4. 4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje alendronát v kombinácii s farmaceutický vhodným nosičom.
  5. 5. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje účinné množstvo alendronátu ako doplnkovú terapiu k periodontálnej chirurgii.
SK727-94A 1991-12-17 1992-12-08 Farmaceutický prostriedok na liečbu periodontálneh SK280628B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/808,701 US5270365A (en) 1991-12-17 1991-12-17 Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate
PCT/US1992/010534 WO1993011774A1 (en) 1991-12-17 1992-12-08 Treatment of periodontal disease with alendronate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK72794A3 SK72794A3 (en) 1995-04-12
SK280628B6 true SK280628B6 (sk) 2000-05-16

Family

ID=25199466

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK727-94A SK280628B6 (sk) 1991-12-17 1992-12-08 Farmaceutický prostriedok na liečbu periodontálneh

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5270365A (sk)
EP (1) EP0617624B1 (sk)
JP (1) JP2825654B2 (sk)
KR (1) KR100258667B1 (sk)
AT (1) ATE150646T1 (sk)
AU (1) AU675417B2 (sk)
CA (1) CA2122498A1 (sk)
CY (1) CY2054B1 (sk)
CZ (1) CZ282902B6 (sk)
DE (1) DE69218624T2 (sk)
DK (1) DK0617624T3 (sk)
ES (1) ES2100519T3 (sk)
GR (1) GR3022951T3 (sk)
HK (1) HK1000114A1 (sk)
HU (1) HU221807B1 (sk)
IL (1) IL104109A (sk)
LV (1) LV12084B (sk)
NO (1) NO306197B1 (sk)
NZ (1) NZ246274A (sk)
SK (1) SK280628B6 (sk)
WO (1) WO1993011774A1 (sk)
ZA (1) ZA929712B (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW237386B (sk) * 1992-04-15 1995-01-01 Ciba Geigy
US5403829A (en) * 1993-03-24 1995-04-04 Leiras Oy Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery
FR2703590B1 (fr) * 1993-04-05 1995-06-30 Sanofi Elf Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse .
US5854227A (en) * 1994-03-04 1998-12-29 Hartmann; John F. Therapeutic derivatives of diphosphonates
JPH09511927A (ja) * 1994-04-18 1997-12-02 ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー 歯槽骨へのビスホスホネート類のイオン導入デリバリー
US5646134A (en) * 1994-04-21 1997-07-08 Merck & Co., Inc. Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices
US5462932A (en) * 1994-05-17 1995-10-31 Merck & Co., Inc. Oral liquid alendronate formulations
US5780455A (en) * 1994-08-24 1998-07-14 Merck & Co., Inc. Intravenous alendronate formulations
US6008206A (en) * 1994-09-21 1999-12-28 Merck & Co., Inc. Sodium alendronate preparation for local administration
JP3411690B2 (ja) * 1994-09-21 2003-06-03 帝人株式会社 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤
EP0809502A4 (en) * 1995-02-17 2001-12-05 Merck & Co Inc PROCESS FOR REDUCING THE RISK OF BONE FRACTURES OTHER THAN VERTEBRAL FRACTURES
EP0824341A4 (en) * 1995-05-12 1999-07-07 Merck & Co Inc PREVENTING TOOTH LOSS THROUGH ADMINISTRATION OF ALENDRONATE OR ITS SALTS
US6117856A (en) * 1996-02-14 2000-09-12 Binderman; Itzhak Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption
DE69722190T2 (de) * 1996-02-14 2004-05-27 Itzhak Binderman Topische bisphosphonate zur verhinderung der knochenresorption
EP1378234A1 (en) * 1996-05-17 2004-01-07 MERCK &amp; CO. INC. Effervescent bisphosphonate formulation
AU712710B2 (en) * 1996-05-17 1999-11-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Effervescent bisphosphonate formulation
US5853759A (en) * 1996-05-17 1998-12-29 Merck & Co.. Inc. Effervescent alendronate formulation
CN1238691A (zh) * 1996-10-04 1999-12-15 麦克公司 液体阿仑膦酸盐制剂
US5773429A (en) * 1996-12-11 1998-06-30 Fuisz Technologies Ltd. Drug combination for treating calcium loss
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
PL195272B1 (pl) * 1997-07-22 2007-08-31 Merck & Co Inc Zastosowania kwasu alendronowego lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub ich mieszaniny
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
FR2784031B1 (fr) * 1998-10-02 2002-02-01 Sanofi Elf Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries
US6331533B1 (en) * 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
WO2000038660A2 (de) * 1998-12-23 2000-07-06 Jomaa Pharmaka Gmbh Verwendung von bisphosphonaten zur prophylaxe und zur behandlung von infektiösen prozessen
US6315566B1 (en) 1999-05-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company Dental materials
US6143919A (en) * 1999-05-18 2000-11-07 3M Innovative Properties Company Polymerizable acidic compounds and methods of preparation
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
US20030216358A1 (en) * 2001-07-05 2003-11-20 Muchmore Douglas Boyer Method for enhancing bone mineral density gain
US20040053968A1 (en) * 2001-12-28 2004-03-18 Hartman George D. Methods and compositions for treating peridontal disease
US7960054B2 (en) * 2002-01-10 2011-06-14 Excellatron Solid State Llc Packaged thin film batteries
US20070094865A1 (en) * 2002-01-10 2007-05-03 Ji-Guang Zhang Packaged thin film batteries and methods of packaging thin film batteries
US7488496B2 (en) * 2002-03-06 2009-02-10 Christer Rosen Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto
AU2003226148A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-27 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
FR2838339B1 (fr) * 2002-04-12 2005-06-24 Univ Angers Derives poly-phosphonates pour compositions dentifrices
US20040137058A1 (en) * 2002-07-09 2004-07-15 Katdare Ashok V. Effervescent bisphosphonate formulation
US20050142185A1 (en) * 2003-12-29 2005-06-30 Beleno Alfredo B. Softgel formulations of bisphosphonates bone resorption inhibitors
US20060034921A1 (en) * 2004-01-05 2006-02-16 Katdare Ashok V Effervescent bisphosphonate formulation
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US20080070087A1 (en) * 2004-02-20 2008-03-20 Excellatron Solid State, Llc Non-volatile cathodes for lithium oxygen batteries and method of producing same
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
KR100564628B1 (ko) * 2004-06-16 2006-03-28 삼성전자주식회사 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법
US20060134190A1 (en) * 2004-12-16 2006-06-22 Banner Pharmacaps Inc. Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability
CN101351907B (zh) * 2005-10-11 2010-09-29 埃克塞勒特龙固体公司 制造锂电池的方法
US20070087052A1 (en) * 2005-10-19 2007-04-19 Katdare Ashok V Effervescent bisphosphonate formulation
KR20080106574A (ko) 2006-03-10 2008-12-08 엑셀라트론 솔리드 스테이트 엘엘씨 에어 배터리 및 에어 배터리 제작 방법
US20090118238A1 (en) * 2007-09-17 2009-05-07 Protia, Llc Deuterium-enriched alendronate
US20120164104A1 (en) 2009-08-03 2012-06-28 Chimerix, Inc. Composition and Methods of Treating Viral Infections and Viral Induced Tumors
US8882740B2 (en) * 2009-12-23 2014-11-11 Stryker Trauma Gmbh Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone
RU2449761C1 (ru) * 2011-03-09 2012-05-10 Светлана Минифаритовна Алетдинова Способ лечения хронических апикальных периодонтитов
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9579360B2 (en) * 2012-06-20 2017-02-28 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis
RU2713257C1 (ru) * 2019-05-06 2020-02-04 Жанна Владимировна Вечеркина Способ лечения хронического апикального периодонтита

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3429963A (en) * 1964-06-09 1969-02-25 Colgate Palmolive Co Dental preparation containing polymeric polyelectrolyte
US4134969A (en) * 1974-02-04 1979-01-16 Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids
DE2405254C2 (de) * 1974-02-04 1982-05-27 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper
US4042679A (en) * 1975-11-07 1977-08-16 Colgate-Palmolive Company Antibacterial oral composition
US4138477A (en) * 1976-05-28 1979-02-06 Colgate Palmolive Company Composition to control mouth odor
US4440779A (en) * 1981-06-30 1984-04-03 Merck & Co., Inc. Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids as analgesic and anti-inflammatory agents
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4446052A (en) * 1982-05-17 1984-05-01 The Procter & Gamble Company Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
US4647453A (en) * 1984-10-18 1987-03-03 Peritain, Ltd. Treatment for tissue degenerative inflammatory disease
US4677132A (en) * 1986-03-12 1987-06-30 American Home Products Corporation Inhibition of bone resorption by etodolac
ES2038693T3 (es) * 1986-11-21 1993-08-01 Ciba-Geigy Ag Nuevos acidos aminometanodifosfonicos substituidos.
ES2039259T3 (es) * 1986-11-21 1993-09-16 Ciba-Geigy Ag Procedimiento para la obtencion de acidos azacicloalquil alcandifosfonicos aromaticamente substituidos.
US4973576A (en) * 1987-03-10 1990-11-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US4816437A (en) * 1987-06-01 1989-03-28 Trustees Of Boston University Methods for inducing general and localized bone apposition in-vivo
EP0317505A1 (de) * 1987-11-13 1989-05-24 Ciba-Geigy Ag Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren
GB8726714D0 (en) * 1987-11-14 1987-12-16 Beecham Group Plc Compounds
ES2054868T3 (es) * 1987-12-11 1994-08-16 Ciba Geigy Ag Acidos aralifatilaminoalcanodifosfonicos.
US4877603A (en) * 1987-12-18 1989-10-31 The Procter & Gamble Company Oral compositions
DE3822650A1 (de) * 1988-07-05 1990-02-01 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
CA2035179C (en) * 1990-01-31 2001-08-14 Gerald S. Brenner Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids
GB9008433D0 (en) * 1990-04-12 1990-06-13 Beecham Group Plc Novel compositions
US5019651A (en) * 1990-06-20 1991-05-28 Merck & Co., Inc. Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU675417B2 (en) 1997-02-06
NO942267D0 (no) 1994-06-16
CZ282902B6 (cs) 1997-11-12
HU9401378D0 (en) 1994-08-29
NO306197B1 (no) 1999-10-04
HUT68788A (en) 1995-07-28
EP0617624A1 (en) 1994-10-05
WO1993011774A1 (en) 1993-06-24
SK72794A3 (en) 1995-04-12
NO942267L (no) 1994-06-16
JPH07502506A (ja) 1995-03-16
GR3022951T3 (en) 1997-06-30
ZA929712B (en) 1993-06-14
CY2054B1 (en) 1998-04-30
CA2122498A1 (en) 1993-06-24
LV12084B (en) 1998-11-20
JP2825654B2 (ja) 1998-11-18
HK1000114A1 (en) 1997-12-05
IL104109A0 (en) 1993-05-13
IL104109A (en) 1997-02-18
US5270365A (en) 1993-12-14
DE69218624T2 (de) 1997-08-07
EP0617624B1 (en) 1997-03-26
CZ148794A3 (en) 1995-03-15
KR100258667B1 (ko) 2000-07-01
ATE150646T1 (de) 1997-04-15
AU3242093A (en) 1993-07-19
LV12084A (lv) 1998-07-20
HU221807B1 (hu) 2003-01-28
NZ246274A (en) 1997-02-24
KR940703676A (ko) 1994-12-12
DE69218624D1 (de) 1997-04-30
ES2100519T3 (es) 1997-06-16
DK0617624T3 (da) 1997-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280628B6 (sk) Farmaceutický prostriedok na liečbu periodontálneh
US5652227A (en) Inhibition of the degradation of connective tissue matrix protein components in mammals
Chumbley et al. The effect of indomethacin (an aspirin-like drug) on the rate of orthodontic tooth movement
Kim et al. An ultrastructural study of the effects of bisphosphonate administration on osteoclastic bone resorption during relapse of experimentally moved rat molars
ES2269014T3 (es) Procedimiento para inhibir la resorcion osea.
EP0486561B1 (en) Buccal composition containing s(+) flurbiprofen or ketoprofen
US11878031B2 (en) Silicic acids for use in the treatment of periodontitis
ES2337545T3 (es) Farmacos para enfermedades periodontales.
US6682718B1 (en) Remedies for periodontosis
WO2018221447A1 (ja) 骨再生剤
US3996377A (en) Medicinal preparation for treating parodontosis and method of treating parodontosis
JP2018090540A (ja) 歯槽骨吸収抑制剤
RU2158582C1 (ru) Способ общего лечения пародонтита
SU1438788A1 (ru) Способ лечени пародонтита
JP2001213780A (ja) 歯周病治療用医薬組成物