KR100258667B1 - 알렌드로네이트를 사용한 치근막 질환 및 치근막 질환과 관련된 치조골 손실 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

알렌드로네이트를 사용한 치근막 질환 및 치근막 질환과 관련된 치조골 손실 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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폴락 돈나 엘.
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Abstract

본 발명은 하기 구조식(I)의 유효량의 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 일나트륨염 3수화물(알렌드로네이트)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 염을, 투여함을 특징으로 하여, 사람을 포함한 포유동물에서 치근막 질환을 치료하는 방법을 청구하고 있다. 본 화합물은 치근막염 및 치근막 질환과 관련된 치조골 손실의 치료에 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
알렌드로네이트를 사용한 치근막 질환 및 치근막 질환과 관련된 치조골 손실 치료용 약제학적 조성물
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 사람을 포함하는 포유동물에서 치근막 질환을 치료하기 위해 유효량의 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴 1,1-비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들어 일나트륨염 삼수화물(알렌드로네이트)을 투여하는 것에 관한 것이다.
[발명의 배경]
치근막 질환(농루)은 포유동물 치아를 둘러 쌓아 지지해주는 조직의 염증 및 변성을 수반한다. 이들은 치은, 치조골, 치근막 인대 및 시멘트질을 포함한다. 치근막염 또는 지지골의 손실은 상기 진행성 질환의 최종 단계이며 성인에서 치아 손실의 주원인이다. 어린이들도 치조골 손실에 이어 치아의 손실을 초래하는 치근막염을 앓는다. 상기 질환에 대한 확인된 원인 인자로는 박테리아성 프라그의 형성을 초래하는 불량한 위생, 부정교합, 치석형성, 음식물 매복 및 잘못된 치과교정이 포함된다. 골의 손실(흡수) 속도는 상기 증상 또는 원인 인자의 중증도에 따라 다르다. 치근막염 증상은 치은과 치아 사이의 치은낭의 깊어짐; 치아에 대한 치육 점착의 손실; 및 골 손실을 포함한다. 미생물은 오목한 영역에서 증식하여 질환의 진행을 가속화한다. 치근막 수술은 상기 질환의 1차적인 치료 수단이다. 그러나 치근막 수술(치석 제거술 및 편평화술)은 치근막의 골 손실을 유발할 수 있거나 적어도 치근막의 골 손실과 관련되어 있다.
항생제, 수렴제 및 함수제는 치근막 질환의 장기간 치료에는 효과적이지 않다. 양치질(brushing), 세정(rinsing), 및 치과용 소파술과 커플링된 플로싱(flossing) 및 윤내기(polishing)를 포함하는 가정용 처치는 상기 질환을 억제하는데 도움을 준다. 기타 예방적 치료로는 과산화수소 구강세정(온수중 3% H2O2)이 포함된다. 카바마이드 과산화물(요소 과산화수소, CH6N2O3)은 또한 치근막염에 기인한 사소한 감염 및 염증의 국소 치료에 사용된다. 중증의 구강 징후 또는 증상이 나타나는 경우 페니실린(1000 내지 1500mg/일) 또는 에리트로마이신을 사용할 수 있다.
치근막 질환의 치료를 위한 또다른 방법은 질환의 진행을 억제하기 위한 비-스테로이드계 소염제의 사용을 포함한다. 진통제이자 소염제인 에토돌락(Etodolac)은 또한 치근막 질환과 연관된 골 흡수 및 골 손실을 억제할 수 있는 것으로 미합중국 특허 제4,677,132호에서 공지되어 있다. 에토돌락은 치환된 피라노[3,4b] 인돌 유도체이다. 미합중국 특허 제4,440,779호는 관절염, 척추골염, 통풍, 월경곤란증, 상부 호흡기 장해 및 치근막 질환과 관련된 열, 진통 및 염증 증상의 치료에 유용한 신규한 트리사이클릭 진통제겸 소염제의 사용에 대해 기술하고 있다.
치근막염을 포함하는 광범위의 칼슘 대사 장해의 치료를 위한 다수의 비포스폰산 유도체의 용도가 공지되어 있다. 유럽 특허원 제-320-455-A호는 염증성/변성 관절 질환, 골다공증, 치근막염 및 갑상선기능 항진증의 치료에 유용한 N-아르알킬-아미노-1-하이드록시알칸-1,1-디포스폰산 유도체의 용도에 대해 기술하고 있다. 유럽 특허원 제-317-505-A호는 칼슘 대사 장해를 치료하는데 유용한 아자비사이클로알킬 치환체를 갖는 1-하이드록시-알칸-1,1-디포스폰산 유도체의 용도에 대해 기술하고 있다. 언급되는 특정 질환에는 골다공증, 상피소체기능 항진증, 치근막염, 관절염, 신경염, 점액낭염, 건염, 섬유성이형성증, 동맥경화증, 페제트병 및 섬유골이영양증이 포함된다. 오스트레일리아연방 특허원 제8781-453-A호는 칼슘 대사 장해의 치료에서 유용한 2-헤테로아릴-에탄-1,1-디포스폰산의 용도에 대해 기술하고 있다. 유럽 특허원 제-274-346-A호는 동일한 장해를 치료하기 위한 1-아자헤테로사이클로아미노메틸-1,1-디포스폰산 유도체의 용도에 대해 기술하고 있다. 유럽 특허원 제-272-208-A호는 또한 유용한 아자사이클로알킬-치환된-1-하이드록시알칸-1,1-디포스폰산 화합물의 용도에 대해 기술하고 있다. 유럽 특허원 제-320-118-A호는 콜라게나제 억제제로서 유용한 인 함유 펩타이드의 용도에 대해 기술하고 치근막 질환에 대해 언급하고 있다.
상기에서 제안된 바와 같이, 골 흡수는 다양한 비스포스폰산 유도체를 사용하여 효과적으로 치료될 수 있다고 공지되어 있다. 미합중국 특허 제4,621,077호(′077)은 다양한 골 질환에서 나타나는 골 손실의 치료에서의 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(“ABP”)의 용도에 대해 기술하고 있다. ′077 특허는 청구된 비스포스폰산 및 이의 염이 골 흡수에 대해 억제 활성을 갖는다고 교시하고 있다. 기타 포스포네이트 유도체가 골 흡수를 치료하는데 사용된다. 미합중국 특허 제5,002,937호는 칼슘 대사 장해를 치료하는데 유용한 신규한 디포스폰산 화합물에 대해 기술하고 있다. ′937 특허는 알킬 쇄가 산소원자(에테르 결합)에 의해 차단된 아미노알칸 1,1 디포스폰산을 청구하고 있다. 유럽 특허원 제0 449 405 A2호는 칼슘 대사 질환의 치료를 위한 비스포스폰산의 용도에 대해 광범위하게 기술하고 있다. 특히, 상기 유럽 특허원은 다수의 골 질환의 치료에서 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 칼슘 염의 용도에 대해 기술하고 있다. 미합중국 특허 제4,990,503호 및 제4,973,576호는 강력한 골 흡수 억제제인 신규한 헤테로사이클릭 비스포스폰산 유도체에 대해 기술하고 있다. 당해 기술은 또한 비스포스포네이트의 효과가 달라질 수 있으며, 상이한 비스포스포네이트를 사용한 경우 반대 효과를 나타내거나 동일한 비스포스포네이트를 상이한 농도로 사용한 경우 상이한 생물학적 반응을 나타낼 수 있다고 제안하고 있다[참조:Fleish, H. Clin. Ortop., 217, 72-78(1987)].
미합중국 특허 제3,962,432호(1976. 6. 8. 허여)는 치석 제거에서 3-아미노-1-하이드록시-프로판-1,1-디포스폰산의 용도에 대해 기술하고 있다. 미합중국 특허 제4,446,052호는 치석 및 프라그를 치료하기 위한 1-하이드록시-3-아미노프로판-1,1-디포스폰산의 칼슘 염의 용도에 대해 기술하고 있다. 미합중국 특허 제4,877,603호는 프라그의 치료에서 게미날 디포스포네이트 중합체의 용도에 대해 교시하고 있다. 기타 여러 특허에는 항치육염제로서 포스포네이트의 용도가 기술되어 있다. 이들에는 미합중국 특허 제3,429,963호; 제4,102,993호; 제4,042,679호; 제4,100,270호; 제4,098,880호; 제4,123,512호; 및 제4,138,477호가 포함된다. 라이스(rice) 랫트에서 치근막 파손은 비스포스포네이트에 의해 억제될 수 있다[참조:Fleish. H. Clin. Ortop., 217, 72-78(1987)].
미합중국 특허 제l4,711,880호 및 제4,639,338호는 3-아미노-1-하이드록시프로판-1,1-디포스포네이트 오수화물의 제조에 대해 기술하고 있다.
또한 특허 문헌은 생체내에서 새로운 골 부착을 유도하기 위한 제제의 용도에 대해 기술하고 있다. 미합중국 특허 제4,816,437호는 특정 결손 부위에서 골 부착을 유도하는 알파2HS-당단백질에 대해 기술하고 있다. 비스포스포네이트는 치아의 광화작용을 변형시키기 위해 사용되어 왔다. 예를들어, 새로이 형성된 상아질에서 광물성 미결정의 침착은 1-하이드록시에틸리덴-1,1-비스포스포네이트에 의해 억제된다[참조:Beertsen, W., Neihof A., Everts, V. American J. Anat, 174, 83-103(1985)]. 이들 화합물은 또한 콜라겐 원섬유 형성에 영향을 미친다[참조:Larsson. A. Calcif. Tissue Res., 16, 109-127(1974); Ogawa Y, Adachi Y, Hong S. Yagi, T. Calcif. Tissue Internat., 44, 46-60(1989)]. 치과용 에나멜에 대한 디포스포네이트의 한외구조적 영향은 널리 연구되어 있다[참조:Simmelink, J. W., Adv. Dental Res. 1, 356-365(1987)]. 본 발명 이전에는, 당업계에 고등 포유동물에서 치근막 질환과 연관된 치조골 손실을 치료하기에 안전하고 매우 효과적인 비스포스포네이트 유도체의 용도에 대해 기술된 바가 없었다. 소염제 및 항생제만을 사용한 상기 질환의 치료는 치근막염의 진행을 단지 부분적으로 억제시킨다.
기타 골 손실 또는 칼슘 대사 장해와 구별되는 치근막 질환과 치근막염, 및 수반되는 치조골 손실은 공격성 박테리아 또는 미생물 축적에 의해 야기된다. 일반적으로 프라그 미생물 및 이들이 생산하는 생성물이 치근막 질환의 주요 원인이다[참조:Riviere et al., Infection and Immunity, 59(10), 3377-3380(1991)]. 스피로헤테스(Spirochetes)(편모가 없는 나선형 박테리아)가 치과용 프라그의 주요 미생물 성분이다. 기타 여러 유형의 박테리아 또한 치근막 질환의 진행에 관여할 수 있으며, 이들에는 박테로이데스 멜라니노제니쿠스(Bacteroides melaninogenicus)[프레보텔라 멜라니노제니카(Prevotella melaninogenica)]; 프레보텔라 덴티콜라(Prevotella denticola), 프레보텔라 로에스케이(Prevotella loescheii), 박테로이데스 마카카에(Bacteroides macacae), 포로피로모나스 깅기발리스(Porphyromonas gingivalis), 프레보텔라 인터메디아(Prevotella intermedia), 악티노바실러스 악티노마이세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans), 에이케넬라 코로덴스(Eikenella corrodens) 및 울리넬라 렉타(Wolinella recta)가 포함된다[참조:Ebersole et al., Infection and Immunity, 59(10), 3351-3359(1991)]. 가능한 다른 치료로서, 두개의 잘-확립된 치근막 병원성 미생물, 즉 프로피로모나스 깅기발리스 및 프레보텔라 인터메디아를 사용한 활성 면역화가 중요한 면역 반응을 유도하는 것으로 밝혀졌지만 생성된 항체가 치조골 손실을 예방하지는 못한다[참조:Ebersole et al., Infection and Immunity, 59(10), 3351-3359(1991)]. 치근막 질환은 세계 인구의 95% 이상에 영향을 미칠수 있는 보편적인 질환이다[참조:S. Cripps, “Periodontal Disease:Recognition, Interception and Prevention”, Quintessence Publishing Co., (1984)]. 그러므로, 진행된 치근막염과 연관된 치조골 손실의 효과적인 치료에 대한 필요성이 크게 대두되었다. 치근막 수술과 관련된 골 손실을 예방하거나 치료하기 위한 적당한 보조 치료법이 추가로 필요하다. 본 청구된 발명은 치근막 수술과 병행하거나 또는 치근막 수술후, 치조골 손실을 치료하기 위한 보조 치료법으로서 유리하게 사용될 수 있다. 본 발명의 목적중 하나는 치근막 질환의 전반적인 진행을 치료하기 위해, 약제학적 유효량의 ABP 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예:알렌드로네이트)을 공지된 소염제(예를들어, 미합중국 특허 제4,677,132호에 기술되거나 미합중국 특허 제4,440,779호에 기술된 진통제 겸 소염제) 또는 공지된 항미생물제(예를들어, 페니실린 또는 에리트로마이신)와 배합하는 것이다. 달리는, ABP 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예를들어, 알렌드로네이트)을, 치근막 질환을 예방, 억제 및 치료하기 위해 항미생물제 및/또는 소염제와 별도로 및/또는 동시에 사용할 수 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 사람을 포함하는 포유동물에게 유효량의 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예:일나트륨염 삼수화물)을 투여함으로써 치근막 질환을 치료하는 방법을 제공하는 것이다. 또한, 청구된 본 발명은 수술 기술과 연관된 골 손실을 예방 및 치료하기 위한 치근막 수술에 대해 보조 치료법으로서 사용될 수 있다. 본 발명의 또다른 목적은 치근막 질환 진행과 연관된 치조골 손실 및 염증을 모두 치료 및 예방하기 위해, 유효량의 ABP 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예:알렌드로네이트)을 소염제(들) 또는 항미생물제와 배합하여 사용하는 것이다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 유효량의 하기 구조식의 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염[예:일나트륨염 삼수화물(알렌드로네이트)]을 사용하여 사람을 포함한 포유동물에서 치근막 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
ABP 또는 알렌드로네이트는 미합중국 특허 제5,019,651호에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 사람이 아닌 영장류가 치근막 질환의 치료 및 예방에 대한 알렌드로네이트의 효과를 연구하기 위한 모델 시스템으로서 선택된다. 랫트 모델 보다는 영장류 모델이 치근막 질환을 연구하기 위해 널리 사용된다. 치근막염을 시아노몰구스 멍키(cyanomolgus monkey)에서 유발시키면, 일반적으로 재현가능한 질환 진행의 양상이 나타난다. 이 모델 시스템은 임상적, 조직학적, 미생물학적 및 면역학적 면에서 성인 사람에게 의태하거나 적용시킬 수 있는 것으로 당업계에서 널리 이해되어 있다. 사실상, 전반적인 미생물 연구를 통해, 사람이 아닌 영장류(Nhp) 모델에서의 결찰 유도된 치근막염과 사람 치근막염 사이에 견고한 관계가 있음이 밝혀졌다[참조:Ebersole et al., Infection and Immunity, 59(10), 3351(1991); Goodson et al., J. Clin. Periodontol., 57, 347-353(1982); Haffajee et al., J. Clin. Periodontol., 10, 298-310(1983); Holt et al., Science, 239, 55-57(1988); and Nalbandian et al., J. Periodontal Res., 20, 154-164(1987); Kiel et al., J. Periodontal Res., 18, 200-211(1983); Kornman et al., J. Periodontal Res., 16, 363-371(1981); Manti et al., Infection and Immunity 45, 172-179(1984); McArthur et al., Infection and Immunity 57, 2313-2317(1989); Nisengard et al., Immunol. Invest., 18, 225-237(1989); and Slots et al., Infection and Immunity 23, 260-269(1979)]. 스쿼럴 멍키(squirrel monkey; Saimiri sciureus)가 또한 사람의 치근막염에 대한 Nhp 모델 시스템으로서 사용되었다[참조:Beem et al., Infection and Immunity 59(11), 4034-4041(1991)]. 영장류에 대한 조절된 연구는 청구된 본 발명에서 예시된다.
또한, 사람에 대한 임상 연구는 청구된 본 발명의 독특한 이점을 예시한다. 치료 그룹당 20명의 환자를 사용한 이중-블라인드, 위약 조절된 병행 연구를 수행한다. 알렌드로네이트(또는 위약) 20mg을, 30 내지 50%의 치조골 손실을 나타내고 5mm 이상의 치은낭 깊이를 가진 환자에게 6개월 동안의 기간동안 매일 1회 투여할 수 있다. 3 내지 6개월 또는 더 장기간 동안 2.5 내지 80mg을 경구 투여하면, 치근막 질환(치근막염) 및 치조골 손실을 효과적으로 치료할 수 있다. 효능은 치조골 높이(치과용 X선), 골 밀도(컴퓨터화된 방사선 촬영법) 및 기타 인자, 예를들어 치은 염증, 프라그 침착, 프로빙 깊이 및 점착 수준을 검사함으로써 측정된다.
ABP 또는 알렌드로네이트의 생성이 우선 기술되고, 이어서 포유동물(멍키)에서 알렌드로네이트를 사용한 치근막 질환의 치료에 대한 상세한 설명이 기술된다. 알렌드로네이트는 치근막 질환의 전반적인 진행을 치료 및 예방하기 위해 공지된 소염제 또는 공지된 항생제와 용이하게 배합될 수 있다. 이들 소염제는 미합중국 특허 제4,677,132호 또는 제4,440,779호에 기술된 것과 같은 화합물 또는 기타 적합한 소염제 중에서 선택될 수 있다. 항생제는 페니실린(1000 내지 1500mg/일) 또는 에리트로마이신 또는 기타 적합한 항생제 중에서 선택될 수 있다. ABP 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염(예:알렌드로네이트)은 치근막염과 연관된 치조골 손실을 치료하기 위해 0.25 내지 50mg 또는 5 내지 40mg의 적합한 1일 투여량으로 단독으로 투여될 수 있다. 또한, 약제학적으로 유효한 형태 및 양의 ABP 또는 알렌드로네이트는 단독으로 투여되거나 공지된 소염제 또는 항생제와 함께 투여될 수 있다.
용어 “약제학적 유효량”은 연구자 또는 임상전문가에 의해 측정되는 조직, 계 또는 동물의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 수 있는 약제 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다. 본 발명에서 사용된 화합물은 경구 투여량 형태, 예를 들어, 정제, 캅셀제(서방성 제형 또는 시간 조절된 방출 제형을 포함한다), 환제, 산제, 과립제, 엘릭시르, 페이스트, 정기제, 현탁제, 시럽 및 유제로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 이들은 또한 정맥내(거환약 또는 주사), 복강내, 피하 또는 근육내 형태로 투여될 수 있으며, 이들 모두는 치근막과 약제학적 기술에서 통상의 기술을 가진자에게 널리 공지되어 있는 형태로 사용된다. 유효하지만 무독성인 양의 목적하는 화합물이 항치조골 손실제로서 사용될 수 있다.
청구된 방법을 사용한 투여법은 환자의 타입, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간기능; 및 사용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 통상의 숙련된 의사, 치과의사 또는 수의사는 치근막 증상의 진행을 예방, 치료 또는 억제하는데 필요한 약제의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
지적된 효과를 위해 사용하는 경우 본 발명의 경구 투여량은 0.01 내지 약 1.0mg/kg/일의 범위일 것이다. 포유동물에서 바람직한 투여량은 0.01 내지 0.8mg/kg/일의 범위일 것이다. 사람에서 가장 바람직한 경구 투여량은 유효 치료 기간에 걸쳐 2.5 내지 50mg/일의 1일 총 투여량 범위일 수 있다. 경구 투여량은 80mg/일 이하로 투여될 수 있다. 2주 간격을 둔 0.005 내지 0.40mg/kg의 투여량의 정맥내 주사는 또한 바람직한 방법으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 단일 1일 투여량 또는 수회의 분할 투여량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 본원에 기술된 비스포스포네이트 화합물은 주요 활성 성분을 형성할 수 있다. 비스포스포네이트 및 소염제 또는 항생제의 배합물이 사용되는 경우, 비스포스포네이트가 주요 활성 성분이고 배합물의 기타 성분은 보조 활성 성분이다. 전형적으로, 이들 화합물은 의도된 투여 형태, 즉 경구용 정제, 캅셀제, 엘릭시르, 시럽 등의 관점에서 적합하게 선택된 적합한 약제학적 희석제, 부형제 또는 담체(본원에서 총칭하여 “담체”물질로 언급됨)와의 혼합물로서 투여되며, 통상의 약제학적 실시와 일치된다.
예를 들어, 정제 또는 캅셀제의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 약제 성분은 경구용 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를들어, 락토오즈, 전분, 슈크로오즈, 글루코오즈, 메틸 셀룰로오즈, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등과 배합될 수 있으며; 액제 형태로 경구 투여하는 경우, 경구용 약제 성분은 경구용 무독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 더우기, 목적하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제는 또한 활성 성분(들) 및 불활성 담체 물질의 혼합물로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연당, 예를 들어 글루코오즈 또는 베타 락토오즈, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 고무, 예를 들어, 아라비아고무, 트라가칸트 또는 나트륨 알기네이트, 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 포함될 수 있다. 이들 투여량 형태에 사용되는 윤활제에는 나트륨 올레에이트, 나트륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 한천, 벤토나이트, 크산탄 고무 등이 포함되나, 이들로 한정되지는 않는다.
본 방법에서 사용된 화합물은 또한 표적가능한 약제 담체인 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체에는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시 프로필-메타크릴아미드 등이 포함될 수 있다.
[ABP 및 알렌드로네이트의 합성]
ABP 또는 알렌드로네이트는, 메탄설폰산의 존재하에서 포스포네이트화 반응물로 아미노알칸 카복실산을 비스포스포네이트화하고, 이어서 수성 가수분해 혼합물로 급냉시킨 다음, pH 4 내지 10을 유지하고, 급냉시 생성된 인 함유 중간체를 가수분해한 다음, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(ABP) 또는 다양한 염을 회수함으로써 제조될 수 있다. 반응은 하기 반응도식 1에 도식적으로 기재되어 있다.
[반응도식 1]
알렌드로네이트의 제조를 위한 다양한 대체 방법이 미합중국 특허 제5,019,651호에 제공되어 있다. 실시예 1은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(ABP) 및 이의 일나트륨염 삼수화물의 합성에 대해 설명하고 있다.
[실시예 1]
[4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(ABP) 및 이의 일나트륨염 삼수화물의 제조]
[비스포스폰산 반응 단계]
기계적 교반기, 열전기쌍, 부가 깔대기, 및 -20℃ 염수에서 순환되는 환류 응축기를 250ml들이 플라스크에 장착한다. 본 시스템을, 시스템상에 0.5 내지 1psig의 역압을 가하는 화선 스크루버에 연결시킨다. 시스템을 질소로 플러쉬(flush)하고 아미노부티르산 20g(0.19mol), 메탄설폰산 160ml 및 아인산 32g(0.39mol)으로 충전시킨다. 대규모 작업을 위해, 메탄설폰산을 우선 충전시킨 다음 4-아미노부티르산 및 아인산을 충전시킬 수 있다. 혼합시, 중화 및 용액의 열은 반응 온도를 75℃로 증가시킨다. 현탁액을 70 내지 75℃에서 15분 동안 숙성시킨 다음 35℃로 냉각시키고, 삼염화인(PCl3) 80ml(0.92mol)을 20분에 걸쳐 조심스럽게 가한다. 그 다음에 반응물을 65℃로 가열하고 5시간 동안 수행한다.
급냉:가수분해
반응 혼합물을 물 1ℓ중 Na2HPO410g의 용액(pH=7.0)에 적가하여 35분에 걸쳐 급냉시킨다. 급냉물의 pH를 동시에 25% 수산화나트륨을 가하여 6.0 내지 7.0으로 유지시키고, 얼음으로 냉각시켜 25℃ 미만으로 유지시킨다. 급냉이 완결되면, pH를 7.0으로 조정하고 용액을 3시간에 걸쳐 대기 증류(100 내지 104℃)에 의해 1080ml로 농축시킨다. 이 시점에서, 반응물을 2부, 즉 A 및 B로 아분배시킨다.
630ml인 A는 pH를 4.3으로 조정한 후 추가로 450ml로 농축시킨다. 용액을 주위 온도에서 밤새 숙성시키면, 이 동안 생성물은 결정화된다. 현탁액을 0℃에서 2시간 동안 숙성시킨 다음 여과하고 냉수 100ml, 1:1 물/에탄올 100ml 및 100% 에탄올 100ml로 세척하고 건조시켜 20.5g(수율:56%)을 수득한다.
450ml인 B는 추가로 16시간 동안 환류시켜 처리한 후 pH를 4.3으로 조정하고 300ml로 농축시킨다. 생성물을 상기와 같이 분리하여 ABP 16.5g(수율:63%)을 수득한다. 이 실시예는 가수분해하기가 더 어려워서 더 긴 가수분해 시간을 필요로 하는 ABP 이량체 및 포스포네이트의 생성을 최소화하는 알렌드로네이트의 합성을 설명하고 있다. 그 다음에 이 방식으로 제조된 화합물은 치근막 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
[생체내 시험]
온전한 치열(dentition)을 가진 27마리의 성숙한 시노몰구스 멍키(마카카 파시쿨라리스:Macaca fascicularis)를 상업적 공급처(Hazelton Research Animals, Inc.) 또는 사내의 동물로부터 구입하고 연질 음식물 단에 적용시킨다. 동물을 전신 건강을 보장하기 위해 8주 동안 격리시킨다. 상기 기간후에, 동물을 검사하여 프라그 지수, 치은 지수, 치은낭 측정값 및 구강내 방사선 사진과 같은 기초 데이타를 획득한다. 프라그 지수를 획득하는 방법은 문헌[참조:Larsson, Calcif, Tissue Res. 16, 109-127(1974)]에 기술되어 있다. 치은 지수를 획득하는 방법은 문헌[참조:Ogawa et al., Calcif. Tissue Internat., 44, 46-60(1989)]에 기술되어 있다. 치은낭 깊이는 일관성을 보장하기 위해 동일한 검사관에 의해 치은 가장자리로부터 치은낭의 기저까지 측정한다. 미시간 치근막 탐침이 이 분석을 수행하기 위해 사용된다.
통상 제조된 아크릴계 교합 등록을 이용하는 표준화된 방사선 사진 방법이 본 발명에서 사용되는 구강내 방사선 사진을 만들어낸다. 이 방법은 문헌[참조:Simmelink. J. W., Adv. Dental Res., 1, 356-365(1987)]에 기술되어 있다. 방사선 사진 기술은 반복성 이중인화된 방사선 사진 상(image)을 생성하는 빔-가이딩(beam-guiding), 필드-리미팅(field-limiting) 구강내 기구의 변형을 필요로 한다. 그 다음에 수득된 방사선 사진을, 컴퓨터 보조된 농도 분석(CADIA) 시스템을 사용하여 골 농도에서의 정량적 변화를 측정하기 위해 분석한다. 이러한 컴퓨터화된 접근은 문헌[참조:Jnng A, et al., Cancer, 48, 1922-1925(1985)]에 기술되어 있다. 이 시스템은 객관적으로 골 밀도를 측정한다. 시스템 조작자는 필름 배열 데이타를 입력하여 CADIA 단위로 골 밀도 변화를 표현한다. 후자는 밀도 변화의 크기 및 이 변화의 영역의 함수이다[참조:Steffensen et al., J. Periodont. Res., 26, 107-113(1991)]. 이 방사선 사진 기술로 골 밀도 손실을 정확하게 측정할 수 있는 것으로 당해 분야에 널리 이해되어 있다[참조:Ebersole et al., Infection and Immunity 59(11), 3351-3359(1991)].
하악 대구치에 대한 영향을 임상적으로 평가한다. 치아당 6곳의 부위를 치은낭 깊이를 임상적으로 탐침하기 위해 기록한다. 치아당 4곳의 부위를 GI 및 P1I에 대해 기록한다. 표준 방사선사진이 상악에서는 용이하게 사용되지 않기 때문에 실험부위는 하악으로 제한된다.
성숙한 시노몰구스 멍키를 3그룹으로 나누어 3개 치료제중 하나를 투여한다. 2종 농축물의 알렌드로네이트 및 염수 위약을 투여한다. 투여된 농축물은 0.05 내지 0.25mg/kg이다. 이 농축물은 치료약제의 투여전에 제조한다. 2종 농축물의 알렌드로네이트 및 염수 위약을 16주기 기간 동안 2주마다(2주 간격으로) 하부 다리의 복재 정맥에(정맥내) 주사한다. 임상적 검사 및 방사선 사진 검사 동안 및 각 치료제 주사시, 멍키를 케타민(10mg/kg) 및 아세프로마진(0.5mg/kg)으로 마취시킨다.
치료후 1주째에 화합물을 하악 우 대구치에 투여하고, 전-대구치를 시멘트 에나멜 접합부에서 3-0 실크 봉합사로 결찰시켜 치근막염을 유발시킨다. 2주후 결찰된 치아를 시노몰구스 멍키로부터 수득된 포르피로모나스 깅기발리스(Prophyromonos gingivalis)로 의도적으로 감염시킨다. 이들 박테리아 콜로니를 멸균 큐렛을 이용하여 배양 배지의 표면으로부터 스크랩핑하여 결찰부에 적용시킨다. 이 과정을 2주후에 반복한다. 이 처치의 목적은 치근막에서 중증의 에티올적 장해(etiolic disturbance)를 유도하고 보장하기 위한 것이다. 필요할 때 결찰을 교체하기 위해 통상적(매주)으로 동물을 점검할 필요가 있다.
치근막 질환 진행을 임상적 측정 및 방사선 사진으로 모니터링한다. 이들 실험을 결찰후 8 내지 16주 반복하여 다양한 농도의 알렌드로네이트 및 염수 위약의 효과를 측정한다. 표 1은 실험 방법의 요약을 나타낸 것이다.
[표 1]
임상적 측정치를 대응 t-시험(paired t-test) 및 분산 분석에 의해 통계학적으로 분석한다. 방사선 사진 데이타도 또한 분산 분석을 사용하여 비교한다. CADIA 단위로 나타낸 다양한 치료제 적용후 골 밀도의 방사선 사진상의 변화가 제1도 내지 제3도에 나타나 있다. 제1도는 위약 동물에서의 밀도 손실에 대한 결찰효과를 나타낸 것이다.
9마리 동물로 구성된 위약 그룹의 경우, 비결찰된 치아의 치간(interproximal)부위의 18곳중 11곳 또는 61.1%가 16주의 연구기간 동안 골 밀도를 손실하지 않았다. 치간은 인접한 치아사이의 공간으로서 정의된다. 골 밀도의 손실은 결찰된 치아의 18부위중 16부위 또는 88.9%에서 나타났다. 이것은 치근막 질환 및 골 밀도의 손실을 유도하기 위한 당해 모델 시스템의 유효성 및 재생가능성을 입증하는 것이다.
[실시예 2]
0.05mg/kg 농도의 알렌드로네이트를 시험 영장류의 총 3개 그룹중 1그룹(9마리 동물)의 하부 다리의 복재 정맥에 정맥내로 주사한다. 동물을 알렌드로네이트를 주사할때마다 케타민(10mg/kg) 및 아세프로마진(0.5mg/kg)으로 마취시킨다. 1주후, 하악 우 대구치 및 전-대구치를 시멘트에나멜 접합부에서 3-0 실크 봉합사로 결찰시켜 치근막염을 유발시킨다. 2주후, 멸균 큐렛을 사용하여 배양배지로부터 스크랩핑하여 결찰부의 표면에 적용시키는 방법으로 결찰된 치아를 박테리아 포르피로모나스 깅기발리스로 감염시킨다. 다시 2주후, 동물을 활성 피, 깅기발리스 박테리아로 재감염시킨다. 멍키를 매주 점검하고 필요한 경우 결찰을 교체시킨다. 임상적 검사 및 측정치 및 방사선사진을 처음 결찰한 후 8주 및 16주에 측정하여 치근막염 진행에 대한 알렌드로네이트 효과를 측정한다. 18곳의 치간 부위(동물당 2곳)를 방사선사진으로 평가한다. 염수 위약 및 0.25mg/kg 농도의 알렌드로네이트를 사용하여 유사한 과정을 수행한다. 제2도에서 입증되는 바와 같이, 0.05mg/kg 농도의 알렌드로네이트는 감염된 동물에서 치조골 손실에 대해 상당한 영향을 미친다.
18곳의 치간 실험부위중 9곳은 0.05mg/kg의 알렌드로네이트 처리한 후 골 밀도의 손실이 없었다. 이 그룹에서 골 밀도 손실은 위약(p＜0.05) 또는 0.25mg/kg 그룹보다 적다.
9곳의 분기부위(동물당 1개)를 또한 각 치료 그룹에 대해 평가한다. 분기는 치근이 분기된 다수근 치아의 해부학적 영역이다. 제3도에서 입증되는 바와 같이, 골 밀도 손실(또는 이의 결핍)의 결과는 치간 영역(들)의 결과와 일치한다.
0.05mg/kg 농도 그룹의 경우, 9개의 분기 부위중 8곳은 골 밀도의 손실이 없다. 위약 그룹 및 고농도의 알렌드로네이트(0.25mg/kg) 그룹의 경우, 분기 부위에서 골 손실이 있다. 유사한 결과가 제2의 9마리의 동물 그룹에 대해서도 달성되었다. 이 결과로부터, 알렌드로네이트(0.5mg/kg으로 2주 간격으로 정맥내 투여됨)가 치근막염 및 치근막 질환 진행과 연관된 골 손실에 상당한 억제 효과를 나타냄이 입증된다.
본 발명에서 기술되고 본 발명에서 청구된 방법에 따라 사용되는 화합물은 표준 약제학적 실시에 따라 투여될 수 있다. 상기 실시예는 본 발명을 제한하거나 달리는 본 발명의 적용을 제한하고자 의도되지는 않는다. 전형적인 약제학적 제형물 및 담체는 활성 비스포스폰산 또는 이의 적합한 염 또는 수화물을 단독으로 또는 공지된 소염제 또는 공지된 항생제와의 배합물로 투여하거나 전달하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용된 화합물은 치근막염과 연관된 치조골 손실을 치료하기 위해 경구적(치근막염을 억제시키는데 필요한 6개월 이상 동안 0.25 내지 80mg/일 또는 0.01 내지 0.08mg/kg/일)으로, 정맥내(0.005 내지 0.40mg/kg)로 또는 국소적으로(치아 또는 치은의 염증 영역에 직접 적용됨) 투여될 수 있다. 화합물은 또한 0.25mg 내지 80mg/일 범위의 투여량으로 경구 투여될 수 있으며, 혈류중에 용이하게 용해될 수 있는 ABP 및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 불활성 담체, 예를 들어 당(글루코오즈, 락토오즈 또는 삭카로오즈), 전분 또는 전분 유도체, 셀룰로오즈 또는 셀룰로오즈 유도체, 전형적인 고무 또는 겔, 불활성 지방산 및 이의 염 또는 기타 전형적인 담체 또는 제형물과 배합될 수 있다.
전달 시스템은 경구용 치료법을 위한 유개의 캅셀제 또는 비등성 과립제, 또는 정맥주사에 적합한 액제를 포함할 수 있다. 캅셀제 제형물은 활성 성분(들)(단독 활성 성분으로서 투여되는 경우 ABP 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 또는 공지된 소염제 및/또는 공지된 항생제, 예를 들어, 페니실린과 배합된 ABP 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염) 이외에, 락토오즈, 가수분해된 전분, 활석 또는 마그네슘 스테아레이트를 전형적이고 약제학적으로 허용되는 비로 함유할 수 있다. 활성 성분(들) 이외에 비등성 과립제는 무수 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 무수 시트르산, 나트륨 삭카리네이트, 삭카로오즈, 탈수된 레몬 쥬스를 전형적인 약제학적 비로 함유할 수 있다. 정맥내 전달에 적합한 제형물은 적당한 양의 수용액에 용해된 활성 성분(들), 전형적인 완충제 및 염을 함유할 수 있다. 예를들어, ABP 또는 이의 염 0.5mg을 수산화나트륨 0.25mg, 염화나트륨 8.4mg과 배합할 수 있으며 정제수 1.0ml중에 용해시킬 수 있다.
본 발명은 이의 바람직한 양태를 참조로 기술되고 설명되어 있는 반면, 당해 분야의 숙련가는 다양한 변화, 변형 및 치환이 본 발명의 정신 및 영역을 이탈하지 않는 한 이루어질 수 있음을 인지할 것이다. 예를들어, 상기 기술된 바람직한 투여량 이외의 효과적인 투여량이 치근막 질환 치료 대상인 포유동물 또는 사람의 반응 차이에 따라 적용될 수 있다. 마찬가지로 관찰되는 특정 약물학적 반응은 선택되는 특정 활성 화합물 또는 약제학적 담체의 존재 여부, 및 사용된 제형물의 유형 및 투여 방식에 따라 다양할 것이며, 결과상의 이러한 예상되는 변이 또는 차이는 본 발명의 목적 및 실시에 따라 고려된다. 본 발명은 하기의 특허청구의 범위의 범주에 의해서만 제한되며 이러한 특허청구의 범위는 타당한 한 광범위하게 이해되는 것으로 의도된다.

Claims (13)

  1. 유효량의 하기 구조식의 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산)(ABP) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 나트륨염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 치근막 질환 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 유효량의 하기 구조식의 알렌드로네이트를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(ABP)과 소염제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 알렌드로네이트와 소염제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(ABP) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 나트륨염과 항미생물제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 알렌드로네이트와 항미생물제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제2항에 있어서, 알렌드로네이트와 소염제 및 항미생물제의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, ABP를 1일 0.25 내지 80mg의 범위 또는 1일 0.01 내지 0.8mg/kg의 범위로 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, ABP를 0.005 내지 0.40mg/kg의 범위로 2주 간격으로 정맥내 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제2항에 있어서, 알렌드로네이트를 1일 0.25 내지 80mg의 범위 또는 1일 0.01 내지 0.8mg/kg의 범위로 포함하는 경구투여용 약제학적 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 알렌드로네이트를 0.005 내지 0.40mg/kg의 범위로 2주 간격으로 정맥내 투여하기 위한 약제학적 조성물.
  12. 유효량의 하기 구조식의 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(ABP) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 나트륨염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 치근막 질환과 관련된 치조골 손실 치료용 약제학적 조성물.
  13. 유효량의 하기 구조식의 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산(ABP) 또는 약제학적으로 허용되는 이의 나트륨염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 치근막 수술에 대한 보조 치료제로서 유용한 치근막 질환과 관련된 치조골 손실 치료용 약제학적 조성물.
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