JPH07502506A - アレンドロナートによる歯周病の治療 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アレンドロナートによる歯周病の治療 本発明は、有効量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホス ホン酸またはモノナトリウム塩三水和物（アレンドロナート）を含む医薬上許容 可能なその塩を含む、ヒトを含むは乳類の歯周病の治療用組成物に関する。

発明の背景 歯周病（膿漏）には、は乳類の歯を取り囲み且つ支持するべき組織の炎症および 退化が含まれている。これらは、歯肉、歯槽骨、歯根膜およびセメント質を含ん でいる。歯周炎または支持骨の喪失は、この進行性障害の最終段階であり、大人 の歯の喪失の主要原因となっている。青年期にも、歯槽骨喪失とそれに続く歯の 喪失の原因となる一種の歯周炎にかかることがある。この病気について確認され ている原因要素としては、歯垢の堆積の原因となる不衛生や、不正咬合、歯石の 堆積、食物埋伏および歯の不完全修復が含まれる。骨性骨の喪失（骨吸収）率は 、上記の症状の程度または原因となる要素による。歯周炎の症状には、歯肉と歯 の間の歯肉ポケットが深（なること、歯に対するガムの付着が失われることおよ び骨の喪失が含まれている。微生物が凹んだ部分に増殖し、病気の進行を早める 。歯周外科療法は、依然としてこの病気の主たる補正処置である。

しかし歯周外科療法（歯石の除去および平滑化）は歯周骨の喪失を引き起こすか 、若しくは少な（とも歯周骨の喪失に係わる。

抗生物質、収斂剤および含徹剤は長期にわたり有効な歯周病の治療法ではない。

ブラッシング、うがい、並びに歯の掻爬およびポリンングを交えたデンタルフロ スの使用を含む家庭でのケアは、歯周病の抑止を助ける。他の予防処置としては 、過酸化水素うがい剤（温水中の３％ＨｚＯｚ）がある。過酸化カルバミド（過 酸化水素尿素、ＣＨ８Ｎ　２０３）もまた軽度の感染および歯周炎が原因となる 炎症の局所的治療に使用される。重症の口腔内兆候または症状があル場合には、 ペニシリン（１日当たり１０００〜１５００ｍｇ）またはエリスロマイシンを使 用してもよ（Ｘ０歯周病の治療のもう一つの方法としては、非ステロイド系抗炎 症剤を使用して病気の進行を抑止する方法力（ある。

米国特許第４，６７７．１３２号により、鎮痛・抗炎症剤であるＥｔｏｄｏ！ａ ｃもまた、骨吸収や歯周病に係わる骨の喪失を抑止可能であることが公知となっ ている。Ｅｔｏｄｏ　Ｉ　ａｃは、置換ピラノ［３，４ｂ］インド一ル誘導体で ある。米国特許第４，４４０，７７９号は、関節炎、を椎炎、通風、月経困難症 、上部呼吸障害および歯周病に係わる熱、痛みおよび炎症状態の治療に有効な新 規の二環性鎮痛・抗炎症剤の使用について記載している。

歯周炎を含む広範なカルシウム代謝障害の治療におけるい（つかのビスホスホン 酸誘導体の使用が公知となっている。ヨーロッパ公開特許出願第３２０−４５５ 号には、炎症／退化性関節疾患、骨粗しよう症、歯周炎および甲状腺こう重症の 治療に有効であるとして、Ｎ−アラルキル−アミノ−１−ヒドロキシアルカン− １，１−ジホスホン酸誘導体の使用が開示されている。ヨーロッパ公開特許出願 第３１７−５０５号には、カルシウム代謝障害の治療に有効であるとして、アザ ビシクロアルキル置換を有する１−ヒドロキシ−アルカン−１，１−ジホスホン 酸誘導体の使用が開示されている。記載されている特定の疾患には、骨粗しよう 症、甲状腺こう重症、歯周炎、関節炎、神経炎、粘液のう炎、臓炎、線維組織形 成不良、動脈硬化症、ベージェット病および線維性骨形成異常などが含まれてい る。オーストラリア国公開特許出願第８７８１−４５３号は、カルシウム代謝障 害の治療に有効であるとして、２−へテロアリール−エタン−１，１−ジホスホ ン酸の使用を開示している。ヨーロッパ公開特許出願第２７４−３４６号には、 同様な障害の治療に１−アザヘテロシクロアミノメチル−１，１−ジホスホン酸 誘導体の使用が開示されている。ヨーロッパ公開特許出願第２７２−２０８号は 、これも有効であるとして、アザンクロアルキル置換−１−ヒドロキシアルカン −１，１−ジホスホン酸化合物の使用を開示している。ヨーロッパ公開特許出願 第３２０−１１８号は、コラゲナーゼ抑制剤として有効なリン含有ペプチドの使 用を開示しており、歯周病に言及している。

−Ｆ記に示されているように、骨吸収は、さまざまなビスホスホン酸誘導体によ って効果的に治療し得ることが公知となっている。米国特許第４．６２１．０７ ７号（′０７７）は、さまざまな骨の疾患に発生する骨喪失の治療における４− アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ｒＡＢＴ’Ｊ） の使用について記載している。

該′　０７７特許は、請求の範囲に記載されているビスホスホン酸およびその塩 が骨吸収に関して抑制作用を有することを教示している。他のホスホン酸塩誘導 体は、骨吸収の治療に使用されてきた。米国特許第５，００２，９３７号は、カ ルシウム代謝障害の治療用として有効な新規のジホスホン酸化合物について記載 している。該゛　９３７特許は、アルキル鎖に酸素原子が割り込んでいる（エー テル結合）アミノアルカン−１，１−ジホスホン酸を請求の範囲に記載している 。ヨーロッパ公開特許出願第０４４９４０５号は、カルシウム代謝障害の治療用 のビスホスホン酸の広範囲な使用を開示している。特にこのヨーロッパ公開特許 出願は、多くの汁の疾Φの治療に対する４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン −１，１−ビスホスホン酸のカルシウム塩の使用を開示している。米国特許第４ ，９９０，５０３号および第４，９７３，５７６号には、有効な骨吸収抑制剤で ある新規な複素環ビスホスホン酸誘導体が記載されている。当該技術においては 、ビスホスホン酸塩の効果が可変であり、異なるビスホスホン酸を用いた場合に は反対の効果が生じたり、或いは同一のビスホスホン酸塩を用いてもその濃度が 異なれば異なる生物学的反応を生じることもあり得ることも示唆されている。Ｆ ｌｅｉｓｈ、Ｈ，Ｃｌ　ｉｎ、０ｒｔｏｐ、、２１７．７２−７８　（１９８７ ）。

１９７６年６月８日発行の米国特許第３，９６２．４３２号には、歯石の防除に おける３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロパン−１，１−ジホスホン酸のイ史用 力＜記載されている。米国特許第４，４４６，０５２号にｉ！、歯石および歯垢 治療用の１−ヒドロキシ−３−アミノプロＡンー１゜１−ジホスホン酸誘導体の カル７ウム塩の使用力曵開示されている。米国特許第４，８７７．６０３号（ま 、歯垢の治療に対するジェミナルジホスホン酸ボＩＪマーの（吏用を教示してい る。さまざまな他の特許に、抗歯肉炎１Ａ１１としてのホスホン酸塩の使用が開 示されて０る。これらの特許唇こ（ま、米国特許第３．４２９．９６３号、第４ ，１０２．９９３号、第４，０４２．６７９号、第４，１００，２７０号、第４ ゜０９８．８８０号、第４，１２３，５１２号および第４゜１３８．４７７号が 含まれてしする。イネネズミの歯周破壊はビスホスホン酸塩によって抑制１可ｆ ４旨である。Ｆｌｅｉｓ米国特許第４．７１．１．８８０号および第４．６３９ ゜３３８号に、３−アミノ−１−ヒドロキシブロノぐンー１．１−ジホスホン酸 五水和物の調製が開示されている。

特許文献には、生体内で新たな骨の付着を引き起こさせるための薬剤の使用も記 載されている。米国特許第４．８１６．４３７号に、特定の欠損箇所で骨の付着 を引き起こさせるα、Ｈ３−糖タンパクが開示されている。ビスホスホン酸塩は 歯の鉱質化を変質させるのに使用されてきた。

例えば、新たに形成された象牙質への鉱物質グリスタライトの堆積は１−ヒドロ キシエチリデン−１，１−ビスホスホン酸塩によって抑制される。Ｂｅｅｒｔｓ ｅｎ、Ｗ、。

Ｎｅ１ｈｏｆ、Ａ、、Ｅｖｅｒｔｓ、Ｖ、、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ、Ａｎａｔ、 １７４．８３−１０３　（１９８５）。

これらの化合物はコラーゲンの原線維形成にも影響を与え得る。Ｌａｒｓｓｏｎ 、Ａ、、Ｃａ１ｃｉｆ、Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｓ、、１６．１０９−１２７　（１ ９７４）；Ｏｇａｗａ、Ｙ、、Ａｄａｃｈｉ、Ｙ、、Ｈｏｎｇ、Ｓ、、Ｙａｇｉ 、Ｔ、、ｃａｌｃｉｆ、Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｔｅｒｎａ　ｔ、、４４．４６−６ ０　（１９８９）。歯のエナメル質に対するジスホスホン酸塩の超微細構造的効 果についても研究がすすめられてきた。Ｓ　ｉｍｍｅ　］　ｉ　ｎｋ、Ｊ、Ｗ。

、Ａｄｖ、Ｄｅｎｔａｌ　Ｒｅｓ、、１，３５６−３６５（１９８７）。本発明 以前には、当該技術分野において、高等は乳類の歯周病に係わる歯槽骨喪失の治 療用の安全且つ高性能のビスホスホン酸誘導体の使用は開示されていなかった。

抗炎症剤および抗生物質によってこの疾患を治療しても、歯周炎の進行は部分的 に抑止されるに過ぎない。

他の骨喪失またはカルシウム代謝障害とは異なる歯周病および歯周炎、並びにそ れらに伴って起こる歯槽骨喪失は、強力な細菌または微生物の増殖が原因となっ ている。一般に、歯垢微生物および該微生物に基づく生成物が歯周病の主要原因 であると想定されている。Ｒｉｖｉｅｒｅら、ＩｎｆｅｃＬｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉ ｍｍｕｎｉｔｙ、５９（１０）、３３７７−３３８０　（１９９１）。スピロヘ ータ（非べん毛、らせん体バクテリア）が歯垢の主要微生物成分である。いくつ かの他のバクテリアのタイプ、例えば、Ｂａｃｔｅｒｏｉｄｅｓ　ｍｅｌａｎｉ ｎｏｇｅｎｉｃｕｓ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ　ｍｅｌａｎｉｎｏｇｅｎｉｃｇｉ ｎｇｉｖａｌｉｓ、Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ　ｊｎｔｅｒｍｅｄｉａＳ　Ａｃｔｉ ｎｏｂａｃｉｌｌｕｓ　ａｃｔｅｃｔａもまた歯周病の進行に関係している。Ｅ ｂｅｒｓｏｌｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、５９（１ ０）、３３５１−３３５９（１９９１）。可能なその他の治療法として、歯周症 の微生物類であると確認されているものの２種、っまりＰ、ｇｉｎｇｉｖａｌｉ ΣおよびＰ、ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａによる能動免疫が、かなりの免疫反応を引き 起こすことが見いだされたが、得られた抗体が歯槽骨の喪失を防止することはな い。Ｅｂｅｒｓｏｌｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、５ ９　（１０）、３３５１−３３５９　（１９９１）。

歯周病は、世界の人口の９５％以上に影響を与え得る世界的な疾患である。Ｓ、 Ｃｒ１ｐｐｓ、“Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｄｉｓｅａｓｅ：Ｒｅｃｏｇｎｉｔ ｉｏｎ、Ｉｎｔｅｒｃｅｐｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ″。

Ｑｕｉｎｔｅｓｓｅｎｃｅ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ。

（１９８４）。従って、進行した歯周炎に付随する歯槽骨喪失に対する効果的な 治療が大いに必要とされている。歯周外材に係わる骨喪失の予防または治療用の 適切な付加物療法もまた必要とされている。本発明は、歯槽骨喪失の治療に、歯 周外科と組み合わせて、または該外科の後で付加物療法として使用するのが有利 である。本発明の目的の一つは、医薬上有効量のＡＢＰまたはアレンドロナート のような医薬上許容可能なその塩を、公知の抗炎症剤（例えば、米国特許第４， ６７７．１３２号若しくは米国特許第４゜４４０．７７９号に記載されている鎮 痛・抗炎症剤）または公知の抗菌剤（例えば、ペニシリン若しくはエリスロマイ シン）と組み合わせて、歯周病の全体的な進行を治療することである。或いは、 歯周病の予防、抑制および治療用に、ＡＢＰまたはアレンドロナートのような医 薬上許容可能なその塩は、抗菌剤および／若しくは抗炎症剤とは別におよび／ま たはそれらと同時に使用することが可能である。

発明の要旨 本発明は、有効量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホス ホン酸またはモノナトリウム塩三水和物のような医薬上許容可能なその塩を含む 、ヒトを含むは乳類の歯周病の治療用医薬組成物を提供する。さらに本発明は、 外科的処置に関連した骨喪失の予防および治療用の歯周外科に対する付加物療法 として使用してもよい。

本発明のもう一つの目的は、歯周病の進行に関係する歯槽骨喪失および炎症を治 療且つ予防するための、抗炎症剤または抗菌剤と組み合わせた有効量のＡＢＰま たはアレンドロナートのような医薬上許容可能なその塩を含む医薬組成物である 。

発明の詳細な説明 本発明は、有効量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホス ホン酸またはモノナトリウム塩三水和物（アレンドロナート）： のような医薬上許容可能なその塩を含む、ヒトを含むは乳類の歯周病の治療用医 薬組成物を提供する。

ＡＢＰまたはアレンドロナートは、米国特許第５．０１９．６５１号に記載の方 法に従って調製可能である。歯周病の治療および予防に関するアレンドロナート の効果を研究するためのモデル系として人間以外の霊長類系を選択した。ラット モデルよりはこれらの霊長類モデルの方が歯周病の研究用に広く用いられている 。ジノモルゲスサルに歯周炎を誘導すると、一般に再生可能な様式で疾患が進行 する。このモデル系が、臨床的、組織学的、微生物学的および免疫学的にヒトの 大人に模擬または応用されることは当該技術においては周知のことである。実際 に、断面的な微生物学的研究により、ヒト以外の霊長類（Ｎｈｐ）モデルにおけ る結さく糸誘発歯周炎とヒトの歯周炎との間に確実な関係があることが定説とな っている。Ｅｔ）ｅｒｓｏｌｅら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉ ｔｙ、５９　（１０）、３３５１　（１９９１）：Ｇｏｏｄｓｏｎら。

Ｊ、ＣＩ　ｉｎ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、、５７，３４７−３５３　（１９８ ２）＋Ｈａ　ｆ　ｆ　ａ　ｊｅｅら、Ｊ、Ｃｌ１ｎ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、 、１０．２９８−３１０（１９８３）；Ｈｏ　Ｉ　ｔら、５ｃｉｅｎｃｅ、２３ ９．５５−５７　（１９８８）：およびＮａ　Ｉｂａｎｄ　ｉａｎら、Ｊ、Ｐｅ ｒｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｒｅｓ、、２０，１５４−１６４　（１９８７）　。さら に、Ｋｉｅｌら、Ｊ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ　Ｒｅｓ、、１８．２００−２１ １　（１９８３）：Ｋｏｒｎｍａｎら、Ｊ、ＰｅｒｉｏｄｏｎｔａｌＲｅｓ、、 １６．　３６３−３７１　（１９８１）　；Ｍａｎｔｉら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ 　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ。

４５．１７２−１７９　（１９８４）；ＭｃΔｒｔｈｕｒら。

Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、５７゜２３１３−２３１７　 （１９８９）；ＮｉｓｅＮ１５ｅｎら。

Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｉｎｖｅｓｔ、、１８．　２２５−２３７（１９８９）：およ び５ｌｏｔｓら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、２３．　２６ ０−２６９　（１して使用されてきた。Ｂｅｅｍら、Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎａｎｄ 　Ｉｍｍｕｎｉｔｙ、５９　（１１）、４０３４−４０４１　（１９９１）。霊 長類における対照研究により本発明を実証する。

さらに、ヒトに関する臨床研究により、本発明独自の利点が実証された。１治療 グループ当たり２０人の患者を使って、二重盲検、熱作用プラシーボ制御並行研 究を行った。

歯槽骨が３０〜５０％喪失しており且つポケットの深さが５ｍｍ以上の患者には 、アレンドロナート（またはブラシ−ボ）２０ｍｇを毎日−回６カ月間にわたっ て投与する。

歯周病（歯周炎）および歯槽骨喪失の治療には、１日当たりアレンドロナート２ ．５〜８０ｍｇを３〜６力月間またはそれ以上にわたって経口投与するのが効果 的である。薬効は、歯槽骨の高さく歯科Ｘ線）、骨密度（コンピユータ化Ｘ線撮 影法）、並びに歯肉の炎症、歯垢の堆積、探針深さおよび付着レベルを含む他の 要素を調べることによって測定する。

先ず、ＡＢＰまたはアレンドロナートの調製について説明し、次いでアレンドロ ナートによるは乳類（サル）の歯周病の治療について詳細に説明する。アレンド ロナートは、公知の抗炎症剤または公知の抗生物質と組み合わせて、歯周病の全 体的な進行を治療ないし予防することが可能である。これらの抗炎症剤は、米国 特許第４，６７７．１３２号若しくは第４．４４０．７７９号に記載されている ような化合物または他の好適な抗炎症剤から選択することが可能である。抗生物 質は、ペニシリン（１０００〜１５ｏＯｍｇ／日）若しくはエリスロマイシンま たは他の好適な抗生物質から選択可能である。ＡＢＰまたはアレンドロナートの ような医薬上許容可能なその塩は、歯周炎に係わる歯槽骨喪失の治療に、単独に １日当たり０．２５〜５０ｍｇ。

好適には１日当たり５〜４０ｍｇという量で投与することが可能である。さらに 、医薬上許容可能な形態および量のＡＢＰまたはアレンドロナートを、公知の抗 炎症剤または抗生物質とは別々に与えたり、同時に与えたりすることも可能であ る。

「医薬的な有効量」という用語は、研究者または臨床家がめている、組織、系ま たは動物の生物学的または医学的反応を引き起こさせる製剤または薬剤の量を意 味している。本発明に使用されている化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ制御 溶出または溶出時間設定処方を含む）、ビル、粉末、顆粒、エリキシル、ペース ト、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳濁液のような経口投与形態で投与するこ とが可能である。同様に、該化合物は、静脈内（丸塊または滲出）、腹膜組織内 、皮下または筋肉内形態で投与することも可能であり、これらは皆、歯周技術お よび医薬技術分野の当業者には周知の形態を使用している。有効且つ非毒性量の 所望の化合物を、歯槽骨の抗喪失剤として使用することが可能である。

請求の範囲に記載されている投与量は、患者のタイプ、人種、年齢、体重、性別 および医学的な状態、治療を必要とする症状の重さ、投与経路、患者の腎性およ び肝性機能、並びに使用される特定の化合物またはその塩を含むさまざまな要素 に応じて選択される。通常の技術を有する医師、歯科医または獣医であれば、歯 周状態の進行の予防、阻止または抑制に必要とされる製剤の有効態を容易に決定 且つ処方することが可能である。

本発明の経口投与量は、指摘されている効果をめて使用ｔ　ル場合ニｌ；！、体 重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であろ う。は乳類の場合の好ましい没与儀は、Ｏ，０１ｍｇ／ｋｇ／日〜０．８ｍ　ｇ 　／　ｋ　ｇ　／日の範囲であってよい。ヒトの場合の最も好ましい経口投与Ｉ は、有効治療期間にわたって、−日当たりの全投与量が２．５〜５０ｍｇの範囲 であってよい。経口投与量は、８０ｍｇ／日まで投与可能である。２週問おきに ０．００５〜０．４０ｍｇ／ｋｇの投与量を筋肉内注射するのも好ましい。本発 明の化合物は、全量を１日１回、または分割して投与してもよい。

本発明において、本明細書中に記載されているビスホスホン酸塩化合物は主要活 性成分を形成することが可能である。ビスホスホン酸塩と抗炎症剤または抗生物 質とを組み合わせて使用する場合には、ビスホスホン酸塩が主要活性成分であり 、複合剤中の他の化合物が二次的活性成分である。一般にこれらの化合物は、意 図した投与形態、即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロップなどに対し て好適に選択され且つ医薬」二の常法に整合した好適な医薬希釈剤、賦形剤また は担体（本明細書中では集合的に「担体」材料と称される）との混合剤状で投与 される。

例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与用には、活性薬剤成分は、ラク トース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸 マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような経口、非毒性、医薬上 許容可能な不活性担体と組み合わせることが可能である。液体形態での経口投与 用には、経口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などのような経口、非 毒性、医薬上許容可能ないずれの不活性担体と組み合わせることも可能である。

さらに、所望または必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊防止剤および 染料を、活性成分と不活性担体材料との混合物中に取り込むことも可能である。

好適な結合剤には、スターチ、ゼラチン、グルコースまたはβ−ラクトースのよ うな天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウ ムのような天然および合成ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング リコール、ろうなどが含まれている。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オ レイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安 息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれている。崩壊 防止剤には、スターチ、メチルセルロース、寒天、ベント大イト、キサンタンガ ムなどが含まれるが、それに限定されない。

本発明に使用されている化合物は、標的化できる製剤担体としての可溶ポリマー と結合させてもよい。そのようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ビランコ ポリマー、ポリヒドロキソプロピル−メタクリルアミドなどを含むことが可能で ある。

ＡＢＰおよびアレンドロナートの合成 ＡＢＰまたはアレンドロナートは、アミノアルカンカルボン酸をメタンスルホン 酸の存在下にホスホン酸化剤によりビスホスホン酸化し、次いでｐ　Ｈを４〜１ ０に保ちながら水性加水分解混合物で反応を停止させ、停止物中に生じたリン中 間体を加水分解し、４−アミノ−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン 酸（Ａ　Ｂ　Ｐ）またはさまざまなその塩を回収することによって生成可能であ る。該反応を下記の図式１に図示する： （３）　Ｎａｐ）（ （Ｃ，Ｈ，２ＮＮａＯ，Ｐ２−３Ｈ２０）図式１ アレンドロナート生成用のさまざまな代替法が米国特許第５，０１９．６５１号 に提供されている。実施例１は、４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１， １−ビスホスホン酸（Ａ　Ｂ　Ｐ　）およびそのモノナトリウム塩三水和物の合 成を示している。

実施例１ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１，１−ビスホスホン酸（ＡＢＩ）） およびそのモノナトリウム塩三水和物２５０ｍ１容量のフラスコに、機械的撹拌 器、熱電対、添加漏斗および還流コンデンサーを取付け、該コンデンサーは一２ ０℃の塩水を循環する。該システムをアルカリスクラッパーに接続し、該スフラ ッパーにより該システムに０５〜Ｌｐｓｉｇの背圧をかける。該システムを窒素 で置換し、アミノ酪酸２０ｇ　（０，１９ｍｏ　ｌ）　、メタンスルホン酸１６ ０ｍ１およびホスホン酸３２ｇ　（０，３９ｍｏｉ）を入れた。大量操作用には 、先ずメタンスルホン酸を仕込み、次いでアミノ酪酸およびホスホン酸を入れて もよい。撹拌に伴い、中和および溶解熱により反応温度は７５℃に上昇した。！ Ｉｌ濁液を７０〜７５℃で１５分間熟成させ、次いで３５℃に冷却、三塩化リン （ＰＣｌ３）８０ｍ１　（０，９２ｍｏ　ｌ）を２０分かけて注意深く加えた。

次いで反応体を６５℃に加熱、５時間反応させた。

クエンチ：加水分解 ｐＨ＝７．０の水１リットル中のＮ　ａ　ｄ（Ｐ　Ｏ４１０ｇ溶液に反応混合物 を３５分かけて滴下し、反応を停止させた。

同時に２５％水酸化ナトリウムを加えてクエンチのｐ　Ｈを６．０〜７０の範囲 に維持し、氷で冷却して２５℃未満の温度に維持した。クエンチ完了後すぐにｐ Ｈを７．０に調整し、３時間かけて常在蒸留（１００〜１０４℃）して溶液を１ ０１０８Ｏに濃縮した。この時点で反応を２つの部分、ＡとＢとに分割した。

Ａ　Ｃ６３Ｃ６３Ｏのｐ）（を４．３に調整した後で、Ａをさらに４５０ｍ１に 濃縮した。溶液を周囲温度で一晩熟成させ、その間に生成物を結晶化させた。懸 濁液を０℃で２時間熟成、次いで濾過し、冷水１００ｍ１、水／エタノール（１ ・１）１００ｍｌおよび１００％エタノール１００ｍ１で洗浄、乾燥して、２０ ．５ｇの生成物を得た（収率・５６％）。

Ｂ　（４５０ｍｌ）をさらに１６時間還流し、その後でｐＨを４．３に調整、３ ００ｍ１に濃縮した。生成物を上記のように単離し、ＡＢＰ１６．５ｇを得た（ 収率：６３％）。この実施例は、加水分解がより困難であり、従って長期の加水 分解時間を要するＡＢＰダイマーおよびホスホン酸塩の生成を最小限にするアレ ンドロナートの合成を示している。この方法によって調製された化合物は、歯周 病の治療に使用することが可能である。

生体内試験 非損傷歯列を有する成体のジノモルゲスサル（マヵヵ束）２７匹を、市場の供給 者（Ｈａｚｅｌｔｏｎ　Ｒｅ５ｅｒａｃｈ　Ａｎｉｍａｌｓ、Ｉｎｃ、）または 社内飼育動物から得、飲食飼料を与えた。動物を８週間がけて検疫し、全身的な 健康状態を確認した。この期間後に動物を検査して、歯垢係数、歯肉係数、ポケ ット測定および口内Ｘ線撮影写真のような基準データを得た。歯垢係数を得る方 法は、ＬａｒｓｓｏｎＳＣａｌｃｉｆ、Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｒｅｓ、。

１６．１０９−１２７　（１９７４）に記載されている。歯肉係数を得る方法は 、Ｏｇａｗａら、Ｃａ１ｃｉｆ、Ｔｉ５ｓｕｅ　Ｉｎｔｅｒｎａｔ、、４４．４ ６−６０　（１９８９）に記載されている。ポケッｉ・の深さは、一定性を確保 すべく同−実験者により歯肉縁からポケットの基底までを測定する。この分析を 行うのにミシガン歯周探針を使用した。

特注のアクリル製咬合描記を使用した標準化Ｘ線撮影手順により、本発明に使用 する口腔内Ｘ線撮影写真を作成した。この手順は、Ｓ　ｉｍｍｅ　ｌ　ｉ　ｎｋ 、Ｊ、Ｗ、、Ａｄｖ。

Ｄｅｎｔａｌ　Ｒｅｓ、、１，３５６−３６５　（１９８７）に記載されている 。Ｘ線撮影技術は、繰り返し可能な多重Ｘ線撮影画像を作成するのに、ビームガ イド・領域限定口腔内器具の修正を必要とした。次いで、コンピュータ援用デン シトメトリー分析（ＣＡＤ　Ｉ　Ａ）システムを用いて、骨密度の定量変化につ いて、得られたＸ線撮影写真を分析した。このコンピユータ化アプローチはＪｕ ｎｇ　Ａ、ら。

Ｃａｎｃｅｒ、４８．１９２２−１９２５（１９８５）に記載されている。この システムは、骨の密度を客観的に測定する。該システムのオペレーターは、フィ ルムの配列データを入力し、ＣＡＤ　Ｉ　Ａ単位で骨密度の変化を示す。該単位 は、密度の変化の大きさとこの変化の領域との関数である。５ｔｅｆｆｅｎｓｅ ｎらはこの方法について説明している。Ｊ、Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔ、Ｒｅｓ、、２ ６．１０７−１１３　（１９９１）。骨の密度の喪失を正確に測定するこのＸ線 撮影技術は当該技術において周知である。例えば、Ｅｂｅｒｓｏｌｅら、Ｉｎｆ ｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄＩｍｍｕｎ　ｉ　ｔｙ、５９　（１１）、３３’５ｌ−３ ３５９（１９９１）を参照のこと。

下顎骨の臼歯に関する効果を臨床的に評価した。臨床探針ポケット深さについて １個の歯につき６箇所を評価した。

Ｇ１およびｐＨについて１個の歯につき４箇所を評価した。上顎骨に標準的なＸ 線撮影写真を使用するのは容易ではないので、実験箇所を下顎骨に限定した。

成体のジノモルゲスサルを三つのグループに分け、それぞれに３種の治療剤の中 の１種を与えた。２種の濃度のアレンドロナートと熱作用プランーボを投与した 。投与濃度はＱ、０５ｍｇ／ｋｇ　〜０．２５ｍｇ／ｋｇの範囲であった。治療 薬剤の投与に先だって濃度を調整した。２種の濃度のアレンドロナートと熱作用 ブランーポを、１６週にわたる期間の間２週間間隔で（２週問おきに）、下肢の 伏在血管（静脈内）に注射した。臨床検査およびＸ線撮影検査の間、並びに、治 療注射をする度にケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）およびアセブロマノン（０，５ｍ ｇ／ｋｇ）でサルに麻酔をかけた。

治療化合物を投与してから１週間後に、下顎骨の右臼歯と小臼歯をセメント・エ ナメル接合部で３−〇絹糸縫合により結さつして、歯周炎を起こさせた。２週間 後、結さつした歯にジノモルゲスサルから得たＰｏｒｐｈｙｒｏｍ。

ｎａｓ　ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ菌をわざと感染させた。これらの細菌コロニーを 培地表面から無菌キューレットで剥して結さつ糸に塗布した。この手順を２週間 後にもう一度繰り返した。この処置の目的は、歯周組織に重度の病的障害を引き 起こさせ且つ該障害を定着させることである。動物を定期的（毎週）に検査して 、必要な場合には、結さつ糸を取り替える。

臨床測定およびＸ線撮影写真により歯周病の進行を監視した。これらを結さつ８ 週後および１６週後に繰り返し、さまざまな濃度のアレンドロナートおよび熱作 用プラシーボの効果を測定した。下記の表１は実験結果の要約を示している： 表１ 実験手順 通期間　−１０１３５７８９１１１３１５１６臨床及び Ｘ線撮影法　ｘ　ｘ 結さつ糸設置　Ｘ Ｐ、ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ　ｘ　ｘ 治療剤の投与ｘ　ｘｘｘｘ　ｘ　ｘ　ｘ　ｘ　ス次いで、臨床測定を対のｔ−検 定および分散分析により統計的に分析した。さらに、分散分析を用いてＸ線撮影 写真データも分析した。ＣＡＤ　Ｉ　Ａ単位で表されるさまざまな治療を加えた 後のＸ線撮影における骨密度の変化を図１〜図３に示す。

図１は、ブラシーボ動物における骨密度の喪失に対する結さつの効果を示してい る。９匹の動物からなるブラシーボブループにおいて、結さつしていない歯の隣 接面間１８箇所中１１．箇所、即ち６１．１％は、１６週間の研究期間中に骨密 度が失われなかった。隣接面間とは、隣接する歯の間のスペースであると定義す る。骨密度の喪失は、結さつ歯１８箇所中１６箇所、即ち８８．９％で発生した 。これは、歯周病および骨密度の喪失を引き起こすためのモデル系の有効性およ び再現性を示している。

実施例２ ０．０５ｍｇ／ｋｇの１度のアレンドロナートを、全部で３グループのテスト霊 長類中の１グループ（動物９匹）の下肢の伏在血管中に静脈注射した。動物は、 アレンドロナートを注射する度にケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）およびアセプロマ シン（０，５ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。１週間後、下顎骨の右臼歯と小臼歯をセ メント・エナメル接合部で３−０組電線合により結さつして、歯周炎を起こさせ た。

２週間後、借地を無菌キューレットにより剥して結さっ糸の表面に塗布すること によって結さつした歯にＰｏ工旦上ｇｉｖａｌｉ５菌を再感染させた。サルを毎 週検査し、必要な場合には結さつ糸を取り替えた。臨床実験および測定並びにＸ 線撮影を最初の結さつの８週後および１６週後に行い、歯周炎の進行に関するア レンドロナートの効果を測定した。隣接面間１８箇所（動物１匹に付き２箇所） をＸ線撮影写真によって評価した。その後で同様な手順を熱作用プラシーボおよ び０．２５ｍｇ／ｋｇの濃度のアレンドロナートについて行った。

図２に示すように、濃度０．０５ｍｇ／ｋｇのアレンドロナートは感染動物の歯 槽骨喪失に対して大きな効果を与えた。隣接面間実験１８箇所中９箇所では、０ ．０５ｍｇ／ｋｇのアレンドロナートによる処置の後に骨密度の喪失が発生しな かった。このグループにおける骨密度の喪失はブラン−ボブループ（ｐ＜０．０ ５）または０．２５ｍｇ／ｋｇグループの場合より少なかった。

さらに、歯根分岐９箇所（動物１匹当たり１箇所）を各治療グループについて評 価した。歯根分岐とは、根が分かれている多根歯の解剖学的領域である。図３に 示すように、骨密度の喪失（またはその欠損）の結果は、隣接面間領域のものと 同様である。０．０５ｍｇ／ｋｇ１度グループにおいて、歯根分岐９箇所中８箇 所は骨密度の喪失がなかった。ブラシーボブループおよび高濃度アレンドロナー ト（０，２５ｍｇ／ｋｇ）グループには歯根分岐箇所に骨の喪失が見られた。動 物９匹からなる第２のグループにも同様な結果が得られた。この結果は、アレン ドロナート（２週問おきにＱ、０５ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した場合）が、歯周 炎に係わる骨の喪失および歯周病の進行に関して大きな抑制効果を有することを 示している。

本発明に開示され且つ本発明の請求の範囲に記載されている方法に従って使用さ れる化合物は、医薬常法に従って投与してよい。上記の実施例は、本発明の適用 を制限または限定するように意図されているものではない。一般的な医薬調剤お よび担体を使用して、活性ビスホスホン酸若しくはその好適な塩または水化物を 単独で、または公知の抗炎症剤若しくは公知の抗生物質と組み合わせて投与また は供給してよい。

本発明に使用されている化合物は、経口的に（歯周炎の抑止に必要とされる６カ 月若しくはそれ以上の期間、１日当たり０．２５〜８０ｍｇ若しくは０．０１〜 ０．８ｍｇ／ｋｇ）、静脈内に（０，０Ｏ５〜０．４０ｍｇ／ｋｇ）または局所 的に（歯およびガムの炎症箇所に直接塗布）投与して、歯周炎に係わる歯槽骨喪 失の治療を行うことが可能である。さらに該化合物は、ＡＢＰ若しくは血流中に 容易に溶解可能な医薬上許容可能なその塩の一日当たりＯ０２５〜８０ｍｇの範 囲の量で経口投与してよく、糖（グルコース、ラクトース若しくはサッカロース ）、スターチ若しくはスターチ誘導体、セルロース若しくはセルロース誘導体、 一般的なガム若しくはゲル、不活性脂肪酸およびその塩または他の一般的な担体 若しくは組成物と組み合わせて投与してもよい。

供給システムには、経口治療用のふた付きカプセル若しくは気泡性顆粒または静 脈注射に好適な溶液が含まれている。カプセル組成物は、活性成分（単独で、ま たは公知の抗炎症剤および／若しくはペニシリンのような公知の抗生物質と組み 合わせたＡＢＰ若しくは医薬上許容可能なその塩）に加えて、一般的且つ医薬上 許容可能な比率の、ラクトース、加水分解スターチ、タルクまたはステアリン酸 マグネシウムを含んでいてよい。気泡性顆粒は、活性成分に加えて、一般的な医 薬比率の、無水炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、無水クエン酸、サッカリン 酸ナトリウム、サッカロース、乾燥レモンジュースを含んでいてよい。静脈内供 給に好適な組成物は、適量の水溶液中に溶解した、活性成分並びに一般的な緩衝 剤および塩類を含んでいてよい。例えば、ＡＢＰまたはその塩０．５ｍｇを、水 酸化ナトリウムＱ、２５ｍｇ、塩化ナトリウム８．４ｍｇと組み合わせて、浄水 １．０ｍｌ中に溶解してもよい。

本発明は、そのいくつかの好ましい実施例に関連して説明且つ図示されているが 、本発明の精神および範囲を逸脱しなければ、さまざまな変更、修正および変換 が可能であることが当業者には理解されるであろう。例えば、上記に記載した好 ましい投与量以外の有効な投与量もまた、歯周病の治療を受けるは乳類またはヒ トの感受性の変化によっては適用可能である。同様に、観察される特定の薬理学 的反応も、選択される特定の活性化合物に応じて且つ該化合物に従って、または 医薬的担体の有無により、並びに使用される組成物のタイプおよび投与形態によ り変化し得、予想されるそのような結果の変異または差異は、本発明の目的およ び実践に応じて企図されている。本発明は下記の請求の範囲によってのみ限定さ れ、該請求の範囲は正当な範囲内である限り広（解釈されるように意図されてい る。

骨の密度についての結さつの効果 ブラシーボ動物群 ＣＡ［）ＩＡ単位 Ｆｉｇｕｒｅ　！ 隣接面間領域での密度の喪失 歯根分岐での密度の喪失 ＣＡＤＩＡ単位 Ｆｉｇｔ＋ｒｅ　３ 国際調査報告

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．医薬上許容可能な担体と組み合わせた、式：▲数式、化学式、表等がありま す▼ の４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ） または医薬上許容可能なその塩を含む、ヒトを含むほ乳頭の歯周病の治療用医薬 組成物。
2. ２．有効量のアレンドロナート： ▲数式、化学式、表等があります▼ を含む請求項１に記載の歯周病の治療用医薬組成物。
3. ３．抗炎症剤と組み合わせた前記４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１． １−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）を含む請求項１に記載の歯周病の治療用医薬組成 物。
4. ４．抗炎症剤と組み合わせたアレンドロナートを含む請求項２に記載の歯周病の 治療用医薬組成物。
5. ５．抗菌剤と組み合わせた前記４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−１．１ −ビスホスホン酸（ＡＢＰ）または医薬上許容可能なその塩を含む請求項１に記 載の歯周病の治療用医薬組成物。
6. ６．抗菌剤と組み合わせたアレンドロナートを含む請求項５に記載の歯周病の治 療用医薬組成物。
7. ７．抗炎症剤および抗菌剤と組み合わせたアレンドロナートを含む請求項２に記 載の歯周病の治療用医薬組成物。
8. ８．１日当たり０．２５〜８０ｍｇの範囲または１日当たり０．０１〜０．８ｍ ｇ／ｋｇの範囲のＡＢＰまたはアレンドロナートの経口投与量を含む請求項１に 記載の歯周病の治療用医薬組成物。
9. ９．２週間間隔の静脈内投与童０．００５〜０．４０ｍｇ／ｋｇを含む請求項１ に記載の歯周病の治療用医薬組成物。
10. １０．医薬上許容可能な担体と組み合わせた、有効量の４−アミノ−１−ヒドロ キシブチリデン−１．１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）または医薬上許容可能なそ の塩を含む、ヒトを含むほ乳類の歯槽骨喪失の治療用医薬組成物。
11. １１．有効量のアレンドロナートを含む請求項１０に記載の歯槽骨喪失の治療用 医薬組成物。
12. １２．１日当たり０．２５〜８０ｍｇの範囲または１日当たり０．０１ｍｇ／ｋ ｇ〜０．８ｍｇ／ｋｇの範囲のアレンドロナートの経口投与量を含む請求項１１ に記載の歯槽骨喪失の治療用医薬組成物。
13. １３．２週間間隔の０．００５〜０．４０ｍｇ／ｋｇの静脈内投与量を含む請求 項１１に記載の歯槽骨喪失の治療用医薬組成物。
14. １４．歯周外科に対する付加物療法としての有効量の４−アミノ−１−ヒドロキ シブチリデン−１．１−ビスホスホン酸（ＡＢＰ）または医薬上許容可能なその 塩を含む、ヒトを含むほ乳類の歯周病の治療用医薬組成物。