JP2825654B2 - アレンドロナートによる歯周病の治療 - Google Patents
アレンドロナートによる歯周病の治療Info
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、有効量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸またはモノナトリウム塩
三水和物（アレンドロナート）を含む医薬上許容可能な
その塩を含む、ヒトを含むほ乳類の歯周病の治療用組成
物に関する。
リデン−1,1−ビスホスホン酸またはモノナトリウム塩
三水和物（アレンドロナート）を含む医薬上許容可能な
その塩を含む、ヒトを含むほ乳類の歯周病の治療用組成
物に関する。
発明の背景 歯周病（膿漏）には、ほ乳類の歯を取り囲み且つ支持
するべき組織の炎症および退化が含まれている。これら
は、歯肉、歯槽骨、歯根膜およびセメント質を含んでい
る。歯周炎または支持骨の喪失は、この進行性障害の最
終段階であり、大人の歯の喪失の主要原因となってい
る。青年期にも、歯槽骨喪失とそれに続く歯の喪失の原
因となる一種の歯周炎にかかることがある。この病気に
ついて確認されている原因要素としては、歯垢の堆積の
原因となる不衛生や、不正咬合、歯石の堆積、食物埋伏
および歯の不完全修復が含まれる。骨性骨の喪失（骨吸
収）率は、上記の症状の程度または原因となる要素にな
る。歯周炎の症状には、歯肉と歯の間の歯肉ポケットが
深くなること、歯に対するガムの付着が失われることお
よび骨の喪失が含まれている。微生物が凹んだ部分に増
殖し、病気の進行を早める。歯周外科療法は、依然とし
てこの病気の主たる補正処置である。しかし歯周外科療
法（歯石の除去および平滑化）は歯周骨の喪失を引き起
こすか、若しくは少なくとも歯周骨の喪失に係わる。
するべき組織の炎症および退化が含まれている。これら
は、歯肉、歯槽骨、歯根膜およびセメント質を含んでい
る。歯周炎または支持骨の喪失は、この進行性障害の最
終段階であり、大人の歯の喪失の主要原因となってい
る。青年期にも、歯槽骨喪失とそれに続く歯の喪失の原
因となる一種の歯周炎にかかることがある。この病気に
ついて確認されている原因要素としては、歯垢の堆積の
原因となる不衛生や、不正咬合、歯石の堆積、食物埋伏
および歯の不完全修復が含まれる。骨性骨の喪失（骨吸
収）率は、上記の症状の程度または原因となる要素にな
る。歯周炎の症状には、歯肉と歯の間の歯肉ポケットが
深くなること、歯に対するガムの付着が失われることお
よび骨の喪失が含まれている。微生物が凹んだ部分に増
殖し、病気の進行を早める。歯周外科療法は、依然とし
てこの病気の主たる補正処置である。しかし歯周外科療
法（歯石の除去および平滑化）は歯周骨の喪失を引き起
こすか、若しくは少なくとも歯周骨の喪失に係わる。
抗生物質、収斂剤および含嗽剤は長期にわたり有効な
歯周病の治療法ではない。ブラッシング、うがい、並び
に歯の掻爬およびポリシングを交えたデンタルフロスの
使用を含む家庭でのケアは、歯周病の抑止を助ける。他
の予防処置としては、過酸化水素うがい剤（温水中の３
％H2O2）がある。過酸化カルバミド（過酸化水素尿素、
CH6N2O3）もまた軽度の感染および歯周炎が原因となる
炎症の局所的治療に使用される。重症の口腔内兆候また
は症状がある場合には、ペニシリン（１日当たり1000〜
1500mg）またはエリスロマイシンを使用してもよい。
歯周病の治療法ではない。ブラッシング、うがい、並び
に歯の掻爬およびポリシングを交えたデンタルフロスの
使用を含む家庭でのケアは、歯周病の抑止を助ける。他
の予防処置としては、過酸化水素うがい剤（温水中の３
％H2O2）がある。過酸化カルバミド（過酸化水素尿素、
CH6N2O3）もまた軽度の感染および歯周炎が原因となる
炎症の局所的治療に使用される。重症の口腔内兆候また
は症状がある場合には、ペニシリン（１日当たり1000〜
1500mg）またはエリスロマイシンを使用してもよい。
歯周病の治療のもう一つの方法としては、非ステロイ
ド系抗炎症剤を使用して病気の進行を抑止する方法があ
る。米国特許第4,677,132号により、鎮痛・抗炎症剤で
あるEtodolacもまた、骨吸収や歯周病に係わる骨の喪失
を抑止可能であることが公知となっている。Etodolac
は、置換ピラノ［3,4b］インドール誘導体である。米国
特許第4,440,779号は、関節炎、脊椎炎、通風、月経困
難症、上部呼吸障害および歯周病に係わる熱、痛みおよ
び炎症状態の治療に有効な新規の三環性鎮痛・抗炎症剤
の使用について記載している。
ド系抗炎症剤を使用して病気の進行を抑止する方法があ
る。米国特許第4,677,132号により、鎮痛・抗炎症剤で
あるEtodolacもまた、骨吸収や歯周病に係わる骨の喪失
を抑止可能であることが公知となっている。Etodolac
は、置換ピラノ［3,4b］インドール誘導体である。米国
特許第4,440,779号は、関節炎、脊椎炎、通風、月経困
難症、上部呼吸障害および歯周病に係わる熱、痛みおよ
び炎症状態の治療に有効な新規の三環性鎮痛・抗炎症剤
の使用について記載している。
歯周炎を含む広範なカルシウム代謝障害の治療におけ
るいくつかのビスホスホン酸誘導体の使用が公知となっ
ている。ヨーロッパ公開特許出願第320−455号には、炎
症／退化性関節疾患、骨粗しょう症、歯周炎および甲状
腺こう進症の治療に有効であるとして、Ｎ−アラルキル
−アミノ−１−ヒドロキシアルカン−1,1−ジホスホン
酸誘導体の使用が開示されている。ヨーロッパ公開特許
出願第317−505号には、カルシウム代謝障害の治療に有
効であるとして、アザビシクロアルキル置換を有する１
−ヒドロキシ−アルカン−1,1−ジホスホン酸誘導体の
使用が開示されている。記載されている特定の疾患に
は、骨粗しょう症、甲状腺こう進症、歯周炎、関節炎、
神経炎、粘液のう炎、腱炎、線維組織形成不良、動脈硬
化症、ページェット病および線維性骨形成異常などが含
まれている。オーストラリア国公開特許出願第8781−45
3号は、カルシウム代謝障害の治療に有効であるとし
て、２−ヘテロアリール−エタン−1,1−ジホスホン酸
の使用を開示している。ヨーロッパ公開特許出願第274
−346号には、同様な障害の治療に１−アザヘテロシク
ロアミノメチル−1,1−ジホスホン酸誘導体の使用が開
示されている。ヨーロッパ公開特許出願第272−208号
は、これも有効であるとして、アザシクロアルキル置換
−１−ヒドロキシアルカン−1,1−ジホスホン酸化合物
の使用を開示している。ヨーロッパ公開特許出願第320
−118号は、コラゲナーゼ抑制剤として有効なリン含有
ペプチドの使用を開示しており、歯周病に言及してい
る。
るいくつかのビスホスホン酸誘導体の使用が公知となっ
ている。ヨーロッパ公開特許出願第320−455号には、炎
症／退化性関節疾患、骨粗しょう症、歯周炎および甲状
腺こう進症の治療に有効であるとして、Ｎ−アラルキル
−アミノ−１−ヒドロキシアルカン−1,1−ジホスホン
酸誘導体の使用が開示されている。ヨーロッパ公開特許
出願第317−505号には、カルシウム代謝障害の治療に有
効であるとして、アザビシクロアルキル置換を有する１
−ヒドロキシ−アルカン−1,1−ジホスホン酸誘導体の
使用が開示されている。記載されている特定の疾患に
は、骨粗しょう症、甲状腺こう進症、歯周炎、関節炎、
神経炎、粘液のう炎、腱炎、線維組織形成不良、動脈硬
化症、ページェット病および線維性骨形成異常などが含
まれている。オーストラリア国公開特許出願第8781−45
3号は、カルシウム代謝障害の治療に有効であるとし
て、２−ヘテロアリール−エタン−1,1−ジホスホン酸
の使用を開示している。ヨーロッパ公開特許出願第274
−346号には、同様な障害の治療に１−アザヘテロシク
ロアミノメチル−1,1−ジホスホン酸誘導体の使用が開
示されている。ヨーロッパ公開特許出願第272−208号
は、これも有効であるとして、アザシクロアルキル置換
−１−ヒドロキシアルカン−1,1−ジホスホン酸化合物
の使用を開示している。ヨーロッパ公開特許出願第320
−118号は、コラゲナーゼ抑制剤として有効なリン含有
ペプチドの使用を開示しており、歯周病に言及してい
る。
上記に示されているように、骨吸収は、さまざまなビ
スホスホン酸誘導体によって効果的に治療し得ることが
公知となっている。米国特許第4,621,077号（′077）
は、さまざまな骨の疾患に発生する骨喪失の治療におけ
る４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビス
ホスホン酸（「ABP」）の使用について記載している。
該′077特許は、請求の範囲に記載されているビスホス
ホン酸およびその塩が骨吸収に関して抑制作用を有する
ことを教示している。他のホスホン酸塩誘導体は、骨吸
収の治療に使用されてきた。米国特許第5,002,937号
は、カルシウム代謝障害の治療用として有効な新規のジ
ホスホン酸化合物について記載している。該′937特許
は、アルキル鎖に酸素原子が割り込んでいる（エーテル
結合）アミノアルカン−1,1−ジホスホン酸を請求の範
囲に記載している。ヨーロッパ公開特許出願第0449405
号は、カルシウム代謝障害の治療用のビスホスホン酸の
広範囲な使用を開示している。特にこのヨーロッパ公開
特許出願は、多くの骨の疾患の治療に対する４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸の
カルシウム塩の使用を開示している。米国特許第4,990,
503号および第4,973,576号には、有効な骨吸収抑制剤で
ある新規な複素環ビスホスホン酸誘導体が記載されてい
る。当該技術においては、ビスホスホン酸塩の効果が可
変であり、異なるビスホスホン酸を用いた場合には反対
の効果が生じたり、或いは同一のビスホスホン酸塩を用
いてもその濃度が異なれば異なる生物学的反応を生じる
こともあり得ることも示唆されている。Fleish,H.Clin.
Ortop.,217,72−78（1987）。
スホスホン酸誘導体によって効果的に治療し得ることが
公知となっている。米国特許第4,621,077号（′077）
は、さまざまな骨の疾患に発生する骨喪失の治療におけ
る４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビス
ホスホン酸（「ABP」）の使用について記載している。
該′077特許は、請求の範囲に記載されているビスホス
ホン酸およびその塩が骨吸収に関して抑制作用を有する
ことを教示している。他のホスホン酸塩誘導体は、骨吸
収の治療に使用されてきた。米国特許第5,002,937号
は、カルシウム代謝障害の治療用として有効な新規のジ
ホスホン酸化合物について記載している。該′937特許
は、アルキル鎖に酸素原子が割り込んでいる（エーテル
結合）アミノアルカン−1,1−ジホスホン酸を請求の範
囲に記載している。ヨーロッパ公開特許出願第0449405
号は、カルシウム代謝障害の治療用のビスホスホン酸の
広範囲な使用を開示している。特にこのヨーロッパ公開
特許出願は、多くの骨の疾患の治療に対する４−アミノ
−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホン酸の
カルシウム塩の使用を開示している。米国特許第4,990,
503号および第4,973,576号には、有効な骨吸収抑制剤で
ある新規な複素環ビスホスホン酸誘導体が記載されてい
る。当該技術においては、ビスホスホン酸塩の効果が可
変であり、異なるビスホスホン酸を用いた場合には反対
の効果が生じたり、或いは同一のビスホスホン酸塩を用
いてもその濃度が異なれば異なる生物学的反応を生じる
こともあり得ることも示唆されている。Fleish,H.Clin.
Ortop.,217,72−78（1987）。
1976年６月８日発行の米国特許第3,962,432号には、
歯石の防除における３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロ
パン−1,1−ジホスホン酸の使用が記載されている。米
国特許第4,446,052号には、歯石および歯垢治療用の１
−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−1,1−ジホスホン
酸誘導体のカルシウム塩の使用が開示されている。米国
特許第4,877,603号は、歯垢の治療に対するジェミナル
ジホスホン酸ポリマーの使用を教示している。さまざま
な他の特許に、抗歯肉炎剤としてのホスホン酸塩の使用
が開示されている。これらの特許には、米国特許第3,42
9,963号、第4,102,993号、第4,042,679号、第4,100,270
号、第4,098,880号、第4,123,512号および第4,138,477
号が含まれている。イネネズミの歯周破壊はビスホスホ
ン酸塩によって抑制可能である。Fleish,H.,Clin.Orto
p.,217,72−78（1987）。
歯石の防除における３−アミノ−１−ヒドロキシ−プロ
パン−1,1−ジホスホン酸の使用が記載されている。米
国特許第4,446,052号には、歯石および歯垢治療用の１
−ヒドロキシ−３−アミノプロパン−1,1−ジホスホン
酸誘導体のカルシウム塩の使用が開示されている。米国
特許第4,877,603号は、歯垢の治療に対するジェミナル
ジホスホン酸ポリマーの使用を教示している。さまざま
な他の特許に、抗歯肉炎剤としてのホスホン酸塩の使用
が開示されている。これらの特許には、米国特許第3,42
9,963号、第4,102,993号、第4,042,679号、第4,100,270
号、第4,098,880号、第4,123,512号および第4,138,477
号が含まれている。イネネズミの歯周破壊はビスホスホ
ン酸塩によって抑制可能である。Fleish,H.,Clin.Orto
p.,217,72−78（1987）。
米国特許第4,711.880号および第4,639,338号に、３−
アミノ−１−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホン酸
五水和物の調製が開示されている。
アミノ−１−ヒドロキシプロパン−1,1−ジホスホン酸
五水和物の調製が開示されている。
特許文献には、生体内で新たな骨の付着を引き起こさ
せるための薬剤の使用も記載されている。米国特許第4,
816,437号に、特定の欠損箇所で骨の付着を引き起こさ
せるα2HS−糖タンパクが開示されている。ビスホスホ
ン酸塩は歯の鉱質化を変質させるのに使用されてきた。
例えば、新たに形成された象牙質への鉱物質クリスタラ
イトの堆積は１−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸塩によって抑制される。Beertsen,W.,Neihof,
A.,Everts,V.,American J.Anat,174,83−103（1985）。
これらの化合物はコラーゲンの原線維形成にも影響を与
え得る。Larsson,A.,Calcif.Tissue Res.,16,109−127
（1974）;Ogawa,Y.,Adachi,Y.,Hong,S.,Yagi,T.,Calci
f.Tissue Internat.,44,46−60（1989）。歯のエナメル
質に対するジスホスホン酸塩の超微細構造的効果につい
ても研究がすすめられてきた。Simmelink,J.W.,Adv.Den
tal Res.,1,356−365（1987）。本発明以前には、当該
技術分野において、高等ほ乳類の歯周病に係わる歯槽骨
喪失の治療用の安全且つ高性能のビスホスホン酸誘導体
の使用は開示されていなかった。抗炎症剤および抗生物
質によってこの疾患を治療しても、歯周炎の進行は部分
的に抑止されるに過ぎない。
せるための薬剤の使用も記載されている。米国特許第4,
816,437号に、特定の欠損箇所で骨の付着を引き起こさ
せるα2HS−糖タンパクが開示されている。ビスホスホ
ン酸塩は歯の鉱質化を変質させるのに使用されてきた。
例えば、新たに形成された象牙質への鉱物質クリスタラ
イトの堆積は１−ヒドロキシエチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸塩によって抑制される。Beertsen,W.,Neihof,
A.,Everts,V.,American J.Anat,174,83−103（1985）。
これらの化合物はコラーゲンの原線維形成にも影響を与
え得る。Larsson,A.,Calcif.Tissue Res.,16,109−127
（1974）;Ogawa,Y.,Adachi,Y.,Hong,S.,Yagi,T.,Calci
f.Tissue Internat.,44,46−60（1989）。歯のエナメル
質に対するジスホスホン酸塩の超微細構造的効果につい
ても研究がすすめられてきた。Simmelink,J.W.,Adv.Den
tal Res.,1,356−365（1987）。本発明以前には、当該
技術分野において、高等ほ乳類の歯周病に係わる歯槽骨
喪失の治療用の安全且つ高性能のビスホスホン酸誘導体
の使用は開示されていなかった。抗炎症剤および抗生物
質によってこの疾患を治療しても、歯周炎の進行は部分
的に抑止されるに過ぎない。
他の骨喪失またはカルシウム代謝障害とは異なる歯周
病および歯周炎、並びにそれらに伴って起こる歯槽骨喪
失は、強力な細菌または微生物の増殖が原因となってい
る。一般に、歯垢微生物および該微生物に基づく生成物
が歯周病の主要原因であると想定されている。Riviere
ら,Infection and Immunity,59（10）、3377−3380（19
91）。スピロヘータ（非べん毛、らせん体バクテリア）
が歯垢の主要微生物成分である。いくつかの他のバクテ
リアのタイプ、例えば、Bacteroides melaninogenicus
(Prevotella melaninogenica)、Prevotella denticol
a、Prevotella loescheii、Bacteroides macacae、Porp
hyromonas gingivalis、Prevotella intermedia、Actin
obacillus actinomycetemcomitans、Eikenella corrode
nsおよびWolinella rectaもまた歯周病の進行に関係し
ている。Ebersoleら,Infection and Immunity,59（1
0）,3351−3359（1991）。可能なその他の治療法とし
て、歯周症の微生物類であると確認されているものの２
種、つまりP.gingivalisおよびP.intermediaによる能動
免疫が、かなりの免疫反応を引き起こすことが見いださ
れたが、得られた抗体が歯槽骨の喪失を防止することは
ない。Ebersoleら,Infection and Immunity,59（10）,3
351−3359（1991）。歯周病は、世界の人口の95％以上
に影響を与え得る世界的な疾患である。S.Cripps,“Per
iodontal Disease:Recognition,Interception and Prev
ention",Quintessence Publishing Co.（1984）。従っ
て、進行した歯周炎に付随する歯槽骨喪失に対する効果
的な治療が大いに必要とされている。歯周外科に係わる
骨喪失の予防または治療用の適切な付加物療法もまた必
要とされている。本発明は、歯槽骨喪失の治療に、歯周
外科と組み合わせて、または該外科の後で付加物療法と
して使用するのが有利である。本発明の目的の一つは、
医薬上有効量のABPまたはアレンドロナートのような医
薬上許容可能なその塩を、公知の抗炎症剤（例えば、米
国特許第4,677,132号若しくは米国特許第4,440,779号に
記載されている鎮痛・抗炎症剤）または公知の抗菌剤
（例えば、ペニシリン若しくはエリスロマイシン）と組
み合わせて、歯周病の全体的な進行を治療することであ
る。或いは、歯周病の予防、抑制および治療用に、ABP
またはアレンドロナートのような医薬上許容可能なその
塩は、抗菌剤および／若しくは抗炎症剤とは別におよび
／またはそれらと同時に使用することが可能である。
病および歯周炎、並びにそれらに伴って起こる歯槽骨喪
失は、強力な細菌または微生物の増殖が原因となってい
る。一般に、歯垢微生物および該微生物に基づく生成物
が歯周病の主要原因であると想定されている。Riviere
ら,Infection and Immunity,59（10）、3377−3380（19
91）。スピロヘータ（非べん毛、らせん体バクテリア）
が歯垢の主要微生物成分である。いくつかの他のバクテ
リアのタイプ、例えば、Bacteroides melaninogenicus
(Prevotella melaninogenica)、Prevotella denticol
a、Prevotella loescheii、Bacteroides macacae、Porp
hyromonas gingivalis、Prevotella intermedia、Actin
obacillus actinomycetemcomitans、Eikenella corrode
nsおよびWolinella rectaもまた歯周病の進行に関係し
ている。Ebersoleら,Infection and Immunity,59（1
0）,3351−3359（1991）。可能なその他の治療法とし
て、歯周症の微生物類であると確認されているものの２
種、つまりP.gingivalisおよびP.intermediaによる能動
免疫が、かなりの免疫反応を引き起こすことが見いださ
れたが、得られた抗体が歯槽骨の喪失を防止することは
ない。Ebersoleら,Infection and Immunity,59（10）,3
351−3359（1991）。歯周病は、世界の人口の95％以上
に影響を与え得る世界的な疾患である。S.Cripps,“Per
iodontal Disease:Recognition,Interception and Prev
ention",Quintessence Publishing Co.（1984）。従っ
て、進行した歯周炎に付随する歯槽骨喪失に対する効果
的な治療が大いに必要とされている。歯周外科に係わる
骨喪失の予防または治療用の適切な付加物療法もまた必
要とされている。本発明は、歯槽骨喪失の治療に、歯周
外科と組み合わせて、または該外科の後で付加物療法と
して使用するのが有利である。本発明の目的の一つは、
医薬上有効量のABPまたはアレンドロナートのような医
薬上許容可能なその塩を、公知の抗炎症剤（例えば、米
国特許第4,677,132号若しくは米国特許第4,440,779号に
記載されている鎮痛・抗炎症剤）または公知の抗菌剤
（例えば、ペニシリン若しくはエリスロマイシン）と組
み合わせて、歯周病の全体的な進行を治療することであ
る。或いは、歯周病の予防、抑制および治療用に、ABP
またはアレンドロナートのような医薬上許容可能なその
塩は、抗菌剤および／若しくは抗炎症剤とは別におよび
／またはそれらと同時に使用することが可能である。
発明の要旨 本発明は、有効量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸またはモノナトリウム塩
三水和物のような医薬上許容可能なその塩を含む、ヒト
を含むほ乳類の歯周病の治療用医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、外科的処置に関連した骨喪失の予防お
よび治療用の歯周外科に対する付加物療法として使用し
てもよい。本発明のもう一つの目的は、歯周病の進行に
関係する歯槽骨喪失および炎症を治療且つ予防するため
の、抗炎症剤または抗菌剤と組み合わせた有効量のABP
またはアレンドロナートのような医薬上許容可能なその
塩を含む医薬組成物である。
リデン−1,1−ビスホスホン酸またはモノナトリウム塩
三水和物のような医薬上許容可能なその塩を含む、ヒト
を含むほ乳類の歯周病の治療用医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、外科的処置に関連した骨喪失の予防お
よび治療用の歯周外科に対する付加物療法として使用し
てもよい。本発明のもう一つの目的は、歯周病の進行に
関係する歯槽骨喪失および炎症を治療且つ予防するため
の、抗炎症剤または抗菌剤と組み合わせた有効量のABP
またはアレンドロナートのような医薬上許容可能なその
塩を含む医薬組成物である。
発明の詳細な説明 本発明は、有効量の４−アミノ−１−ヒドロキシブチ
リデン−1,1−ビスホスホン酸またはモノナトリウム塩
三水和物（アレンドロナート）： のような医薬上許容可能なその塩を含む、ヒトを含むほ
乳類の歯周病の治療用医薬組成物を提供する。
リデン−1,1−ビスホスホン酸またはモノナトリウム塩
三水和物（アレンドロナート）： のような医薬上許容可能なその塩を含む、ヒトを含むほ
乳類の歯周病の治療用医薬組成物を提供する。
ABPまたはアレンドロナートは、米国特許第5,019,651
号に記載の方法に従って調製可能である。歯周病の治療
および予防に関するアレンドロナートの効果を研究する
ためのモデル系として人間以外の霊長類系を選択した。
ラットモデルよりはこれらの霊長類モデルの方が歯周病
の研究用に広く用いられている。シノモルグスサルに歯
周炎を誘導すると、一般に再生可能な様式で疾患が進行
する。このモデル系が、臨床的、組織学的、微生物学的
および免疫学的にヒトの大人に模擬または応用されるこ
とは当該技術においては周知のことである。実際に、断
面的な微生物学的研究により、ヒト以外の霊長類（Nh
p）モデルにおける結さく糸誘発歯周炎とヒトの歯周炎
との間に確実な関係があることが定説となっている。Eb
ersoleら,Infection and Immunity,59（10）,3351（199
1）;Goodsonら,J.Clin.Periodontol.,57,347−353（198
2）;Haffajeeら,J.Clin.Periodontol.,10,298−310（19
83）;Holtら,Science,239,55−57（1988）；およびNalb
andianら、J.Periodontal Res.,20,154−164（1987）。
さらに、Kielら、J.Periodontal Res.,18,200−211（19
83）;Kornmanら,J.Periodontal Res.,16,363−371（198
1）;Mantiら,Infection and Immunity,45,172−179（19
84）;McArthurら,Infection and Immunity,57,2313−23
17（1989）;Nisengardら,Immunol.Invest.,18,225−237
（1989）；およびSlotsら,Infection and Immunity,23,
260−269（1979）を参照のこと。リスザル（Saimiri sc
iureus）もまたヒトの歯周炎用のNhpモデル系として使
用されてきた。Beemら,Infection and Immunity,59（1
1）,4034−4041（1991）。霊長類における対照研究によ
り本発明を実証する。
号に記載の方法に従って調製可能である。歯周病の治療
および予防に関するアレンドロナートの効果を研究する
ためのモデル系として人間以外の霊長類系を選択した。
ラットモデルよりはこれらの霊長類モデルの方が歯周病
の研究用に広く用いられている。シノモルグスサルに歯
周炎を誘導すると、一般に再生可能な様式で疾患が進行
する。このモデル系が、臨床的、組織学的、微生物学的
および免疫学的にヒトの大人に模擬または応用されるこ
とは当該技術においては周知のことである。実際に、断
面的な微生物学的研究により、ヒト以外の霊長類（Nh
p）モデルにおける結さく糸誘発歯周炎とヒトの歯周炎
との間に確実な関係があることが定説となっている。Eb
ersoleら,Infection and Immunity,59（10）,3351（199
1）;Goodsonら,J.Clin.Periodontol.,57,347−353（198
2）;Haffajeeら,J.Clin.Periodontol.,10,298−310（19
83）;Holtら,Science,239,55−57（1988）；およびNalb
andianら、J.Periodontal Res.,20,154−164（1987）。
さらに、Kielら、J.Periodontal Res.,18,200−211（19
83）;Kornmanら,J.Periodontal Res.,16,363−371（198
1）;Mantiら,Infection and Immunity,45,172−179（19
84）;McArthurら,Infection and Immunity,57,2313−23
17（1989）;Nisengardら,Immunol.Invest.,18,225−237
（1989）；およびSlotsら,Infection and Immunity,23,
260−269（1979）を参照のこと。リスザル（Saimiri sc
iureus）もまたヒトの歯周炎用のNhpモデル系として使
用されてきた。Beemら,Infection and Immunity,59（1
1）,4034−4041（1991）。霊長類における対照研究によ
り本発明を実証する。
さらに、ヒトに関する臨床研究により、本発明独自の
利点が実証された。１治療グループ当たり20人の患者を
使って、二重盲検、無作用プラシーボ制御並行研究を行
った。歯槽骨が30〜50％喪失しており且つポケットの深
さが5mm以上の患者には、アレンドロナート（またはプ
ラシーボ）20mgを毎日一回６カ月間にわたって投与す
る。歯周病（歯周炎）および歯槽骨喪失の治療には、１
日当たりアレンドロナート2.5〜80mgを３〜６カ月間ま
たはそれ以上にわたって経口投与するのが効果的であ
る。薬効は、歯槽骨の高さ（歯科Ｘ線）、骨密度（コン
ピュータ化Ｘ線撮影法）、並びに歯肉の炎症、歯垢の堆
積、探針深さおよび付着レベルを含む他の要素を調べる
ことによって測定する。
利点が実証された。１治療グループ当たり20人の患者を
使って、二重盲検、無作用プラシーボ制御並行研究を行
った。歯槽骨が30〜50％喪失しており且つポケットの深
さが5mm以上の患者には、アレンドロナート（またはプ
ラシーボ）20mgを毎日一回６カ月間にわたって投与す
る。歯周病（歯周炎）および歯槽骨喪失の治療には、１
日当たりアレンドロナート2.5〜80mgを３〜６カ月間ま
たはそれ以上にわたって経口投与するのが効果的であ
る。薬効は、歯槽骨の高さ（歯科Ｘ線）、骨密度（コン
ピュータ化Ｘ線撮影法）、並びに歯肉の炎症、歯垢の堆
積、探針深さおよび付着レベルを含む他の要素を調べる
ことによって測定する。
先ず、ABPまたはアレンドロナートの調製について説
明し、次いでアレンドロナートによるほ乳類（サル）の
歯周病の治療について詳細に説明する。アレンドロナー
トは、公知の抗炎症剤または公知の抗生物質と組み合わ
せて、歯周病の全体的な進行を治療ないし予防すること
が可能である。これらの抗炎症剤は、米国特許第4,677,
132号若しくは第4,440,779号に記載されているような化
合物または他の好適な抗炎症剤から選択することが可能
である。抗生物質は、ペニシリン（1000〜1500mg/日）
若しくはエリスロマイシンまたは他の好適な抗生物質か
ら選択可能である。ABPまたはアレンドロナートのよう
な医薬上許容可能なその塩は、歯周炎に係わる歯槽骨喪
失の治療に、単独に１日当たり0.25〜50mg、好適には１
日当たり５〜40mgという量で投与することが可能であ
る。さらに、医薬上許容可能な形態および量のABPまた
はアレンドロナートを、公知の抗炎症剤または抗生物質
とは別々に与えたり、同時に与えたりすることも可能で
ある。
明し、次いでアレンドロナートによるほ乳類（サル）の
歯周病の治療について詳細に説明する。アレンドロナー
トは、公知の抗炎症剤または公知の抗生物質と組み合わ
せて、歯周病の全体的な進行を治療ないし予防すること
が可能である。これらの抗炎症剤は、米国特許第4,677,
132号若しくは第4,440,779号に記載されているような化
合物または他の好適な抗炎症剤から選択することが可能
である。抗生物質は、ペニシリン（1000〜1500mg/日）
若しくはエリスロマイシンまたは他の好適な抗生物質か
ら選択可能である。ABPまたはアレンドロナートのよう
な医薬上許容可能なその塩は、歯周炎に係わる歯槽骨喪
失の治療に、単独に１日当たり0.25〜50mg、好適には１
日当たり５〜40mgという量で投与することが可能であ
る。さらに、医薬上許容可能な形態および量のABPまた
はアレンドロナートを、公知の抗炎症剤または抗生物質
とは別々に与えたり、同時に与えたりすることも可能で
ある。
「医薬的な有効量」という用語は、研究者または臨床
家が求めている、組織、系または動物の生物学的または
医学的反応を引き起こさせる製剤または薬剤の量を意味
している。本発明に使用されている化合物は、錠剤、カ
プセル（それぞれ制御溶出または溶出時間設定処方を含
む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、ペースト、チン
キ、懸濁液、シロップおよび乳濁液のような経口投与形
態で投与することが可能である。同様に、該化合物は、
静脈内（丸塊または滲出）、腹膜組織内、皮下または筋
肉内形態で投与することも可能であり、これらは皆、歯
周技術および医薬技術分野の当業者には周知の形態を使
用している。有効且つ非毒性量の所望の化合物を、歯槽
骨の抗喪失剤として使用することが可能である。
家が求めている、組織、系または動物の生物学的または
医学的反応を引き起こさせる製剤または薬剤の量を意味
している。本発明に使用されている化合物は、錠剤、カ
プセル（それぞれ制御溶出または溶出時間設定処方を含
む）、ピル、粉末、顆粒、エリキシル、ペースト、チン
キ、懸濁液、シロップおよび乳濁液のような経口投与形
態で投与することが可能である。同様に、該化合物は、
静脈内（丸塊または滲出）、腹膜組織内、皮下または筋
肉内形態で投与することも可能であり、これらは皆、歯
周技術および医薬技術分野の当業者には周知の形態を使
用している。有効且つ非毒性量の所望の化合物を、歯槽
骨の抗喪失剤として使用することが可能である。
請求の範囲に記載されている投与量は、患者のタイ
プ、人種、年齢、体重、性別および医学的な状態、治療
を必要とする症状の重さ、投与経路、患者の腎性および
肝性機能、並びに使用される特定の化合物またはその塩
を含むさまざまな要素に応じて選択される。通常の技術
を有する医師、歯科医または獣医であれば、歯周状態の
進行の予防、阻止または抑制に必要とされる製剤の有効
量を容易に決定且つ処方することが可能である。
プ、人種、年齢、体重、性別および医学的な状態、治療
を必要とする症状の重さ、投与経路、患者の腎性および
肝性機能、並びに使用される特定の化合物またはその塩
を含むさまざまな要素に応じて選択される。通常の技術
を有する医師、歯科医または獣医であれば、歯周状態の
進行の予防、阻止または抑制に必要とされる製剤の有効
量を容易に決定且つ処方することが可能である。
本発明の経口投与量は、指摘されている効果を求めて
使用する場合には、体重1kg当たり0.01mg/kg/日〜約1.0
mg/kg/日の範囲であろう。ほ乳類の場合の好ましい投与
量は、0.01mg/kg/日〜0.8mg/kg/日の範囲であってよ
い。ヒトの場合の最も好ましい経口投与量は、有効治療
期間にわたって、一日当たりの全投与量が2.5〜50mgの
範囲であってよい。経口投与量は、80mg/日まで投与可
能である。２週間おきに0.005〜0.40mg/kgの投与量を筋
肉内注射するのも好ましい。本発明の化合物は、全量を
１日１回、または分割して投与してもよい。
使用する場合には、体重1kg当たり0.01mg/kg/日〜約1.0
mg/kg/日の範囲であろう。ほ乳類の場合の好ましい投与
量は、0.01mg/kg/日〜0.8mg/kg/日の範囲であってよ
い。ヒトの場合の最も好ましい経口投与量は、有効治療
期間にわたって、一日当たりの全投与量が2.5〜50mgの
範囲であってよい。経口投与量は、80mg/日まで投与可
能である。２週間おきに0.005〜0.40mg/kgの投与量を筋
肉内注射するのも好ましい。本発明の化合物は、全量を
１日１回、または分割して投与してもよい。
本発明において、本明細書中に記載されているビスホ
スホン酸塩化合物は主要活性成分を形成することが可能
である。ビスホスホン酸塩と抗炎症剤または抗生物質と
を組み合わせて使用する場合には、ビスホスホン酸塩が
主要活性成分であり、複合剤中の他の化合物が二次的活
性成分である。一般にこれらの化合物は、意図した投与
形態、即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロッ
プなどに対して好適に選択され且つ医薬上の常法に整合
した好適な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中
では集合的に「担体」材料と称される）との混合剤状で
投与される。
スホン酸塩化合物は主要活性成分を形成することが可能
である。ビスホスホン酸塩と抗炎症剤または抗生物質と
を組み合わせて使用する場合には、ビスホスホン酸塩が
主要活性成分であり、複合剤中の他の化合物が二次的活
性成分である。一般にこれらの化合物は、意図した投与
形態、即ち、経口錠剤、カプセル、エリキシル、シロッ
プなどに対して好適に選択され且つ医薬上の常法に整合
した好適な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書中
では集合的に「担体」材料と称される）との混合剤状で
投与される。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与用に
は、活性薬剤成分は、ラクトース、スターチ、スクロー
ス、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような経
口、非毒性、医薬上許容可能な不活性担体と組み合わせ
ることが可能である。液体形態での経口投与用には、経
口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などのよ
うな経口、非毒性、医薬上許容可能ないずれの不活性担
体と組み合わせることも可能である。さらに、所望また
は必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊防止剤
および染料を、活性成分と不活性担体材料との混合物中
に取り込むことも可能である。好適な結合剤には、スタ
ーチ、ゼラチン、グルコースまたは−β−ラクトースの
ような天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント
またはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、ろうなどが含まれている。これらの剤形で使用さ
れる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれ
ている。崩壊防止剤には、スターチ、メチルセルロー
ス、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれ
るが、それに限定されない。
は、活性薬剤成分は、ラクトース、スターチ、スクロー
ス、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグ
ネシウム、マンニトール、ソルビトールなどのような経
口、非毒性、医薬上許容可能な不活性担体と組み合わせ
ることが可能である。液体形態での経口投与用には、経
口薬剤成分は、エタノール、グリセロール、水などのよ
うな経口、非毒性、医薬上許容可能ないずれの不活性担
体と組み合わせることも可能である。さらに、所望また
は必要な場合には、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊防止剤
および染料を、活性成分と不活性担体材料との混合物中
に取り込むことも可能である。好適な結合剤には、スタ
ーチ、ゼラチン、グルコースまたは−β−ラクトースの
ような天然糖、コーン甘味剤、アカシア、トラガカント
またはアルギン酸ナトリウムのような天然および合成ガ
ム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコ
ール、ろうなどが含まれている。これらの剤形で使用さ
れる滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれ
ている。崩壊防止剤には、スターチ、メチルセルロー
ス、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが含まれ
るが、それに限定されない。
本発明に使用されている化合物は、標的化できる製剤
担体としての可溶ポリマーと結合させてもよい。そのよ
うなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリ
マー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドなど
を含むことが可能である。
担体としての可溶ポリマーと結合させてもよい。そのよ
うなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリ
マー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドなど
を含むことが可能である。
ABPおよびアレンドロナートの合成 ABPまたはアレンドロナートは、アミノアルカンカル
ボン酸をメタンスルホン酸の存在下にホスホン酸化剤に
よりビスホスホン酸化し、次いでpHを４〜10に保ちなが
ら水性加水分解混合物で反応を停止させ、停止物中に生
じたリン中間体を加水分解し、４−アミノ−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸（ABP）またはさまざ
まなその塩を回収することによって生成可能である。該
反応を下記の図式１に図示する： 図式１ アレンドロナート生成用のさまざまな代替法が米国特
許第5,019,651号に提供されている。実施例１は、４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸（ABP）およびそのモノナトリウム塩三水和物の合
成を示している。
ボン酸をメタンスルホン酸の存在下にホスホン酸化剤に
よりビスホスホン酸化し、次いでpHを４〜10に保ちなが
ら水性加水分解混合物で反応を停止させ、停止物中に生
じたリン中間体を加水分解し、４−アミノ−ヒドロキシ
ブチリデン−1,1−ビスホスホン酸（ABP）またはさまざ
まなその塩を回収することによって生成可能である。該
反応を下記の図式１に図示する： 図式１ アレンドロナート生成用のさまざまな代替法が米国特
許第5,019,651号に提供されている。実施例１は、４−
アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホスホ
ン酸（ABP）およびそのモノナトリウム塩三水和物の合
成を示している。
実施例１ ４−アミノ−１−ヒドロキシブチリデン−1,1−ビスホ
スホン酸（ABP）およびそのモノナトリウム塩三水和物
の合成 ビスホスホン酸化反応 250ml容量のフラスコに、機械的撹拌器、熱電対、添
加漏斗および還流コンデンサーを取付け、該コンデンサ
ーは−20℃の塩水を循環する。該システムをアルカリス
クラッバーに接続し、該スクラッバーにより該システム
に0.5〜1psigの背圧をかける。該システムを窒素で置換
し、アミノ酪酸20g（0.19mol）、メタンスルホン酸160m
lおよびホスホン酸32g（0.39mol）を入れた。大量操作
用には、先ずメタンスルホン酸を仕込み、次いでアミノ
酪酸およびホスホン酸を入れてもよい。撹拌に伴い、中
和および溶解熱により反応温度は75℃に上昇した。懸濁
液を70〜75℃で15分間熟成させ、次いで35℃に冷却、三
塩化リン（PCl3）80ml（0.92mol）を20分かけて注意深
く加えた。次いで反応体を65℃に加熱、５時間反応させ
た。
スホン酸（ABP）およびそのモノナトリウム塩三水和物
の合成 ビスホスホン酸化反応 250ml容量のフラスコに、機械的撹拌器、熱電対、添
加漏斗および還流コンデンサーを取付け、該コンデンサ
ーは−20℃の塩水を循環する。該システムをアルカリス
クラッバーに接続し、該スクラッバーにより該システム
に0.5〜1psigの背圧をかける。該システムを窒素で置換
し、アミノ酪酸20g（0.19mol）、メタンスルホン酸160m
lおよびホスホン酸32g（0.39mol）を入れた。大量操作
用には、先ずメタンスルホン酸を仕込み、次いでアミノ
酪酸およびホスホン酸を入れてもよい。撹拌に伴い、中
和および溶解熱により反応温度は75℃に上昇した。懸濁
液を70〜75℃で15分間熟成させ、次いで35℃に冷却、三
塩化リン（PCl3）80ml（0.92mol）を20分かけて注意深
く加えた。次いで反応体を65℃に加熱、５時間反応させ
た。
クエンチ；加水分解 pH＝7.0の水１リットル中のNa2HPO410g溶液に反応混
合物を35分かけて滴下し、反応を停止させた。同時に25
％水酸化ナトリウムを加えてクエンチのpHを6.0〜7.0の
範囲に維持し、氷で冷却して25℃未満の温度に維持し
た。クエンチ完了後すぐにpHを7.0に調整し、３時間か
けて常在蒸留（100〜104℃）して溶液を1080mlに濃縮し
た。この時点で反応を２つの部分、ＡとＢとに分割し
た。
合物を35分かけて滴下し、反応を停止させた。同時に25
％水酸化ナトリウムを加えてクエンチのpHを6.0〜7.0の
範囲に維持し、氷で冷却して25℃未満の温度に維持し
た。クエンチ完了後すぐにpHを7.0に調整し、３時間か
けて常在蒸留（100〜104℃）して溶液を1080mlに濃縮し
た。この時点で反応を２つの部分、ＡとＢとに分割し
た。
Ａ（630ml）のpHを4.3に調整した後で、Ａをさらに45
0mlに濃縮した。溶液を周囲温度で一晩熟成させ、その
間に生成物を結晶化させた。懸濁液を０℃で２時間熟
成、次いで濾過し、冷水100ml、水／エタノール（1:1）
100mlおよび100％エタノール100mlで洗浄、乾燥して、2
0.5gの生成物を得た（収率:56％）。
0mlに濃縮した。溶液を周囲温度で一晩熟成させ、その
間に生成物を結晶化させた。懸濁液を０℃で２時間熟
成、次いで濾過し、冷水100ml、水／エタノール（1:1）
100mlおよび100％エタノール100mlで洗浄、乾燥して、2
0.5gの生成物を得た（収率:56％）。
Ｂ（450ml）をさらに16時間還流し、その後でpHを4.3
に調整、300mlに濃縮した。生成物を上記のように単離
し、ABP16.5gを得た（収率:63％）。この実施例は、加
水分解がより困難であり、従って長期の加水分解時間を
要するABPダイマーおよびホスホン酸塩の生成を最小限
にするアレンドロナートの合成を示している。この方法
によって調製された化合物は、歯周病の治療に使用する
ことが可能である。
に調整、300mlに濃縮した。生成物を上記のように単離
し、ABP16.5gを得た（収率:63％）。この実施例は、加
水分解がより困難であり、従って長期の加水分解時間を
要するABPダイマーおよびホスホン酸塩の生成を最小限
にするアレンドロナートの合成を示している。この方法
によって調製された化合物は、歯周病の治療に使用する
ことが可能である。
生体内試験 非損傷歯列を有する成体のシノモルグスサル（マカカ
束）27匹を、市場の供給者（Hazelton Reserach Animal
s,Inc.）または社内飼育動物から得、軟食飼料を与え
た。動物を８週間かけて検疫し、全身的な健康状態を確
認した。この期間後に動物を検査して、歯垢係数、歯肉
係数、ポケット測定および口内Ｘ線撮影写真のような基
準データを得た。歯垢係数を得る方法は、Larsson、Cal
cif.Tissue Res.,16,109−127（1974）に記載されてい
る。歯肉係数を得る方法は、Ogawaら,Calcif.Tissue In
ternat.,44,46−60（1989）に記載されている。ポケッ
トの深さは、一定性を確保すべく同一実験者により歯肉
縁からポケットの基底までを測定する。この分析を行う
のにミシガン歯周探針を使用した。
束）27匹を、市場の供給者（Hazelton Reserach Animal
s,Inc.）または社内飼育動物から得、軟食飼料を与え
た。動物を８週間かけて検疫し、全身的な健康状態を確
認した。この期間後に動物を検査して、歯垢係数、歯肉
係数、ポケット測定および口内Ｘ線撮影写真のような基
準データを得た。歯垢係数を得る方法は、Larsson、Cal
cif.Tissue Res.,16,109−127（1974）に記載されてい
る。歯肉係数を得る方法は、Ogawaら,Calcif.Tissue In
ternat.,44,46−60（1989）に記載されている。ポケッ
トの深さは、一定性を確保すべく同一実験者により歯肉
縁からポケットの基底までを測定する。この分析を行う
のにミシガン歯周探針を使用した。
特注のアクリル製咬合描記を使用した標準化Ｘ線撮影
手順により、本発明に使用する口腔内Ｘ線撮影写真を作
成した。この手順は、Simmelink,J.W.,Adv.Dental Re
s.,1,356−365（1987）に記載されている。Ｘ線撮影技
術は、繰り返し可能な多重Ｘ線撮影画像を作成するの
に、ビームガイド・領域限定口腔内器具の修正を必要と
した。次いで、コンピュータ援用デンシトメトリー分析
（CADIA）システムを用いて、骨密度の定量変化につい
て、得られたＸ線撮影写真を分析した。このコンピュー
タ化アプローチはJung A.ら,Cancer,48,1922−1925（19
85）に記載されている。このシステムは、骨の密度を客
観的に測定する。該システムのオペレーターは、フィル
ムの配列データを入力し、CADIA単位で骨密度の変化を
示す。該単位は、密度の変化の大きさとこの変化の領域
との関数である。Steffensenらはこの方法について説明
している。J.Periodont.Res.,26,107−113（1991）。骨
の密度の喪失を正確に測定するこのＸ線撮影技術は当該
技術において周知である。例えば、Ebersoleら,Infecti
on and Immunity,59（11）,3351−3359（1991）を参照
のこと。
手順により、本発明に使用する口腔内Ｘ線撮影写真を作
成した。この手順は、Simmelink,J.W.,Adv.Dental Re
s.,1,356−365（1987）に記載されている。Ｘ線撮影技
術は、繰り返し可能な多重Ｘ線撮影画像を作成するの
に、ビームガイド・領域限定口腔内器具の修正を必要と
した。次いで、コンピュータ援用デンシトメトリー分析
（CADIA）システムを用いて、骨密度の定量変化につい
て、得られたＸ線撮影写真を分析した。このコンピュー
タ化アプローチはJung A.ら,Cancer,48,1922−1925（19
85）に記載されている。このシステムは、骨の密度を客
観的に測定する。該システムのオペレーターは、フィル
ムの配列データを入力し、CADIA単位で骨密度の変化を
示す。該単位は、密度の変化の大きさとこの変化の領域
との関数である。Steffensenらはこの方法について説明
している。J.Periodont.Res.,26,107−113（1991）。骨
の密度の喪失を正確に測定するこのＸ線撮影技術は当該
技術において周知である。例えば、Ebersoleら,Infecti
on and Immunity,59（11）,3351−3359（1991）を参照
のこと。
下顎骨の臼歯に関する効果を臨床的に評価した。臨床
探針ポケット深さについて１個の歯につき６箇所を評価
した。GIおよびPIIについて１個の歯につき４箇所を評
価した。上顎骨に標準的なＸ線撮影写真を使用するのは
容易ではないので、実験箇所を下顎骨に限定した。
探針ポケット深さについて１個の歯につき６箇所を評価
した。GIおよびPIIについて１個の歯につき４箇所を評
価した。上顎骨に標準的なＸ線撮影写真を使用するのは
容易ではないので、実験箇所を下顎骨に限定した。
成体のシノモルグスサルを三つのグループに分け、そ
れぞれに３種の治療剤の中の１種を与えた。２種の濃度
のアレンドロナートと無作用プラシーボを投与した。投
与濃度は0.05mg/kg〜0.25mg/kgの範囲であった。治療薬
剤の投与に先だって濃度を調整した。２種の濃度のアレ
ンドロナートと無作用プラシーボを、16週にわたる期間
の間２週間間隔で（２週間おきに）、下肢の伏在血管
（静脈内）に注射した。臨床検査およびＸ線撮影検査の
間、並びに、治療注射をする度にケタミン（10mg/kg）
およびアセプロマジン（0.5mg/kg）でサルに麻酔をかけ
た。
れぞれに３種の治療剤の中の１種を与えた。２種の濃度
のアレンドロナートと無作用プラシーボを投与した。投
与濃度は0.05mg/kg〜0.25mg/kgの範囲であった。治療薬
剤の投与に先だって濃度を調整した。２種の濃度のアレ
ンドロナートと無作用プラシーボを、16週にわたる期間
の間２週間間隔で（２週間おきに）、下肢の伏在血管
（静脈内）に注射した。臨床検査およびＸ線撮影検査の
間、並びに、治療注射をする度にケタミン（10mg/kg）
およびアセプロマジン（0.5mg/kg）でサルに麻酔をかけ
た。
治療化合物を投与してから１週間後に、下顎骨の右臼
歯と小臼歯をセメント・エナメル接合部で３−０絹糸縫
合により結さつして、歯周炎を起こさせた。２週間後、
結さつした歯にシノモルグスサルから得たPorphyromona
s gingivalis菌をわざと感染させた。これらの細菌コロ
ニーを培地表面から無菌キューレットで剥して結さつ糸
に塗布した。この手順を２週間後にもう一度繰り返し
た。この処置の目的は、歯周組織に重度の病的障害を引
き起こさせ且つ該障害を定着させることである。動物を
定期的（毎週）に検査して、必要な場合には、結さつ糸
を取り替える。
歯と小臼歯をセメント・エナメル接合部で３−０絹糸縫
合により結さつして、歯周炎を起こさせた。２週間後、
結さつした歯にシノモルグスサルから得たPorphyromona
s gingivalis菌をわざと感染させた。これらの細菌コロ
ニーを培地表面から無菌キューレットで剥して結さつ糸
に塗布した。この手順を２週間後にもう一度繰り返し
た。この処置の目的は、歯周組織に重度の病的障害を引
き起こさせ且つ該障害を定着させることである。動物を
定期的（毎週）に検査して、必要な場合には、結さつ糸
を取り替える。
臨床測定およびＸ線撮影写真により歯周病の進行を監
視した。これらを結さつ８週後および16週後に繰り返
し、さまざまな濃度のアレンドロナートおよび無作用プ
ラシーボの効果を測定した。下記の表１は実験結果の要
約を示している： 次いで、臨床測定を対のｔ−検定および分散分析によ
り統計的に分析した。さらに、分散分析を用いてＸ線撮
影写真データも分析した。CADIA単位で表されるさまざ
まな治療を加えた後のＸ線撮影における骨密度の変化を
図１〜図３に示す。
視した。これらを結さつ８週後および16週後に繰り返
し、さまざまな濃度のアレンドロナートおよび無作用プ
ラシーボの効果を測定した。下記の表１は実験結果の要
約を示している： 次いで、臨床測定を対のｔ−検定および分散分析によ
り統計的に分析した。さらに、分散分析を用いてＸ線撮
影写真データも分析した。CADIA単位で表されるさまざ
まな治療を加えた後のＸ線撮影における骨密度の変化を
図１〜図３に示す。
図１は、プラシーボ動物における骨密度の喪失に対す
る結さつの効果を示している。９匹の動物からなるプラ
シーボグループにおいて、結さつしていない歯の隣接面
間18箇所中11箇所、即ち61.1％は、16週間の研究期間中
に骨密度が失われなかった。隣接面間とは、隣接する歯
の間のスペースであると定義する。骨密度の喪失は、結
さつ歯18箇所中16箇所、即ち88.9％で発生した。これ
は、歯周病および骨密度の喪失を引き起こすためのモデ
ル系の有効性および再現性を示している。
る結さつの効果を示している。９匹の動物からなるプラ
シーボグループにおいて、結さつしていない歯の隣接面
間18箇所中11箇所、即ち61.1％は、16週間の研究期間中
に骨密度が失われなかった。隣接面間とは、隣接する歯
の間のスペースであると定義する。骨密度の喪失は、結
さつ歯18箇所中16箇所、即ち88.9％で発生した。これ
は、歯周病および骨密度の喪失を引き起こすためのモデ
ル系の有効性および再現性を示している。
実施例２ 0.05mg/kgの濃度のアレンドロナートを、全部で３グ
ループのテスト霊長類中の１グループ（動物９匹）の下
肢の伏在血管中に静脈注射した。動物は、アレンドロナ
ートを注射する度にケタミン（10mg/kg）およびアセプ
ロマジン（0.5mg/kg）で麻酔した。１週間後、下顎骨の
右臼歯と小臼歯をセメント・エナメル接合部で３−０絹
糸縫合により結さつして、歯周炎を起こさせた。２週間
後、倍地を無菌キューレットにより剥して結さつ糸の表
面に塗布することによって結さつした歯にPorphyromona
s gingivalis菌を感染させた。さらにもう２週間経過し
た後で、該動物に活性P.gingivalis菌を再感染させた。
サルを毎週検査し、必要な場合には結さつ糸を取り替え
た。臨床実験および測定並びにＸ線撮影を最初の結さつ
の８週後および16週後に行い、歯周炎の進行に関するア
レンドロナートの効果を測定した。隣接面間18箇所（動
物１匹に付き２箇所）をＸ線撮影写真によって評価し
た。その後で同様な手順を無作用プラシーボおよび0.25
mg/kgの濃度のアレンドロナートについて行った。
ループのテスト霊長類中の１グループ（動物９匹）の下
肢の伏在血管中に静脈注射した。動物は、アレンドロナ
ートを注射する度にケタミン（10mg/kg）およびアセプ
ロマジン（0.5mg/kg）で麻酔した。１週間後、下顎骨の
右臼歯と小臼歯をセメント・エナメル接合部で３−０絹
糸縫合により結さつして、歯周炎を起こさせた。２週間
後、倍地を無菌キューレットにより剥して結さつ糸の表
面に塗布することによって結さつした歯にPorphyromona
s gingivalis菌を感染させた。さらにもう２週間経過し
た後で、該動物に活性P.gingivalis菌を再感染させた。
サルを毎週検査し、必要な場合には結さつ糸を取り替え
た。臨床実験および測定並びにＸ線撮影を最初の結さつ
の８週後および16週後に行い、歯周炎の進行に関するア
レンドロナートの効果を測定した。隣接面間18箇所（動
物１匹に付き２箇所）をＸ線撮影写真によって評価し
た。その後で同様な手順を無作用プラシーボおよび0.25
mg/kgの濃度のアレンドロナートについて行った。
図２に示すように、濃度0.05mg/kgのアレンドロナー
トは感染動物の歯槽骨喪失に対して大きな効果を与え
た。隣接面間実験18箇所中９箇所では、0.05mg/kgのア
レンドロナートによる処置の後に骨密度の喪失が発生し
なかった。このグループにおける骨密度の喪失はプラシ
ーボグループ（ｐ＜0.05）または0.25mg/kgグループの
場合より少なかった。
トは感染動物の歯槽骨喪失に対して大きな効果を与え
た。隣接面間実験18箇所中９箇所では、0.05mg/kgのア
レンドロナートによる処置の後に骨密度の喪失が発生し
なかった。このグループにおける骨密度の喪失はプラシ
ーボグループ（ｐ＜0.05）または0.25mg/kgグループの
場合より少なかった。
さらに、歯根分岐９箇所（動物１匹当たり１箇所）を
各治療グループについて評価した。歯根分岐とは、根が
分かれている多根歯の解剖学的領域である。図３に示す
ように、骨密度の喪失（またはその欠損）の結果は、隣
接面間領域のものと同様である。0.05mg/kg濃度グルー
プにおいて、歯根分岐９箇所中８箇所は骨密度の喪失が
なかった。プラシーボグループおよび高濃度アレンドロ
ナート（0.25mg/kg）グループには歯根分岐箇所に骨の
喪失が見られた。動物９匹からなる第２のグループにも
同様な結果が得られた。この結果は、アレンドロナート
（２週間おきに0.05mg/kgを静脈内投与した場合）が、
歯周炎に係わる骨の喪失および歯周病の進行に関して大
きな抑制効果を有することを示している。
各治療グループについて評価した。歯根分岐とは、根が
分かれている多根歯の解剖学的領域である。図３に示す
ように、骨密度の喪失（またはその欠損）の結果は、隣
接面間領域のものと同様である。0.05mg/kg濃度グルー
プにおいて、歯根分岐９箇所中８箇所は骨密度の喪失が
なかった。プラシーボグループおよび高濃度アレンドロ
ナート（0.25mg/kg）グループには歯根分岐箇所に骨の
喪失が見られた。動物９匹からなる第２のグループにも
同様な結果が得られた。この結果は、アレンドロナート
（２週間おきに0.05mg/kgを静脈内投与した場合）が、
歯周炎に係わる骨の喪失および歯周病の進行に関して大
きな抑制効果を有することを示している。
本発明に開示され且つ本発明の請求の範囲に記載され
ている方法に従って使用される化合物は、医薬常法に従
って投与してよい。上記の実施例は、本発明の適用を制
限または限定するように意図されているものではない。
一般的な医薬調剤および担体を使用して、活性ビスホス
ホン酸若しくはその好適な塩または水化物を単独で、ま
たは公知の抗炎症剤若しくは公知の抗生物質と組み合わ
せて投与または供給してよい。
ている方法に従って使用される化合物は、医薬常法に従
って投与してよい。上記の実施例は、本発明の適用を制
限または限定するように意図されているものではない。
一般的な医薬調剤および担体を使用して、活性ビスホス
ホン酸若しくはその好適な塩または水化物を単独で、ま
たは公知の抗炎症剤若しくは公知の抗生物質と組み合わ
せて投与または供給してよい。
本発明に使用されている化合物は、経口的に（歯周炎
の抑止に必要とされる６カ月若しくはそれ以上の期間、
１日当たり0.25〜80mg若しくは0.01〜0.8mg/kg）、静脈
内に（0.005〜0.40mg/kg）または局所的に（歯およびガ
ムの炎症箇所に直接塗布）投与して、歯周炎に係わる歯
槽骨喪失の治療を行うことが可能である。さらに該化合
物は、ABP若しくは血流中に容易に溶解可能な医薬上許
容可能なその塩の一日当たり0.25〜80mgの範囲の量で経
口投与してよく、糖（グルコース、ラクトース若しくは
サッカロース）、スターチ若しくはスターチ誘導体、セ
ルロース若しくはセルロース誘導体、一般的なガム若し
くはゲル、不活性脂肪酸およびその塩または他の一般的
な担体若しくは組成物と組み合わせて投与してもよい。
の抑止に必要とされる６カ月若しくはそれ以上の期間、
１日当たり0.25〜80mg若しくは0.01〜0.8mg/kg）、静脈
内に（0.005〜0.40mg/kg）または局所的に（歯およびガ
ムの炎症箇所に直接塗布）投与して、歯周炎に係わる歯
槽骨喪失の治療を行うことが可能である。さらに該化合
物は、ABP若しくは血流中に容易に溶解可能な医薬上許
容可能なその塩の一日当たり0.25〜80mgの範囲の量で経
口投与してよく、糖（グルコース、ラクトース若しくは
サッカロース）、スターチ若しくはスターチ誘導体、セ
ルロース若しくはセルロース誘導体、一般的なガム若し
くはゲル、不活性脂肪酸およびその塩または他の一般的
な担体若しくは組成物と組み合わせて投与してもよい。
供給システムには、経口治療用のふた付きカプセル若
しくは気泡性顆粒または静脈注射に好適な溶液が含まれ
ている。カプセル組成物は、活性成分（単独で、または
公知の抗炎症剤および／若しくはペニシリンのような公
知の抗生物質と組み合わせたABP若しくは医薬上許容可
能なその塩）に加えて、一般的且つ医薬上許容可能な比
率の、ラクトース、加水分解スターチ、タルクまたはス
テアリン酸マグネシウムを含んでいてよい。気泡性顆粒
は、活性成分に加えて、一般的な医薬比率の、無水炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、無水クエン酸、サッカ
リン酸ナトリウム、サッカロース、乾燥レモンジュース
を含んでいてよい。静脈内供給に好適な組成物は、適量
の水溶液中に溶解した、活性成分並びに一般的な緩衝剤
および塩類を含んでいてよい。例えば、ABPまたはその
塩0.5mgを、水酸化ナトリウム0.25mg、塩化ナトリウム
8.4mgと組み合わせて、浄水1.0ml中に溶解してもよい。
しくは気泡性顆粒または静脈注射に好適な溶液が含まれ
ている。カプセル組成物は、活性成分（単独で、または
公知の抗炎症剤および／若しくはペニシリンのような公
知の抗生物質と組み合わせたABP若しくは医薬上許容可
能なその塩）に加えて、一般的且つ医薬上許容可能な比
率の、ラクトース、加水分解スターチ、タルクまたはス
テアリン酸マグネシウムを含んでいてよい。気泡性顆粒
は、活性成分に加えて、一般的な医薬比率の、無水炭酸
ナトリウム、重炭酸ナトリウム、無水クエン酸、サッカ
リン酸ナトリウム、サッカロース、乾燥レモンジュース
を含んでいてよい。静脈内供給に好適な組成物は、適量
の水溶液中に溶解した、活性成分並びに一般的な緩衝剤
および塩類を含んでいてよい。例えば、ABPまたはその
塩0.5mgを、水酸化ナトリウム0.25mg、塩化ナトリウム
8.4mgと組み合わせて、浄水1.0ml中に溶解してもよい。
本発明は、そのいくつかの好ましい実施例に関連して
説明且つ図示されているが、本発明の精神および範囲を
逸脱しなければ、さまざまな変更、修正および変換が可
能であることが当業者には理解されるであろう。例え
ば、上記に記載した好ましい投与量以外の有効な投与量
もまた、歯周病の治療を受けるほ乳類またはヒトの感受
性の変化によっては適用可能である。同様に、観察され
る特定の薬理学的反応も、選択される特定の活性化合物
に応じて且つ該化合物に従って、または医薬的担体の有
無により、並びに使用される組成物のタイプおよび投与
形態により変化し得、予想されるそのような結果の変異
または差異は、本発明の目的および実践に応じて企図さ
れている。本発明は下記の請求の範囲によってのみ限定
され、該請求の範囲は正当な範囲内である限り広く解釈
されるように意図されている。
説明且つ図示されているが、本発明の精神および範囲を
逸脱しなければ、さまざまな変更、修正および変換が可
能であることが当業者には理解されるであろう。例え
ば、上記に記載した好ましい投与量以外の有効な投与量
もまた、歯周病の治療を受けるほ乳類またはヒトの感受
性の変化によっては適用可能である。同様に、観察され
る特定の薬理学的反応も、選択される特定の活性化合物
に応じて且つ該化合物に従って、または医薬的担体の有
無により、並びに使用される組成物のタイプおよび投与
形態により変化し得、予想されるそのような結果の変異
または差異は、本発明の目的および実践に応じて企図さ
れている。本発明は下記の請求の範囲によってのみ限定
され、該請求の範囲は正当な範囲内である限り広く解釈
されるように意図されている。
フロントページの続き (56)参考文献 米国特許4677132（ＵＳ，Ａ) 欧州公開449405（ＥＰ，Ａ１) Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅ ｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ ｐｙ，Ｖｏｌ．19，Ｎｏ．１（1981）Ｐ Ｐ．144−146 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/66 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (10)
- 【請求項１】医薬上許容可能な担体と組み合わせた、有
効量のアレンドロナート： を含む、ヒトを含むほ乳類の歯周病の治療用医薬組成
物。 - 【請求項２】抗炎症剤と組み合わせたアレンドロナート
を含む請求項１に記載の歯周病の治療用医薬組成物。 - 【請求項３】抗菌剤と組み合わせたアレンドロナートを
含む請求項１に記載の歯周病の治療用医薬組成物。 - 【請求項４】抗炎症剤および抗菌剤と組み合わせたアレ
ンドロナートを含む請求項１に記載の歯周病の治療用医
薬組成物。 - 【請求項５】１日当たり0.25〜80mgの範囲または１日当
たり0.01〜0.8mg/kgの範囲のアレンドロナートの経口投
与量を含む請求項１に記載の歯周病の治療用医薬組成
物。 - 【請求項６】２週間間隔の静脈内投与量0.005〜0.40mg/
kgを含む請求項１に記載の歯周病の治療用医薬組成物。 - 【請求項７】医薬上許容可能な担体と組み合わせた、有
効量のアレンドロナートを含む、ヒトを含むほ乳類の歯
槽骨喪失の治療用医薬組成物。 - 【請求項８】１日当たり0.25〜80mgの範囲または１日当
たり0.01mg/kg〜0.8mg/kgの範囲のアレンドロナートの
経口投与量を含む請求項７に記載の歯槽骨喪失の治療用
医薬組成物。 - 【請求項９】２週間間隔の0.005〜0.40mg/kgの静脈内投
与量を含む請求項７に記載の歯槽骨喪失の治療用医薬組
成物。 - 【請求項１０】歯周外科に対する付加物療法としての有
効量のアレンドロナートを含む、ヒトを含むほ乳類の歯
周病の治療用医薬組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/808,701 US5270365A (en) | 1991-12-17 | 1991-12-17 | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| PCT/US1992/010534 WO1993011774A1 (en) | 1991-12-17 | 1992-12-08 | Treatment of periodontal disease with alendronate |
| US808,701 | 1997-02-28 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07502506A JPH07502506A (ja) | 1995-03-16 |
| JP2825654B2 true JP2825654B2 (ja) | 1998-11-18 |
Family
ID=25199466
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5510996A Expired - Fee Related JP2825654B2 (ja) | 1991-12-17 | 1992-12-08 | アレンドロナートによる歯周病の治療 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0617624B1 (ja) |
| JP (1) | JP2825654B2 (ja) |
| KR (1) | KR100258667B1 (ja) |
| AT (1) | ATE150646T1 (ja) |
| AU (1) | AU675417B2 (ja) |
| CA (1) | CA2122498A1 (ja) |
| CY (1) | CY2054B1 (ja) |
| CZ (1) | CZ282902B6 (ja) |
| DE (1) | DE69218624T2 (ja) |
| DK (1) | DK0617624T3 (ja) |
| ES (1) | ES2100519T3 (ja) |
| GR (1) | GR3022951T3 (ja) |
| HK (1) | HK1000114A1 (ja) |
| HU (1) | HU221807B1 (ja) |
| IL (1) | IL104109A (ja) |
| LV (1) | LV12084B (ja) |
| NO (1) | NO306197B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ246274A (ja) |
| SK (1) | SK280628B6 (ja) |
| WO (1) | WO1993011774A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA929712B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW237386B (ja) * | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| US5403829A (en) * | 1993-03-24 | 1995-04-04 | Leiras Oy | Use of bisphosphonates in endo-osteal bone surgery |
| FR2703590B1 (fr) * | 1993-04-05 | 1995-06-30 | Sanofi Elf | Utilisation de derives d'acide bisphosphonique pour la preparation de medicaments destines a favoriser la reparation osseuse . |
| US5854227A (en) * | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
| JPH09511927A (ja) * | 1994-04-18 | 1997-12-02 | ザ、プロクター、エンド、ギャンブル、カンパニー | 歯槽骨へのビスホスホネート類のイオン導入デリバリー |
| US5646134A (en) * | 1994-04-21 | 1997-07-08 | Merck & Co., Inc. | Alendronate therapy to prevent loosening of, or pain associated with, orthopedic implant devices |
| US5462932A (en) * | 1994-05-17 | 1995-10-31 | Merck & Co., Inc. | Oral liquid alendronate formulations |
| US5780455A (en) * | 1994-08-24 | 1998-07-14 | Merck & Co., Inc. | Intravenous alendronate formulations |
| JP3411690B2 (ja) * | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
| US6008206A (en) * | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| WO1996025165A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method of lessening the risk of non-vertebral bone fractures |
| CA2219354A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
| US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| CA2245793A1 (en) * | 1996-02-14 | 1997-08-21 | Itzhak Binderman | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
| US5853759A (en) * | 1996-05-17 | 1998-12-29 | Merck & Co.. Inc. | Effervescent alendronate formulation |
| EP1378234A1 (en) * | 1996-05-17 | 2004-01-07 | MERCK & CO. INC. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| CA2254060C (en) * | 1996-05-17 | 2007-05-01 | Merck & Co., Inc. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| WO1998014196A1 (en) * | 1996-10-04 | 1998-04-09 | Merck & Co., Inc. | Liquid alendronate formulations |
| US5773429A (en) * | 1996-12-11 | 1998-06-30 | Fuisz Technologies Ltd. | Drug combination for treating calcium loss |
| US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| SG109478A1 (en) * | 1997-07-22 | 2005-03-30 | Merck & Co Inc | Method for inhibiting bone resorption |
| US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| FR2784031B1 (fr) * | 1998-10-02 | 2002-02-01 | Sanofi Elf | Utilisation de derives de l'acide bisphosphonique pour la preparation d'un medicament destine au traitement des boiteries |
| US6331533B1 (en) * | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
| AU754862B2 (en) * | 1998-12-23 | 2002-11-28 | Bioagency Ag | Use of bisphosphonates for the prevention and treatment of infectious processes |
| US6315566B1 (en) | 1999-05-18 | 2001-11-13 | 3M Innovative Properties Company | Dental materials |
| US6143919A (en) * | 1999-05-18 | 2000-11-07 | 3M Innovative Properties Company | Polymerizable acidic compounds and methods of preparation |
| PL196485B1 (pl) * | 2000-05-11 | 2008-01-31 | Inst Farmaceutyczny | Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania |
| GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20030216358A1 (en) * | 2001-07-05 | 2003-11-20 | Muchmore Douglas Boyer | Method for enhancing bone mineral density gain |
| US20040053968A1 (en) * | 2001-12-28 | 2004-03-18 | Hartman George D. | Methods and compositions for treating peridontal disease |
| US7960054B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-06-14 | Excellatron Solid State Llc | Packaged thin film batteries |
| US20070094865A1 (en) * | 2002-01-10 | 2007-05-03 | Ji-Guang Zhang | Packaged thin film batteries and methods of packaging thin film batteries |
| US7488496B2 (en) * | 2002-03-06 | 2009-02-10 | Christer Rosen | Effervescent compositions comprising bisphosphonates and methods related thereto |
| JP2005531532A (ja) * | 2002-04-05 | 2005-10-20 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | アレンドロナートおよびビタミンｄ製剤を用いる骨吸収阻害法 |
| FR2838339B1 (fr) * | 2002-04-12 | 2005-06-24 | Univ Angers | Derives poly-phosphonates pour compositions dentifrices |
| US20040137058A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-07-15 | Katdare Ashok V. | Effervescent bisphosphonate formulation |
| US20050142185A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-06-30 | Beleno Alfredo B. | Softgel formulations of bisphosphonates bone resorption inhibitors |
| US20060034921A1 (en) * | 2004-01-05 | 2006-02-16 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
| US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
| US20080070087A1 (en) * | 2004-02-20 | 2008-03-20 | Excellatron Solid State, Llc | Non-volatile cathodes for lithium oxygen batteries and method of producing same |
| US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
| KR100564628B1 (ko) * | 2004-06-16 | 2006-03-28 | 삼성전자주식회사 | 스플릿 게이트형 플래쉬 메모리 소자 및 그 제조방법 |
| US20060134190A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Banner Pharmacaps Inc. | Formulations of bisphosphonate drugs with improved bioavailability |
| KR20080087782A (ko) * | 2005-10-11 | 2008-10-01 | 엑셀라트론 솔리드 스테이트 엘엘씨 | 리튬 배터리 제조 방법 |
| US20070087052A1 (en) * | 2005-10-19 | 2007-04-19 | Katdare Ashok V | Effervescent bisphosphonate formulation |
| JP2009529768A (ja) | 2006-03-10 | 2009-08-20 | エクセラトロン ソリッド ステート，エルエルシー | 空気電池及びその製造方法 |
| US20090118238A1 (en) * | 2007-09-17 | 2009-05-07 | Protia, Llc | Deuterium-enriched alendronate |
| CA2770282A1 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Chimerix, Inc. | Composition and methods of treating viral infections and viral induced tumors |
| US8882740B2 (en) * | 2009-12-23 | 2014-11-11 | Stryker Trauma Gmbh | Method of delivering a biphosphonate and/or strontium ranelate below the surface of a bone |
| RU2449761C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-05-10 | Светлана Минифаритовна Алетдинова | Способ лечения хронических апикальных периодонтитов |
| GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
| US9579360B2 (en) | 2012-06-20 | 2017-02-28 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating or preventing periodontitis and diseases associated with periodontitis |
| RU2713257C1 (ru) * | 2019-05-06 | 2020-02-04 | Жанна Владимировна Вечеркина | Способ лечения хронического апикального периодонтита |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677132A (en) | 1986-03-12 | 1987-06-30 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone resorption by etodolac |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3429963A (en) * | 1964-06-09 | 1969-02-25 | Colgate Palmolive Co | Dental preparation containing polymeric polyelectrolyte |
| US4134969A (en) * | 1974-02-04 | 1979-01-16 | Henkel Kommanditgesellschaft Auf Aktien (Henkel Kgaa) | Method of treatment of calcium disorders using aminoalkane-diphosphonic acids |
| DE2405254C2 (de) * | 1974-02-04 | 1982-05-27 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verwendung von 3-Amino-1-Hydroxypropan-1, 1-diphosphonsäure oder ihrer wasserlöslichen Salze bei der Beeinflußung von Calciumstoffwechselstörungen im menschlichen oder tierischen Körper |
| US4042679A (en) * | 1975-11-07 | 1977-08-16 | Colgate-Palmolive Company | Antibacterial oral composition |
| US4138477A (en) * | 1976-05-28 | 1979-02-06 | Colgate Palmolive Company | Composition to control mouth odor |
| US4440779A (en) * | 1981-06-30 | 1984-04-03 | Merck & Co., Inc. | Tricyclic derivatives of substituted pyrrole acids as analgesic and anti-inflammatory agents |
| IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4446052A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-01 | The Procter & Gamble Company | Aqueous gel containing tricalcium di(1-hydroxy-3-aminopropane-1,1-diphosphonate |
| US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| US4647453A (en) * | 1984-10-18 | 1987-03-03 | Peritain, Ltd. | Treatment for tissue degenerative inflammatory disease |
| EP0274346B1 (de) * | 1986-11-21 | 1991-03-06 | Ciba-Geigy Ag | Neue Substituiertaminomethandiphosphonsäuren |
| DE3770787D1 (en) * | 1986-11-21 | 1991-07-18 | Ciba Geigy Ag | Aromatisch substituierte azacyclo-alkylalkandiphosphonsaeuren. |
| US4973576A (en) * | 1987-03-10 | 1990-11-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Bisphophonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4816437A (en) * | 1987-06-01 | 1989-03-28 | Trustees Of Boston University | Methods for inducing general and localized bone apposition in-vivo |
| EP0317505A1 (de) * | 1987-11-13 | 1989-05-24 | Ciba-Geigy Ag | Neue Azacycloalkylalkandiphosphonsäuren |
| GB8726714D0 (en) * | 1987-11-14 | 1987-12-16 | Beecham Group Plc | Compounds |
| DE3881659D1 (en) * | 1987-12-11 | 1993-07-15 | Ciba Geigy Ag | Araliphatylaminoalkandiphosphonsaeuren. |
| US4877603A (en) * | 1987-12-18 | 1989-10-31 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4990503A (en) * | 1988-08-12 | 1991-02-05 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives |
| CA2035179C (en) * | 1990-01-31 | 2001-08-14 | Gerald S. Brenner | Pharmaceutical compositions containing insoluble salts of bisphosphonic acids |
| GB9008433D0 (en) * | 1990-04-12 | 1990-06-13 | Beecham Group Plc | Novel compositions |
| US5019651A (en) * | 1990-06-20 | 1991-05-28 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid (ABP) or salts thereof |
-
1991
- 1991-12-17 US US07/808,701 patent/US5270365A/en not_active Expired - Fee Related
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1992
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-
1994
- 1994-06-16 NO NO942267A patent/NO306197B1/no unknown
-
1997
- 1997-03-27 GR GR970400482T patent/GR3022951T3/el unknown
- 1997-08-04 HK HK97101629D patent/HK1000114A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-03-06 LV LVP-98-43A patent/LV12084B/en unknown
- 1998-04-30 CY CY9802054A patent/CY2054B1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4677132A (en) | 1986-03-12 | 1987-06-30 | American Home Products Corporation | Inhibition of bone resorption by etodolac |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ．１９，Ｎｏ．１（１９８１）ＰＰ．１４４−１４６ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69218624D1 (de) | 1997-04-30 |
| LV12084B (en) | 1998-11-20 |
| HU9401378D0 (en) | 1994-08-29 |
| NO306197B1 (no) | 1999-10-04 |
| HU221807B1 (hu) | 2003-01-28 |
| HK1000114A1 (en) | 1997-12-05 |
| GR3022951T3 (en) | 1997-06-30 |
| IL104109A0 (en) | 1993-05-13 |
| AU675417B2 (en) | 1997-02-06 |
| NO942267L (no) | 1994-06-16 |
| CZ282902B6 (cs) | 1997-11-12 |
| SK280628B6 (sk) | 2000-05-16 |
| LV12084A (lv) | 1998-07-20 |
| ZA929712B (en) | 1993-06-14 |
| AU3242093A (en) | 1993-07-19 |
| JPH07502506A (ja) | 1995-03-16 |
| DK0617624T3 (da) | 1997-04-21 |
| EP0617624B1 (en) | 1997-03-26 |
| CA2122498A1 (en) | 1993-06-24 |
| SK72794A3 (en) | 1995-04-12 |
| KR100258667B1 (ko) | 2000-07-01 |
| KR940703676A (ko) | 1994-12-12 |
| NZ246274A (en) | 1997-02-24 |
| WO1993011774A1 (en) | 1993-06-24 |
| CZ148794A3 (en) | 1995-03-15 |
| NO942267D0 (no) | 1994-06-16 |
| ATE150646T1 (de) | 1997-04-15 |
| ES2100519T3 (es) | 1997-06-16 |
| EP0617624A1 (en) | 1994-10-05 |
| HUT68788A (en) | 1995-07-28 |
| US5270365A (en) | 1993-12-14 |
| DE69218624T2 (de) | 1997-08-07 |
| CY2054B1 (en) | 1998-04-30 |
| IL104109A (en) | 1997-02-18 |
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