CN110678179B - 骨再生剂 - Google Patents
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Abstract
一种用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生剂，其中，将烟酸化合物作为有效成分。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于使因炎症性骨吸收疾病而被吸收的骨或发生缺损的骨再生的骨再生剂。
背景技术
在近年来的超高龄化社会中，以牙周炎或类风湿性关节炎等为代表的炎症性的骨吸收疾病不断增加。其结果，老年人的生活质量(qualityof life，QOL)的降低、或伴随这些疾病的治疗的医疗费的增加成为问题。
存在于牙齿的周围、且承担支承牙齿的作用的牙周组织由牙龈、牙周膜、牙骨质、牙槽骨构成。在该牙周组织的炎症中，将炎症局限于牙龈的称为“牙龈炎”。相对于此，将炎症部位超出牙龈并扩大而牙周膜或牙槽骨发生损伤、缺损、或被吸收的情况称为“牙周炎”。将这些总称为“牙周病”。
在牙周炎中，因牙垢中的细菌的内毒素或脂蛋白等的刺激，在牙周组织中产生慢性的炎症而在牙龈沟中形成牙周袋。并且，随着牙周炎的严重程度变高，牙槽骨被吸收而发生损伤、缺损，最终牙齿脱落。牙龈炎通过利用适当的刷洗等去除牙垢，比较容易恢复，相对于此，牙周炎仅通过牙垢去除难以恢复。进一步，认为由于也对生物体侧的免疫系统产生各种作用，从而牙槽骨的吸收发展，牙槽骨发生缺损。
在类风湿性关节炎中，存在本来具有排除细菌或异物的功能的免疫系统产生异常，健康的自身的细胞或组织被攻击，引发炎症的情况(自身免疫性疾病)。如果这样的炎症发展，则软骨或骨受到破坏，产生疼痛或关节发生变形。
作为牙周炎或类风湿性关节炎等炎症性骨吸收疾病的治疗方法，除了进行外科治疗法以外，也进行对于牙周病将抗生素给药的药物治疗法、对于类风湿性关节炎将抗炎剂给药的药物治疗法。另一方面，作为骨质疏松症等伴有骨吸收的全身性骨疾病的改善或治疗方法，进行补钙或性激素剂的给药等。由于认为在炎症性骨吸收疾病与骨质疏松症等伴有骨吸收的骨疾病中发病机理不同，因此，这些的治疗方法也根本上不同。特别是作为牙周炎的特征性症状的牙槽骨的吸收或缺损、或由类风湿性关节炎所引起的软骨或骨的破坏是局部的复杂的生物反应，对于其发病或发展的过程不明之处也较多。因此，在炎症性骨吸收疾病的治疗方法的研究中，仅通过使用了体外(in vitro)的培养细胞等的研究尚不充分，正在进行使用了体内(in vivo)出现牙周炎或类风湿性关节炎的模型动物的药剂等的研究。
特别是在牙周炎发展而牙槽骨发生缺损、或被吸收的情况下，或者在因类风湿性关节炎而软骨或骨受到破坏的情况下，使骨再生对炎症性骨吸收疾病的治疗有效。
在专利文献1中记载了作为水溶性B族维生素的1种的烟酸(也称为尼克酸)、或含有其酯化合物的口腔内组合物具有促进牙龈的血液循环的效果。然而，在专利文献1中对烟酸对于因牙周炎的发展而发生缺损、或被吸收的牙槽骨的再生的有效性未进行任何具体的研究。
另外，在专利文献2中记载了将具有特定的结构式的单乙酰基二酰基甘油化合物作为有效成分的类风湿性关节炎的预防或治疗用药学组合物。然而，专利文献2所记载的是伴随类风湿性关节炎的炎症的抑制效果，并未对因类风湿性关节炎的发展而发生缺损、或被吸收的软骨或骨的再生效果进行记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭61-293909号公报
专利文献2：美国专利申请公开第2016/0166528号说明书
发明内容
本发明涉及一种用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生剂，其中，将烟酸化合物作为有效成分。
本发明的上述及其他特征及优点适当参照所附的附图，根据下述记载而变得更明确。
附图说明
图1是表示由烟酸的给药所引起的牙槽骨的再生量的图表。
图2(A)是表示实施例1的基线组的牙槽骨的状态的附图替代照片。图2(B)是表示实施例1的假处理(sham)组的牙槽骨的状态的附图替代照片。图2(C)是表示将磷酸缓冲生理盐水给药后的大鼠(PBS组)的牙槽骨的状态的附图替代照片。图2(D)是表示将烟酸给药后的大鼠(烟酸组)的牙槽骨的状态的附图替代照片。
具体实施方式
本发明涉及提供一种作为能够发挥出因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生效果的医药品、准医药品、化妆品等，或者作为用于配合于这些中的原材料或制剂有用的骨再生剂。
如上所述，已知在作为炎症性骨吸收疾病之一的牙周炎中，烟酸或其酯化合物促进牙龈的血液循环。然而，对这些化合物对于因牙周炎而发生缺损、或被吸收的牙槽骨的作用未进行任何报道。
因此，本发明者们鉴于上述情况，对具有因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生作用的新型的原材料进行了努力研究。其结果发现，烟酸化合物具有使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的作用。
本发明是基于这些见解而完成的。
本发明的骨再生剂具有因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生效果，作为能够发挥出骨再生效果的医药品、准医药品、化妆品等，或者作为用于配合于这些中的原材料或制剂有用。
另外，本发明的骨再生剂用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生。并且，本发明的骨再生剂将烟酸化合物作为有效成分。也如下述实施例中所示的，通过将烟酸给药，从而因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生。
作为炎症性骨吸收疾病，可以列举牙周炎或类风湿性关节炎等。其中，关于牙周病，作为其风险因素，可以列举吸烟。已知因吸烟所引起的牙龈的血流减少等，由此牙周病的罹患率上升2～9倍(参照牙周病的检查、诊断、治疗计划的指南2008、特定非营利活动法人日本牙周病学会编著、2009年1月1日、第1～48页)。因此，专利文献1公开了通过利用烟酸提高血流来预防牙周疾病。
另一方面，报道了维生素E等血液循环促进剂未改善牙龈指数(Gingival index)(牙龈的肿胀)、牙周探测深度(Periodontal probingdepth)(反映牙周袋的深度、牙槽骨吸收的程度)(即，对牙龈炎或牙周炎的改善并无效果)(参照Clin.Prev.Dent.,1991,vol.13(5),p.20-24)。另外，报道了在牙周病模型大鼠中，维生素E虽然抑制了炎症反应，但并未抑制牙槽骨的吸收(参照Arch.Oral Biol.,2013,vol.58,p.50-58)。进一步，关于发生缺损、或被吸收的牙槽骨再生，也未给出任何记载及启示。因此，难以认为牙龈的血流的改善对牙周炎的治疗有效。
在此，“牙周病”是牙龈炎和牙周炎的总称。其中，将仅在牙龈产生炎症、无牙周组织的破坏的状态称为“牙龈炎”，可以通过牙垢的去除而可逆地痊愈。相对于此，将除了牙龈的炎症以外、伴有牙槽骨的吸收等牙周组织破坏的状态称为“牙周炎”或“慢性牙周炎”。牙周炎仅通过牙垢的去除而被破坏的牙槽骨不会再生，通过外科手术也难以再生。因此，仅显示出烟酸或其酯化合物的牙龈的血液循环促进作用，并不会显示出因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的牙槽骨的再生效果。
对于这样的见解，首次发现，如下述实施例中所示，烟酸化合物具有使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的作用。
作为本发明中所使用的烟酸化合物，例如可以列举：烟酸(尼克酸)、或烟酰胺、烟酸酯、烟酸盐等烟酸衍生物。
作为烟酸酯，优选为烟酸的碳原子数为1～6的烷基酯，具体而言，可以列举：烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯、烟酸异丙酯、烟酸正丁酯、烟酸异丁酯、烟酸叔丁酯等。
作为烟酸盐，可以列举：钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土金属盐、赖氨酸盐或精氨酸盐等碱性氨基酸盐。
这些中，优选为烟酸、烟酰胺、烟酸乙酯、烟酸钠盐，进一步优选为烟酸。
本发明中可以优选地使用的烟酸为维生素B的1种，由色氨酸或吡啶等合成。即便给药或摄取过量的烟酸，通常也经由体内的代谢系统而迅速地排出至体外。因此，通过使用烟酸作为有效成分，可以提供一种可以长期给药、即便摄取安全性也较高的骨再生剂。
本发明中所使用的烟酸化合物可以按照通常的方法进行化学合成，也可以自天然物进行分离、精制等而获取。或者，也可以使用市售的化合物作为烟酸化合物。
在本发明中，可以单独使用烟酸化合物的1种。或者，也可以组合2种以上而使用。
上述有效成分可以用作骨再生剂。另外，可以将上述有效成分用于骨再生剂的制造。
本发明的骨再生剂能够以含有上述有效成分的制剂组合物的形态使用。其形态可以适当选择。例如，可以使用包含上述有效成分和药学上所容许的载体的本发明的骨再生剂作为医药品组合物。另外，在将本发明的骨再生剂用于因牙周炎而发生缺损、或被吸收的牙槽骨的再生的情况下，也可以用作化妆品组合物或食品组合物。
在制备医药品组合物的情况下，通常制备为包含上述有效成分和优选药学上所容许的载体的制剂。药学上所容许的载体通常是指不与上述有效成分进行反应的惰性、无毒的固体或液体的增量剂、稀释剂或胶囊化材料等，例如可以列举：水、乙醇、多元醇类、适当的这些的混合物、植物性油等溶剂或分散介质等。
医药品组合物的形态可以根据给药的方式，并按照通常的方法，制成固体状、粉末状、液状、凝胶状等。
例如，在将本发明的骨再生剂用于因牙周炎而发生缺损、或被吸收的牙槽骨的再生的情况下，优选为向牙周组织给药的实施方式。作为向牙周组织给药的实施方式，优选为使用了局部给药工具的实施方式，所述局部给药工具具备用于将本发明的骨再生剂作为牙龈注射剂、牙龈沟注入剂或牙龈沟清洗剂向牙周组织(优选为牙龈、更优选为牙龈沟)给药的牙龈注射部、牙龈沟注入部或牙龈沟清洗部。通过采用这样的给药方式，与洁牙剂或漱口剂相比，可以有效且局部地向牙周组织给药。此处，牙龈注射工具、牙龈沟注入工具、或牙龈沟清洗工具是容易向牙周局部给药的注射工具、注入工具、或清洗工具等，只要是具备收容本发明的骨再生剂的收容部的，则可以采用各种局部给药工具。即，本发明的骨再生剂也可以制成与局部给药工具的套件、或容器装骨再生剂。
在制备化妆品组合物的情况下，其形态可以适当加以选择，可以设为固体状、粉末状、液状、乳脂状、凝胶状等任意的形态。另外，化妆品组合物的制品形态也为任意，例如可以列举：牙膏、液状洁牙剂、液体洁牙剂、洁牙粉等洁牙剂及漱口剂、漱口水、口腔喷雾、牙龈按摩霜等口腔化妆品。另外，该化妆品在与日本的医药品、医疗机器等的品质、有效性及安全性的确保等相关的法律上，可以属于化妆品及准医药品的任一种。
在制备食品组合物的情况下，其形态可以适当加以选择，除了一般食品以外，也包含健康食品、功能性食品、病人用食品、特定保健用食品及功能性标示食品等。另外，在食品中也包含饮料或饲料。食品组合物能够以适于食用或饮用的各种制剂形态使用，例如可以列举：细粒剂、片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、糖浆剂、液剂、糊剂等，具体而言，可以列举组合物长时间停留在口腔内的含片、咀嚼剂、糖果、口香糖等形态。
上述医药品组合物及化妆品组合物能够以口腔用组合物、内服组合物等形态应用。另外，可以治疗性地使用上述医药品组合物及化妆品组合物，也可以非治疗性地使用。
在本说明书中，“非治疗性地”是指不含医疗行为、即利用治疗的对人体的处置行为。
在本发明的骨再生剂中，可以在不阻碍本发明的效果的范围内根据需要适当配合医药品、准医药品、化妆品、或食品中可以使用的其他配合成分。例如，可以在不阻碍本发明的效果的范围内根据需要适当配合粘合剂、赋形剂、抗氧化剂、湿润剂、香料、色素类、甜味剂、酸味剂、调味料、非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、油剂、研磨剂、pH值调节剂、氟化物、杀菌剂、抗炎剂、牙垢预防剂、水溶性维生素、感觉过敏预防改善剂、防腐剂、植物提取物、其他药效成分等。
使用本发明的骨再生剂作为组合物的情况下，上述有效成分的含量可以适当决定。例如，相对于组合物的总量，上述有效成分的含量以烟酸换算优选为0.05质量％以上，更优选为0.1质量％以上，进一步优选为0.3质量％以上。另外，其上限值优选为10质量％以下，更优选为5质量％以下，进一步优选为1.5质量％以下，特别优选为1质量％以下。进一步，上述有效成分的含量的数值范围优选为0.05～10质量％，更优选为0.1～5质量％，进一步优选为0.3～1.5质量％，特别优选为0.3～1质量％。
本发明的骨再生剂的给药对象优选为温血脊椎动物，更优选为哺乳动物。在本说明书中，哺乳动物例如可以列举：人、以及猴子、小鼠、大鼠、兔、狗、猫、牛、马、猪等非人哺乳动物。本发明的骨再生剂优选向人给药。
本发明的骨再生剂可以施用于希望因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生效果的对象，具体而言，因牙周炎或类风湿性关节炎等炎症性骨吸收疾病而骨发生缺损、或被吸收的对象。
另外，本发明的骨再生剂可以在优选为牙周病、更优选为牙周炎发展而牙槽骨发生缺损或被吸收的条件下优选地施用。
通过向人或非人动物将本发明的骨再生剂给药，从而因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生。
在使用了本发明的骨再生剂的骨再生方法中，通过进行给药而施用的上述有效成分量可以根据个体的状态、体重、性别、年龄、原材料的活性、给药路径、给药时间表、制剂型态或其他因素而适当决定。
例如，在将本发明适用于牙槽骨的再生的情况下，关于上述有效成分的给药量，成人(体重60kg)每1人以烟酸换算优选为3mg/天以上，更优选为18mg/天以上。另外，其上限值优选为120mg/天以下，更优选为100mg/天以下，更优选为45mg/天。进一步，上述有效成分的给药量的数值范围优选为3～100mg/天，更优选为18～45mg/天。
再者，上述有效成分可以分成1天1次～数次，或以任意的期限及间隔摄取、给药。另外，上述有效成分的给药可以为向全身的给药，也可以为向局部的给药。在本发明中，优选向牙周组织局部给药上述有效成分，更优选向牙龈局部给药，更优选向牙龈沟局部给药。
另外，用于使牙槽骨再生的上述有效成分的给药期限根据牙槽骨的损伤、缺损、或吸收的程度而不同，因此，无法一概而定，但优选直至牙槽骨的再生结束、牙周炎或牙龈炎所引起的炎症治愈为止的期间持续给药。具体而言，例如，优选为1周～6年，更优选为1个月～1年。
关于上述实施方式，本发明进一步对下述骨再生剂、及其使用方法和包含其的制剂进行更详细地说明。
<1>一种用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生剂，其中，将烟酸化合物作为有效成分。
<2>如上述<1>项所述的骨再生剂，其中，上述烟酸化合物为选自烟酸、烟酰胺、烟酸酯(优选为烟酸的碳原子数为1～6的烷基酯，具体而言，可以列举：烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯、烟酸异丙酯、烟酸正丁酯、烟酸异丁酯、烟酸叔丁酯等)、及烟酸盐(具体而言，可以列举：钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土金属盐、赖氨酸盐或精氨酸盐等碱性氨基酸盐等)中的至少1种化合物，优选为选自烟酸、烟酰胺、烟酸乙酯、及烟酸钠盐中的至少1种化合物，更优选为烟酸。
<3>如上述<1>或<2>所述的骨再生剂，其中，上述炎症性骨吸收疾病为牙周炎或类风湿性关节炎，优选为牙周炎。
<4>如上述<3>所述的骨再生剂，其中，用于向牙周组织、优选为牙龈、更优选为牙龈沟给药。
<5>如上述<1>至<4>中任一项所述的骨再生剂，其中，使用上述骨再生剂作为医药品组合物、化妆品组合物或食品组合物，相对于组合物的总量，上述有效成分的含量以烟酸换算为0.05质量％以上，优选为0.1质量％以上，更优选为0.3质量％以上，且为10质量％以下，优选为5质量％以下，更优选为1.5质量％以下，进一步优选为1质量％以下。
<6>如上述<1>至<5>中任一项所述的骨再生剂，其中，因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨为牙槽骨。
<7>如上述<1>至<6>中任一项所述的骨再生剂，其中，用于向人或非人哺乳动物、优选向人给药。
<8>一种烟酸化合物的作为用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生剂的用途。
<9>一种烟酸化合物在用于制造用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生剂中的用途。
<10>一种方法，其中，使用烟酸化合物作为用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生剂。
<11>一种用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生方法，其中，施用烟酸化合物。
<12>如上述<8>至<11>中任一项所述的用途或方法，其中，上述烟酸化合物为选自烟酸、烟酰胺、烟酸酯(优选为烟酸的碳原子数为1～6的烷基酯，具体而言，可以列举：烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯、烟酸异丙酯、烟酸正丁酯、烟酸异丁酯、烟酸叔丁酯等)、及烟酸盐(具体而言，可以列举：钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土金属盐、赖氨酸盐或精氨酸盐等碱性氨基酸盐等)中的至少1种化合物，优选为选自烟酸、烟酰胺、烟酸乙酯、及烟酸钠盐中的至少1种化合物，更优选为烟酸。
<13>如上述<8>至<12>中任一项所述的用途或方法，其中，上述炎症性骨吸收疾病为牙周炎或类风湿性关节炎，优选为牙周炎。
<14>如上述<8>至<13>中任一项所述的方法，其中，将上述烟酸化合物施用于希望因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生效果的对象、优选为因牙周炎或类风湿性关节炎而骨发生缺损、或被吸收的对象。
<15>如上述<8>至<14>中任一项所述的用途或方法，其中，在牙周病、优选为牙周炎发展而牙槽骨发生缺损、或被吸收的条件下施用上述烟酸化合物。
<16>如上述<15>项所述的用途或方法，其中，向牙周组织、优选为牙龈、更优选为牙龈沟将上述烟酸化合物给药。
<17>如上述<8>至<16>中任一项所述的用途或方法，其中，上述制剂的总量中，上述烟酸化合物的含量以烟酸换算为0.05质量％以上，优选为0.1质量％以上，更优选为0.3质量％以上，且为10质量％以下，优选为5质量％以下，更优选为1.5质量％以下，进一步优选为1质量％以下。
<18>如上述<8>至<17>中任一项所述的用途或方法，其中，关于上述烟酸化合物的给药量，成人(体重60kg)每1人以烟酸换算为3mg/天以上，优选为18mg/天以上，且为120mg/天以下，优选为100mg/天以下，更优选为45mg/天以下。
<19>如上述<8>至<18>中任一项所述的用途或方法，其中，上述烟酸化合物的给药期限为1周～6年，优选为1个月～1年。
<20>如上述<8>至<19>中任一项所述的用途或方法，其中，因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨为牙槽骨。
<21>如上述<8>至<20>中任一项所述的用途或方法，其中，用于向人或非人哺乳动物、优选向人类给药。
<22>一种用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生方法的烟酸化合物。
<23>一种烟酸化合物在用于制造用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生药中的用途。
<24>一种烟酸化合物用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的骨再生的非治疗性的处置方法的用途。
<25>如上述<22>至<23>中任一项所述的化合物或用途，其中，上述烟酸化合物为选自烟酸、烟酰胺、烟酸酯(优选为烟酸的碳原子数为1～6的烷基酯，具体而言，可以列举：烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯、烟酸异丙酯、烟酸正丁酯、烟酸异丁酯、烟酸叔丁酯等)、及烟酸盐(具体而言，可以列举：钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土金属盐、赖氨酸盐或精氨酸盐等碱性氨基酸盐等)中的至少1种化合物，优选为选自烟酸、烟酰胺、烟酸乙酯、及烟酸钠盐中的至少1种化合物，更优选为烟酸。
<26>如上述<22>至<25>中任一项所述的化合物或用途，其中，上述炎症性骨吸收疾病为牙周炎或类风湿性关节炎，优选为牙周炎。
<27>如上述<22>至<26>中任一项所述的化合物或用途，其中，将上述烟酸化合物施用于希望因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生效果的对象，优选为因牙周炎或类风湿性关节炎而骨发生缺损、或被吸收的对象。
<28>如上述<22>至<27>中任一项所述的化合物或用途，其中，在牙周病、优选为牙周炎发展而牙槽骨发生缺损、或被吸收的条件下施用上述烟酸化合物。
<29>如上述<28>项所述的化合物或用途，其中，向牙周组织、优选为牙龈、更优选为牙龈沟将上述烟酸化合物给药。
<30>如上述<22>至<29>中任一项所述的化合物或用途，其中，以医药品组合物的形态应用上述烟酸化合物。
<31>如上述<22>至<29>中任一项所述的化合物或用途，其中，以化妆品组合物的形态应用上述烟酸化合物。
<32>如上述<22>至<29>中任一项所述的化合物或用途，其中，以食品组合物的形态应用上述烟酸化合物。
<33>如上述<30>至<32>中任一项所述的化合物或用途，其中，相对于上述组合物的总量，上述烟酸化合物的含量以烟酸换算为0.05质量％以上，优选为0.1质量％以上，更优选为0.3质量％以上，且为10质量％以下，优选为5质量％以下，更优选为1.5质量％以下，进一步优选为1质量％以下。
<34>如上述<22>至<33>中任一项所述的化合物或用途，其中，关于上述烟酸化合物的给药量，成人(体重60kg)每1人以烟酸换算为3mg/天以上，优选为18mg/天以上，且为120mg/天以下，优选为100mg/天以下，更优选为45mg/天以下。
<35>如上述<22>至<34>中任一项所述的化合物或用途，其中，上述烟酸化合物的给药期限为1周～6年，优选为1个月～1年。
<36>如上述<22>至<35>中任一项所述的化合物或用途，其中，因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨为牙槽骨。
<37>如上述<22>至<36>中任一项所述的化合物或用途，其中，用于向人或非人哺乳动物、优选为向人给药。
<38>一种非治疗性地使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨再生的方法，其中，施用烟酸化合物。
<39>如上述<38>项所述的方法，其中，上述烟酸化合物为选自烟酸、烟酰胺、烟酸酯(优选为烟酸的碳原子数为1～6的烷基酯，具体而言，可以列举：烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯、烟酸异丙酯、烟酸正丁酯、烟酸异丁酯、烟酸叔丁酯等)、及烟酸盐(具体而言，可以列举：钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土金属盐、赖氨酸盐或精氨酸盐等碱性氨基酸盐等)中的至少1种化合物，优选为选自烟酸、烟酰胺、烟酸乙酯、及烟酸钠盐中的至少1种化合物，更优选为烟酸。
<40>如上述<38>或<39>项所述的方法，其中，上述炎症性骨吸收疾病为牙周炎或类风湿性关节炎，优选为牙周炎。
<41>如上述<38>至<40>中任一项所述的方法，其中，将上述烟酸化合物施用于希望因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生效果的对象，优选为因牙周炎或类风湿性关节炎而骨发生缺损、或被吸收的对象。
<42>如上述<38>至<41>中任一项所述的方法，其中，在牙周病、优选为牙周炎发展而牙槽骨发生缺损、或被吸收的条件下施用上述烟酸化合物。
<43>如上述<42>项所述的方法，其中，向牙周组织、优选为牙龈、更优选为牙龈沟将上述烟酸化合物给药。
<44>如上述<38>至<43>中任一项所述的方法，其中，关于上述烟酸化合物的给药量，成人(体重60kg)每1人以烟酸换算为3mg/天以上，优选为18mg/天以上，且为120mg/天以下，优选为100mg/天以下，更优选为45mg/天以下。
<45>如上述<38>至<44>中任一项所述的方法，其中，上述烟酸化合物的给药期限为1周～6年，优选为1个月～1年。
<46>如上述<38>至<45>中任一项所述的方法，其中，因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨为牙槽骨。
<47>如上述<38>至<46>中任一项所述的方法，其中，用于向人或非人哺乳动物、优选为向人给药。
<48>一种因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生用化妆品组合物，其中，含有烟酸化合物作为有效成分。
<49>一种因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生用食品组合物，其中，含有烟酸化合物作为有效成分。
<50>如上述<48>或<49>项所述的组合物，其中，上述烟酸化合物为选自烟酸、烟酰胺、烟酸酯(优选为烟酸的碳原子数为1～6的烷基酯，具体而言，可以列举：烟酸甲酯、烟酸乙酯、烟酸丙酯、烟酸异丙酯、烟酸正丁酯、烟酸异丁酯、烟酸叔丁酯等)、及烟酸盐(具体而言，可以列举：钠盐或钾盐等碱金属盐、钙盐或镁盐等碱土金属盐、赖氨酸盐或精氨酸盐等碱性氨基酸盐等)中的至少1种化合物，优选为选自烟酸、烟酰胺、烟酸乙酯、及烟酸钠盐中的至少1种化合物，更优选为烟酸。
<51>如上述<48>至<50>中任一项所述的组合物，其中，上述炎症性骨吸收疾病为牙周炎或类风湿性关节炎，优选为牙周炎。
<52>如上述<48>至<51>中任一项所述的组合物，其中，上述组合物的总量中，上述烟酸化合物的含量以烟酸换算为0.05质量％以上，优选为0.1质量％以上，更优选为0.3质量％以上，且为10质量％以下，优选为5质量％以下，更优选为1.5质量％以下，进一步优选为1质量％以下。
<53>如上述<48>至<52>中任一项所述的组合物，其中，因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨为牙槽骨。
<54>如上述<48>至<53>中任一项所述的组合物，其中，用于向人或非人哺乳动物、优选为向人给药。
实施例
以下，基于实施例来更详细地说明本发明，但本发明并不限定于此。
实施例1大鼠的牙槽骨再生试验
(1)牙槽骨的缺损或吸收促进方法
自日本SLC购入28只8周龄的雄性Wister大鼠(Wister Rat)，并驯化1周。其后，测定大鼠的体重，以在组间平均体重均等的方式分成4组(基线组、假处理组、PBS组、烟酸组)。
在异氟烷吸入麻醉下，将No.3-0尼龙缝合线(秋山制作所公司制造)结扎于基线组、PBS组及烟酸组的上颚的左右的第2臼齿引发牙周炎，将各组的大鼠饲养2周。再者，对假处理组的大鼠未进行结扎。
在2周的饲养后，切除PBS组、烟酸组的结扎线(上述No.3-0尼龙缝合线)。对基线组，在异氟烷吸入麻醉下，通过源自腹部大动脉的放血而使之安乐死，并通过下述方法测定各组的牙槽骨吸收深度。
(2)牙槽骨再生剂的给药
制备烟酸(和光纯药工业公司制造)的磷酸缓冲生理盐水(以下，称为“PBS”。Gibco公司制造)溶液(25mM)。然后，在异氟烷吸入麻醉下，向烟酸组的大鼠的左右的第2臼齿1天2次(每天9:30与16:00)滴加所制备的烟酸溶液100μL 4周。
对假处理组及PBS组的大鼠，与烟酸组的大鼠同样地向左右的第2臼齿滴加PBS替代烟酸溶液。
(3)牙槽骨再生量的测定
在将各药剂给药4周后，在异氟烷吸入麻醉下，通过源自腹部大动脉的放血而使大鼠安乐死。
以包含所有臼齿的方式自大鼠采集上颚组织，在完全去除软组织后，利用亚甲蓝进行染色。然后，对结扎有结扎线的第2臼齿1的牙根部2个部位，测定自牙骨质釉质界(Cement-Enamel junction)2至牙槽骨3的牙槽嵴顶3a的长度(L1、L2；参照图2(A)～(D)的箭头)，将在2个部位所测得的长度的和(L1+L2)设为牙槽骨吸收深度而算出。再者，牙槽嵴顶3a通过目测从照片中判别。
将基线组的牙槽骨再生量设为0％，将假处理组的牙槽骨再生量设为100％，根据所算出的平均牙槽骨吸收深度算出PBS组及烟酸组的牙槽骨再生量。将其结果示于图1。此处，在各组间的比较中，使用图基(Tukey)的方法进行统计分析，其显著性水平设为5％。
如图1所示，烟酸组的大鼠与PBS组的大鼠相比，牙槽骨的再生量显著地增加。
如上述实施例所示，通过施用烟酸化合物，因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨显著地再生。
因此，将烟酸化合物作为有效成分的本发明的骨再生剂具有因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生作用，作为可以发挥出因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生效果的医药品、准医药品、化妆品、食品等、或作为用于配合于这些中的原材料或制剂有用。
尽管将本发明与其实施方式一起进行了说明，但是，除非特别指定，本发明并不限于说明的任意详细部分，可以在不违反所附的权利要求所示的发明精神和范围的情况下进行广泛的解释。
本申请主张基于2017年5月30日在日本提出专利申请的日本特愿2017-106613的优先权，在此作为参照将其内容作为本说明书记载的一部分引入。
符号的说明：
1 第2臼齿
2 牙骨质釉质界
3 牙槽骨
3a 牙槽嵴顶
L1 牙骨质釉质界至牙槽嵴顶的距离
L2 牙骨质釉质界至牙槽嵴顶的距离
Claims (20)
1.烟酸化合物在用于制造用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的牙槽骨再生的骨再生剂中的用途，
所述烟酸化合物为选自烟酸以及烟酸盐中的至少1种化合物。
2.烟酸化合物在用于制造用于使因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的牙槽骨再生的骨再生药中的用途，
所述烟酸化合物为选自烟酸以及烟酸盐中的至少1种化合物。
3.如权利要求1或2所述的用途，其中，
所述烟酸化合物为烟酸。
4.如权利要求1或2所述的用途，其中，
所述炎症性骨吸收疾病为牙周炎。
5.如权利要求1或2所述的用途，其中，
相对于制剂或组合物的总量，所述烟酸化合物的含量以烟酸换算为0.05质量％以上。
6.如权利要求1或2所述的用途，其中，
制剂或组合物的总量中，所述烟酸化合物的含量以烟酸换算为0.05质量％以上且10质量％以下。
7.如权利要求1或2所述的用途，其中，
制剂或组合物的总量中，所述烟酸化合物的含量以烟酸换算为0.1质量％以上且5质量％以下。
8.如权利要求1或2所述的用途，其中，
制剂或组合物的总量中，所述烟酸化合物的含量以烟酸换算为0.3质量％以上且1.5质量％以下。
9.如权利要求1或2所述的用途，其中，
制剂或组合物的总量中，所述烟酸化合物的含量以烟酸换算为0.3质量％以上且1质量％以下。
10.如权利要求1或2所述的用途，其中，
将所述烟酸化合物施用于希望因炎症性骨吸收疾病而发生缺损、或被吸收的骨的再生效果的对象。
11.如权利要求1或2所述的用途，其中，
将所述烟酸化合物施用于因牙周炎而骨缺损或被吸收的对象。
12.如权利要求1或2所述的用途，其中，
在牙周病发展而牙槽骨缺损或被吸收的条件下施用所述烟酸化合物。
13.如权利要求1或2所述的用途，其中，
在牙周炎发展而牙槽骨缺损或被吸收的条件下施用所述烟酸化合物。
14.如权利要求1或2所述的用途，其中，
将所述烟酸化合物向牙龈给药。
15.如权利要求1或2所述的用途，其中，
将所述烟酸化合物向牙龈沟给药。
16.如权利要求1或2所述的用途，其中，
所述烟酸化合物的给药量每1个体重60kg的成人以烟酸换算为3mg/日以上且100mg/日以下。
17.如权利要求1或2所述的用途，其中，
所述烟酸化合物的给药量每1个体重60kg的成人以烟酸换算为18mg/日以上且45mg/日以下。
18.如权利要求1或2所述的用途，其中，
所述烟酸化合物的给药期限为1周～6年。
19.如权利要求1或2所述的用途，其中，
所述烟酸化合物的给药期限为1个月～1年。
20.如权利要求1或2所述的用途，其中，
用于对人进行给药。
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