TWI841531B

TWI841531B - 骨再生劑

Info

Publication number: TWI841531B
Application number: TW107118422A
Authority: TW
Inventors: 高橋典敬; 藤井明彥
Original assignee: 日商花王股份有限公司
Priority date: 2017-05-30
Filing date: 2018-05-30
Publication date: 2024-05-11
Also published as: US10952960B2; US20190380954A1; EP3632435A1; JP2018203720A; TW201900172A; WO2018221447A1; CN110678179B; JP7096069B2; EP3632435A4; CN110678179A

Abstract

本發明之骨再生劑係將菸酸化合物作為有效成分，用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生。

Description

骨再生劑

本發明係關於一種用以使因炎症性骨吸收疾病而被吸收之骨或發生缺損之骨再生之骨再生劑。

於近年來之超高齡化社會中，以牙周炎或類風濕性關節炎等為代表之炎症性之骨吸收疾病不斷增加。其結果為，老年人之生活質量(quality of life，QOL)之降低、或伴隨該等疾病之治療之醫療費之增加成為問題。

存在於牙齒之周圍、且承擔支持牙齒之作用之牙周組織係由牙齦、牙根膜、牙骨質、牙槽骨所構成。於該牙周組織之炎症之中，將炎症侷限於牙齦者稱為「牙齦炎」。相對於此，將炎症部位超出牙齦並擴大而牙根膜或牙槽骨發生損傷、缺損、或被吸收之情形稱為「牙周炎」。將該等總稱為「牙周病」。於牙周炎中，因牙垢中之細菌之內毒素或脂蛋白質等之刺激，於牙周組織中產生慢性之炎症而於牙齦溝中形成牙周袋。並且，伴隨牙周炎之嚴重程度變高，牙槽骨被吸收而發生損傷、缺損，最終牙齒脫落。牙齦炎藉由利用適當之刷洗等去除牙垢，相對容易恢復，相對於此，牙周炎僅藉由牙垢去除則難以恢復。進而，認為，由於亦對活體側之免疫系統產生各種作用，故而牙槽骨之吸收加重，牙槽骨發生缺損。

於類風濕性關節炎中，存在於本來具有排除細菌或異物之功能之免疫系統中產生異常，健康之自身之細胞或組織被攻擊，而引發炎症之情形(自體免疫疾病)。若此種炎症加重，則軟骨或骨受到破壞，產生疼痛，或關節發生變形。

作為牙周炎或類風濕性關節炎等炎症性骨吸收疾病之治療方法，業界進行有外科治療法，此外亦進行有對於牙周病投予抗生素、對於類風濕性關節炎投予抗炎劑之藥物治療法。另一方面，作為骨質疏鬆症等伴有骨吸收之全身性骨疾病之改善或治療方法，業界進行有鈣補充或性激素劑之投予等。由於認為於炎症性骨吸收疾病與骨質疏鬆症等伴有骨吸收之骨疾病中發病機制不同，故而該等之治療方法亦根本地不同。尤其是作為牙周炎之特徵性症狀之牙槽骨之吸收或缺損、或由類風濕性關節炎所引起之軟骨或骨之破壞係於局部之複雜之活體反應，對於其發病或發展之過程不明之處亦較多。因此，於炎症性骨吸收疾病之治療方法之研究中，僅藉由使用活體外之培養細胞等之研究尚不充分，業界不斷進行使用在活體內出現牙周炎或類風濕性關節炎之模型動物之藥劑等之研究。尤其是於牙周炎發展而牙槽骨發生缺損、或被吸收之情形時，或於因類風濕性關節炎而軟骨或骨受到破壞之情形時，使骨再生對炎症性骨吸收疾病之治療較有效。

於專利文獻1中記載有作為水溶性維生素B群之1種之菸酸(亦稱為菸鹼酸)、或含有其酯化合物之口腔內組合物具有促進牙齦之血液循環之效果。然而，於專利文獻1中對菸酸對於因牙周炎之發展而發生缺損、或被吸收之牙槽骨之再生之有效性未進行任何具體之研究。又，於專利文獻2中記載有將具有特定之結構式之單乙醯基二醯基甘油化合物作為有效成分之類風濕性關節炎之預防或治療用藥學組合物。然而，於專利文獻2中所記載者係伴隨類風濕性關節炎之炎症之抑制效果，並未對因類風濕性關節炎之發展而發生缺損、或被吸收之軟骨或骨之再生效果進行記載。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開昭61-293909號公報 [專利文獻2]美國專利申請公開第2016/0166528號說明書

本發明係關於一種骨再生劑，其將菸酸化合物作為有效成分，用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生。本發明之上述及其他特徵及優點適當參照隨附之圖式，根據下述記載而變得更明確。

本發明係關於一種骨再生劑之提供，其作為可發揮出因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生效果之醫藥品、準藥品、化妝料等，或作為用以調配至該等中之素材或製劑較有用。

如上所述，已知於作為炎症性骨吸收疾病之一之牙周炎中，菸酸或其酯化合物促進牙齦之血液循環。然而，對該等化合物對於因牙周炎而發生缺損、或被吸收之牙槽骨之作用未進行任何報告。因此，本發明者等人鑒於上述，對具有因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生作用之新穎之素材進行了努力研究。其結果發現，菸酸化合物具有使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生之作用。本發明係基於該等見解而完成者。

本發明之骨再生劑具有因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生效果，作為可發揮出骨再生效果之醫藥品、準藥品、化妝料等，或作為用以調配至該等中之素材或製劑較有用。

又，本發明之骨再生劑係用於使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生。並且，本發明之骨再生劑係將菸酸化合物作為有效成分。亦如於下述實施例中所示，藉由投予菸酸，因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生。

作為炎症性骨吸收疾病，可列舉牙周炎或類風濕性關節炎等。其中，關於牙周病，作為其風險因子，可列舉吸菸。已知因由吸菸所引起之牙齦之血流減少等，牙周病之罹患率上升2~9倍(參照牙周病之檢査、診斷、治療計劃之準則 2008、特定非營利活動法人日本牙周病學會編著、2009年1月1日、1~48頁)。因此，專利文獻1揭示有藉由利用菸酸提高血流而預防牙周疾病。另一方面，報告稱維生素E等血液循環促進劑未改善牙齦指數(Gingival index)(牙齦之腫脹)、牙周探測深度(Periodontal probing depth)(牙周袋之深度、反映牙槽骨吸收之程度)(即，對牙齦炎或牙周炎之改善並無效果)(參照Clin. Prev. Dent., 1991, vol. 13 (5), p. 20-24)。又，報告稱，維生素E於牙周病模型大鼠中，雖然抑制了炎症反應，但並未抑制牙槽骨之吸收(參照Arch. Oral Biol., 2013, vol. 58, p. 50-58)。進而，關於發生缺損、或被吸收之牙槽骨再生，亦未進行任何記載及提示。因此，難以認為牙齦之血流之改善對牙周炎之治療有效。此處，所謂「牙周病」係牙齦炎與牙周炎之總稱。其中，將僅於齒齦產生炎症、無牙周組織之破壞之狀態稱為「牙齦炎」，可藉由牙垢之去除而可逆地痊癒。相對於此，將除牙齦之炎症以外、伴有牙槽骨之吸收等牙周組織破壞之狀態稱為「牙周炎」或「慢性牙周炎」。牙周炎僅藉由牙垢之去除而被破壞之牙槽骨不會再生，藉由外科手術亦難以再生。因此，僅藉由顯示出菸酸或其酯化合物之牙齦之血液循環促進作用，並不會顯示出因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之牙槽骨之再生效果。對於此種見解，首次發現，如下述實施例中所示，菸酸化合物具有使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生之作用。

作為本發明中所使用之菸酸化合物，例如可列舉：菸酸(菸鹼酸)、或菸鹼醯胺、菸鹼酸酯、菸鹼酸鹽等菸酸衍生物。作為菸鹼酸酯，較佳為菸鹼酸之碳原子數為1~6之烷基酯，具體而言，可列舉：菸鹼酸甲酯、菸鹼酸乙酯、菸鹼酸丙酯、菸鹼酸異丙酯、菸鹼酸正丁酯、菸鹼酸異丁酯、菸鹼酸第三丁酯等。作為菸鹼酸鹽，可列舉：鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等鹼土金屬鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽。該等之中，較佳為菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸乙酯、菸鹼酸鈉鹽，進而較佳為菸酸。本發明中可較佳地使用之菸酸為維生素B之1種，係利用色胺酸或吡啶等合成。即便投予或攝取過量之菸酸，通常，亦經由體內之代謝系統而迅速排出至體外。因此，藉由使用菸酸作為有效成分，可提供一種可進行長時間之投予、即便攝取安全性亦較高之骨再生劑。

本發明中所使用之菸酸化合物可依據常法進行化學合成，亦可自天然物進行單離、精製等而獲取。或者，亦可使用市售之化合物作為菸酸化合物。於本發明中，可單獨使用菸酸化合物之1種。或者，亦可組合2種以上而使用。

上述有效成分可用作骨再生劑。又，可將上述有效成分用於骨再生劑之製造。

本發明之骨再生劑能夠以含有上述有效成分之劑組合物之形態使用。其形態可適當加以選擇。例如可使用包含上述有效成分與藥學上所容許之載體之本發明之骨再生劑作為醫藥品組合物。又，於將本發明之骨再生劑用於因牙周炎而發生缺損、或被吸收之牙槽骨之再生之情形時，亦可用作化妝料組合物或食品組合物。

於製備醫藥品組合物之情形時，通常製備為包含上述有效成分與較佳為藥學上所容許之載體的製劑。所謂藥學上所容許之載體，通常係指不與上述有效成分進行反應之惰性、無毒之固體或液體之增量劑、稀釋劑或膠囊化材料等，例如可列舉：水、乙醇、多元醇類、適當之該等之混合物、植物性油等溶劑或分散介質等。

醫藥品組合物之形態可根據投予之態樣，並依據常法，製成固形狀、粉末狀、液狀、凝膠狀等。例如，於將本發明之骨再生劑用於因牙周炎而發生缺損、或被吸收之牙槽骨之再生之情形時，較佳為向牙周組織投予之態樣。作為向牙周組織投予之態樣，較佳為使用有局部投予具者，其具備用以將本發明之骨再生劑以牙齦注射劑、牙齦溝注入劑或牙齦溝洗淨劑之形式向牙周組織(較佳為牙齦、更佳為牙齦溝)投予之牙齦注射部、牙齦溝注入部或牙齦溝洗淨部。藉由採用此種投予態樣，與潔牙劑或漱口劑相比，可有效率且局部地向牙周組織投予。此處，牙齦注射具、牙齦溝注入具、或牙齦溝洗淨具係容易向牙周局部投予之注射具、注入具、或洗淨具等，只要具備收容本發明之骨再生劑之收容部，則可採用各種局部投予具。即，本發明之骨再生劑亦可製成與局部投予具之套組、或容器裝骨再生劑。

於製備化妝料組合物之情形時，其形態可適當加以選擇，可設為固形狀、粉末狀、液狀、乳脂狀、凝膠狀等任意形態。又，化妝料組合物之製品形態亦為任意，例如可列舉：牙膏、液狀潔牙劑、液體潔牙劑、潔牙粉等潔牙劑及漱口劑、口腔清洗劑、口腔噴霧劑、牙齦按摩霜等口腔化妝料。又，該化妝料就與日本之醫藥品、醫療機器等之品質、有效性及安全性之確保等相關之法律而言，可屬於化妝品及準藥品之任一種。

於製備食品組合物之情形時，其形態可適當加以選擇，除一般食品以外，亦包含健康食品、功能性食品、病人用食品、特定保健用食品及功能性顯示食品等。又，於食品中亦包含飲料或飼料。食品組合物能夠以適於食用或飲用之各種製劑型態使用，例如可列舉：細粒劑、錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑、漿液劑、液劑、糊劑等，具體而言，可列舉組合物長時間停留於口腔內之口含錠、咀嚼劑、糖果、口香糖等形態。

上述醫藥品組合物及化妝料組合物能夠以口腔用組合物、內服組合物等形態應用。又，可治療性地使用上述醫藥品組合物及化妝料組合物，亦可非治療性地使用。於本說明書中，所謂「非治療性地」係指不含醫療行為、即由治療所引起之對人體之處理行為。

於本發明之骨再生劑中，可於不會阻礙本發明之效果之範圍內視需要適當調配於醫藥品、準藥品、化妝品、或食品中可使用之其他調配成分。例如，可於不會阻礙本發明之效果之範圍內視需要適當調配黏結劑、賦形劑、抗氧化劑、濕潤劑、香料、色素類、甜味劑、酸味劑、調味料、非離子性界面活性劑、陰離子性界面活性劑、油劑、研磨劑、pH值調整劑、氟化物、殺菌劑、抗炎劑、牙石預防劑、水溶性維生素、感覺過敏預防改善劑、防腐劑、植物萃取物、其他藥效成分等。

使用本發明之骨再生劑作為組合物之情形時，上述有效成分之含量可適當決定。例如，上述有效成分相對於組合物之總量之含量以菸酸換算計較佳為0.05質量%以上，更佳為0.1質量%以上，進而較佳為0.3質量%以上。又，其上限值較佳為10質量%以下，更佳為5質量%以下，進而較佳為1.5質量%以下，尤佳為1質量%以下。進而，上述有效成分之含量之數值範圍較佳為0.05~10質量%，更佳為0.1~5質量%，進而較佳為0.3~1.5質量%，尤佳為0.3~1質量%。

本發明之骨再生劑之投予對象較佳為溫血脊椎動物，更佳為哺乳動物。於本說明書中，哺乳動物例如可列舉：人類、以及猴、小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、馬、豬等非人類哺乳動物。本發明之骨再生劑適於向人類投予。

本發明之骨再生劑可應用於需要因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生效果的對象，具體而言，因牙周炎或類風濕性關節炎等炎症性骨吸收疾病而骨發生缺損、或被吸收之對象。又，本發明之骨再生劑可於較佳為牙周病、更佳為牙周炎發展而牙槽骨發生缺損或被吸收之條件下較佳地應用。

藉由向人類或非人類動物投予本發明之骨再生劑，因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生。於使用本發明之骨再生劑之骨再生方法中，藉由進行投予而應用之上述有效成分量可根據個體之狀態、體重、性別、年齡、素材之活性、投予途徑、投予時間表、製劑型態或其他因素而適當決定。例如，於將本發明應用於牙槽骨之再生之情形時，關於上述有效成分之投予量，成人(體重60 kg)每1人以菸酸換算計較佳為3 mg/天以上，更佳為18 mg/天以上。又，其上限值較佳為120 mg/天以下，更佳為100 mg/天以下，更佳為45 mg/天。進而，上述有效成分之投予量之數值範圍較佳為3~100 mg/天，更佳為18~45 mg/天。再者，上述有效成分可分成1天1次~數次，或以任意期間及間隔攝取、投予。又，上述有效成分之投予可為向全身之投予，亦可為向局部之投予。於本發明中，較佳為向牙周組織局部投予上述有效成分，更佳為向牙齦局部投予，更佳為向牙齦溝局部投予。又，用以使牙槽骨再生之上述有效成分之投予期間係根據牙槽骨之損傷、缺損、或吸收之程度而有所不同，故而無法一概而定，較佳為直至牙槽骨之再生結束、牙周炎或牙齦炎所引起之炎症治癒為止之期間持續投予。具體而言，例如，較佳為1週~6年，更佳為1個月~1年。

關於上述實施形態，本發明進而對下述骨再生劑、以及其使用方法與包含其之劑更詳細地進行說明。

＜1＞一種骨再生劑，其將菸酸化合物作為有效成分，用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生。

＜2＞如上述＜1＞項中所記載之骨再生劑，其中上述菸酸化合物係選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸酯(較佳為菸鹼酸之碳原子數為1~6之烷基酯，具體而言，可列舉：菸鹼酸甲酯、菸鹼酸乙酯、菸鹼酸丙酯、菸鹼酸異丙酯、菸鹼酸正丁酯、菸鹼酸異丁酯、菸鹼酸第三丁酯等)、及菸鹼酸鹽(具體而言，可列舉：鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等鹼土金屬鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等)所組成之群中之至少1種化合物，較佳為選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸乙酯、及菸鹼酸鈉鹽所組成之群中之至少1種化合物，更佳為菸酸。＜3＞如上述＜1＞或＜2＞項中所記載之骨再生劑，其中上述炎症性骨吸收疾病為牙周炎或類風濕性關節炎，較佳為牙周炎。＜4＞如上述＜3＞項中所記載之骨再生劑，其係用以向牙周組織、較佳為牙齦、更佳為牙齦溝投予。＜5＞如上述＜1＞至＜4＞中任一項所記載之骨再生劑，其使用上述骨再生劑作為醫藥品組合物、化妝料組合物或食品組合物，上述有效成分相對於組合物之總量之含量以菸酸換算計為0.05質量%以上，較佳為0.1質量%以上，更佳為0.3質量%以上，且為10質量%以下，較佳為5質量%以下，更佳為1.5質量%以下，進而較佳為1質量%以下。＜6＞如上述＜1＞至＜5＞中任一項所記載之骨再生劑，其中因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨為牙槽骨。＜7＞如上述＜1＞至＜6＞中任一項所記載之骨再生劑，其係用以向人類或非人類哺乳動物、較佳為向人類投予。

＜8＞一種菸酸化合物之用途，其係用作用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生的骨再生劑。＜9＞一種菸酸化合物之用途，其係用於製造用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生的骨再生劑。＜10＞一種方法，其使用菸酸化合物作為用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生的骨再生劑。＜11＞一種骨再生方法，其應用菸酸化合物，用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生。

＜12＞如上述＜8＞至＜11＞中任一項所記載之用途或方法，其中上述菸酸化合物係選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸酯(較佳為菸鹼酸之碳原子數為1~6之烷基酯，具體而言，可列舉：菸鹼酸甲酯、菸鹼酸乙酯、菸鹼酸丙酯、菸鹼酸異丙酯、菸鹼酸正丁酯、菸鹼酸異丁酯、菸鹼酸第三丁酯等)、及菸鹼酸鹽(具體而言，可列舉：鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等鹼土金屬鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等)所組成之群中之至少1種化合物，較佳為選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸乙酯、及菸鹼酸鈉鹽所組成之群中之至少1種化合物，更佳為菸酸。＜13＞如上述＜8＞至＜12＞中任一項所記載之用途或方法，其中上述炎症性骨吸收疾病為牙周炎或類風濕性關節炎，較佳為牙周炎。＜14＞如上述＜8＞至＜13＞中任一項所記載之方法，其中將上述菸酸化合物應用於需要因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生效果之對象、較佳為因牙周炎或類風濕性關節炎而骨發生缺損、或被吸收之對象。＜15＞如上述＜8＞至＜14＞中任一項所記載之用途或方法，其中於牙周病、較佳為牙周炎發展而牙槽骨發生缺損、或被吸收之條件下應用上述菸酸化合物。＜16＞如上述＜15＞項中所記載之用途或方法，其中向牙周組織、較佳為牙齦、更佳為牙齦溝投予上述菸酸化合物。＜17＞如上述＜8＞至＜16＞中任一項所記載之用途或方法，其中上述劑之總量中，上述菸酸化合物之含量以菸酸換算計為0.05質量%以上，較佳為0.1質量%以上，更佳為0.3質量%以上，且為10質量%以下，較佳為5質量%以下，更佳為1.5質量%以下，進而較佳為1質量%以下。＜18＞如上述＜8＞至＜17＞中任一項所記載之用途或方法，其中關於上述菸酸化合物之投予量，成人(體重60 kg)每1人以菸酸換算計為3 mg/天以上，較佳為18 mg/天以上，且為120 mg/天以下，較佳為100 mg/天以下，更佳為45 mg/天以下。＜19＞如上述＜8＞至＜18＞中任一項所記載之用途或方法，其中上述菸酸化合物之投予期間為1週~6年，較佳為1個月~1年。＜20＞如上述＜8＞至＜19＞中任一項所記載之用途或方法，其中因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨為牙槽骨。＜21＞如上述＜8＞至＜20＞中任一項所記載之用途或方法，其係用以向人類或非人類哺乳動物、較佳為向人類投予。

＜22＞一種菸酸化合物，其係用於用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生的骨再生方法。＜23＞一種菸酸化合物之用途，其係用於製造用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生的骨再生藥。＜24＞一種菸酸化合物之用途，其係用於用以使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生的骨再生之非治療性之處理方法。

＜25＞如上述＜22＞至＜23＞中任一項所記載之化合物或用途，其中上述菸酸化合物係選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸酯(較佳為菸鹼酸之碳原子數為1~6之烷基酯，具體而言，可列舉：菸鹼酸甲酯、菸鹼酸乙酯、菸鹼酸丙酯、菸鹼酸異丙酯、菸鹼酸正丁酯、菸鹼酸異丁酯、菸鹼酸第三丁酯等)、及菸鹼酸鹽(具體而言，可列舉：鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等鹼土金屬鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等)所組成之群中之至少1種化合物，較佳為選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸乙酯、及菸鹼酸鈉鹽所組成之群中之至少1種化合物，更佳為菸酸。＜26＞如上述＜22＞至＜25＞中任一項所記載之化合物或用途，其中上述炎症性骨吸收疾病為牙周炎或類風濕性關節炎，較佳為牙周炎。＜27＞如上述＜22＞至＜26＞中任一項所記載之化合物或用途，其中將上述菸酸化合物應用於需要因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生效果之對象，較佳為因牙周炎或類風濕性關節炎而骨發生缺損、或被吸收之對象。＜28＞如上述＜22＞至＜27＞中任一項所記載之化合物或用途，其中於牙周病、較佳為牙周炎發展而牙槽骨發生缺損、或被吸收之條件下應用上述菸酸化合物。＜29＞如上述＜28＞項中所記載之化合物或用途，其中向牙周組織、較佳為牙齦、更佳為牙齦溝投予上述菸酸化合物。＜30＞如上述＜22＞至＜29＞中任一項所記載之化合物或用途，其中以醫藥品組合物之形態應用上述菸酸化合物。＜31＞如上述＜22＞至＜29＞中任一項所記載之化合物或用途，其中以化妝料組合物之形態應用上述菸酸化合物。＜32＞如上述＜22＞至＜29＞中任一項所記載之化合物或用途，其中以食品組合物之形態應用上述菸酸化合物。＜33＞如上述＜30＞至＜32＞中任一項所記載之化合物或用途，其中上述菸酸化合物相對於上述組合物之總量之含量以菸酸換算計為0.05質量%以上，較佳為0.1質量%以上，更佳為0.3質量%以上，且為10質量%以下，較佳為5質量%以下，更佳為1.5質量%以下，進而較佳為1質量%以下。＜34＞如上述＜22＞至＜33＞中任一項所記載之化合物或用途，其中關於上述菸酸化合物之投予量，成人(體重60 kg)每1人以菸酸換算計為3 mg/天以上，較佳為18 mg/天以上，且為120 mg/天以下，較佳為100 mg/天以下，更佳為45 mg/天以下。＜35＞如上述＜22＞至＜34＞中任一項所記載之化合物或用途，其中上述菸酸化合物之投予期間為1週~6年，較佳為1個月~1年。＜36＞如上述＜22＞至＜35＞中任一項所記載之化合物或用途，其中因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨為牙槽骨。＜37＞如上述＜22＞至＜36＞中任一項所記載之化合物或用途，其係用以向人類或非人類哺乳動物、較佳為向人類投予。

＜38＞一種方法，其應用菸酸化合物，非治療性地使因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨再生。＜39＞如上述＜38＞項中所記載之方法，其中上述菸酸化合物係選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸酯(較佳為菸鹼酸之碳原子數為1~6之烷基酯，具體而言，可列舉：菸鹼酸甲酯、菸鹼酸乙酯、菸鹼酸丙酯、菸鹼酸異丙酯、菸鹼酸正丁酯、菸鹼酸異丁酯、菸鹼酸第三丁酯等)、及菸鹼酸鹽(具體而言，可列舉：鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等鹼土金屬鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等)所組成之群中之至少1種化合物，較佳為選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸乙酯、及菸鹼酸鈉鹽所組成之群中之至少1種化合物，更佳為菸酸。＜40＞如上述＜38＞或＜39＞項中所記載之方法，其中上述炎症性骨吸收疾病為牙周炎或類風濕性關節炎，較佳為牙周炎。＜41＞如上述＜38＞至＜40＞中任一項所記載之方法，其中將上述菸酸化合物應用於需要因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生效果之對象，較佳為因牙周炎或類風濕性關節炎而骨發生缺損、或被吸收之對象。＜42＞如上述＜38＞至＜41＞中任一項所記載之方法，其中於牙周病、較佳為牙周炎發展而牙槽骨發生缺損、或被吸收之條件下應用上述菸酸化合物。＜43＞如上述＜42＞項中所記載之方法，其中向牙周組織、較佳為牙齦、更佳為牙齦溝投予上述菸酸化合物。＜44＞如上述＜38＞至＜43＞中任一項所記載之方法，其中關於上述菸酸化合物之投予量，成人(體重60 kg)每1人以菸酸換算計為3 mg/天以上，較佳為18 mg/天以上，且為120 mg/天以下，較佳為100 mg/天以下，更佳為45 mg/天以下。＜45＞如上述＜38＞至＜44＞中任一項所記載之方法，其中上述菸酸化合物之投予期間為1週~6年，較佳為1個月~1年。＜46＞如上述＜38＞至＜45＞中任一項所記載之方法，其中因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨為牙槽骨。＜47＞如上述＜38＞至＜46＞中任一項所記載之方法，其係用以向人類或非人類哺乳動物、較佳為向人類投予。

＜48＞一種因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生用化妝料組合物，其含有菸酸化合物作為有效成分。＜49＞一種因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生用食品組合物，其含有菸酸化合物作為有效成分。＜50＞如上述＜48＞或＜49＞項中所記載之組合物，其中上述菸酸化合物係選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸酯(較佳為菸鹼酸之碳原子數為1~6之烷基酯，具體而言，可列舉：菸鹼酸甲酯、菸鹼酸乙酯、菸鹼酸丙酯、菸鹼酸異丙酯、菸鹼酸正丁酯、菸鹼酸異丁酯、菸鹼酸第三丁酯等)、及菸鹼酸鹽(具體而言，可列舉：鈉鹽或鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽或鎂鹽等鹼土金屬鹽、離胺酸鹽或精胺酸鹽等鹼性胺基酸鹽等)所組成之群中之至少1種化合物，較佳為選自由菸酸、菸鹼醯胺、菸鹼酸乙酯、及菸鹼酸鈉鹽所組成之群中之至少1種化合物，更佳為菸酸。＜51＞如上述＜48＞至＜50＞中任一項所記載之組合物，其中上述炎症性骨吸收疾病為牙周炎或類風濕性關節炎，較佳為牙周炎。＜52＞如上述＜48＞至＜51＞中任一項所記載之組合物，其中上述組合物之總量中，上述菸酸化合物之含量以菸酸換算計為0.05質量%以上，較佳為0.1質量%以上，更佳為0.3質量%以上，且為10質量%以下，較佳為5質量%以下，更佳為1.5質量%以下，進而較佳為1質量%以下。＜53＞如上述＜48＞至＜52＞中任一項所記載之組合物，其中因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨為牙槽骨。＜54＞如上述＜48＞至＜53＞中任一項所記載之組合物，其係用以向人類或非人類哺乳動物、較佳為向人類投予。 [實施例]

以下，基於實施例更詳細地說明本發明，但本發明並不限定於此。

實施例1 大鼠之牙槽骨再生試驗 (1)牙槽骨之缺損或吸收促進方法自日本SLC購入28隻8週齡之雄性Wister大鼠(Wister Rat)，並馴化1週。其後，測定大鼠之體重，以於群間平均體重均等之方式分配成4群(基準線群、假處理群、PBS群、菸酸群)。於異氟烷吸入麻醉下，將No. 3-0尼龍縫合線(秋山製作所公司製造)結紮於基準線群、PBS群及菸酸群之上顎之左右之第2臼齒而引發牙周炎，將各群之大鼠飼養2週。再者，對假處理群之大鼠未進行結紮。於2週之飼養後，切除PBS群、菸酸群之縛線(上述No. 3-0尼龍縫合線)。對基準線群，於異氟烷吸引麻醉下，藉由源自腹部大動脈之放血而使之安樂死，並藉由下述方法測定各群之牙槽骨吸收深度。

(2)牙槽骨再生劑之投予製備菸酸(和光純藥工業公司製造)之磷酸緩衝生理鹽水(以下，稱為「PBS」。Gibco公司製造)溶液(25 mM)。然後，於異氟烷吸引麻醉下，向菸酸群之大鼠之左右之第2臼齒1天2次(每天9：30與16：00)滴加所製備之菸酸溶液100 μL 4週。對假處理群及PBS群之大鼠，與菸酸群之大鼠同樣地向左右之第2臼齒滴加PBS代替菸酸溶液。

(3)牙槽骨再生量之測定於投予各藥劑4週後，於異氟烷吸入麻醉下，藉由源自腹部大動脈之放血而使大鼠安樂死。以包含所有臼齒之方式自大鼠採集上顎組織，於完全去除軟組織後，利用亞甲基藍進行染色。然後，對結紮有縛線之第2臼齒1之牙根部2個部位，測定自牙骨質釉質界(Cement-Enamel junction)2至牙槽骨3之牙槽骨頂3a之長度(L1、L2；參照圖2(A)~(D)之箭頭)，將於2個部位所測定到之長度之和(L1+L2)設為牙槽骨吸收深度而算出。再者，牙槽骨頂3a係根據照片藉由目測進行判別。

將基準線群之牙槽骨再生量設為0%，將假處理群之牙槽骨再生量設為100%，根據所算出之平均牙槽骨吸收深度算出PBS群及菸酸群之牙槽骨再生量。將其結果示於圖1。此處，於各群間之比較中，使用塔基(Tukey)之方法進行統計分析，其有意義之水準設為5%。如圖1所示，菸酸群之大鼠與PBS群之大鼠相比，牙槽骨之再生量顯著地增加。

如上述實施例所示，藉由應用菸酸化合物，因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨顯著地再生。因此，將菸酸化合物作為有效成分之本發明之骨再生劑具有因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生作用，作為可發揮出因炎症性骨吸收疾病而發生缺損、或被吸收之骨之再生效果的醫藥品、準藥品、化妝料、食品等、或作為用以調配至該等中之素材或製劑較有用。

已對本發明與其實施態樣一併進行了說明，但我們認為，只要未特別指定，則於說明之任何細節中均不欲限定我們之發明，應於不違背隨附之申請專利範圍所示之發明之精神與範圍內廣泛地進行解釋。

本案係主張基於2017年5月30日於日本提出專利申請之日本專利特願2017-106613之優先權者，且本案進行參照並將其內容作為本說明書所記載之一部分而併入至本文中。

1‧‧‧第2臼齒2‧‧‧牙骨質釉質界3‧‧‧牙槽骨3a‧‧‧牙槽骨頂L1‧‧‧自牙骨質釉質界至牙槽骨頂之距離L2‧‧‧自牙骨質釉質界至牙槽骨頂之距離

圖1係表示由菸酸之投予所引起之牙槽骨之再生量的圖表。圖2(A)係表示實施例1之基準線群之牙槽骨之狀態的圖式代用照片。圖2(B)係表示實施例1之假處理(sham)群之牙槽骨之狀態的圖式代用照片。圖2(C)係表示投予磷酸緩衝生理鹽水後之大鼠(PBS群)之牙槽骨之狀態的圖式代用照片。圖2(D)係表示投予菸酸後之大鼠(菸酸群)之牙槽骨之狀態的圖式代用照片。

Claims

一種菸酸之用途，其係用於製造用以使因牙周炎而發生缺損、或被吸收之骨再生的骨再生劑。
如請求項1之用途，其中上述骨再生劑為骨再生藥。
如請求項1之用途，其中使用上述劑作為醫藥品組合物、化妝料組合物或食品組合物，且上述有效成分相對於組合物之總量之含量以菸酸換算計為0.05質量%以上。
如請求項1或2之用途，其係用於向牙齦溝投予。
如請求項1或2之用途，其中因牙周炎而發生缺損、或被吸收之骨為牙槽骨。
如請求項1或2之用途，其係用於向人類投予。