TW202317146A - 口腔環境改善用組合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種用以改善口腔環境之組合物。本發明提供一種包含菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)類似物質之組合物。該組合物能夠用於增加唾液分泌量、及降低口腔內細菌數之至少一者。菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)類似物質之較佳之例為菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)。

Description

口腔環境改善用組合物

本發明係關於一種用於口腔環境之改善之組合物。

口腔與全身之功能之恆常性維持密切相關，就度過健康之日常生活之方面而言，口腔環境之維持可謂必不可缺。口腔內分泌之唾液包含抗菌物質或抗氧化物質，藉由口腔內之清潔等複數種作用而對口腔環境之維持發揮重要之功效。然而，報告有唾液之分泌量因年齡增長而減少，存在以唾液分泌量之減少為誘因而發生吞咽障礙或舌痛症等之可能性。又，伴隨著唾液分泌量之減少，口腔內之清潔功能下降，藉此口腔內之細菌增加，從而罹患齲齒或牙周病等之風險亦升高。即，使因年齡增長而降低之唾液分泌量增加係關係到口腔環境之維持，可提昇人們之生活質量(Quality of life：QOL)。

為了維持口腔內之環境，已知若干種有效成分。例如，專利文獻1記載有一種人類β防禦素產生促進劑，其特徵在於以選自由蘆薈萃取物、龍膽萃取物、地黃萃取物、繡線菊萃取物、山金車萃取物、梔子萃取物、牡丹萃取物、胡蘿蔔萃取物、柳橙萃取物、桃萃取物、海藻萃取物、納豆萃取物、左聚糖、菊糖、聚麩胺酸、納豆菌、米萃取物之醱酵物、小麥胚芽萃取物、小麥水解物、大豆水解物、甘胺酸、L-甲硫胺酸、L-丙胺酸、L-瓜胺酸、蜂膠、多酚、嘌呤系核酸相關物質、乳蛋白、酪蛋白、酪蛋白水解物、乳清蛋白、乳清蛋白水解物、乳過氧化酶、溶菌酶及乳鐵蛋白所組成之群中之至少一種成分作為有效成分。並且記載有該人類β防禦素產生促進劑係作為用以保持健康之口腔、眼或鼻之環境的口腔護理製品、眼護理製品、鼻護理製品有用。又，專利文獻2記載有一種包含至少1種綠茶多酚及至少1種唾液腺活化劑之口腔護理組合物。又，作為唾液腺活化劑之例，該文獻列敘毛果芸香鹼、蕈毒鹼、乙醯膽鹼、利阿諾定、咖啡因、蘇丹可樂果(Cola acuminata)、光亮可樂果(Cola nitida)、毛果芸香(jaborandi)、白樺(white birch)、金銀花(honeysuckle)、西洋參(American ginseng)、蕺菜(houttuynia cordata)、大蒜(garlic)、木槿屬(hibiscus)、啤酒花(hop)、木天蓼(Actinidia polygama)、椴樹(linden)、玫瑰果(rose hip)等植物之萃取物。進而，專利文獻3記載有一種包含蘆薈萃取物、葡萄糖酸鹽、檸檬酸鹽、過氧化氫、洋甘菊(Matricaria chamomilla)萃取物、蔓越莓萃取物之口腔護理組合物。又，該文獻記載該口腔護理組合物亦可用於黏膜炎、牙齦炎、牙周炎、口腔乾燥(口腔乾燥症)、口腔感染、口腔炎症、及口臭之預防以及治療，對接受了化學療法或放射線療法之癌症患者之口腔併發症之治療尤其有用。進而，專利文獻4記載有一種含有L-天冬胺酸或其鹽、及菸鹼醯胺之用以促進唾液分泌之口腔護理用醫藥組合物(包括準藥品)。該文獻對6週齡之大鼠投予菸鹼醯胺投予液、L-天冬胺酸鈉投予液、包含菸鹼醯胺及L-天冬胺酸鈉之投予液、或對照投予液，結果示出藉由投予包含菸鹼醯胺及L-天冬胺酸鈉之投予液而表現出唾液分泌促進作用之實驗結果。 [先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]WO2005/077349 [專利文獻2]WO2010/099062 A1 [專利文獻3]WO2016/106313 A1 [專利文獻4]日本專利特開2016-175901號公報(日本專利第6795316號)

[發明所欲解決之問題]

NMN係人為了維持生命功能而必需之菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(Nicotinamide Adenine Dinucleotide，NAD)之前驅物質，藉由向小鼠等進行投予而報告有較多之有用之作用。已知NAD於生物體中之量因年齡增長而降低，攝取作為NAD之前驅物質之NMN對於其維持或增加有效。然而，NMN對口腔環境帶來之影響或效果幾乎未知。 [解決問題之技術手段]

由此，使老齡小鼠或成人攝取NMN，藉此驗證是否對唾液分泌量或口腔內細菌造成影響，從而完成了本發明。

本發明提供以下內容。 [1]一種口腔環境改善用組合物，其包含菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)類似物質。 [2]如1記載之組合物，其中口腔環境改善係唾液分泌量增加、及口腔內細菌數降低之至少一者。 [3]如1或2記載之組合物，其中NAD類似物質係選自由菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)、菸鹼醯胺核苷、NAD、菸鹼醯胺、及該等之作為食品或醫藥品可容許之鹽所組成之群中之任一種。 [4]如1至3中任一項記載之組合物，其用於使NAD類似物質以NMN計每天攝取100～1000 mg。 [5]如1至4中任一項記載之組合物，其用於連續攝取2週以上。 [6]如1至5中任一項記載之組合物，其係用於使40歲以上者攝取，或用於使具有口渴症狀者攝取。 [7]如1至6中任一項記載之組合物，其係食品組合物。 [8]如1至7中任一項記載之組合物，其以NMN計每1單位包含130 mg以上之NAD類似物質。 [9]如1至8中任一項記載之組合物，其係咀嚼錠、或舌下錠。

又，本發明提供下述內容。 [9]一種用於口腔環境改善方法之包含菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)類似物質的組合物。一種NAD類似物質之用途，其係用於製造改善口腔環境之組合物。一種口腔環境之改善方法，其包括將包含NAD類似物質之組合物向對象投予之步驟。 [10]如9記載之組合物、用途、或方法，其中口腔環境之改善係唾液分泌量增加、及口腔內細菌數降低之至少一者。 [11]如9或10記載之組合物、用途、或方法，其中NAD類似物質係選自由菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)、菸鹼醯胺核苷、菸鹼醯胺、及該等之作為食品或醫藥品可容許之鹽所組成之群中之任一種。 [12]如9至11中任一項記載之組合物、用途、或方法，其用於使NAD類似物質以NMN計每天攝取100～1000 mg。 [13]如9至12中任一項記載之組合物、用途、或方法，其用於連續攝取2週以上。 [14]如9至13中任一項記載之組合物、用途、或方法，其係用於使40歲以上者攝取，或用於使具有口渴症狀者攝取。 [15]如9至14中任一項記載之組合物、用途、或方法，其中組合物係食品組合物。 [16]如9至15中任一項記載之組合物、用途、或方法，其中組合物每1單位以NMN計包含130 mg以上之NAD類似物質。 [17]如9至16中任一項記載之組合物、用途、或方法，其中組合物之形態為咀嚼錠、或舌下錠。 [發明之效果]

藉由本發明之組合物，改善口腔環境。又，藉由本發明之組合物，達成唾液分泌量之增加、及口腔內細菌數之降低之至少一者。

[有效成分] 本發明之組合物包含菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)類似物質作為有效成分。NAD類似物質係指NAD、或於生物體內可轉換為NAD之物質。NAD於生物體內作為各種脫氫酵素之輔酵素而發揮功能，可採取氧化型(NAD ⁺)及還原型(NADH)之2種狀態。

於較佳之態樣中，組合物包含選自由菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)、菸鹼醯胺核苷、NAD、菸鹼醯胺(有時亦稱為菸鹼胺(niacinamide))、及該等之作為食品、化妝品、準藥品、或醫藥品可容許之鹽所組成之群中之任一種作為NAD類似物質。關於本發明，提及NAD時，除特別記載之情形以外，存在氧化型NAD ⁺之情況及還原型NADH之情況。

於較佳之態樣中，組合物包含選自由通式(I)表示之化合物即菸鹼醯胺單核苷酸衍生物、及該等之作為食品或醫藥品可容許之鹽所組成之群中之任一種作為NAD類似物質。此種化合物具有充分之脂溶性及水溶性。

[化1]

式中，R ¹及R ²分別獨立地為碳數6～16之醯基，該醯基之鍵結於羰基碳之烴基為直鏈狀或支鏈狀之飽和或不飽和之烴基。此種化合物可藉由如下方式製造：於包含20質量%以上之pKa為2.0以下之強酸性液體之溶劑中，使用選自由具有直鏈狀或支鏈狀之飽和或不飽和之烴基鍵結於羰基碳之碳數6～16之醯基的羧酸、該羧酸之鹵化物、該羧酸之酐所組成之群中之任一種醯化劑，使NMN發生醯化反應(參照WO2017/110317)。

關於本發明，作為食品、化妝品、準藥品、或醫藥品可容許之鹽係指選自由硝酸鹽、硫酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、鹵素鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、碳數3～20之飽和或不飽和脂肪酸之鹽、肉鹼及其衍生物之鹽、羥基檸檬酸及其衍生物之鹽、抗壞血酸及其衍生物之鹽、抗壞血酸磷酸及其衍生物之鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鋅鹽、以及銨鹽所組成之群中之任一種鹽。

於尤佳之態樣中，組合物包含NMN作為NAD類似物質。NMN存在α型、β型之2種作為光學異構物，關於本發明，提及NMN時，除特別記載之情形以外，係指β型之NMN(β-菸鹼醯胺單核苷酸，β-Nicotinamide mononucleotide)。NMN係NAD ⁺之中間代謝產物。

NAD ⁺存在於所有生物種類中，作為輔酵素發揮作用，近年來，與被稱為長壽基因之Sirtuin基因之關係受到關注。Sirtuin為NAD ⁺依賴性。又，NAD ⁺亦為聚ADP-核糖基化酵素(聚[ADP-核糖]聚合酶1，Poly (ADP-ribose) polymerase 1，PARP1)之受質。PARP-1係以細胞內之NAD ⁺作為受質而使ADP核糖結合於受體蛋白。該反應由於在DNA(Deoxyribonucleic Acid，去氧核糖核酸)產生單鏈斷裂時被高頻度地確認，故認為係對於DNA損傷之生物體內應答機制。又，啟示PARP1參與抑制不正確之DNA修復之可能性，該不正確之DNA修復會導致由年齡增長下之DNA之缺失所引起之變異產生。

本發明之組合物中所含之NAD類似物質可藉由各種方法製造。可合成，亦可利用包含NAD類似物質之酵母或植物等之萃取物、培養物。

[用途] (口腔環境改善) 本發明之組合物能夠用於口腔環境之改善。口腔環境之改善包括：維持口腔環境，防止口腔環境變差、降低變差之風險(預防性)，使口腔環境差之狀態變好(治療性)。口腔環境之改善可換言之稱為口腔護理。

口腔環境之改善可藉由達成唾液之分泌量之增加、及口腔內之細菌之數降低中之至少一者而進行評估。

關於唾液之分泌量利用某組合物是否增加，可將對象者(包括人類及非人類哺乳類動物)於攝取對象組合物之前與攝取一定時間後之各者之唾液分泌量進行比較，根據後者較前者是否變多而進行判斷。本發明之組合物適於使因年齡增長而下降之唾液分泌量增加，尤其若為人類，則適於40歲以上、較佳為50歲以上、60歲以上者使用。

利用本發明之組合物所引起的唾液之分泌量之增加包括：於安靜時唾液量未達平均值之情形時增加的情況；及於唾液量雖為平均之範圍內但認為因年齡增長而下降之情形時增加的情況。成人安靜時唾液量之平均為約0.3～0.5 mL/min，藉由使雖為該範圍內但因年齡增長而下降之對象者攝取本發明之組合物，可使安靜時唾液量增加。

關於口腔內細菌之數是否因某組合物而降低，可將對象者(包括人類及非人類哺乳類動物)於攝取對象組合物之前與攝取一定時間後各自之唾液中之細菌數進行計數，根據後者較前者是否變少而進行判斷。

本發明之組合物又可用於口腔乾燥症(dry mouth)、及口臭之至少一者之處置。口腔乾燥症之原因係各種各樣，存在口呼吸、水分不足、脫水、年齡增長、隨年齡增長之衰退、隨年齡增長之服藥、壓力、疾病所導致者、藥之副作用所導致者、該等複合性地導致者，本發明之組合物用於任一情形均可。作為導致口腔乾燥症之疾病之例，可例舉：糖尿病、甲狀腺功能障礙、尿崩症、修格蘭氏症候群。作為有可能伴隨口腔乾燥之副作用之藥之例，可例舉：抗憂鬱劑、抗焦慮劑、降血壓劑、鎮痛劑。又，於如癌症治療中放射線照射到唾液腺之情形時，存在唾液腺組織受到傷害，變得易產生口腔乾燥症之情況，本發明之組合物亦可用於此種情形。

又，本發明之組合物亦可用於選自由口腔黏膜炎、牙齦炎、牙周炎、口腔感染、口腔炎症、及口臭所組成之群中之任一種之處置。

再者，關於本發明，對疾病或狀態提及處置時係包括：發病風險之降低、發病之延遲、預防、治療、進展之停止、延遲。處置包括：醫師進行之以疾病之治療為目的之醫療行為；及除醫師以外者，例如營養師、管理營養師、保健師、助產師、護理師、臨床檢查技師、美容顧問、美容師、食品製造者、食品販賣者等進行之非醫療行為。又，處置包括：特定食品之投予或攝取之推薦、飲食方法指導、保健指導、營養指導(包括對於傷病者之療養所需之營養之指導、及用以保持增進健康之營養之指導)、供食管理、與供食相關之營養改善方面所需之指導。本發明中之處置之對象包括人類(個體)及非人類哺乳類動物(陪伴動物等)。

本發明之組合物又可用於保持包含口腔、口腔黏膜、舌、及牙齦等之任一口腔組織強壯且健康，促進保持口腔內環境良好之作用，或促進保持口腔環境良好、維持牙齦之健康。

(對象) 本發明之組合物尤其適於使需要口腔護理之對象攝取。此種對象包括：成人(15歲以上)、中年人(40歲～未滿65歲)、老年人(65歲以上)、病中病後者、孕婦、產婦、嬰幼兒、兒童、男性、女性。

本發明之組合物適於使期望或需要唾液分泌量增加之對象、例如具有口渴症狀者攝取。口渴係指口中或喉嚨嚴重乾渴，想要水分之狀態。口渴存在伴隨多尿症及脫水症之情況、由藥之副作用所導致之情況、由年齡增長所導致之情況。唾液之大部分係由大唾液腺(腮腺、頜下腺、舌下腺)分泌，無刺激狀態下之唾液(安靜時唾液)之大部分係由頜下腺分泌。

作為某種醫藥品(藥劑)之副作用，已知口渴。本發明之組合物適於使被投予具有口渴作用之醫藥品者攝取。作為具有口渴作用之醫藥品之例，可例舉具有抗膽鹼作用之醫藥品，進而特定地，可例舉三環系抗抑鬱藥、具有抗膽鹼作用之抗帕金森藥、抗蕈毒鹼作用藥等。作為三環系抗抑鬱藥之例，可例舉：阿米曲替林(Amitriptyline)、伊米帕明(Imipramine)、氯米帕明(Clomipramine)、曲米帕明(Trimipramine)、去甲替林(Nortriptyline)、阿莫沙平(Amoxapine)、度硫平(Dosulepin)、洛非帕明(Lofepramine)及該等之作為醫藥可容許之鹽。

又，作為已知有口渴之副作用之醫藥品之例，報告有下述。本發明之組合物適於使被投予下述醫藥品者攝取。阿西替尼(Axitinib)、亞茲索黴素水合物(Azithromycin hydrate)、阿司匹林(Aspirin)、乙醯胺酚、乙醯胺酚、阿德伏韋酯(Adefovir pivoxil)、鹽酸托莫西汀(Atomoxetine hydrochloride)、乙酸阿比特龍酯(Abiraterone acetate)、鹽酸阿米曲替林、苯磺酸胺氯地平(Amlodipine besylate)、阿莫沙平、阿立哌唑(Aripiprazole)、阿侖膦酸鈉水合物(Alendronate sodium hydrate)、別嘌呤醇(Allopurinol)、碘帕醇(Iopamidol)、碘海醇(Iohexol)、二十碳五烯酸乙酯(Ethyl icosapentate)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊匹單抗(Ipilimumab)(基因重組)、伊格列淨L-脯胺酸(Ipragliflozin L-proline)、鹽酸伊米帕明、厄貝沙坦(Irbesartan)-苯磺酸胺氯地平復合劑、德穀胰島素(Insulin degludec)(基因重組)、人類胰島素(Insulin human)(基因重組)、α-干擾素(NAMALWA)、流感HA疫苗、蕪地溴銨(Umeclidinium bromide)-維蘭特羅三苯乙酸鹽(Vilanterol trifenatate)、草酸依地普侖(Escitalopram oxalate)、依替唑侖(Etizolam)、依託泊苷(Etoposide)、馬來酸依那普利(Enalapril maleate)、依維莫司(Everolimus)、艾地骨化醇(Eldecalcitol)、鹽酸羥考酮水合物(Oxycodone hydrochloride hydrate)、醋酸奧曲肽(Octreotide acetate)、甲磺酸奧希替尼(Osimertinib mesylate)、奧比他韋(Ombitasvir)水合物-帕利普韋(Paritaprevir)水合物-利托那韋(Ritonavir)、奧氮平(Olanzapine)、卡格列淨(Canagliflozin)水合物、卡巴氮平(Carbamazepine)、卡莫司汀(Carmustine)、富馬酸喹硫平(Quetiapine fumarate)、氯氮平(Clozapine)、氯西泮(Clotiazepam)、硫酸氯吡格雷(Clopidogrel sulfate)、酮康唑(Ketoconazole)、琥珀酸素立芬新(Solifenacin succinate)、冠狀病毒修飾尿苷RNA疫苗(SARS-CoV-2)、冠狀病毒修飾尿苷RNA疫苗(SARS-CoV-2)、沙利竇邁(Thalidomide)、鹽酸沙格雷酯(Sarpogrelate hydrochloride)、昔美酸沙美特羅(Salmeterol xinafoate)-氟替皮質醇丙酸酯(Fluticasone propionate)、環磷醯胺水合物、順鉑、磷酸西他列汀(Sitagliptin phosphate)水合物、鹽酸塞浦希他啶(Cyproheptadine hydrochloride)水合物、西洛他唑(Cilostazol)、西洛多辛(Silodosin)、地西泮(Diazepam)、雙氯芬酸鈉、丙吡胺、鹽酸地芬尼多(Difenidol hydrochloride)、水楊酸苯海拉明(Diphenhydramine salicylate)-二羥丙茶鹼、螺內酯、蘇沃雷生(Suvorexant)、舒必朗(Sulpiride)、鹽酸西替利嗪(Cetirizine hydrochloride)、鹽酸舍曲林(Sertraline hydrochloride)、番瀉苷(Sennoside)、溴化索非羅銨(Sofpironium bromide)、酒石酸唑吡坦(Zolpidem tartrate)、唑來磷酸(Zoledronic Acid)水合物、他氟前列素(Tafluprost)、鹽酸坦羅森(Tamsulosin hydrochloride)、檸檬酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)、檸檬酸坦度螺酮(Tandospirone citrate)、鹽酸達拉他韋(Daclatasvir hydrochloride)、達格列淨丙二醇(Dapagliflozin propylene glycolate)水合物、達托黴素(Daptomycin)、替喹溴銨(Tiquizium bromide)、富馬酸替諾福韋艾拉酚胺(Tenofovir alafenamide fumarate)、特拉匹韋(Telaprevir)、鹽酸特比萘芬(Terbinafine hydrochloride)、地塞米松磷酸酯鈉(Dexamethasone sodium phosphate)、醋酸去胺加壓素(Desmopressin acetate)水合物、地諾單抗(Denosumab)(基因重組)、鹽酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)、甲苯磺酸妥舒沙星(Tosufloxacin tosilate)水合物、三唑侖、托伐普坦(Tolvaptan)、多西他賽(Docetaxel)水合物、鹽酸多奈哌齊(Donepezil hydrochloride)、多潘立酮(Domperidone)、萘普生(Naproxen)、硝西泮(Nitrazepam)、納武單抗(Nivolumab)(基因重組)、醋酸巴多昔芬(Bazedoxifene acetate)、鹽酸伐昔洛韋(Valacyclovir hydrochloride)、纈沙坦(Valsartan)、乳酸帕比司他(Panobinostat lactate)、帕潘立酮(Paliperidone)、帕潘立酮棕櫚酸酯、帕博西尼(Palbociclib)、鹽酸帕羅西汀(Paroxetine hydrochloride)水合物、鹽酸羥嗪(Hydroxyzine hydrochloride)、富馬酸比索洛爾(Bisoprolol fumarate)、鹽酸比哌立登(Biperiden hydrochloride)、維蘭特羅三苯乙酸鹽-糠酸氟替卡松(Fluticasone furoate)、維格列汀(Vildagliptin)、法莫替丁(Famotidine)、非那雄胺(Finasteride)、富馬酸菲索特啶(Fesoterodine fumarate)、苯妥英(Phenytoin)、芬太尼(Fentanyl)、糠酸氟替卡松、氟替皮質醇丙酸酯、氟硝西泮(Flunitrazepam)、氟伐他汀鈉(Fluvastatin sodium)、馬來酸氟伏沙明(Fluvoxamine maleate)、氟馬西尼(Flumazenil)、利尿磺胺(Furosemide)、利尿磺胺、依匹哌唑(Brexpiprazole)、溴替唑侖(Brotizolam)、布南色林(Blonanserin)、溴西泮(Bromazepam)、普伐他丁鈉(Pravastatin sodium)、鹽酸普拉克索(Pramipexole hydrochloride)水合物、普瑞巴林(Pregabalin)、潑尼松龍(Prednisolone)、溴化丙胺太林(Propantheline bromide)、鹽酸普萘洛爾(Propranolol hydrochloride)、甲磺酸倍他司汀(Betahistine mesilate)、戊酸貝皮質醇(Betamethasone valerate)-硫酸慶大黴素(Gentamicin sulfate)、鹽酸苯達莫司汀(Bendamustine hydrochloride)、鹽酸文拉法辛(Venlafaxine hydrochloride)、聚乙二醇干擾素α2a(基因重組)、聚乙二醇干擾素α2b(基因重組)、帕博利珠單抗(Pembrolizumab)(基因重組)、吡侖帕奈(Perampanel)水合物、噴他脒羥乙磺酸鹽(Pentamidine isetionate)、硼替佐米(Bortezomib)、鹽酸麥普替林(Maprotiline hydrochloride)、鹽酸米安色林(Mianserin hydrochloride)、米格列醇(Miglitol)、米拉貝隆(Mirabegron)、米氮平(Mirtazapine)、甲磺酸加諾沙星(Garenoxacin mesilate)水合物、鹽酸哌醋甲酯(Methylphenidate hydrochloride)、甲基潑尼松龍、甲基潑尼松龍琥珀酸酯鈉、甲氧氯普胺、甲胺喋呤、鹽酸二甲雙胍、鹽酸莫紮伐普坦(Mozavaptane hydrochloride)、蒙特魯卡斯特鈉(Montelukast sodium)、二甲苯磺酸拉帕替尼(Lapatinib tosilate)水合物、拉莫三嗪(Lamotrigine)、蘭索拉唑(Lansoprazole)、利培酮(Risperidone)、利塞膦酸鈉(Risedronate sodium)水合物、鹽酸利托君(Ritodrine hydrochloride)、鹽酸利多卡因(Lidocaine hydrochloride)-腎上腺素、利奈唑胺(Linezolid)、醋酸亮丙瑞林(Leuprorelin acetate)、利拉魯肽(Liraglutide)(基因重組)、磷酸丙吡胺、魯格列淨(Luseogliflozin)水合物、甲磺酸樂伐替尼(Lenvatinib mesilate)、洛索洛芬鈉(Loxoprofen sodium)水合物、氯沙坦鉀(Losartan potassium)-氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)複合劑、鹽酸洛美利嗪(Lomerizine hydrochloride)、勞拉西泮(Lorazepam)、氯雷他定(Loratadine)、牛痘病毒接種家兔炎症皮膚提取液、乾燥減毒活麻疹風疹混合疫苗、鹽酸甲氧氯普胺、抗人類胸腺細胞兔免疫球蛋白、消化性潰瘍用劑(非處方藥)、混合維生素劑(維生素A、D混合製劑除外)(非處方藥)、中草藥製劑(非處方藥)、碳酸鋰、硫酸鎂水合物-葡萄糖、重組沈澱2價人類乳頭瘤病毒樣顆粒疫苗(Recombinant adsorbed bivalent human papillomavirus-like particle vaccine)(來源於粉紋夜蛾(Trichoplusia ni)細胞)、氧化鎂、A型肉毒桿菌毒素、L-天冬胺酸鈣水合物。

又，由於本發明之組合物之有效成分為食用經歷較長之NAD類似物質，故適於長期之攝取，因此尤其適於欲日常性護理口腔者。

(投予路徑) 本發明之組合物可藉由各種路徑來使用。作為投予路徑之例，可例舉：經口、舌下、經直腸、滴眼、經鼻、吸入、經皮、經黏膜、皮下、肌肉、靜脈。於較佳之態樣中，組合物以經口或舌下投予、或皮下投予之方式使用。

(其他) 本發明之組合物亦能夠用於與口腔護理相關之其他療法一起進行之情形。此種其他療法有其他成分之攝取、口腔內之清潔、口腔內之殺菌(利用口腔用噴霧等進行)、刷牙、口腔內之按摩、其他成分、健康食品、補充品等之攝取、運動療法等。本發明之組合物亦可與其他口腔用組合物併用。作為其他口腔用組合物之例，可例舉：牙膏類、漱口劑、口腔用軟膏、含漱劑、人工唾液、假牙穩定劑。

[組合物] (食品組合物等) 本發明之組合物可設為作為食品、化妝品、準藥品、或醫藥品之組合物。除特別記載之情形以外，食品或醫藥品不僅包括用於人類者，亦包括用於人類以外之動物者。除特別記載之情形以外，食品包括一般食品、功能性食品、營養組合物，又包括治療食品(達到治療之目的者；醫師開出飲食處方，基於營養師等依照該飲食處方而製作之菜單來進行烹飪者)、飲食療法食品、成分調整食品、護理食品、治療輔助用食品。除特別記載之情形以外，食品不僅包括固形物，亦包括液狀者，例如飲料、飲劑、流質食品、及湯。功能性食品係指能夠向生物體賦予特定之功能性之食品，例如包含包括特定保健用食品(包括附條件之特保[特定保健用食品])、功能性標示食品、營養功能食品的保健功能食品、特殊用途食品、營養輔助食品、健康輔助食品、補充品(例如錠劑、包衣錠、糖衣錠、膠囊、液劑等各種劑型者)、美容食品(例如減肥食品)等所有健康食品。又，本發明中「功能性食品」係包含適用基於藥典(CODEX)(FAO(Food and Agriculture Organization of the United Nations，聯合國糧食及農業組織)/WHO(World Health Organization，世界衛生組織)共同食品標準委員會)之食品標準之健康聲明(Health claim)的健康食品。化妝品包括藥用化妝品。

(有效成分之含量、用量) 本發明之組合物中之NAD類似物質之含量只要為可發揮目的之效果之量即可。組合物可考慮其受試者之年齡、體重、症狀等各種因素而適當設定其投予量或攝取量，例如NAD類似物質以NMN計每1單位(1錠、1劑、1次投予量/攝取量)可含有5 mg以上，亦可含有10 mg以上，較佳為含有100 mg以上，更佳為含有130 mg以上，進而較佳為含有200 mg以上。上限值並無特別限定，於任一情形時均可設為5000 mg以下，亦可設為2500 mg以下，較佳為1000 mg以下、更佳為500 mg以下、進而較佳為300 mg以下。再者，關於本發明，針對NAD類似物質之量提及「以NMN計」時，其量為可自NAD類似物質產生之NMN之量。若為業者，則能夠容易地進行該換算。於NAD類似物質為NMN之情形時，其量為NMN之量。

關於本發明之組合物之一天量，NAD類似物質以NMN計，例如可設為5 mg以上，亦可含有10 mg以上，較佳為含有100 mg以上，更佳為含有130 mg以上，進而較佳為含有200 mg以上。上限值並無特別限定，於任一情形均可設為5000 mg以下，亦可設為2500 mg以下，較佳為1000 mg以下、更佳為500 mg以下、進而較佳為300 mg以下。此種一天量亦可以適於複數次例如一天3次之攝取、投予之方式分成3份。

組合物之投予、攝取於一天中之任意時點實施均可。認為體內之NAD濃度於一天內有變動，就於活動期會升高之觀點而言，認為組合物較佳為於正值活動期之開始之早晨攝取。

組合物係以食用經歷豐富之NAD類似物質作為有效成分，因此可反覆或長期投予、攝取，例如可連續攝取3天以上、較佳為1週以上、更佳為4週以上、進而較佳為8週以上。

(其他成分、添加劑) 本發明之組合物亦可包含作為食品或醫藥品可容許之其他有效成分或營養成分。此種成分之例為：Sirtuin活化成分(例如白藜蘆醇)、檞皮素、蝦紅素、綠藻、輔酶Q10、維生素(例如維生素A、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素C、維生素D、維生素E、維生素K、生物素、葉酸、泛酸及菸鹼酸類)、胺基酸類(例如離胺酸、精胺酸、甘胺酸、丙胺酸、麩胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸)、糖類(葡萄糖、蔗糖、果糖、麥芽糖、海藻糖、赤藻糖醇、麥芽糖醇、巴拉金糖、木糖醇、糊精)、電解質(例如鈉、鉀、鈣、鎂)、礦物質(例如銅、鋅、鐵、鈷、錳)、抗生素、膳食纖維、蛋白質、脂質等。

又，組合物亦可包含作為食品、化妝品、準藥品、或醫藥所容許之添加物。此種添加物之例為：非活性載體(固體或液體載體)、賦形劑、界面活性劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、包衣劑、著色劑、保存劑、緩衝劑、pH值調整劑、乳化劑、穩定劑、甜味料、抗氧化劑、香料、酸味料、天然物。更具體而言為：水、其他水性溶劑、製藥方面所容許之有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧乙烯基聚合物、海藻酸鈉、水溶性葡聚糖、水溶性糊精、羧甲基澱粉鈉、果膠、三仙膠、阿拉伯膠、酪蛋白、明膠、瓊脂、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人類血清白蛋白、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖素、甜菊、阿斯巴甜、乙醯磺胺酸鉀、檸檬酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、磷酸、醋酸、果汁、蔬菜汁等。

(劑型、形態) 本發明之組合物可為製備成固體、液體、混合物、懸浮物、乳化物、凝膠、溶膠等任意形態者。作為組合物之具體之形態之例，可例舉：咀嚼錠、舌下錠、錠劑、丸劑、膠囊、顆粒劑、散劑、粉末劑、液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、搽劑、洗劑、凝膠劑、氣溶膠劑、噴霧劑、軟膏劑、乳霜劑、貼劑、貼膏劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑。

又，於組合物為食品之情形時，可製成乳製品、補充品、甜點、飲料、飲劑、調味料、加工食品、預加工食品、湯等任意之形態。具體而言，本發明之組合物可製成軟糖、片劑、飲劑、醱酵乳、乳性飲料、乳飲料、清涼飲料、冰淇淋、乳酪、麵包、餅乾、脆餅乾、比薩餅皮、調製乳粉、流質食品、患者用食品、營養食品、冷凍食品、加工食品等形態，又，可製成用以混合於飲料或食品中、或用以稀釋而製備飲料等之顆粒、粉末、糊、濃稠液等形態。

(其他) 關於本發明之組合物，只要為業者，則能夠利用既有之設備等來適當製造。於組合物之製造中，只要不明顯地損害NAD類似物質之特性，則NAD類似物質之調配之階段並無特別限制。

對包含本發明之組合物之製品，可標示功能、及使用目的(用途)，且可標示對特定對象推薦投予、攝取之內容。標示可直接地或間接地進行，直接性標示之例為於製品本身、包裝、容器、標籤(label)、標牌(tag)等有體物上之記載，間接性標示之例包括利用網站、店頭、說明書、展示會、媒體研討會等研討會、書籍、報紙、雜誌、電視、收音機、郵遞物、電子郵件、聲音等場所或方法進行之廣告、宣傳活動。

作為所標示之使用目的(用途)之例，可例舉：「口腔環境改善」、「口腔護理」、「口內護理(oral care)」、「促進唾液之分泌」、「降低口腔內之細菌數」。

以下，使用實施例來進而具體地說明本發明。 [實施例]

評估例 1 試驗 1 ：動物試驗[方法] 1)投予物 向小鼠投予之β-菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)係使用Bontac公司製造者，溶解於蒸餾水後投予至小鼠之飲水中。投予用量設定為300 mg/kg/day，投予濃度係基於事先測得之小鼠之飲水量及體重而算出。

2)動物 購買10隻雄性、24週齡、C57BL/6J系統之少齡小鼠，購買20隻雄性、84週齡、C57BL/6J系統之老齡小鼠。作為標準，小鼠之24週齡、及84週齡分別相當於人類之30歲前後、及60歲前後。將小鼠於室溫22±2℃、濕度55±15%、光期7時～19時、暗期19時～7時之飼育室中，以單獨飼養之方式進行飼育直至試驗結束。又，飼料及水係無限制地自由攝取。預備飼育結束後，將老齡小鼠以體重之平均值、唾液分泌量均等之方式分組為1組10隻之2組(老齡對照組：OC組，老齡NMN組：ON組)。分組後，對ON組開始NMN之飲水投予，少齡小鼠(少齡對照組：YC組)及OC組係與預備飼育同樣地給予通常之水並進行8週飼育。

3)唾液分泌量之測定 於預備飼育中及試驗開始8週後自全部個體採集唾液。於實施體重測定後，進行1小時之禁食，最後之30分鐘亦進行禁水。將三種混合麻醉藥(鹽酸美托咪啶(Domitor)、酒石酸布托啡諾(Vetorphale)、咪達唑侖(Midazolam))以10 mL/kg之體積進行腹腔內投予而向小鼠施加麻醉。將小鼠放置約5分鐘直至其陷入深麻醉下，將鹽酸毛果芸香鹼以1 mg/kg(5 mL/kg)之用量進行腹腔內投予。以小鼠之口朝上之方式將其放平並將口張開，使用毛細管(Hirschmann Laborgerate公司製造)來採集自毛果芸香鹼投予後15分鐘小鼠口腔內分泌之唾液。對採集之唾液測定分泌量(mg)(將1 mg換算為1 μL)。唾液分泌量係將每1分鐘之分泌量以小鼠之體重進行修正而算出。

4)口腔內細菌數之測定 於預備飼育中及試驗開始8週後測定全部個體之口腔內細菌數。將小鼠於用手保持固定之狀態下，使用微型刷(松風公司製造)來擦抹口腔內(輕擦兩頰)。將微型刷於加入有150 μL之2×YT培養基之管內進行充分攪拌。將2×YT培養基進行稀釋並於LB agar Lennox上塗抹50 μL，於37℃、好氧環境下培養20小時。培養後，對菌落數進行計數而算出生菌數(cfu/mL-YT培養基)。

[結果] 1)唾液分泌量 關於預備飼育時(0W)之唾液分泌量，與YC組相比，OC組及ON組為無意義但較低之值。另一方面，於試驗開始8週後，與YC組相比，OC組為有意義低之值，但於YC組與ON組之間未確認到差。又，於OC組與ON組之比較中，觀察到ON組為高值之傾向(圖1)。

2)口腔內細菌數 關於預備飼育時之口腔內細菌數，與YC組相比，OC組及ON組中為無意義但較低之值。另一方面，於試驗開始8週後，與OC組相比，YC組及ON組為有意義低之值(圖2)。

[探討] NMN投予前之預備飼育時，相較於少齡小鼠(YC組)，老齡小鼠(OC組及ON組)之唾液分泌量為無意義但較低之值，老齡小鼠之口腔細菌數為無意義但較高之值，因此認為因年齡增長，唾液分泌量減少，口腔環境變差。於試驗開始8週後，未投予NMN之OC組與YC組相比，於唾液分泌量及口腔內細菌方面觀察到差。另一方面，投予NMN之ON組於唾液分泌量及口腔內細菌數方面未觀察到與YC組之差。即，可知藉由向老齡小鼠投予NMN，而使唾液分泌量及口腔內細菌數顯示與少齡小鼠同等之值，因年齡增長而變差之口腔環境得到改善。

試驗 2( 臨床試驗 )[方法] 1)攝取物 請受驗者攝取之β-菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)係使用Bontac公司製造者，成形為每1粒600 mg之咀嚼錠(NMN 250 mg，還原麥芽糖229 mg，硬脂酸鈣12 mg，結晶纖維素89.9 mg，膠化劑12 mg，乙醯磺胺酸鉀0.2 mg，蔗糖素0.9 mg，香料6 mg)。1天1次於早餐前攝取咀嚼錠，將每1天之NMN攝取量設為250 mg。

2)受驗者 請健康狀態未觀察到異常之50多歲之男女8名(男性5名，女性3名)參加試驗。試驗係設為前後比較，因此受驗者全員將NMN之咀嚼錠攝取2週。

3)唾液分泌量之測定 於NMN攝取前(pre)及自攝取開始2週後(post)，採集受驗者全員之唾液並測定分泌量。唾液之採集係於9:30至10:00之間實施，自唾液採集之1小時前禁止除水以外之飲食。於唾液採集5分鐘前用水漱口，坐下並放鬆。唾液採集時係以坐在椅子上之狀態以微前屈之姿勢，將5分鐘內自然地分泌出之唾液採集於專用之容器中。採集後，測定液量並算出每1分鐘之唾液分泌量。

4)唾液中細菌數之測定 使用採集之唾液，測定唾液中細菌數。將唾液以生理鹽水進行稀釋後，於LB agar Lennox上塗抹100 μL，於37℃、好氧環境下培養20小時。培養後，將菌落數進行計數而算出生菌數(cfu/mL-唾液)。

[結果] 1)唾液分泌量 與NMN攝取前相比，於攝取後唾液分泌量有意義地增加(圖3A)。又，8名受驗者中之7名於NMN攝取後唾液分泌量增加。

2)唾液中細菌數 與NMN攝取前相比，於攝取後唾液中細菌數有意義地減少(圖3B)。又，8名受驗者中之7名於NMN攝取後唾液中細菌數減少。

[探討] 於NMN攝取前及攝取後，觀察到唾液分泌量之增加及唾液中細菌數之減少。根據該結果，提示有藉由攝取NMN，而使唾液腺之功能提昇之可能性。此外，根據唾液中細菌數減少，亦認為有唾液中之抗菌物質增加之可能性。推測：大概作為咀嚼錠而攝取之NMN被口腔內或腸道吸收，並經由血液到達唾液腺組織，轉換為菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)而成為Sirtuin或聚[ADP-核糖]聚合酶1(PARP1)之受質，藉此唾液腺之功能提昇。

結論可知於以小鼠及人類為對象之試驗中，藉由NMN之攝取而使口腔環境改善。本發明係於老齡化發展之世界中對於使高齡者之QOL提昇方面有用。

評估例 2 ：使用口渴模型之 NMN 對唾液分泌之影響評估報告有唾液之分泌量因醫藥品(尤其是具有抗膽鹼作用之醫藥品)之攝取而減少。因此，藉由投予作為已知有抗膽鹼作用之醫藥品之一之阿米曲替林(抗抑鬱藥)而製作口渴模型小鼠，使用該口渴模型小鼠，於事先投予NMN，藉此驗證是否對唾液分泌量造成影響。

[方法] 1)投予物 向小鼠投予之β-菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)係使用Bontac公司製造者，溶解於生理鹽水後進行小鼠皮下投予。將投予用量設定為300 mg/kg，投予體積設定為10 mL/kg，從而投予濃度成為30 mg/mL。又，將鹽酸阿米曲替林(鹽酸阿米曲替林可自Sigma Aldrich、東京化成工業購買)溶解於蒸餾水中，對小鼠進行強制經口投予。將投予用量設定為10 mg/kg，投予體積設定為10 mL/kg，從而投予濃度成為1 mg/mL。

2)動物 購買24隻雄性、12週齡、C57BL/6J系統之小鼠。將小鼠於室溫22±2℃、濕度55±15%、光期7時～19時、暗期19時～7時之飼育室內，以群飼育(4隻/籠)之方式進行飼育直至試驗結束。又，飼料及水係無限制地自由攝取。預備飼育結束後，以體重之平均值均等之方式分組為1組8隻之3組(無處置組：NT組，藥劑處置組：A組，藥劑處置＋NMN組：AN組)。分組後，對AN組開始進行NMN溶液之皮下投予，對NT及A組開始進行生理鹽水(溶劑)之皮下投予。皮下投予係以1天1次之頻度實施8天直至試驗結束日，共計8次。再者，試驗結束日係於唾液分泌量測定之3小時前實施皮下投予。

3)唾液分泌量之測定 於試驗開始第8天採集全部個體之唾液。自最後之皮下投予後進行禁食(唾液採集3小時前)，於唾液採集1小時前將阿米曲替林水溶液強制經口投予至A及AN組，將蒸餾水(溶劑)強制經口投予至NT組。自強制經口投予後亦實施禁水。自強制經口投予1小時後，將三種混合麻醉藥(鹽酸美托咪啶(Domitor)、酒石酸布托啡諾(Vetorphale)、咪達唑侖(Midazolam))以10 mL/kg之體積進行腹腔內投予而向小鼠施加麻醉。將小鼠放置約5分鐘直至其陷入深麻醉下，將鹽酸毛果芸香鹼以0.5 mg/kg(5 mL/kg)之用量進行腹腔內投予。以小鼠之口朝上之方式將其放平並將口打開，使用毛細管(Hirschmann Laborgeräte公司製造)來採集自毛果芸香鹼投予後15分鐘小鼠口腔內分泌之唾液。對採集之唾液測定分泌量(µL)(將1 mg換算為1 µL)。唾液分泌量係將每1分鐘之分泌量以小鼠之體重進行修正而算出。

[結果] 1)唾液分泌量 與無處置組(NT組)相比，藥劑處置組(A組)之唾液分泌量有意義地減少。另一方面，對於NT組與藥劑處置＋NMN組(AN組)，於唾液分泌量方面未觀察到差。雖於A組與AN組之唾液分泌量方面未觀察到差，但觀察到藉由投予NMN而使唾液分泌量增加之傾向(圖4)。

[探討] 藉由對通常之小鼠以10 mg/kg之用量於唾液採集1小時前投予阿米曲替林，而使唾液分泌量有意義地減少(NT組與A組之比較)。另一方面，藉由自唾液採集之8天前以300 mg/kg之用量皮下投予NMN，能使因阿米曲替林之投予而減少之唾液分泌量增加。推測原因可能在於：藉由投予NMN，而使ATP(Adenosine triphosphate，三磷酸腺苷)之產生隨著唾液腺組織中之NAD+量之增加被促進，從而使與唾液分泌相關之轉運體或離子通道等活化。

結論可知藉由投予NMN，能改善由藥劑攝取所致之唾液分泌量之減少。本發明對於使攝取具有抗膽鹼效果作為副作用之藥劑的患者之QOL提昇方面有用。

圖1係表示唾液分泌量之圖。示出於預備飼育時(0W)及試驗開始8週後(8W)採集唾液並測定唾液分泌量而得之資料。YC：少齡對照組，OC：老齡對照組，ON：老齡NMN組。值為平均值±標準誤差，*：P＜0.05Tukey-Kramertest 圖2係表示口腔內細菌數之圖。示出於預備飼育時(0W)及試驗開始8週後(8W)使用微型刷擦抹口腔內並測定口腔內細菌數而得之資料。YC：少齡對照組，OC：老齡對照組，ON：老齡NMN組。值為平均值±標準誤差，*：P＜0.05Tukey-Kramertest 圖3係表示唾液分泌量及口腔內細菌數之圖。(A)示出於NMN攝取前(pre)及攝取2週後(post)採集唾液並測定唾液分泌量而得之資料。平均值±標準偏差，*：P＜0.05 paired t-test，(B)示出使用採集之唾液並亦測定唾液中細菌數而得之資料。中央值±最大值及最小值，*：P＜0.05 Wilcoxon signed rank test 圖4係表示唾液分泌量之圖。於投予NMN或生理鹽水之第8天測定唾液分泌量。NT：無處置組，A：藥劑投予組，AN：藥劑投予＋NMN組，各組n＝8，值為平均值±標準誤差，**：p＜0.01 Tukey test

Claims (10)

1. 一種口腔環境改善用組合物，其包含菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)類似物質。
2. 如請求項1之組合物，其中口腔環境改善係唾液分泌量增加、及口腔內細菌數降低之至少一者。
3. 如請求項1之組合物，其中NAD類似物質係選自由菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)、菸鹼醯胺核苷、NAD、菸鹼醯胺、及該等之作為食品或醫藥品可容許之鹽所組成之群中之任一種。
4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其用於使NAD類似物質以NMN計每天攝取100～1000 mg。
5. 如請求項1至3中任一項之組合物，其用於連續攝取2週以上。
6. 如請求項1至3中任一項之組合物，其用於使40歲以上者攝取，或用於使具有口渴症狀者攝取。
7. 如請求項1至3中任一項之組合物，其係食品組合物。
8. 如請求項1至3中任一項之組合物，其每1單位包含以NMN計130 mg以上之NAD類似物質。
9. 如請求項1至3中任一項之組合物，其係咀嚼錠、或舌下錠。
10. 一種唾液分泌量增加用組合物，其包含菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸(NAD)類似物質， NAD類似物質係選自由菸鹼醯胺單核苷酸(NMN)、菸鹼醯胺核苷、NAD、菸鹼醯胺、及該等之作為食品或醫藥品可容許之鹽所組成之群中之任一種，且 上述組合物用於使40歲以上者攝取，或用於使具有口渴症狀者攝取。

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