ES2337545T3 - Farmacos para enfermedades periodontales. - Google Patents
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Abstract
Utilización de un derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad periodontal, en el que el derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato del mismo, se representan mediante la siguiente fórmula general (I): **(Ver fórmula)** en el que X es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo naftilo, en el que dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un sustituyente que tiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o silicio, y en el que dichos grupos fenilo y naftilo pueden estar sustituidos con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, o un grupo hidroxilo; Y es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, excluyendo cloro, sustituido en la posición para; cada uno de m y n es independientemente 0, 1, 2, ó 3; * indica un doble enlace o un enlace simple; A es (D)b-(CH2)c- o -(CH=CH)d-CH=, en el que D es azufre, oxígeno, NR5 o CH2, en el que R5 es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, c es un número entero de 0 a 3, y b es 0 ó 1, en el que d es 0 ó 1, y en el que B no existe cuando A es -(CH=CH)d-CH=; B es hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxilo o un grupo trialquilsiloxi, en que el residuo de dicho grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; cada uno de R1, R2, R3 y R4 es, idéntico o diferente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o un catión farmacéuticamente aceptable.
Description
Fármacos para enfermedades periodontales.
La presente invención se refiere a un derivado
del ácido metanobisfosfónico o a un hidrato del mismo para su
utilización en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad
periodontal.
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La enfermedad periodontal es la enfermedad de
los tejidos que rodean y soportan los dientes. Éstos incluyen
encías, cemento, ligamento periodontal, hueso del proceso alveolar y
hueso de soporte dental. Específicamente, la enfermedad periodontal
también incluye una enfermedad en el tejido pulpar, tal como la fase
inicial de la periodontitis apical que aparece posteriormente a la
inflamación o necrosis de la pulpa dental, además de la denominada
"enfermedad periodontal", que incluye la gingivitis o
periodontitis.
La enfermedad periodontal implica la
inflamación, destrucción y degeneración de tejidos periodontales que
rodean y soportan los dientes de los mamíferos. Estos tejidos
periodontales incluyen el epitelio crevicular, el epitelio de
unión, el epitelio marginal externo, encías, hueso alveolar,
ligamento periodontal y cemento. La pérdida de hueso de soporte en
la periodontitis es la última etapa de este trastorno progresivo y
es la causa principal de la pérdida de los dientes en los
adultos.
La enfermedad periodontal se clasifica como
gingivitis y periodontitis según el progreso de la enfermedad. El
término "gingivitis" significa una patología en la que la
inflamación se localiza en las encías y no aparece lesión ni en el
hueso ni en el ligamento periodontal, y un bolsillo es un bolsillo
relativo. En principio, indica una patología en la que la base del
bolsillo se encuentra en la cara de la corona dental en dirección
superior desde la unión cemento-esmalte y no existe
pérdida de adhesión. El término "periodontitis" significa una
patología en la que la inflamación de las encías alcanza el
ligamento periodontal y el hueso alveolar, el bolsillo se convierte
en bolsillo periodontal y el nivel de adhesión (la posición de
adhesión) se encuentra en la cara del ápice de la raíz en dirección
descendente desde la unión cemento-esmalte. La
inflamación se prolonga y prosigue hacia partes profundas con un
bolsillo periodontal cada vez más profundo.
Los iniciadores de estas "enfermedades
periodontales" incluyen placa dental y cálculo dental. Entre los
factores para potenciar el iniciador o modificar la inflamación
causada por el iniciador se incluyen los factores estimulantes de
la placa dental y el cálculo dental y la oclusión anormal.
La destrucción de tejido debida a la enfermedad
periodontal está causada predominantemente por la placa dental
adherida entre los dientes y las encías. Específicamente, una enzima
o toxina histolítica producida por bacterias en la placa induce
directamente la destrucción del tejido, o dicha sustancia producida
por las bacterias de la placa induce la inflamación e
inmunoreacción en el tejido periodontal, y las células
inmunoreactivas, tales como leucocitos, provocan en segundo lugar
la destrucción del tejido. En las fases iniciales de la enfermedad
periodontal, el tejido a destruir es principalmente epitelio de las
encías, epitelio de unión y encía, y se observa la patología
mencionada anteriormente de la gingivitis. Con la invasión continua
de una sustancia perjudicial desde la placa, la inflamación
prosigue hacia partes profundas y se destruye, se reduce y se
produce el receso del tejido de las encías, para provocar de este
modo el desplazamiento del epitelio de unión hacia la cara del
ápice de la raíz. A continuación, se despega el epitelio de unión
del plano del diente para causar la pérdida de adhesión y formar de
este modo un bolsillo periodontal. Cuando el bolsillo periodontal
aumenta de profundidad, aumenta la placa subgingival haciendo
progresar de este modo adicionalmente la lesión. Cuando la
inflamación alcanza las partes profundas, se observa la patología de
la periodontitis periapical asociada con la destrucción de fibras
del ligamento periodontal y adicionalmente, aumenta la actividad de
los osteoclastos alrededor del hueso alveolar haciendo progresar de
este modo la resorción ósea. Entre los factores que inducen
directamente la destrucción de tejido se incluyen la colagenasa, la
hialuronidasa, proteasa y otras enzimas, y endotoxina, leucotoxina
y otras toxinas que son producidas por las bacterias de la placa.
Adicionalmente, existe una destrucción secundaria de tejido a
través de la mediación de la inflamación y/o la inmunoreacción.
Específicamente, cuando el producto de las bacterias de la placa
penetra en el tejido conectivo de las encías, es capturado por
macrófagos, y, simultáneamente, se libera una enzima lisosomal.
Adicionalmente, los linfocitos B estimulados por macrófagos
producen anticuerpos para formar de este modo complejos
antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos). Estos
complejos activan un complemento para aumentar la permeabilidad
vascular e inducir la quimiotaxis de neutrófilos. Los neutrófilos
incluyen dicho inmunocomplejo, pero liberan simultáneamente enzimas
lisosomales a los tejidos circundantes haciendo progresar de este
modo adicionalmente la destrucción del tejido. Se considera que la
LPS y otras toxinas liberadas por las bacterias de la placa, la
prostaglandina-E_{2} (PGE_{2}) producida por el
macrófago, como célula inflamatoria (célula inmunoreactiva), el
factor activador de osteoclastos liberado de los linfocitos T y la
interleuquina-1 e interleuquina-6
liberadas del macrófago inducen la activación de los osteoclastos.
Cuando se procede con la destrucción del hueso alveolar, la energía
de soporte de los dientes en última instancia disminuye induciendo
de este modo la pérdida del diente.
\newpage
Alternativamente, los dientes se pueden perder
por la periodontitis apical en la que aparece una inflamación en el
área apical de la raíz dental infectada. Dicha periodontitis apical
está causada por la infección de la pulpa dental a través del hueco
del ápice de la raíz, lesión externa, infección hematogénea, así
como estímulos mecánicos o químicos.
Se utilizan antibióticos para el tratamiento de
la enfermedad periodontal a efectos de eliminar las bacterias de la
placa, pero esto no es eficaz para un tratamiento a largo plazo. La
higiene personal, tal como hacer gárgaras, el cepillado o la
utilización de hilo dental ayuda a la eliminación de la enfermedad
periodontal. Adicionalmente, la utilización combinada de masaje de
las encías con el cepillado para aumentar el suministro local de
sangre también es eficaz para suprimir el progreso de la enfermedad
periodontal. Otro tratamiento profiláctico es hacer gárgaras con
peróxido de hidrógeno (H_{2}O_{2} al 3% en agua). Asimismo, el
peróxido de carbamida (urea-peróxido de hidrógeno,
CH_{6}N_{2}O_{3}) también se utiliza para el tratamiento local
de la inflamación en una infección leve y periodontitis.
Una estrategia adicional para el tratamiento de
la enfermedad periodontal incluye la utilización de agentes
antiinflamatorios no esteroidales para suprimir el progreso de la
enfermedad. Se conoce según la patente de Estados Unidos No.
4.667.132 que el agente analgésico y antiinflamatorio Etodolac puede
inhibir la resorción ósea y la pérdida ósea asociada con la
enfermedad periodontal. La patente de Estados Unidos No. 4.440.779
describe la utilización de nuevos agentes tricíclicos analgésicos y
antiinflamatorios como útiles en el tratamiento del dolor y
patologías inflamatorias asociadas con, por ejemplo, artritis,
espondilitis, gota y enfermedades periodontales.
Se conoce la utilización de varios derivados de
ácido bisfosfónico en el tratamiento de una amplia gama de
trastornos del metabolismo del calcio, incluyendo enfermedades
periodontales. La publicación de solicitud de patente europea no
examinada No. 320.455 da a conocer la utilización de un derivado del
ácido
N-aralquilamino-1-hidroxialcano-1,1-bisfosfónico,
que es eficaz para el tratamiento de la enfermedad articular
inflamatoria/degenerativa, osteoporosis, periodontitis e
hipertiroidismo. La publicación de solicitud de patente japonesa no
examinada No. 1-197495 da a conocer la utilización
de un ácido azacicloalquilalcano bisfosfónico sustituido con grupos
aromáticos para una enfermedad en la que se observa un trastorno
del metabolismo del calcio o la deposición anormal de una sal de
calcio insoluble y hace referencia a la periodontitis o
periodontitis periapical.
Adicionalmente, se conocen los efectos de los
derivados de ácido bisfosfónico en la pérdida de dientes debido a
la destrucción del hueso alveolar, que tiene lugar en la
periodontitis. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos No.
5.283.057 da a conocer la utilización de ácido
1-hidroxi-2-(3-piridinil)-etiliden-1,1-bisfosfónico,
que es eficaz para la supresión de la resorción del hueso alveolar
o la migración de los dientes después de ortodoncia quirúrgica. La
patente de Estados Unidos No. 5.270.365 da a conocer la utilización
del ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico,
que es eficaz para la pérdida del hueso alveolar o la pérdida de
dientes. Sin embargo, se ha dado a conocer que el ácido
4-amino-1-hidroxibutiliden-1,1-bisfosfónico
no es eficaz para la formación de bolsillos dentales y la
inflamación de las encías, aunque suprime de forma eficaz la
resorción del hueso alveolar [J. Periodontology 63,
825-830 (1992)].
Tal como se ha descrito anteriormente, se conoce
que una enfermedad que es atribuible a trastornos metabólicos del
calcio o una enfermedad que es atribuible al aumento de la resorción
ósea se pueden tratar de manera eficaz mediante un conjunto de
derivados de ácido bisfosfónico. La patente de Estados Unidos No.
5.652.227 da a conocer la utilización de un ácido bisfosfónico
específico para la supresión del deterioro de los componentes
proteicos de la matriz del tejido conectivo y se hace referencia a
la periodontitis periapical y la gingivitis.
Sin embargo, se ha dado a conocer que los
efectos de los derivados del ácido bisfosfónico son variables en la
tecnología, que los efectos opuestos aparecen cuando se utilizan
ácidos bisfosfónicos diferentes y que, incluso si se utiliza una
sal idéntica del ácido bisfosfónico, aparecen respuestas biológicas
diferentes cuando se utiliza en diferentes concentraciones [Clin.
Ortop. 217, 72-78 (1987)].
Con el objetivo de una profilaxis y un
tratamiento más eficaz del progreso de la enfermedad periodontal, se
ha fomentado en los últimos años un tratamiento positivo, no sólo
para la periodontitis, sino también para la gingivitis, que es una
etapa previa a la periodontitis. Sin embargo, no se ha dado a
conocer ningún compuesto de ácido bisfosfónico que tenga efectos
claros o específicos sobre la inflamación en la gingivitis.
Por otro lado, la publicación de solicitud de
patente japonesa examinada No. 8-26048 da a conocer
un derivado de ácido metanobisfosfónico que tiene un efecto
antiinflamatorio, un efecto antirreumático, un efecto improbable de
trastornos del metabolismo óseo, un efecto inhibidor sobre la
producción y la acción de la interleuquina-1, y un
efecto antioxidante, pero no describe los efectos del compuesto
sobre la periodontitis, la periodontitis apical y otras
enfermedades periodontales.
Por consiguiente, un objetivo de la presente
invención es dar a conocer un agente novedoso para la enfermedad
periodontal, que puede resolver los problemas anteriores de las
tecnologías convencionales.
Los presentes inventores encontraron que un
derivado del ácido metanobisfosfónico representado por la siguiente
fórmula general (I) o un hidrato del mismo son útiles como agentes
para la enfermedad periodontal para suprimir la infiltración de
células inflamatorias, tales como glóbulos blancos en el área
afectada asociada con la enfermedad periodontal. La presente
invención se ha realizado en base a estos hallazgos.
Específicamente, la presente invención se
refiere a un derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato
del mismo, representado por la siguiente fórmula general (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- para su utilización en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad periodontal en el que X es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo naftilo, en el que el grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un sustituyente que tiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o silicio, y en el que los grupos fenilo y naftilo se pueden sustituir con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno o un grupo hidroxilo;
- \quad
- Y es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno, excluyendo cloro, sustituido en la posición para;
- \quad
- cada uno de ellos es independientemente 0, 1, 2, ó 3;
- \quad
- \underbar{. . .} indica un doble enlace o un enlace simple;
- \quad
- A es -(D)_{b}-(CH_{2})_{c}- o -(CH=CH)_{d}-CH=, en el que D es azufre, oxígeno, NR^{5} o CH_{2}, en el que R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, c es un número entero de 0 a 3, y b es 0 ó 1, en el que d es 0 ó 1, y en el que B no existe cuando A es -(CH=CH)_{d}-CH=;
- \quad
- B es hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxilo o un grupo trialquilsiloxi, en el que el residuo del grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es, idéntico o diferente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o un catión farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Específicamente, los sustituyentes de los
derivados del ácido metanobisfosfónico representados por la fórmula
general (I) son los siguientes.
El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, que está no sustituido o
sustituido con un sustituyente que tiene un átomo de nitrógeno,
oxígeno o silicio y se utiliza como X en el sustituyente XS,
incluye, pero sin estar limitado a los mismos, metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
pentilo, hexilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 2-aminoetilo,
2-N-metilaminoetilo,
2-N,N-dimetilaminoetilo,
2-hidroxietilo, 2-alcoxietilo,
2-trialquilsiloxietilo,
2-aminopropilo,
2-N-metilaminopropilo,
2-N,N-dimetilaminopropilo,
3-aminopropilo,
3-N-metilaminopropilo,
3-N,N-dimetilaminopropilo,
2-hidroxipropilo, 2-alcoxipropilo, y
2-trialquilsiloxipropilo. Adicionalmente, X también
incluye fenilo, fenilo sustituido, naftilo, y naftilo sustituido.
Como sustituyentes en los grupos fenilo y naftilo, el grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono
incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, t-butilo, pentilo, hexilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. El grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluye,
por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, pentiloxi, y hexiloxi. El halógeno incluye
flúor, cloro, bromo o yodo. La posición del sustituyente XS es la
posición para, meta u orto.
En el sustituyente Y, el grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluye,
por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilmetilo y
ciclohexilmetilo. El grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 2 a 8 átomos de carbono incluye, por ejemplo, vinilo,
alilo, 1-propenilo, isopropenilo, butenilo, y
pentenilo. El grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de
carbono incluye, pero sin estar limitado a los mismos,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. El grupo
alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono incluye, por ejemplo,
metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, pentiloxi y hexiloxi. El halógeno incluye
flúor, cloro, (excluyendo cloro sustituido en la posición para),
bromo o yodo. La posición del sustituyente Y no está
específicamente limitada.
Cuando A es
-(D)_{b}-(CH_{2})_{c}- y \underbar{. . .}
indica un enlace simple, D es azufre, oxígeno, NR^{5} o CH_{2},
en el que R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; y c es 0, 1, 2 ó
3; y b es 0 ó 1, en el que c = 0 cuando b = 0. Más preferentemente,
cada uno de b y c es independientemente 0 ó 1.
Cuando B es un grupo hidroxilo o un grupo
trialquilsiloxi, en el que el residuo del grupo alquilo es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono, y D es azufre, oxígeno o NR^{5}, en el que R^{5} tiene
el mismo significado definido anteriormente; y b = 1, un compuesto
en el que c = 0 es inestable e indeseable. Sin embargo, incluso en
este caso, un compuesto, en el que c es 1, 2 ó 3, es estable y
deseable. Los ejemplos específicamente preferentes de A incluyen S,
NH, O, CH_{2}, CH_{2}CH_{2}, SCH_{2}, SCH_{2}CH_{2},
SCH_{2}CH_{2}CH_{2}, NHCH_{2} y OCH_{2}. Adicionalmente,
también se incluye un compuesto, en el que un grupo fenilo está
directamente unido al carbono del ácido metanobisfosfónico sin la
interposición de A, es decir, el caso en el que b = c = 0. El caso
en el que A es -(CH=CH)_{d}-CH= significa
un caso en el que \underbar{. . .} es un doble enlace y B no
existe. En este caso, d es 0 ó 1.
El grupo alquilo de cadena lineal o ramificada
que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, representado por B, R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5}, incluye, por ejemplo, metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
t-butilo, pentilo, hexilo, ciclopentilmetilo y
ciclohexilmetilo. Cuando B es un grupo trialquilsiloxi, en el que
el residuo del grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, el grupo alquilo
de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono
incluye grupos similares a los indicados anteriormente.
El catión farmacéuticamente aceptable
representado por R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} incluye, pero
sin estar limitado a los mismos, cationes metálicos y NR_{4} de
amonio, en el que R es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono. Los
cationes metálicos especialmente preferentes son cationes de
metales alcalinos, tales como litio, sodio y potasio, y de metales
alcalinotérreos, tales como magnesio y calcio. Sin embargo, los
cationes de otros metales, tales como aluminio, zinc y hierro,
también se incluyen en el alcance de la presente invención. El
amonio incluye cationes de amonio derivados de amoniaco, aminas
primarias, aminas secundarias y aminas terciarias, y amonios
cuaternarios. Entre éstos se incluyen cationes de amonio derivados
de amoniaco, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina,
dietilamina, trietilamina; propilamina, dipropilamina,
isopropilamina, diisopropilamina, butilamina, dibutilamina,
isobutilamina, t-butilamina, monoetanolamina,
dietanolamina, y trietanolamina; y tetrametilamonio y
tetraetilamonio. Entre éstos, se prefieren los cationes de sodio,
potasio, amoniaco y alquilaminas.
Los cationes de R^{1} a R^{4} pueden ser
idénticos o diferentes entre sí. Adicionalmente, el caso en el que
se mezclan un catión e hidrógeno, por ejemplo, las sales
monocatiónicas, sales dicatiónicas y sales tricatiónicas también se
incluyen en el alcance de la presente invención. En un derivado del
ácido metanobisfosfónico preferente representado por la fórmula
general (I), cada uno de R^{1} a R^{4} es hidrógeno; tres de
R^{1} a R^{4} son hidrógeno y el otro es sodio; tres de R^{1}
a R^{4} son hidrógeno y el otro es amonio; dos de R^{1} a
R^{4} son hidrógeno y los otros dos son sodio; o dos de R^{1} a
R^{4} son hidrógeno y los otros dos son amonio.
Entre los derivados del ácido metanobisfosfónico
representados por la fórmula general (I), se prefieren los
compuestos en los que X es un grupo alquilo de cadena lineal o
ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono; Y es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo de cadena
lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo
cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi
que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o halógeno (excluyendo cloro
sustituido o en la posición para); cada uno de m y n es
independientemente 0 ó 1; \underbar{. . .} es un enlace simple; A
es -S-(CH_{2})_{c}-, en el que c es 0, 1, 2 ó 3; B es
hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene
de 1 a 8 átomos de carbono; y cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3}
y R^{4} es, idéntico o diferente entre sí, hidrógeno, un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono o un catión farmacéuticamente aceptable. Un compuesto más
preferente es el ácido (4-metiltiofenil)
tiometano-1,1-bisfosfónico.
Los derivados del ácido metanobisfosfónico
representados por la fórmula general (I) se pueden fabricar mediante
el método descrito en la publicación de la solicitud de patente
japonesa examinada No. 8-26048.
Los derivados del ácido metanobisfosfónico
representados por la fórmula general (I) o hidratos de los mismos
presentan las actividades de supresión de la infiltración de células
inflamatorias en los tejidos periodontales, y de la supresión de la
destrucción del hueso alveolar, y se pueden utilizar como agentes
para la enfermedad periodontal. La enfermedad periodontal es una
enfermedad de los tejidos periodontales que rodean y soportan los
dientes. Entre éstos se incluyen las encías, el cemento, el
ligamento periodontal, el hueso del proceso alveolar y el hueso de
soporte dental. Específicamente, la enfermedad periodontal incluye
gingivitis, periodontitis y periodontitis apical. La
"gingivitis" significa una patología en la que la inflamación
se localiza en las encías y no aparece lesión ni en el hueso ni en
el ligamento periodontal y no existe pérdida de adhesión entre los
dientes y las encías. La "periodontitis" significa una
patología en la que la inflamación de las encías alcanza el
ligamento periodontal y el hueso alveolar, el bolsillo se convierte
en un bolsillo periodontal, y el nivel de adhesión (la posición de
la adhesión) se encuentra en la cara del ápice de la raíz en
dirección descendente desde la unión
cemento-esmalte. La "periodontitis apical" está
causada por infección de la pulpa dental a través del hueco del
ápice de la raíz, lesión externa e infección hematogénea, así como
estímulos mecánicos o químicos. En la periodontitis apical, aparece
inflamación en el área apical de la raíz
dental.
dental.
El compuesto de la presente invención para su
utilización en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad
periodontal, se puede utilizar como tal o como una composición
farmacéutica del mismo con portadores, vehículos farmacéuticamente
aceptables conocidos, o similares. La administración puede ser
administración oral o administración parenteral (no oral). Las
formas de dosificación en la administración oral incluyen
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos y pastillas, y las de la
administración no oral incluyen inyecciones, jarabes, pomadas,
soluciones bucales, supositorios, enjuagues bucales y linimentos
locales en una variedad de formas. La dosis depende del objeto de
la administración, la vía de administración, y la condición de la
enfermedad y es aproximadamente de 0,1 mg a 5 g y preferentemente
de aproximadamente 1 mg a 2 g. Esta dosis se utiliza para la
administración oral o la administración parenteral, una vez o
varias veces al día, o una vez cada uno a siete días.
La presente invención se describirá más
específicamente a continuación haciendo referencia a ejemplos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el siguiente ensayo farmacológico
utilizando (4-metiltiofenil)
tiometano-1,1-bisfosfonato disódico
(a continuación referido como "compuesto 1") como fármaco de
ensayo. Se realizó el siguiente procedimiento a efectos de inducir
una alteración inflamatoria en el tejido periodontal de ratas.
Específicamente, se insertó una sutura de nylon (No.
3-0) en la cara interdental entre el primer diente
molar del maxilar derecho y el segundo diente molar de una rata
macho de la raza Wistar de 4 semanas de vida, y esta cara se definió
como la cara de ensayo (a continuación referido como "cara con
sutura de nylon insertada"). Se formaron pequeños nódulos en
ambos extremos de la sutura de nylon a efectos de evitar que la
sutura de nylon se desprendiera durante el periodo de ensayo. Por
otro lado, no se insertó nada en la cara interdental entre el primer
diente molar del maxilar izquierdo y el segundo diente molar, y
esta cara se definió como la cara de control (a continuación
referida como "cara con sutura de nylon no insertada"). El
compuesto 1 se disolvió en agua destilada estéril como disolvente y
se administró subcutáneamente en una dosis de 2,5 mg por 1 kg de
peso corporal a un grupo tratado y administrado con el compuesto 1,
cinco días por semana durante tres semanas, a partir del séptimo
día después de la inserción de la sutura de nylon. No se realizó
administración en un grupo tratado sin administración y en un grupo
no tratado. El hueso maxilar se diseccionó a las cuatro semanas y a
las ochos semanas después de la inserción de la sutura de
nylon.
El hueso maxilar diseccionado se fijó con una
solución de formalina tamponada neutra al 10% y se descalcificó a
bajas temperaturas con el agente descalcificante
Plank-Rychlo. A continuación, el hueso maxilar se
bañó en parafina y se prepararon secciones de tejido en la
dirección mesio-distal, de manera que las raíces
mesiales del primer diente molar y el segundo diente molar se
encontraban en paralelo entre sí. Las secciones de tejido se
tiñeron con hematoxilina-eosina (HE), y se examinó
histopatológicamente con un microscopio óptico la infiltración de
células inflamatorias en el tejido periodontal en la cara
interdental entre el primer diente molar y el segundo diente
molar.
Los resultados obtenidos se muestran en la Tabla
1 y la Tabla 2 como la media \pm error estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Tal como es evidente a partir de las Tablas 1 y
2, el Compuesto 1 inhibía la infiltración de células inflamatorias,
que se inducía y proseguía desde la cuarta semana hasta la octava
semana después de la inserción de la sutura de nylon.
\vskip1.000000\baselineskip
A efectos de examinar histomorfométricamente el
grado de resorción del hueso alveolar, se proyectó una imagen de la
sección de tejido utilizada en el Ejemplo 1 sobre la tableta de un
analizador de imágenes y se trazó la línea recta más corta desde la
mediana de la línea hasta la cara en forma de cúpula del hueso
alveolar para medir de este modo la distancia de la misma, cuya
línea unía las uniones cemento-esmalte en la cara
distal del primer diente molar del maxilar y en la cara mesial del
segundo diente molar. En el examen histomorfométrico, se tomó una
muestra de cada individuo de cada grupo y se utilizaron tres
secciones de tejido por individuo.
Los resultados obtenidos de las tres secciones
de tejido se muestran como el promedio en la Tabla 3 y la Tabla
4.
Tal como es evidente a partir de las Tablas 3 y
4, el compuesto 1 inhibía la resorción del hueso alveolar, que se
inducía y proseguía desde la cuarta semana hasta la octava semana
después de la inserción de la sutura de nylon.
A efectos de examinar histomorfométricamente la
longitud del cemento expuesto, lo cual indica el grado de recesión
de las encías, se proyectó una imagen de la sección del tejido
utilizada en el Ejemplo 1 sobre la tableta de un analizador de
imágenes y se calcularon las distancias entre la unión
cemento-esmalte y la parte adherida de las encías
en la cara distal del primer diente molar del maxilar y en la cara
mesial del segundo diente molar, y la media de ambas. En el examen
histomorfométrico, se tomó una muestra de cada individuo de cada
grupo y se utilizaron tres secciones de tejido por individuo.
Los resultados obtenidos a partir de las tres
secciones de tejido se muestran como el promedio en la Tabla 5 y la
Tabla 6.
\vskip1.000000\baselineskip
Tal como es evidente a partir de las Tablas 5 y
6, el compuesto 1 inhibía la recesión de las encías, que se inducía
y proseguía desde la cuarta semana hasta la octava semana después de
la inserción de la sutura de nylon.
El derivado del ácido metanobisfosfónico
representado por la fórmula general (I) o un hidrato del mismo según
la presente invención presenta actividad inhibidora contra la
infiltración de células inflamatorias asociada con la enfermedad
periodontal, actividad inhibidora contra la recesión de las encías y
actividad inhibidora contra la resorción ósea del hueso alveolar, y
es eficaz para el tratamiento y la profilaxis de la enfermedad
periodontal.
Claims (2)
1. Utilización de un derivado del ácido
metanobisfosfónico, o un hidrato del mismo, para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad
periodontal, en el que el derivado del ácido metanobisfosfónico, o
un hidrato del mismo, se representan mediante la siguiente fórmula
general (I):
- \quad
- en el que X es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo fenilo o un grupo naftilo, en el que dicho grupo alquilo está no sustituido o sustituido con un sustituyente que tiene un átomo de nitrógeno, oxígeno o silicio, y en el que dichos grupos fenilo y naftilo pueden estar sustituidos con un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, halógeno, o un grupo hidroxilo;
- \quad
- Y es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 8 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 8 átomos de carbono o halógeno, excluyendo cloro, sustituido en la posición para;
- \quad
- cada uno de m y n es independientemente 0, 1, 2, ó 3;
- \quad
- \underbar{. . .} indica un doble enlace o un enlace simple;
- \quad
- A es (D)_{b}-(CH_{2})_{c}- o -(CH=CH)_{d}-CH=, en el que D es azufre, oxígeno, NR^{5} o CH_{2}, en el que R^{5} es hidrógeno o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, c es un número entero de 0 a 3, y b es 0 ó 1, en el que d es 0 ó 1, y en el que B no existe cuando A es -(CH=CH)_{d}-CH=;
- \quad
- B es hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, un grupo hidroxilo o un grupo trialquilsiloxi, en que el residuo de dicho grupo alquilo es un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;
- \quad
- cada uno de R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} es, idéntico o diferente entre sí, hidrógeno, un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, o un catión farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el derivado del ácido metanobisfosfónico, o un hidrato del
mismo, representados en la fórmula general (I), X es un grupo
alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de
carbono; Y tiene el mismo significado definido anteriormente; cada
uno de m y n es independientemente 0 ó 1; \underbar{. . .} es un
enlace simple; A es -S-(CH_{2})_{c}-, en el que c tiene
el mismo significado definido anteriormente; B es hidrógeno o un
grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8
átomos de carbono; y R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} tienen el
mismo significado tal como se ha definido en la reivindicación
1.
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