WO2001005403A1 - Medicaments pour soigner les parodontopathies - Google Patents

Medicaments pour soigner les parodontopathies Download PDF

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WO2001005403A1
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linear
alkyl group
branched
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PCT/JP2000/004832
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Masatoshi Ito
Seiji Okazaki
Yuriko Kawai
Norio Kawabe
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Toray Industries, Inc.
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis

Definitions

  • the present invention relates to an agent for periodontal disease comprising a methanebisphosphonic acid derivative or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • Periodontal disease is a disease of tissues, such as gums, cement trade, periodontal ligament, alveolar bone, and supporting bone, as periodontal tissue surrounding and supporting the teeth. That is, periodontal disease includes gingivitis or so-called periodontal disease including periodontitis, as well as diseases in the pulp tissue such as the initial process of apical periodontitis resulting from inflammation or necrosis of the pulp. Periodontal disease includes inflammation, destruction and degeneration of the periodontal tissue surrounding mammalian teeth and supporting structures. Periodontal tissue includes gingival sulcus epithelium, junctional epithelium, peripheral epithelium, gingiva, alveolar bone, periodontal ligament and cementum.
  • Periodontal disease is caused by gingivitis and periodontitis depending on the degree of disease progression. being classified.
  • Gingivitis refers to inflammation limited to the gingiva, no lesions in the bone or periodontal ligament, and pockets in a pseudo-blurred or soft state. In principle, the bottom of the pocket is located below the cement enamel boundary, and there is no attachment loss.
  • Periodontitis refers to a condition in which gingival inflammation extends to the periodontal ligament and alveolar bone, the pocket becomes a periodontal pocket, and the attachment level (position of attachment) is apical from the cement enamel boundary. As the periodontal pockets deepen, the inflammation persists and progresses deeper.
  • Tissue destruction due to periodontal disease is mainly due to plaque adhering between teeth and gums.
  • tissue-soluble enzymes and toxins produced by bacteria contained in plaque directly cause tissue destruction, or plaque bacterial products cause inflammation and immune response in periodontal tissue, Cells (such as leukocytes) indirectly cause tissue destruction.
  • the tissues targeted for tissue destruction are mainly the sarcoma epithelium, the conjunctival epithelium, and the gingiva, and exhibit the above-mentioned gingivitis, but as the invasion of harmful substances from plaque continues, Inflammation spreads deeply, destroying gingival tissue, reducing and regressing, causing apical movement of the junctional epithelium, detaching the junctional epithelium from the tooth surface, causing attachment loss, and forming periodontal pockets Is done. As the pocket size increases, subgingival plaque increases and the lesion progresses further.
  • B lymphocytes stimulated by macrophages produce antibodies, resulting in the formation of an antigen-antibody complex (immune complex).
  • This complex activates complement, increases vascular permeability, and induces neutrophil chemotaxis.
  • Neutrophils phagocytose these immune complexes but at the same time release lysosomal enzymes into surrounding tissues, further promoting tissue destruction.
  • LPS and other toxins released from plaque bacteria, brostaglandin E 2 (PGE 2 ) ', and macrophages, which are inflammatory cells (immunocompetent cells), are activated to activate osteoclasts.
  • T lymphocytes It is thought that osteoclast activator released by E. coli and inter-lipin-1 and inter-leukin-16 released by macrophage are involved. As the alveolar bone destruction progresses, the bearing capacity of the teeth will eventually decrease, resulting in tooth loss.
  • Antibiotics are used to treat plaque bacteria in the treatment of periodontal disease, but this treatment is not a long-term treatment.
  • Home care such as gargling, brushing, and the use of dental floss, can help control periodontal disease. Improving local blood supply by using gingival pine surge at the time of pushing is also effective in controlling the progress of periodontal disease.
  • Other preventative treatments there is hydrogen peroxide gargle (3% H 2 ⁇ 2 in warm water).
  • Peroxides Karupamido urea hydrogen peroxide, CH S N 2 ⁇ 3 is also used in the local treatment of inflammation in slight infection and periodontitis.
  • Another method of treating periodontal disease is to use non-steroidal anti-inflammatory drugs to control the progress of the disease.
  • U.S. Pat. No. 4,667,132 states that Etodo 1ac, an analgesic and anti-inflammatory agent, can suppress bone loss associated with bone resorption and periodontal disease .
  • U.S. Pat. No. 4,440,779 discloses the use of a novel anti-inflammatory agent for the treatment of pain and inflammatory conditions associated with arthritis, spondylitis, gout, periodontal disease, etc. Is described.
  • N-aralkylamino-1-hydroxyalkane-1,1-bisphosphonic acid derivatives as effective for the treatment of degenerative diseases, inflammation, osteoporosis, periodontitis and hyperthyroidism Is disclosed.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-197495 discloses the use of an aromatic-substituted azacycloalkylalkanebisphosphonic acid for disorders in which calcium metabolism disorder or abnormal deposition of poorly soluble calcium salt is observed. It refers to periodontitis or periodontitis.
  • methanebisphosphonic acid has an anti-inflammatory effect, an anti-rheumatic effect, a bone metabolic disease improving effect, an interleukin-1 production / action suppressing effect, and an antioxidant effect.
  • Derivatives are disclosed, but no mention is made of effects on periodontal diseases such as periodontal disease and apical periodontitis.
  • An object of the present invention is to provide a novel agent for periodontal disease that solves the above-mentioned problems of the prior art. Disclosure of the invention
  • the present inventors have proposed that a methanebisphosphonic acid derivative represented by the following general formula (I) or a hydrate thereof suppresses infiltration of inflammatory cells such as leukocytes in the respiratory region due to periodontal disease. For example, they found that they were useful as agents for periodontal disease, and thus completed the present invention.
  • X is a straight or branched chain having 1 to 8 carbon atoms, and is unsubstituted or an alkyl group having a substituent of nitrogen, oxygen or silicon atom, phenyl group or naphthyl group (phenyl, A naphthyl group may be substituted with a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, halogen, or a hydroxyl group),
  • Y is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a trifluoromethyl group, a linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, carbon Represents an alkoxy group having 1 to 8 atoms or halogen (excluding chlorine substituted at the para-position);
  • n and n each independently represent 0, 1, 2 or 3;
  • B represents hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxyl group or a trialkylsiloxy group (an alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms), R 2 R 3 and R 4 are hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a pharmacologically acceptable cation, which may be the same or different. ] And a methane bisphosphonic acid derivative or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • the agent for periodontal disease referred to in the present invention is a drug effective for treating or preventing periodontal disease.
  • the substituents of the methanebisphosphonic acid derivative represented by the above general formula (I) are more specifically as follows.
  • Alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms, which are straight or branched and which are unsubstituted or have a substituent of nitrogen, oxygen, or silicon atom, used as X in substituent XS are, for example, methyl, ethyl, propyl, and isopropyl.
  • X is phenyl, substituted phenyl, naphthyl, substituted naphthyl.
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms may be, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, hexyl, Cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like, and a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, pentyloxy, Xyloxy and the like.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine, or iodine.
  • the position of the substituent XS is para, meta or ortho.
  • Examples of the straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of the substituent Y include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, t_butyl, pentyl, hexyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • Examples of the linear or branched alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms include vinyl, aryl, 1-probenyl, isoprobenyl, pthenyl, pentenyl and the like.
  • Examples of the cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, pentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Halogen includes fluorine, chlorine (excluding chlorine substituted at the para-position), bromine or iodine.
  • the position of substitution Y is not particularly limited.
  • A is-(D-iCH e and... Represents a single bond
  • D is sulfur, oxygen, NR 5 (R 5 is hydrogen or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms. )
  • R 5 is hydrogen or a linear or branched alkyl group having 1 to 8 carbon atoms.
  • CH 2 c is 0, 1, 2, or 3
  • b in B is a hydroxyl group or a trialkylsiloxy group (the alkyl group is a straight or branched chain alkyl of 1-8 carbon atoms), and D is sulfur, oxygen or NR S (the same as defined above)
  • B a straight-chain or branched-chain aralkyl kill group R ⁇ RR 3, R 4 and R 5 carbon atoms 1 represents 8, for example methyl, Echiru, propyl, isopropyl, heptyl, Isopuchi Le, t-heptyl, pentyl Hexyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and the like.
  • B is a trialkylsiloxy group (the alkyl group is a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms), the same applies to a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms. is there.
  • the pharmacologically acceptable cations represented by RR 2 , R 3 and R 4 include metal cations ON, ammonium NR 4 (where R is hydrogen or a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 8 carbon atoms) and the like.
  • Particularly preferred metal cations are cations of alkali metals, such as lithium, sodium, potassium, and the like, and alkaline earth metals, such as magnesium, calcium, and the like.
  • other metals, such as cations such as aluminum, zinc, and iron, are also included in the present invention.
  • the ammonia includes ammonia, primary amine, secondary amine, and ammonium ammonia and quaternary ammonium.
  • ammonia methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, getylamine, triethylamine, propylamine, jilpyramine, isopropylamine, disopylpyramine, ptyramine, dibutylamine, isobutyramine, ebuethylamine.
  • ammonium such as amine, diethanolamine and triethanolamine, and tetramethylammonium and tetraethylammonium.
  • cations of sodium, potassium, ammonia and alkylamine are preferred.
  • the cations may be the same or different, and mixtures of cations and hydrogen, for example, monocationic salts, dicationic salts, and tricationic salts are also included in the present invention.
  • the methanebisphosphonic acid derivative represented by the general formula (I) is: ⁇ All of 4 consist of hydrogen! ⁇ 1 to ⁇ are hydrogen and one is sodium or three are hydrogen and one is ammonia or two of are hydrogen and two are sodium One or two are hydrogen and the other two are ammonium.
  • X is a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms
  • ⁇ is a linear or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms.
  • a compound is preferably a branched alkyl group or a pharmacologically acceptable cation, which may be the same or different. More preferably, it is (4-methylthiophenyl) thiomethane-1,1-bisphosphonic acid.
  • the methanebisphosphonic acid derivative represented by the general formula (I) can be produced by the method disclosed in Japanese Patent Publication No. Hei 8-26048.
  • the methanebisphosphonic acid derivative represented by the general formula (I) or a hydrate thereof has an effect of inhibiting infiltration of inflammatory cells into periodontal tissue and destruction of alveolar bone, and is used as a periodontal agent.
  • Periodontal disease is a disease of the periodontal tissue that surrounds and supports the teeth, such as the gingiva, cement trade, periodontal ligament, alveolar process bone, and supporting bone.
  • gingivitis, periodontitis, apicality Periodontitis and the like Gingivitis refers to a condition in which inflammation is localized in the gingiva, the bone and periodontal ligament are not affected, and there is no tooth and gingival attachment loss.
  • Periodontitis refers to a condition in which gingival inflammation extends to the periodontal ligament and alveolar bone, the pockets become periodontal pockets, and the attachment level (position of attachment) is apical from the cement enamel boundary.
  • Apical periodontitis is caused by infection from the pulp through the apical foramen, trauma, hematogenous infection, mechanical or chemical irritation, etc., causing inflammation of the apical part of the tooth. It is characterized by coming.
  • the compound of the present invention When used as an agent for periodontal disease, it is used as it is or as a pharmaceutical composition mixed with known pharmaceutically acceptable carriers and excipients. It is administered orally in the form of tablets, capsules, powders, granules, pills, etc., injections, syrups, ointments, buccal tablets, suppositories, mouthwashes, various forms of topical coatings, etc. Oral administration may be used. The dosage varies depending on the administration subject, administration route, symptoms, etc., but is about 0.1 mg to 5 g, preferably about lmg to 2 g, and is divided into 1 to several times a day or once a day. Administer orally or parenterally at a rate of 1 to 7 days.
  • Example 1 Inhibition of Inflammatory Cell Infiltration into Periodontal Tissue of Rat Periodontal Disease Model (4-Methylthiophenyl) thiomethane-1, 1-bisphosphonic acid disodium salt (hereinafter referred to as “compound 1”)
  • the following pharmacological tests were performed using The following treatments were performed in order to induce inflammatory changes in the periodontium of Rajito.
  • Wistar Issa male rat 4-week-old mandibular right-turned mandible Insert a nylon thread (No. 3-0) into the interdental area between the first and second molars, and bring it down. Insertion).
  • small knots were made at both ends of the nylon yarn in order to prevent the nylon yarn from falling off during the test period.
  • non-insertion of nylon thread Compound 1 was dissolved in sterile distilled water as a solvent and administered subcutaneously at a rate of 2.5 mg / kg body weight to the treatment compound 1 administration group 7 days after insertion of the nylon thread and 3 weeks 5 days a week for 3 weeks . No administration was performed in the non-treated group and the untreated group in which no nylon thread was inserted. Maxillary bones were collected at 4 weeks and 8 weeks after the nylon thread was introduced.
  • the collected maxilla was fixed with 10% neutral formalin solution, and then decalcified at low temperature using Planklik's demineralizing solution. Next, the maxilla was embedded in paraffin, and a mesio-distal tissue section was prepared so that the mesial roots of the first and second molars were parallel. The tissue sections were stained with hematoxylin-eosin (HE) and then histopathologically examined by light microscopy for infiltration of inflammatory cells into the periodontal tissue between the first and second molars.
  • HE hematoxylin-eosin
  • Example 2 Inhibition of alveolar bone resorption in rat periodontal disease model
  • Example 1 In order to search the degree of alveolar bone resorption histomorphometrically, the tissue section used in Example 1 was projected onto a tablet of an image analyzer, and the first molar of the upper jaw was centrifuged and the second molar was The shortest straight line that reached the alveolar bone crest was drawn from the midpoint of the line between the cement enamel boundaries of the mesial inversion, and the distance was measured. For histomorphometric search, one individual was extracted from each group, and three tissue sections were used per individual.
  • Table 3 Histomorphometric findings of rat periodontal tissue Degree of resorption of alveolar bone (4 weeks after treatment) Distance between cement enamel boundary and alveolar bone crest (average value of 3 specimens of the same individual)
  • Nylon thread insertion side (right side)
  • Nylon thread non-insertion side (left side)
  • the histologic section used in Example 1 was projected onto a tablet of an image analyzer to search histomorphometrically for the length of exposed cement that reflects the degree of gingival regression.
  • the length from the cement enamel boundary of each of the centripetal fall of the first molar and the mesial fall of the second molar was measured, and the average of both was calculated.
  • For histomorphometric search one individual was extracted from each group, and three tissue sections were used per individual.
  • Table 5 Histomorphometric findings of rat periodontal tissue Degree of gingival withdrawal (4 weeks after treatment) Length of exposed cementum (average value of 3 specimens of the same individual)
  • Nylon thread insertion side (right side)
  • Untreated individuals ⁇ 20 g 20 1.00 Untreated individuals 34.8 g 20> 1.74 'treated compound 1 treated individuals ⁇ 20 ⁇ 20 1.00 Table 6 Morphological findings of rat periodontal a ⁇ Degree of iS g in one gum (8 weeks after treatment) S cementum length (average value of 3 specimens of the same individual)
  • the methanebisphosphonic acid derivative represented by the general formula (I) or a hydrate thereof according to the present invention has an effect of suppressing infiltration of inflammatory cells associated with periodontal disease, an effect of suppressing gingival regression, It has the effect of inhibiting bone resorption of bone, and is effective in treating and preventing periodontal disease.

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Description

明細書 歯周疾患用剤 技術分野
本発明はメタンビスホスホン酸誘導体またはその水和物を有効成分とする、 歯 周疾患用剤に関する。 背景技術
齒周疾息は、 歯を取り囲み支持する歯周組織としての、 歯肉、 セメント貿、 齒 根膜、 歯槽突起骨、 支持骨などを含む組織の疾患である。 すなわち歯周疾患には 、 歯肉炎あるいは歯周炎を含むいわゆる歯周病の他、 歯髄の炎症または壊死に継 発して生じる根尖性歯周炎の初期過程のような歯髄組織における疾患も含まれる 歯周病には、 ほ乳類の齒を取り囲み且つ構造を支持する齒周組織の炎症、 破壊 および退化が含まれる。 歯周組織には歯肉溝上皮、 接合上皮、 外縁上皮、 歯肉、 歯槽骨、 歯根膜およびセメント質を含んでいる。 歯周炎における支持骨の喪失は 、 この進行性疾息の最終段階であり、 成人の歯の喪失の主たる原因となっている 歯周病は疾息の進行度によって歯肉炎と歯周炎に分類される。 歯肉炎とは、 歯 肉に炎症が限局し、 骨や歯根膜には病変が生じておらず、 ポケットは仮性ボケ、ソ 卜の状態のものを指す。 原則的には、 ポケット底部がセメントエナメル境より歯 冠倒にあり、 アタッチメントロスのない状態を指す。 歯周炎とは、 歯肉の炎症が 歯根膜、 歯槽骨に及び、 ポケットは歯周ポケットとなり、 アタッチメントレベル (付着位置） はセメントエナメル境より根尖倒にある状態を指す。 歯周ポケット が深くなるにつれて、 炎症は持続し深部へ進行する。
これら歯周病の初発因子としては、 プラークや歯石が含まれ、 また、 初発因子 を増加させたり、 初発因子によって生じた炎症を修飾する因子としては、 ブラ一 クおよび歯石の増加因子や不正咬合が含まれる。 歯周病による組織破壊は主に、 歯と歯肉間に付着したプラークに起因する。 即 ちプラーク中に含まれる細菌が産生する、 組織溶解性酵素や毒素などが、 直接的 に組織破壊を引き起こしたり、 あるいはプラーク細菌の産生物質により歯周組織 において炎症と免疫反応が生じ、 免疫担当細胞 （白血球など） が間接的に組織破 壊を引き起こす。 歯周病の初期においては組織破壊の標的となる組織は、 主に黹 肉上皮、 接合上皮及び歯肉であり、 上述した歯肉炎の状態を呈するが、 プラーク からの有害物質の侵入が続くと、 炎症は深部へ拡大して歯肉組織が破壊され、 減 少 ·退縮することによって、 接合上皮の根尖倒移動が生じ、 接合上皮は歯面から 剥離してアタッチメントロスが生じ、 歯周ポケットが形成される。 ポケットが溁 くなると、 歯肉縁下プラークは増加し、 病変はさらに進行する。 炎症が深部に及 ぶと、 歯根膜繊維の破壊を伴う歯根膜炎の状態を呈し、 さらには歯槽骨周囲の破 骨細胞の活性が高まることによって、 骨吸収が進行する。 このような組織破壊に 直接閧与する因子として、 プラーク細菌の産生するコラゲナ一ゼ、 ヒアルロニダ —ゼ、 プロテア一ゼなどの酵素や、 エンドトキシン、 ロイコトキシンなどの毒素 が挙げられる。 また炎症 ·免疫反応を介した間接的な組織破壊も存在する。 即ち 、 プラーク細菌の産生物が歯肉結合組織中に侵入すると、 マクロファージによる 貪食が行われ、 同時にライソゾーム酵素が放出される。 さらにマクロファージか らの刺激をうけた Bリンパ球による抗体産生が行われ、 結果、 抗原抗体複合体 （ 免疫複合体） が形成される。 この複合体は補体を活性化して血管透過性を高め、 好中球の走化性を誘発する。 好中球は、 これらの免疫複合体を貪食するが、 同時 にライソソ一ム酵素を周囲組織に放出して組織破壊をさらに進行させる。 破骨細 胞の活性化にはプラーク細菌から放出される LPSなどの毒素、 炎症性細胞 （免疫担 当細胞） であるマクロファージがっくるブロスタグランジン E 2 ( P G E 2 ) '、 T リンパ球が放出する破骨細胞活性化因子、 マクロファ一ジの放出するインタ一口 ィキン— 1やインタ一ロイキン一 6などが関与すると考えられている。 歯槽骨の 破壊が進行すると、 最終的には歯の支持力が低下し、 歯の喪失を来す。
また歯髄から根尖孔を介しての感染、 外傷や血行性感染あるいは機械的 ·化学 的刺激等に起因して、 感染根管を有する歯の根尖部に炎症を来す根尖性歯周炎に よっても歯の喪失は起こり得る。 齒周病の治療には抗生物質がプラーク細菌の抑止を目的に用いられるが、 この 治療は長期にわたり有効な方法ではない。 うがい、 ブラッシング、 並びにデンタ ルフロスの使用などの家庭でのケアは、 歯周病の抑止を助ける。 プラッシング時 に歯肉マツサージを併用し局所の血液供給をよくすることも歯周病の進展の抑制 に有効である。 他の予防処置としては、 過酸化水素うがい剤 （温水中の 3 %H2〇 2 ) がある。 過酸化カルパミド （過酸化水素尿素、 C HSN2〇3 ) もまた軽度の感 染および歯周炎における炎症の局所的治療に使用される。
齒周病治療のもう一つの方法としては、 非ステロイド性抗炎症剤を使用して病 気の進行を抑止する方法がある。 米国特許第 4， 6 6 7， 1 3 2号には、 鎮痛 · 抗炎症剤である E t o d o 1 a cが骨吸収や歯周病に係わる骨の喪失を抑止可能 であることが記載されている。 米国特許第 4， 4 4 0 , 7 7 9号には、 関節炎、 脊椎炎、 痛風、 歯周病などに係わる痛みおよび炎症状態の治療に有効な新規の三 璣性鎮痛 ·抗炎症剤の使用について記載されている。
歯周病を含む広範なカルシウム代謝障害の治療に対して、 いくつかのビスホス ホン酸誘導体の使用が公知となっている。 欧州公開特許第 3 2 0 , 4 5 5号には
、 炎症 Z退化性閧節疾息、 骨粗鬆症、 歯周炎および甲状腺機能亢進症の治療に有 効であるとして、 N—ァラルキルアミノー 1—ヒドロキシアルカン— 1， 1ービ スホスホン酸誘導体の使用が開示されている。 特開平 1 - 1 9 7 4 9 5号には、 カルシウム代謝障害あるいは難溶性カルシウム塩の異常沈着が認められる疾患に 対する、 芳香族置換ァザシクロアルキルアルカンビスホスホン酸の使用が開示さ れており、 歯周炎あるいは歯根膜炎に言及している。
また歯周炎において生じる、 歯槽骨破壊に起因した歯の喪失に対するビスホス ホン酸誘導体の効果については公知となっている。 例えば、 米国特許第 5， · 2 8 3 , 0 5 7号には、 歯槽骨吸収や歯列矯正術後の歯の移動の抑制に有効であると して、 1—ヒドロキシー 2— ( 3 —ピリジニル） —ェチリデン一 1， 1—ビスホ スホン酸の使用が開示されている。 米国特許第 5， 2 7 0 , 3 6 5号には、 歯槽 骨喪失あるいは歯喪失に有効であるとして、 4—ァミノ— 1—ヒドロキシブチリ デン— 1 , 1 -ビスホスホン酸の使用が開示されている。 4—アミノー 1—ヒド 口キシブチリデン- 1， 1 -ビスホスホン酸においては、 歯槽骨吸収は効果的に 抑制するものの、 ポケット形成および歯肉炎症に対しては無効であつたと報告さ れている [J .Periodontology 63 , 825-830 ( 1992) ] 。
上記に示されているように、 カルシウム代謝異常に帰することのできる疾息ぁ るいは骨吸収の亢進に帰することのできる疾息は、 さまざまなビスホスホン酸誘 導体によって、 効果的に治療し得ることが知られている。 米国特許第 5， 6 5 2 ， 2 2 7号には、 結合組織マトリックス蛋白質成分の劣化の抑制に、 特定のビス ホスホン酸の使用が開示されており、 歯根膜炎、 歯肉炎に言及している。
しかしながら、 当該技術においてはビスホスホン酸誘導体の効果が可変であり 、 異なるビスホスホン酸を用いた場合には反対の効果が生じたり、 あるいは同一 のビスホスホン酸塩を用いてもその濃度が異なれば異なる生物学的反応が生じる こともあり得ることが報告されている [Clin .Ortop . 217 , 72-78 ( 1987) ] 。
近年、 歯周病の進展をより効果的に予防 ·治療するために、 歯周炎のみならず 、 歯周炎の前段階である歯肉炎に対する積極的な治療が奨励されている。 しかし ながら歯肉炎における炎症に対して明確な効果を有するビスホスホン酸化合物に ついてはこれまでに開示されていない。
—方、 特公平 8 - 2 6 0 4 8号において、 抗炎症効果、 抗リゥマチ効果、 骨代 謝疾患改善効果、 インターロイキン - 1産生 ·作用抑制効果、 抗酸化効果を有す るメタンビスホスホン酸誘導体が開示されているが、 歯周病や根尖性歯周炎等の 歯周疾患に対する効果に関しては記載されていない。
本発明は、 上記従来技術の問題点を解決する新しレ、歯周疾息用剤を提供するこ とを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 下記の一般式 （I ) で示されるメタンビスホスホン酸誘導体ま たはその水和物が、 歯周疾息に伴う、 息部における白血球のような炎症性細胞の 浸潤を抑制する等、 歯周疾患用剤として有用であるとの事実を見いだし、 ここに 本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、 一般式 （ I ) ：
Figure imgf000007_0001
[式中、 Xは炭素原子数 1 ~ 8の直鎖または分岐鎖で、 無置換または窒素、 酸素も しくは珪素原子の置換基を有するアルキル基、 フエニル基またはナフチル基 （フ ェ二ル、 ナフチル基は炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキル基、 炭素原 子数 1〜8の直鎖または分歧鎖アルコキシ基、 ハロゲン、 または水酸基で置換さ れていてもよい） を表し、
Yは炭素原子数 1〜 8の直鎖または分岐鎖アルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素原子数 2 ~ 8の直鎖または分岐鎖アルケニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロ アルキル基、 炭素原子数 1 ~ 8のアルコキシ基またはハロゲン （パラ位に置換し た塩素を除く） を表し、
m、 nはそれぞれ独立して 0、 1、 2または 3を表し、
• · ·は二重結合または単結合を表し、
Aは- (D)b- (CH2) C - (Dは硫黄、 酸素、 N S (R5は水素または炭素原子数 1〜8の直 鎖または分岐鎖アルキル基を表す） 、 または CH2であり、 cは 0〜3の整数であり 、 bは 0または 1である） 、 または- (CH=CH) d - CH= ( dは 0または 1であり、. Aが _(CH=CH)d- CH=を表す場合、 Bは存在しない) であり、
Bは水素、 炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキル基、 水酸基またはトリ アルキルシロキシ墓 （アルキル基は炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキ ルである） を表し、 、 R2 R3および R4は、 水素、 炭素原子数 1〜8の直鎖また は分岐鎖アルキル基、 あるいは薬理学的に許容される陽イオンであり、 同一また は異なってもよい。 ] で示されるメタンビスホスホン酸誘導体またはその水和物を有効成分とする歯周 疾息用剤である。 発明を実施するための最良の形態
本発明で言う齒周疾息用剤とは、 歯周疾息の治療または予防に有効な薬剤であ る。
上記一般式 （I ) で表されるメタンビスホスホン酸誘導体の置換基は、 より具 体的には以下の通りである。
置換基 X Sの Xとして用いられる炭素原子数 1〜 8の直鎖または分岐鎖で、 無 置換または窒素、 酸素、 もしくは珪素原子の置換基を有するアルキル基は、 例え ばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチル、 t —プチル 、 ペンチル、 へキシル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク 口ペンチルメチル、 シクロへキシルメチル、 2—アミノエチル、 2— N—メチルアミ ノエチル、 2— N，N—ジメチルアミノエチル、 2—ヒドロキシェチル、 2—アルコキ シェチル、 2—卜リアルキルシロキシェチル、 2 -ァミノプロピル、 2— N—メチル ァミノプロピル、 2— N，N—ジメチルァミノプロピル、 3—ァミノプロピゾレ、 3— N— メチルァミノプロピル、 3— N，Nジメチルァミノプロピル、 2—ヒドロキシプロピル 、 2—アルコキシプロピル、 2—トリアルキルシロキンプロピルなどが挙げられる 。 また、 他の Xはフエニル、 置換フエニル、 ナフチル、 置換ナフチルである。 フ ヱニル、 ナフチル基の置換基として、 炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アル キル基は、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソプチ ル、 t—ブチル、 ペンチル、 へキシル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメ チルなどが挙げられ、 炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルコキシ基と'して 、 例えばメトキシ、 エトキシ、 n -プロポキシ、 イソプロポキシ、 n -プトキシ 、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ等が挙げられる。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素 、 臭素、 またはヨウ素である。 置換基 X Sの位置はパラ、 メタ、 オルトである。 置換基 Yの炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキル基は、 例えばメチル 、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 t _プチル、 ペンチル 、 へキシル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメチルなどが挙げられる。 炭素原子数 2 ~ 8の直鎖または分岐鎖アルケニル基は、 ビニル、 ァリル、 1 -プロ ベニル、 イソプロべニル、 プテニル、 ペンテニルなどが挙げられる。 炭素原子数 3〜 8のシクロアルキル基は、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル 、 シクロへキシルなどが挙げられる。 炭素原子数 1〜 8のアルコキシ基はメトキ シ、 エトキシ、 n -プロポキシ、 イソプロポキシ、 n—ブトキシ、 ペンチルォキシ 、 へキシルォキシ等が挙げられる。 ハロゲンはフッ素、 塩素 （パラ位に置換され た塩素は除く） 、 臭素またはヨウ素が挙げられる。 置換甚 Yの位置は特に限定さ れない。
Aが- (D - iCH eであり、 . · .が単結合を示す場合、 Dは硫黄、 酸素、 NR5 ( R5は水素または炭素原子数 1 〜 8の直鎖または分岐鎖アルキル基を表す） 、 また は CH2であり、 cは 0、 1 、 2、 または 3 、 bは 0または 1である （ただし、 b 二 0の場合は c = 0である） 。 より好ましくは bおよび cは独立して 0または 1で ある。
さらに、 Bが水酸基またはトリアルキルシロキシ基 （アルキル基は炭素原子数 1〜 8の直鎖または分岐鎖アルキルである） で、 かつ Dが硫黄、 酸素または NRS ( は前記定義に同じ） で b = lの場合、 c = 0のものは化学的に不安定なため好 ましくない。 し力 し、 この場合でも cが 1 、 2または 3のものは安定であり、 好ま しいものである。 特に好ましい Aの具体例としては、 S、 NH、 0、 CH2、 CH2CH2 , S CH2、 SCH2CH2 , SCH2CH2CH2 , NHCH2 , 0CH2などである。 またフヱニル基が Aを介さ ずに （すなわち、 b = c = 0のケース） 、 メタンビスホスホン酸の炭素に直結す る化合物も含まれる。 また Aが- (CH=CH) d - CH=の場合とは . · ·が二重結合であり 、 Bが存在しない場合を意味し、 ここで dは 0または 1である。
B、 R \ R R3、 R4および R5が表す炭素原子数 1〜 8の直鎖または分岐鎖アル キル基は、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチ ル、 t—プチル、 ペンチル、 へキシル、 シクロペンチルメチル、 シクロへキシルメ チルなどが挙げられる。 また、 Bが卜リアルキルシロキシ基 （アルキル基は炭素 原子数 1 〜 8の直鎖または分岐鎖アルキルである） である場合の、 炭素原子数 1 〜 8の直鎖または分岐鎖アルキルも同様である。
R R2、 R3および R4が表す薬理学的に許容される陽イオンとしては、 金属陽ィ オン、 アンモニゥム NR4 (ただし Rは水素または炭素原子数 1〜8の直鎖、 または 分岐鎖アルキル基である） 等が挙げられる。 特に好ましい金属陽イオンは、 アル カリ金属類、 例えばリチウム、 ナトリウム、 カリウムなど、 およびアルカリ土類 金属類、 例えばマグネシウム、 カルシウムなどの陽イオンである。 しかし他の金 属、 例えばアルミニウム、 亜鉛、 鉄などの陽イオンも本発明に含まれる。 アンモ ニゥムとしては、 アンモニア、 一級ァミン、 二級ァミン、 三鈒ァミンのアンモニ ゥムおよび四級アンモニゥムである。 これらとしては、 アンモニア、 メチルアミ ン、 ジメチルァミン、 卜リメチルァミン、 ェチルァミン、 ジェチルァミン、 トリ ェチルァミン、 プロピルァミン、 ジブ口ピルァミン、 イソプロピルァミン、 ジィ ソプ口ピルァミン、 プチルァミン、 ジブチルァミン、 ィソブチルァミン、 ΐーブ チルァミン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノールアミ ンなどのアンモニゥムおよびテトラメチルアンモニゥム、 テ卜ラエチルアンモニ ゥムなどが挙げられる。 中でもナトリウム、 カリウム、 アンモニア、 アルキルァ ミンの陽イオンが好ましい。
また 〜 において陽イオンは同一でも異なっていてもよく、 また陽イオンと 水素が混合したもの、 例えば一陽イオン塩、 二陽イオン塩、 三陽イオン塩も本発 明に含まれる。 好ましくは、 一般式 （I ) で示されるメタンビスホスホン酸誘導 体は、 〜！^4のすぺてが水素からなるもの、 ！^1〜^のうち 3つが水素で、 残り 1 つがナトリウムであるもの、 または 3つが水素で、 残りの 1つがアンモニゥムで あるもの、 または 〜 のうち 2つが水素で、 残りの 2つがナトリウムであるも の、 または 2つが水素で、 残りの 2つがアンモニゥムのものである。
一般式 （I ) で表されるメタンビスホスホン酸誘導体の中でも、 Xが炭素原子 数 1〜 8の直鎖または分岐鎖アルキル甚であり、 Υは炭素原子数 1〜 8の直鎖ま たは分岐鎖アルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素原子数 2 ~ 8の直鎖または 分岐鎖アルケニル基、 炭素原子数 3〜8のシクロアルキル甚、 炭素原子数 1〜8 のアルコキシ基またはハロゲン （パラ位に置換された塩素は除く） であり、 πι、 η は 0または 1であり、 · · .が単結合であり、 Αが- S-(CH2 ) （cは 0、 1、 2ま たは 3である） であり、 Bは水素または炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖ァ ルキル基であり、 R R2、 R3および R4は、 水素、 炭素原子数 1〜8の直鎖または 分岐鎖アルキル基、 あるいは薬理学的に許容される陽イオンであり、 同一または 異なってもよい、 である化合物が好ましい。 より好ましくは、 （4—メチルチオフ ェニル） チォメタン— 1, 1—ビスホスホン酸である。
—般式 ( I ) で示されるメタンビスホスホン酸誘導体は特公平 8 - 2 6 0 4 8 号公報において開示された方法で製造することが出来る。
一般式 （I ) で示されるメタンビスホスホン酸誘導体またはその氷和物は、 齒 周組織への炎症性細胞の浸潤抑制、 歯槽骨の破壊抑制等の作用を有し、 歯周疾息 用剤として使用できる。 歯周疾患とは、 歯肉、 セメント貿、 歯根膜、 歯槽突起骨 、 支持骨などの齒を取り囲み支持する歯周組織の疾息であり、 具体的には歯肉炎 、 歯周炎、 根尖性歯周炎等が挙げられる。 歯肉炎とは、 歯肉に炎症が限局し、 骨 や歯根膜には病変が生じておらず、 歯と歯肉のァタツチメントロスのない状態を 指す。 歯周炎とは、 歯肉の炎症が歯根膜、 歯槽骨に及び、 ポケットは歯周ポケッ トとなり、 アタッチメントレベル （付着位置） はセメントエナメル境より根尖倒 にある状態を指す。 また、 根尖性歯周炎は、 歯髄から根尖孔を介しての感染、 外 傷や血行性感染あるいは機械的 ·化学的刺激等に起因して生じ、 歯の根尖部に炎 症を来すことを特徴とする。
本発明の化合物を齒周疾息用剤として用いる場合、 そのままもしくは自体公知 の薬学的に許容されうる担体、 賦形剤などと混合した医薬組成物として使用に供 される。 投与は、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤などの経口投与、 注射 剤、 シロップ剤、 軟膏剤、 バッカル錠、 坐剤、 口腔洗浄剤、 種々の形態の局所塗 布剤などの非経口投与のいずれであっても良い。 投与量は、 投与対象、 投与ルー 卜、 症状などによって異なるが、 約 0.1m g〜5 g程度、 好ましくは l m g〜2 g 程度であり、 これを 1日 1〜数回に分けて、 または 1回ノ1日〜 7日の割合で経 口または非経口投与する。
以下、 実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【実施例】
実施例 1 ：ラット歯周病モデルの歯周組織への炎症性細胞浸潤の抑制 被験薬剤として （4—メチルチオフエニル） チオメタン— 1 , 1—ビスホスホン酸 ニナトリウム塩 （以下 「化合物 1」 とする） を用いて以下の薬理試験を行った。 ラジトの齒周組織に炎症性変化を惹起させる目的で以下の処置を行った。 すなわ ちウイスタ一茶雄性ラッ卜 4週齡の上顎右倒第 1臼歯と第 2臼歯の齒間部に鏠合 用ナイロン糸 （3— 0号） を挿入して実験倒 （以下 「ナイロン糸挿入倒」 とする ) とした。 なお、 試験期間中におけるナイロン糸の脱落を防止する目的で、 ナイ ロン糸の両端には小さな結び目を作成した。 また上顎左倒第 1臼歯と第 2臼歯の 歯間部には何も挿入せずに、 対照倒 （以下 「ナイロン糸非挿入倒」 とする） とし た。 化合物 1は、 溶媒として滅菌蒸留水に溶解して、 体重 1 kgあたり 2 . 5 mgの割 合で、 処置化合物 1投与群に対して、 ナイロン糸挿入 7日後から 3週間週 5日間 皮下投与した。 処置非投与群およびナイロン糸の挿入を行っていない無処置群に は、 投与は行わなかった。 ナイロン糸揷入日から 4週間目および 8週間目に上顎 骨を採取した。
採取した上顎骨は 1 0 ¾中性ホルマリン溶液で固定後、 プランクリク口一脱灰液 で低温脱灰を行った。 次に、 上顎骨をパラフィンに包理して、 第 1臼歯と第 2臼 歯の近心根が並行になるように、 近遠心方向の組織切片を作成した。 組織切片は へマトキシリン -ェォジン （HE) 染色を施した後、 光学顕微鏡で第 1臼歯と第 2 臼歯の歯間部の齒周組織への炎症性細胞の浸潤を病理組織学的に検索した。
得られた測定結果を、 平均値土標準誤差にて表 1および表 2に示す。 ラット歯周組織の病理繊学的所見 一炎症 ffijffl胞浸潤スコア一（処置後 4週間目）
(平均値土標準誤差)
Figure imgf000012_0001
程度 0 ：変化なし ：く軽度 2 :軽度 3 :中等度 4 :高度 表 2 ラッ 病理繊学的所見 一炎症 ¾ 胞浸潤スコア一（処置後 8週間目）
(平均値土標準誤差）
Figure imgf000013_0001
程度 0 ：変化なし ごく軽度 2 :軽度 3 ：中等度 4：高度 表 1および表 2から明らかな様にナイ口ン糸揷入の 4週間後から 8週間後にか けて発症 ·進展する炎症性細胞の浸潤を化合物 1は抑制した。
実施例 2 ：ラッ卜歯周病モデルにおける歯槽骨吸収の抑制
歯槽骨の吸収の度合を組織形態計測学的に検索するために、 実施例 1に使用し た組織切片を、 画像解析装置のタブレット上に投影し、 上顎第 1臼歯の遠心倒と 第 2臼歯の近心倒のそれぞれのセメントエナメル境の間を結んだ線の中点から齒 槽骨頂部へ最短で到達する直線を引き、 その距離を計測した。 なお、 組織形態計 測学的検索は各群より 1個体を抽出し、 個体あたり 3枚の組織切片を用いた。
3枚の組織切片より得られた測定結果を、 平均値にて表 3および表 4に示す。 表.3 ラット齒周組織の組織形態計測学的所見 一歯槽骨の吸収の度合一（処置後 4週間目） セメントエナメル境〜歯槽骨頂部間の距離 （同一個体 3標本の平均値）
ナイロン糸挿入側 (右側） ナイロン糸非挿入側 (左側）
A/B
A ( μ, τη) B ( m)
無処置個体 331.8 - 399.8 0.83 処置非投与個体 588.0 279.5 2.10 処置化合物 1投与個体 595.1 372.3 1.60 表 4 ラット齒周組織の組織形態計測学的所見 一歯槽骨の吸収の度合一（処置後 8週間目） セメントエナメル境〜歯槽骨頂部間の蹈離 （同一個体 3標本の平均値）
Figure imgf000014_0001
表 3および表 4から明らかな様にナイ口ン糸揷入の 4週間後から 8週間後にか けて発症 ·進展する歯槽骨の吸収を化合物 1は抑制した。
実施例 3 ：ラッ卜齒周病モデルにおける歯肉の退縮の抑制
歯肉の退縮の度合いを反映する露出セメン卜質の長さを組織形態計測学的に検 索するために、 実施例 1に使用した組織切片を、 画像解析装置のタブレット上に 投影し、 上顎第 1臼歯の遠心倒と第 2臼歯の近心倒の各々のセメントエナメル境 からそれぞれの歯肉付着部までの長さを計測し、 その両者の平均を求めた。 なお 、 組織形態計測学的検索は各群より 1個体を抽出し、 個体あたり 3枚の組織切片 を用いた。
3枚の組織切片より得られた測定結果を、 平均値にて表 5および表 6に示す。 表 5 ラット歯周組織の組織形態計測学的所見 一歯肉の退箱の度合一（処置後 4週間目） 露出セメント質の長さ （同一個体 3標本の平均値)
ナイロン糸非挿入側 (左側）
ナイロン糸挿入側 (右側）
Β
A ( β ΐα) Α/ Β
(. ΙΜ ΠΙ)
無処置個体 <20 ぐ 20 =1.00 処置非投与個体 34.8 ぐ 20 >1.74 ' 処置化合物 1投与個体 <20 <20 1.00 表 6 ラット歯周 a ^の 形態計測学的所見 一歯肉の iS gの度合一（処置後 8週間目） S出セメント質の長さ （同一個体 3標本の平均値)
Figure imgf000015_0001
表 5および表 6から明らかな様にナイ口ン糸挿入の 4週間後から 8週間後にか けて発症 ·進展する歯肉の退縮を化合物 1は抑制した。 産業上の利用可能性
本発明に関わる一般式 （I ) で表されるメタンビスホスホン酸誘導体またはそ の水和物は、 歯周疾患に伴う炎症性細胞の浸潤を抑制する作用や、 歯肉退縮を抑 制する作用、 歯槽骨の骨吸収を抑制する作用を有し、 歯周疾患の治療および予防 に有効である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 （ I )
0
Iし OR1
(XS)m
ヽ OR 2
Figure imgf000016_0001
0
[式中、 Xは炭素原子数 1 ~ 8の直鎖または分岐鎖で、 無置換またば窒素、 酸素も しくは珪素原子の置換基を有するアルキル基、 フエニル基またはナフチル基 （フ ェニル、 ナフチル基は炭素原子数 1〜8の直鎖または分吱鎖アルキル基、 炭素原 子数 1〜8の直鎖または分吱鎖アルコキシ基、 ハロゲン、 または水酸基で置換さ れていてもよい） を表し、
Yは炭素原子数 1〜8の直鎖または分吱鎖アルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素原子数 2〜 8の直鎖または分岐鎖アルケニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロ アルキル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基またはハロゲン （パラ位に置換し た塩素は除く） を表し、
m、 nはそれぞれ独立して 0、 1、 2または 3を表し、
- - ·は二重結合または単結合を表し、
Aは- (D) b - (CH2 - （Dは硫黄、 酸素、 NR5 (Rsは水素または炭素原子数 1〜8の直 鎖または分岐鎖アルキル基を表す） 、 または CH2であり、 cは 0〜3の整数であり 、 bは 0または 1である） 、 または- (CH=CH)d - CH= ( dは 0または 1であり、 Aが -(CH=CH)d- CH=を表す場合、 Bは存在しない) であり、
Bは水素、 炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキル基、 水酸基またはトリ アルキルシロキシ基 （アルキル基は炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキ ルである） を表し、 I？1、 R2、 R3および R4は、 水素、 炭素原子数 1〜8の直鎖また は分吱鎖アルキル基、 あるいは薬理学的に許容される陽イオンであり、 同一また は異なってもよい。 ]
により表されるメタンビスホスホン酸誘導体、 またはその水和物を有効成分とす る齒周疾息用剤。
2 . 一般式 （I ) 中の Xが炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキル基であ り、 Yは前記定義に同じであり、 ID、 nはそれぞれ独立して 0または 1であり、
• - ·が単結合であり、 Aが- S- (CH2 )C- ( cは前記定義と同じ） であり、 Bは 水素または炭素原子数 1〜8の直鎖または分吱鎖アルキル墓であり、 I？1、 R2、 R3 および R4は前記定義に同じ、 である請求項 1記載の黹周疾息用剤。
3 . 対象疾息が根尖性齒周炎、 歯周炎または歯肉炎である請求項 1または 2記载 の齒周疾患用剤。
4 . 一般式 （ I )
Figure imgf000017_0001
[式中、 Xは炭素原子数 1 ~ 8の直鎖または分岐鎖で、 無置換または窒素、 酸素も しくは珪素原子の置換墓を有するアルキル基、 フエニル基またはナフチル基 （フ ェニル、 ナフチル基は炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキル基、 炭素原 子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルコキシ基、 ハロゲン、 または水酸基で置換さ れていてもよい） を表し、
Yは炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキル基、 卜リフルォロメチル基、 炭素原子数 2〜 8の直鎖または分岐鎖アルケニル基、 炭素原子数 3〜 8のシクロ アルキル基、 炭素原子数 1〜8のアルコキシ基またはハロゲン （パラ位に置換し た塩素は除く） を表し、
m、 nはそれぞれ独立して 0、 1、 2または 3を表し、
- · ·は二重結合または単結合を表し、
Aは _(D)b-(CH2)c- (Dは硫黄、 酸素、 NR5 (R5は水素または炭素原子数 1〜8の直 鎖または分岐鎖アルキル基を表す） 、 または CH2であり、 cは 0〜3の整数であり 、 bは 0または 1である） 、 または- (CH=CH)d-CH= (dは 0または 1であり、 Aが - (C :H)d- CH=を表す場合、 Bは存在しない) であり、
Bは氷素、 炭素原子数 1〜 8の直鎖または分岐鎖アルキル基、 水酸基または卜リ アルキルシロキシ基 （アルキル基は炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキ ルである） を表し、 R R2、 R3および R4は、 水素、 炭素原子数 1〜8の直鎖また は分岐鎖アルキル基、 あるいは薬理学的に許容される陽イオンであり、 同一また は異なってもよい。 ]
により表されるメタンビスホスホン酸誘導体、 またはその水和物の有効量を投与 することを特徴とする歯周疾患の治療または予防方法。
5. 一般式 （I ) 中の Xが炭素原子数 1〜8の直鎖または分岐鎖アルキル基であ り、 Yは前記定義に同じであり、 ra、 nはそれぞれ独立して 0または 1であり、 · • ♦が単結合であり、 Aが- S-(C )C- (cは前記定義と同じ） であり、 Bは水素 または炭素原子数 1~8の直鎖または分岐鎖アルキル基であり、 R1 R R3およ び R4は前記定義に同じ、 である請求項 4記載の歯周疾患の治療または予防方法。
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