CN100349574C - 牙周疾病用剂 - Google Patents

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CN100349574C CNB008020191A CN00802019A CN100349574C CN 100349574 C CN100349574 C CN 100349574C CN B008020191 A CNB008020191 A CN B008020191A CN 00802019 A CN00802019 A CN 00802019A CN 100349574 C CN100349574 C CN 100349574C
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Abstract

本发明涉及以通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物或其水合物为有效成分的牙周疾病用剂。式中，X、Y、m、n、、A、B、R1、R2、R3和R4与说明书记载的定义相同。本发明涉及的通式(I)所示甲基二磷酸衍生物或其水合物具有抑制牙周疾病伴有的细胞向患处浸润等作用，对于预防、治疗牙周疾病是有用的。

Description

牙周疾病用剂
技术领域
本发明涉及以甲基二磷酸(methanebisphosphonic acid)衍生物或其水合物作为有效成分的牙周疾病用剂。
背景技术
牙周疾病是指包围并支持牙的牙周组织——包括牙龈、牙骨质、牙周韧带、牙槽突骨、支持骨等在内的组织的疾病。也就是说，牙周疾病中除包括牙龈炎或牙周炎在内的所谓牙周病之外，还包括牙髓炎症或坏死继发出现的根尖性牙周炎的初期过程等牙髓组织的疾病。
牙周病包括包围哺乳类动物的牙并支持其结构的牙周组织的炎症、破坏和退化。牙周组织包括龈缝上皮、结合上皮、外缘上皮、牙龈、牙槽骨、牙周韧带和牙骨质。牙周炎中支持骨的丧失是这种进行性疾病的最终阶段，是成人牙齿脱落的主要原因。
牙周病根据疾病的进行度分为牙龈炎和牙周炎。牙龈炎是指炎症局限在牙龈，骨和牙周韧带没有发生病变，龈袋为假性龈袋的状态。原则上是指龈袋的底部位于偏牙骨质釉质界的牙冠侧，没有附着丧失的状态。牙周炎是指牙龈的炎症波及牙周韧带、牙槽骨，龈袋成为牙周袋，附着水平(附着位置)处于偏牙骨质釉质界的根尖侧的状态。随着牙周袋变深，炎症持续向深部发展。
这些牙周病的起始因子包括牙斑或牙石，另外使起始因子增加或改变起始因子引起的炎症的因子包括牙斑和牙石的增加因子以及异常咬合。
牙周病引起的组织破坏主要是牙和牙龈间附着的牙斑引起的。也就是说，牙斑中含有的细菌产生的组织溶解性酶或毒素等直接引起组织破坏，或者牙斑细菌的产生物质在牙周组织引起炎症和免疫反应，免疫反应细胞(白细胞等)间接地引起组织破坏。在牙周病初期，组织破坏的靶组织主要是牙龈上皮、结合上皮和牙龈，呈现出上述牙龈炎的状态，如果继续由牙斑侵入有害物质，则炎症向深部扩大，牙龈组织被破坏，由于减少、退缩，结合上皮向根尖侧移动，结合上皮从牙面上剥离，出现附着丧失，形成牙周袋。如果龈袋变深，龈下的牙斑增加，病变进一步发展。炎症如果波及到深部，呈现出伴有牙周韧带纤维破坏的牙周韧带炎状态，而且由于牙槽骨周围的破骨细胞活性增高，进行骨吸收。与这种组织破坏直接有关的因子例如牙斑细菌产生的胶原酶、透明质酸酶、蛋白酶等酶，或内毒素、白细胞毒素等毒素。另外，也存在通过炎症、免疫反应间接进行的组织破坏。也就是说，牙斑细菌的产物如果侵入牙龈结缔组织中，巨噬细胞进行吞食，吞食释放出溶酶体酶。而且，接受巨噬细胞刺激的B淋巴细胞产生抗体，结果形成抗原抗体复合体(免疫复合体)。该复合体将补体活化，提高血管通透性，诱发嗜中性粒细胞的趋化性。嗜中性粒细胞吞食这些免疫复合体，同时在周围组织中释放溶酶体酶，进一步进行组织破坏。可以认为破骨细胞的活化与牙斑细菌释放的LPS等毒素、炎症性细胞(免疫反应细胞)巨噬细胞产生的前列腺素E2(PGE2)、T淋巴细胞释放的破骨细胞活化因子、巨噬细胞释放的白介素-1或白介素-6等有关。如果牙槽骨的破坏发展，最终会导致牙的支持力下降，牙齿脱落。
另外，具有感染根部的牙的根尖部出现炎症的根尖性牙周炎也能够引起牙齿脱落，这种根尖性牙周炎是由牙髓经过根尖孔的感染、外伤或血原性感染或者机械、化学刺激引起的。
在牙周病的治疗中使用抗生素以便抑制牙斑细菌，但是这种治疗并不是长期有效的治疗方法。漱口、刷牙以及使用牙线等的家庭护理有助于抑制牙周病。刷牙的同时进行牙龈按摩改善局部的血液供给也可以有效抑制牙周病的进展。作为其它预防措施，有过氧化氢漱口剂(温水中的3％H2O2)。过氧化脲(过氧化氢尿素，CH6N2O3)也用于轻度的感染和牙周炎中炎症局部的治疗。
牙周病治疗的另一个方法是使用非甾体类抗炎药抑制疾病发展的方法。美国专利第4667132号中记载了镇痛·抗炎药Etodolac可以抑制与骨吸收或牙周病有关的骨丧失。美国专利第4440779号中记载了能有效治疗与关节炎、脊椎炎、痛风、牙周病等有关的疼痛或炎症状态的新型三环类镇痛·抗炎药的应用。
对于包括牙周病在内宽范围的钙代谢障碍的治疗，几种二磷酸衍生物的使用已是众所周知的。欧洲公开专利第320455号中公开了能有效治疗炎症/退化性关节疾病、骨质疏松、牙周炎和甲状腺功能亢进的N-芳烷基氨基-1-羟基烷基-1，1-二磷酸衍生物的应用。特开平1-197495号中公开了芳香族取代氮杂环烷基烷基二磷酸对于确认钙代谢障碍或难溶性钙盐异常沉着的疾病的用途，并提到了牙周炎或牙周韧带炎。
另外，二磷酸衍生物对牙周炎引起牙槽骨破坏导致牙齿脱落的效果已是众所周知的。例如，美国专利第5283057号中公开了能有效抑制牙槽骨吸收或牙列矫正手术后牙齿移动的1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基-1，1-二磷酸的应用。美国专利5270365号公报中公开了对牙槽骨丧失或牙齿脱落有效的4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二磷酸的用途。对于4-氨基-1-羟基亚丁基-1，1-二磷酸，有报道指出虽然能有效抑制牙槽骨吸收，但是对于龈袋形成和牙龈炎无效(J.Periodontology 63，825-830(1992))。
如上所述，已知可以归于钙代谢异常的疾病或可以归于骨吸收亢进的疾病能够通过各种二磷酸衍生物进行有效治疗。美国专利第5652227号中公开了特定二磷酸在抑制结缔组织基质蛋白质成分劣化中的应用，并提到了牙周韧带炎、牙龈炎。
但是，有报道指出在该领域中二磷酸衍生物的效果是可变的，使用不同的二磷酸时会产生不同的效果，或者即使使用同样的二磷酸盐，其浓度不同也会产生不同的生物学反应(Clin.Ortop.217，72-78(1987))。
近年来，为了更有效地预防、治疗牙周病的发展，推荐不仅对牙周炎，而且对牙周炎的前一阶段——牙龈炎进行积极地治疗。但是，迄今为止尚未公开对牙龈炎的炎症具有明确效果的二磷酸化合物。
另一方面，特公平8-26048号中公开了具有抗炎症效果、抗风湿效果、改善骨代谢疾病的效果、抑制白介素-1产生·作用的效果、抗氧化效果的甲烷二磷酸衍生物，但是没有记载对牙周病或根尖性牙周炎等牙周疾病的效果。
本发明的目的在于提供一种能够解决上述现有技术的问题的新型牙周疾病用剂。
发明公开
本发明人发现下述通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物或其水合物可抑制牙周疾病伴有的白细胞等炎症性细胞在患处的浸润等，作为牙周疾病用剂是有用的，从而完成了本发明。
也就是说，本发明是以通式(I)所示甲基二磷酸衍生物或其水合物为有效成分的牙周疾病用剂。
Figure C0080201900061
式中，X表示碳原子数1～8的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基、苯基或萘基(苯基、萘基也可以被碳原子数1～8的直链或支链状烷基、碳原子数1～8的直链或支链状烷氧基、卤素或羟基取代)，
Y表示碳原子数1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数2～8的直链或支链状烯基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤素(对位取代的氯除外)，
m、n分别独立地表示0、1、2或3，
表示双键或单键，
A表示-(D)b-(CH2)c-(D为硫、氧、NR5(R5表示氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)或CH2，c表示0～3的整数，b为0或1)或-(CH＝CH)d-CH＝(d为0或1，A表示-(CH＝CH)d-CH＝时，B不存在)，
B表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基、羟基或三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)，R1、R2、R3和R4表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子，可以相同或不同。
发明的最佳实施方式
本发明所说的牙周疾病用剂是指对于治疗或预防牙周疾病有效的药物。
更具体地说，上述通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物的取代基如下所述。
用作取代基XS中X的碳原子数1～8的直链或支链状未取代或者具有氮、氧或硅原子的取代基的烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基甲基、环己基甲基、2-氨基乙基、2-N-甲基氨基乙基、2-N，N-二甲基氨基乙基、2-羟乙基、2-烷氧基乙基、2-三烷基甲硅烷氧基乙基、2-氨基丙基、2-N-甲基氨基丙基、2-N，N-二甲基氨基丙基、3-氨基丙基、3-N-甲基氨基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、2-羟基丙基、2-烷氧基丙基、2-三烷基甲硅烷氧基丙基等。另外，其它的X为苯基、取代苯基、萘基、取代萘基。作为苯基、萘基的取代基，为碳原子数1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等，碳原子数1～8的直链或支链状烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。卤素为氟、氯、溴或碘。取代基XS的位置为对、间、邻。
取代基Y的碳原子数1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等。碳原子数2～8的直链或支链状烯基例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基等。碳原子数3～8的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。碳原子数1～8的烷氧基例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、戊氧基、己氧基等。卤素为氟、氯(对位取代的氯除外)、溴或碘。取代基Y的位置没有特别的限定。
A表示-(D)b-(CH2)c，表示单键时，D为硫、氧、NR5(R5表示氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)或CH2，c为0、1、2或3，b为0或1(其中，b＝0时c＝0)。更优选b和c独立地表示0或1。
而且，B为羟基或三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)，而且D为硫、氧或NR5(R5与上述定义相同)，b＝1时，由于c＝0的物质在化学上不稳定，因而不优选。但是，这种场合下c＝1、2或3的物质稳定，是优选的物质。特别优选的A的具体例子有S、NH、O、CH2、CH2CH2、SCH2、SCH2CH2、SCH2CH2CH2、NHCH2、OCH2等。另外，也包括苯基不通过A(即，b＝c＝0时)直接与甲基二磷酸的碳连接的化合物。另外，A为-(CH＝CH)d-CH＝时意味着为双键，B不存在，这里d为0或1。
B、R1、R2、R3、R4和R5表示的碳原子数1～8的直链或支链状烷基例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环戊基甲基、环己基甲基等。另外，B为三烷基甲硅烷氧基(烷基为碳原子数1～8的直链或支链状烷基)时，碳原子数1～8的直链或支链状烷基也同样。
R1、R2、R3和R4表示的药理学允许的阳离子例如金属阳离子、铵NR4(其中R为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基)等。特别优选的金属阳离子为碱金属类，例如锂、钠、钾等，以及碱土金属，例如镁、钙等的阳离子。但是，其它金属例如铝、锌、铁等的阳离子也包括在本发明内。铵有氨、伯胺、仲胺、叔胺的铵以及季铵。例如氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、丙胺、二丙胺、异丙胺、二异丙胺、丁胺、二丁胺、异丁胺、叔丁胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等的铵以及四甲基铵、四乙基铵等。其中优选钠、钾、氨、烷胺的阳离子。
另外，R1～R4中的阳离子可以相同也可以不同，另外阳离子和氢混合的物质例如一阳离子盐、二阳离子盐、三阳离子盐均包括在本发明内。优选通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物是R1-R4均由氢构成的物质、R1～R4中3个为氢其余1个为钠的物质、或3个为氢其余1个为铵的物质、或R1～R4中2个为氢其余2个为钠的物质、或2个为氢其余2个为铵的物质。
通式(I)表示的甲烷二磷酸衍生物中，优选的化合物是X为碳原子数1～8的直链或支链状烷基，Y为碳原子数1～8的直链或支链状烷基、三氟甲基、碳原子数2～8的直链或支链状烯基、碳原子数3～8的环烷基、碳原子数1～8的烷氧基或卤素(对位取代的氯除外)，m、n为0或1，为单键，A为-S-(CH2)c-(c为0、1、2或3)，B为氢或碳原子数1～8的直链或支链状烷基，R1、R2、R3和R4表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子，可以相同或不同。更优选(4-甲硫基苯基)硫甲基-1，1-二磷酸。
通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物可以按照特公平8-26048号中公开的方法制备。
通式(I)表示的甲基二磷酸衍生物或其水合物具有抑制炎症性细胞向牙周组织浸润、抑制牙槽骨的破坏等作用，可以用作牙周疾病用剂。牙周组织疾病是指牙龈、牙骨质、牙周韧带、牙槽突骨、支持骨等包围并支持牙的牙周组织的疾病，具体例如牙龈炎、牙周炎、根尖性牙周炎等。牙龈炎是指炎症局限在牙龈，骨和牙周韧带没有发生病变，牙和牙龈没有附着丧失的状态。牙周炎是指牙龈的炎症波及牙周韧带、牙槽骨，龈袋成为牙周袋，附着水平(附着位置)处于偏牙骨质釉质界的根尖侧的状态。根尖性牙周炎的特征在于由牙髓经过根尖孔的感染、外伤或血原性感染或者机械·化学刺激引起牙的根尖部出现炎症。
使用本发明的化合物作为牙周疾病用剂时，可以直接使用或与自身公知的可药用载体、赋形剂等混合制成药物组合物后使用。给药可以是片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂等的口服给药，注射剂、软膏剂、口腔片、栓剂、口腔洗剂、各种形态的局部涂敷剂等的非口服给药。给药量根据给药对象、给药途径、症状等有所不同，约为0.1mg～5g，优选1mg～2g左右，将其以1日1次～数次或1次/1日～7日的比例口服或非口服给药。
以下结合实施例更具体地说明本发明。
实施例
实施例1：抑制大鼠牙周病模型中炎症性细胞向牙周组织浸润
使用(4-甲硫基苯基)硫甲基-1，1-二磷酸二钠盐(以下称为化合物1)作为被测药物进行以下药理试验。为了使大鼠的牙周组织引起炎症性变化，进行以下处置。也就是说，在Wistar系雄性大鼠4周龄的上颚右侧第1臼齿和第2臼齿的牙间部插入缝合用尼龙丝(3-0号)作为试验侧(以下称为“尼龙丝插入侧”)。另外，为了防止试验期间尼龙丝脱落，在尼龙丝的两端作一个小的结。另外，上颚左侧第1臼齿和第2臼齿的牙间部不插入任何物质，作为对照侧(以下称为“非尼龙丝插入侧”)。将化合物1溶解于作为溶剂的灭菌蒸馏水中，按照每1kg体重2.5mg的比例，于插入尼龙丝7日后每周5日连续3周对处置化合物1给药组进行皮下给药。处置非给药组和没有插入尼龙丝的未处置组不给药。插入尼龙丝的第4周和第8周摘取上颚骨。
摘取的上颚骨用10％中性福尔马林溶液固定后，用Plank-Rychlo脱钙液进行低温脱钙。接着将上颚骨包埋在石蜡中，制作近远中方向的组织切片，使第1臼齿与第2臼齿的近中根平行。对组织切片进行苏木精·伊红(HE)染色后，用光学显微镜对炎症性细胞向第1臼齿和第2臼齿牙间部的牙周组织的浸润进行病理组织学检查。
得到的测定结果用平均值±标准误差表示，列于表1和表2中。
表1：大鼠牙周组织的病理组织学调查结果-炎症性细胞浸润值-
             (处置后第4周)(平均值±标准误差)
  例数   尼龙丝插入侧(右侧)   非尼龙丝插入侧(左侧)
 未处置组   2   1.0   1.0
 处置非给药组   7   1.4±0.2   1.0±0.0
 处置化合物1给药组   8   1.6±0.2   1.0±0.0
程度  0：没有变化  1：非常轻度  2：轻度  3：中度  4：高度
表2：大鼠牙周组织的病理组织学调查结果-炎症性细胞浸润值-
            (处置后第8周)(平均值±标准误差)
  例数   尼龙丝插入侧(右侧)   非尼龙丝插入侧(左侧)
 未处置组   2   1.0   1.0
 处置非给药组   7   2.3±0.4   1.1±0.1
 处置化合物1给药组   7   1.3±0.2   1.1±0.1
程度  0：没有变化  1：非常轻度  2：轻度  3：中度  4：高度
由表1和表2可知化合物1可以抑制插入尼龙丝4周后至8周后发病·发展的炎症性细胞的浸润。
实施例2：抑制大鼠牙周病模型中的牙槽骨吸收
为了对牙槽骨的吸收程度进行组织形态计量学检查，将实施例1使用的组织切片投影在图象解析装置的图象输入板上，从连接上颚第1臼齿远中侧和第2臼齿近中侧的各牙骨质釉质界之间的线的中点引一条直线，该直线到牙槽骨顶部的距离最短，测量该距离。另外，组织形态计量学的检查是从各组中抽出1个体，每一个体使用3片组织切片。
由3片组织切片得到的测定结果用平均值表示，列于表3和表4.
表3：大鼠牙周组织的组织形态计量学调查结果-牙槽骨的吸收程度
     -(处置后第4周)牙骨质釉质界～牙槽骨顶部间的距离
               (同一个体3个标本的平均值)
  尼龙丝插入侧(右侧)A(μm)   非尼龙丝插入侧(左侧)B(μm)   A/B
  未处置个体   331.8   399.8   0.83
  处置非给药个体   588.0   279.5   2.10
  处置化合物1给药个体   595.1   372.3   1.60
表4：大鼠牙周组织的组织形态计量学调查结果-牙槽骨的吸收程度
      -(处置后第8周)牙骨质釉质界～牙槽骨顶部间的距离
                (同一个体3个标本的平均值)
  尼龙丝插入侧(右侧)A(μm)   非尼龙丝插入侧(左侧)B(μm)   A/B
  未处置个体   413.7   384.8   1.08
  处置非给药个体   1054.5   436.2   2.42
  处置化合物1给药个体   703.7   408.4   1.72
由表3和表4可知，化合物1可以抑制尼龙丝插入4周后至8周后发病·发展的牙槽骨吸收。
实施例3：抑制大鼠牙周病模型中牙龈的退缩
为了对反映牙龈退缩程度的露出的牙骨质长度进行组织形态计量学检查，将实施例1使用的组织切片投影在图象解析装置的图象输入板上，测量上颚第1臼齿远中侧与第2臼齿近中侧的各牙骨质釉质界到各牙龈附着部位的长度，求出两者的平均值。另外，组织形态计量学的检查是从各组中抽出1个体，每一个体使用3片组织切片。
由3片组织切片得到的测定结果用平均值表示，列于表5和表6.
表5：大鼠牙周组织的组织形态计量学调查结果-牙龈的退缩程度-
               (处置后第4周)露出的牙骨质长度
                 (同一个体3个标本的平均值)
  尼龙丝插入侧(右侧)A(μm)   非尼龙丝插入侧(左侧)B(μm)   A/B
  未处置个体   ＜20   ＜20   1.00
  处置非给药个体   34.8   ＜20   ＞1.74
  处置化合物1给药个体   ＜20   ＜20   1.00
表6：大鼠牙周组织的组织形态计量学调查结果-牙龈的退缩程度-
  (处置后第8周)露出的牙骨质长度(同一个体3个标本的平均值)
  尼龙丝插入侧(右侧)A(μm)   非尼龙丝插入侧(左侧)B(μm)   A/B
  未处置个体   ＜20   ＜20   1.00
  处置非给药个体   249.9   ＜20   ＞12.49
  处置化合物1给药个体   154.7   ＜20   ＞7.73
由表5和表6可知，化合物1可以抑制尼龙丝插入4周后至8周后发病·发展的牙龈退缩。
工业实用性
本发明涉及的通式(I)所示甲基二磷酸衍生物或其水合物具有抑制牙周疾病伴有的炎症性细胞浸润的作用、抑制牙龈退缩的作用、抑制牙槽骨的骨吸收作用，对于牙周疾病的治疗和预防有效。

Claims (2)

1、通式(I)所示甲基二磷酸衍生物在制备用于治疗牙周疾病的药物中的用途，
Figure C008020190002C1
式中，X表示碳原子数1～8的直链或支链状烷基，
m为1，n为0，
表示单键，
A表示-S-，
B表示氢或羟基，
R1、R2、R3和R4表示氢、碳原子数1～8的直链或支链状烷基或药理学上允许的阳离子，可以相同或不同。
2、如权利要求1所述的用途，作为对象的疾病是根尖性牙周炎、牙周炎或牙龈炎。
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