JPS63287719A - 歯槽骨代謝治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 佳尤−ｑｆｌｊｊｌ’１分野 本発明は、旧代謝治療薬を配合した歯槽骨代謝治療用組
成物に関する。さらに詳しくは、本発明は骨代謝治療薬
が長時間にわたり投与部位に滞留し、かつ持続的に骨代
謝調節作用を発揮する歯槽骨代謝治療用組成物に関する
。

従来技術およびその問題点 歯科、口腔外科の分野において、歯を保持する歯槽骨や
顎骨などの骨組織が問題となる疾患は非常に多く、これ
らに対する治療も種々行われている。すなわち、歯周疾
患における歯槽骨の吸収、後床における歯槽の消失、枝
線に伴う歯槽骨の吸収、口腔腫瘍にお１３る顎骨の病的
吸収、顎嚢胞、矯正治療における歯根吸収や歯槽骨の吸
収と再形成、骨補填材や人工歯根埋入時における歯槽骨
の再生、口蓋製患者にお１ノる顎骨の保定などである。

これらに対しては従来より数多くの試みがなされている
が、いずれも効果的な解決手段を得るには至っていない
。

一方、骨粗そう症などの全身性骨代謝疾患に対しては近
年の研究の成果より種々の骨代謝治療薬が検討されてお
り、これらの薬物の多くは注射剤あるいは経口剤として
全身的投与を通して治療の目的に使用されるのが一般的
である。しかしながら、かかる従来の骨代謝治療剤は歯
科、口腔外科治療に応用するにあたり様々な問題点を有
する。

すなわち、注射剤の場合は投与時に疼痛を伴うとともに
有効成分の持続性に乏しい。また経口剤の場合、有効成
分の疾患部位への到達に時間を要し、かつ全身の骨組織
にも同時に作用する為、歯槽骨のような局所の骨組織の
治療の場合には副作用の面からも好ましくない。

またこれらの骨代謝治療薬を外用的に投与する方法に関
しての開示（特開昭５８−４３９０８号、５９−４８４
０９号、６１−１１５０３０号、８１−２２２４５２号
）もあるか徐放性についての記載は全くなく効果の持続
性に乏しい。

本発明は、薬理的に有用な骨代謝治療薬を歯槽骨のよう
な局所の骨組織に対して有効に作用さぜうる組成物を提
供することを目的とする。

股薫六全解す−９犬跨曵千役 本発明者らは、かかる事情に鑑み、取り扱いが容易で、
かつ湿潤面に適用した場合に充分な付着性、局所滞留性
を発揮し、有効成分を持続的に放出する骨代謝治療薬、
とくに歯槽骨代謝治療用組成物を得るべく鋭意検討を行
なった結果、すでに出願中の軟膏基剤（特願昭６０−２
６３３１４号）に特定の骨代謝治療薬を配合したところ
、かかる組成物は長時間にわたり投与部位に滞留し、持
続的効果を発揮し得ることを見いだし本発明を完成する
に至った。

すなわち、本発明は、 （ａ）水溶性高分子物質と、多価アルコールとから形成
されるヒドロゲル、 （ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ１
アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲ８，また
はこれらの混合物からなる群から選ばれるメタアクリル
酸系コポリマー、（ｃ）該メタアクリル酸系コポリマー
を溶解するが、多価アルコールとは相溶性のない可溶化
剤、および （ｄ）骨代謝治療薬、またはその医薬上許容される塩か
らなる群より選ばれる活性成分からなり、該メタアクリ
ル酸系コポリマー；可溶化剤の重量比が１．２〜１．２
５であることを特徴とする歯槽骨代謝治療用組成物を提
供するものである。

本発明は、活性成分である骨代謝治療薬またはその医薬
」二許容される塩を、特定の混合物からなる基剤、すな
わちヒドロゲル、メタアクリル酸系コポリマーおよび可
溶化剤からなる混合物に配合する点に特徴を有する。

したがって、本発明の歯槽骨代謝治療用組成物は疾患部
位への付着性に優れ、しかも活性成分である骨代謝治療
薬がメタアクリル酸系コポリマー被膜により徐放化され
るため、疾患部位に対し長期間にわたり持続的効果を示
す。

そして前記の特異的組成物は、口腔内局所、例えば、歯
周ポケットや歯肉に直接投与することができ、長期にわ
たりその効果を発揮することにより歯槽骨のような局所
の骨組織に対して効果的な治療を行いうる。

７一 つぎに、本発明の歯槽骨代謝治療用組成物についてさら
に詳しく説明する。

本発明組成物の成分であるヒドロゲルを構成する水溶性
高分子物質は、該ヒドロゲルの他の構成成分である多価
アルコールに溶解するものが好ましい。かかる水溶性高
分子物質としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポ
リビニルピロリドン、カラギーナン、ローカストビーン
ガム、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キザ
ンタンガム、トラガカントガム、デンプンおよびスクシ
ノグルカンなどが挙げられる。これらは、単独もしくは
２種以上を組み合わせて用いることができる。

これらのうち、ヒドロキシエチルセルロースが特に好ま
しく、骨代謝治療薬に対し優れた徐放性を示す。

また水溶性高分子の配合量は組成物全量に対して０．２
〜１０重量％程度であるのが好ましい。

つぎに本発明にて用いられるヒドロゲルの他の成分であ
る多価アルコールとしては、グリセリン、エチレングリ
コール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール
、ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、■
、５−ペンタンンオールおよび１，３ブチレングリコー
ルなどが挙げられる。これらは、単独もしくは２種以上
を組み合わせて用いることができる。これらのうち、特
に口腔粘膜に対する刺激性の少ないグリセリン、プロピ
レングリコール、１．３−ブチレングリコールが好まし
い。

また多価アルコールの配合量は、組成物全量に対して５
０〜８５重量％であるのが好ましい。

なお、前記水溶性高分子物質と多価アルコールとのヒド
ロゲル中における配合比は、ｌ：９〜ｌ・４００である
のが好ましい。水溶性高分子物質の配合比がこれより少
ないと製剤上の安定性を保つことが困難であり、一方、
この範囲を越えると粘度が高くなりすぎ製法上、練合が
困難である。

また前記ヒドロゲルの組成物全量に対する配合量は、５
５〜９０重量％であるのが好ましい。配合量が、この範
囲をはずれると製剤上の安定性を保つことが困難である
。

つぎに、本発明組成物に用いられるメタアクリル酸系コ
ポリマーとしては、オイトラギッ１１Σとして知られる
アミノアルキルメタアクリレ−！・コポリマーＥ１ある
いはオイトラギソｌ−ＦＩ　Ｓ　ａして知られろアミノ
アルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、およびこれ
らの混合物が用いられろ。

該メタアクリル酸系コポリマーの配合量は、組成物全量
に対して、０５〜１０重端％であるのが好ましい。配合
量が０５重量％未満であると、有効成分の徐放的効果を
得ることが困難であり、一方、１０重量％を越えると、
粘性が高くなるため製法−に、練合が困難である。

つぎに、本発明で用いられる可溶化剤は、前記メタアク
リル酸系コポリマーを溶解するが、多価アルコールとは
相溶性のないものが用いられる。

かかる可溶化剤により組成物中でヒドロゲルが粒子状に
て均一に分散する。

かかる可溶化剤としては、トリアセチン、トリブヂリン
、ンアセチルエヂレングリコール等の低級多価アルコー
ルと低級脂肪酸とのエステル、あるいはセハノン酸ジエ
チル、フタル酸ジエチル、フタル酸ノブデル、アジピン
酸ノイソプロビルおよびコハク酸ノブチル等の低級アル
コールとジカルボン酸とのエステルが挙げられる。これ
らは、単独で用いてしよく、また２種以上を併用しても
よ円これらのうち、ｌ・リアセチンは安全性、使用感に
優れており、特に好ましい。

前記可溶化剤の組成物全量に対ずろ配合量（Ｊ、５〜２
５重指％であるのが好ましい。可溶化剤の配合量が、こ
の範囲をはずれると打効成分の徐放性を得ることは困難
である。

また、組成物に配合されるメタアクリル酸コポリマー　
可溶化剤の重量比は、１２〜１２５である。可溶化剤の
配合割合が前記の範囲より少なし）と製剤上不安定であ
り、また骨代謝治療薬の徐放的効果が得られない。一方
、可溶化剤の配合割合がこれより多いと、骨代謝治療薬
が速やかに溶出し所望の徐放性が得られない。

オなわら、組成物に配合されるメタアクリル酸コポリマ
ーと可溶化剤との割合について、つぎの−、−１１− とおり検刺した。日本薬局方の溶出試験法に規定された
試験装置の回転軸下部に金属性平板（５０ｘ５０ｍｍ）
を溶接し、これにハムスターから摘出した頬袋粘膜を延
展、固定１−ノコ。この粘膜トに軟膏剤〔組成・オイド
ラキッｌ−ＲＳの配合量２０．１ＸＯ，５，２０，５０
、＋０．０．２００重量％に対してトリアセヂンの配合
量、２５．５０、［０，０，２５０１５００，７５０重
量％、ヒトロキンエヂルセルＣ２−ス；２０重量％、残
部はグリセリン〕Ｉｇを塗布し、人工唾液中、３７℃に
おいて１１００ｒｐにて回転を行ない、粘膜へのイ・」
着性、滞留性を肉眼で判定した。その結果、トリアセヂ
ン　オイドラギッＩ−ＲＳの重量比が１・２〜１２５の
範囲で良好な滞留性が得られた。

なお、本発明組成物は、数％程度までの水を含有させる
ごとが可能である。

つぎに、本発明組成物中の活性成分である骨代謝治療薬
は、遊離の形態のものであ−〕でも、また医薬上許容さ
れる塩のいずれの形態であ−）で良く、例えば、メタン
ノア１；スポネ−１・、１−ヒドロキソメタンンポスホ
ネ−１−１Ｉ　、、−ヒドロキソエタン−１，１−ジス
ポネ−）・、１−ヒドロキンプロパン１．１−ンポスポ
ネ−！・、１−ヒドロキノブタン−１，ｉ−ジスポネ−
１・、ペンタン−１，１−ノポスホネー１−１ｌ−ヒド
ロキンペンクン−１，１−ジホスホネ−１・、１−ヒト
〔ノキノオクタン−１゜１−ノポスホネ−１・、ノナン
　１，１−ンポスホネ　１・、１−ヒＩＳｌ：Ｊギノノ
ナンー１．１−ンホスホネ−ト、１−ヒドロキノドデカ
ン−１，１−ノスポネ　ト、ジクロロメタンジポスホネ
−１・、シブロモメタンンホスホネ−１〜、３−アミノ
−１−ヒト〔ｌキノプロパン−１，１−ノスポネ−１・
なとのジホスホネート類化合物；レチノール、レチノイ
ン酸などのビタミンＡ類化合物；ビタミンＫ。

ビタミンに、、ビタミンに、なとのビタミン１く類化合
物、コレカルシフェロール、２５−ヒドロギシコレ力ル
ンフエｖ）−ル、１α−ヒドロキノコレカルシフ１０−
ル、１α−２５−ソヒドロギノコレカルノフェ［！−ル
、１α−２４−ノヒドロキノコレカルノフェロール、５
　、６−　トランス−２５−ヒドロキノコレカルンフェ
ロール、Ｉα−２２−ノヒドロキノコレカルノフェロー
ル、２４−２５−ノヒトロキンコレカルンフェロール、
ジヒドロタキステロールなどのビタミンＤ類化合物、プ
ロスタグランジンＥ１．プロスタグランジンＥ２、プロ
スタグランジンＦ２ｎなどのプロスタグランジン類、カ
ルシトニン、副甲状腺ホルモン、ステロイドホルモン、
テストステロン、アンドロゲン、エストロゲン、インツ
ユリン、コルヒチン、成長ホルモンなとのホルモン類、
オウロヂオマレイン酸ナトリウム、酢酸ガリウム、硝酸
ガリウム、フッ化ガリウム、シス−ジアミンジクロロ白
金（ＩＩ）、シス−ジアミン１．１−シクロブタンジカ
ルボギシル白金（■）、スピロゲルマニウムなどの金属
化合物；ソマトメジン、上皮成長因子（ＥＧＦ）、神経
成長因子（ＮＧＦ）、軟骨由来因子（ＣＤＦ）、ＢＤＧ
　Ｆ　（ｂｏｎｅ−ｄｅｒｉｖｅｄ　ｇｒｏｗｔｈ　ｆ
ａｃｔｏｒ）　、ＢＭＰ　（ｂｏｎｅ　ｍｏｒｐｈｏｇ
ｅｎｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎ）　、血小板由来成長因
子（ＦＤＣＦ）　、オステオネクヂン、オステオカルシ
ン、フイブロネクチン、ラミニンなどの成長因子類；イ
ンターロイキンＩ（ＩＬ−１）、インターロイキン２　
（ＩＬ−２）、インターロイキン３（ＩＬ−３）、破骨
細胞活性化因子（ＯＡＦ）などのサイトカインまたはリ
ンホカイン類；ヘパリン、硫酸ポリサッカライド、塩酸
プロメタシン、フルオロ酢酸、コンドロイチン硫酸カル
シウム、Ｌ−カルノシン、コラーゲン、グリコプロティ
ン、プロテオグリカン、ノアロブロチイン等が挙げられ
、これらを単独もしくは２種以上を組み合わせて用いる
ことができる。

また、これらの配合量は、薬効上の観点からビタミンＡ
類、ビタミンＤ類、ビタミンに類の場合は組成物全量に
対して１０−１６〜１Ｏ−７重量％程度、またノホスポ
ネ−１・類、プロスタグランジン類、ホルモン類、成長
因子類、金属類化合物、サイト力インまたはリンホカイ
ン類およびその他の薬物の場合、組成物全体に対して０
．０１〜１０重量％程度が好ましい。配合量がこれより
少ないと効果がなく、一方この範囲を越えると毒性が現
れたり、゛あるいは異常な石灰化などの副作用が生じＩ
５− 好ましくない。　したがって、本発明の歯槽骨代謝治療
用組成物の好ましい処方は、つぎのとおりである。

骨代謝治療薬　　　　　ｌｏ−１６〜１０−７重量％ま
たはその塩　　　　　または００１〜１００重量％ 水溶性高分子物質　　　０．２〜１０．０重量％可溶化
剤　　　　　　　５０〜２５０重量％メタアクリル酸系 コポリマー　　　　　０．５〜１０．０重量％多価アル
コール　　　　　　残部 本発明の歯槽骨代謝治療用組成物の調製は、従来公知の
製剤化技術により行なうことができる。

例えば、多価アルコールに所定量の水溶性高分子物質を
添加し、適宜加温して充分に混合溶解し、ついで冷却し
てヒドロゲルを得る。このヒドロゲルに骨代謝治療薬ま
たはその医薬上許容される塩を添加し、混合物を得る。

一方、前記メタアクリル酸系コポリマーを可溶化剤に溶
解して溶解液を調製し、これを前記の骨代謝治療薬また
はその医薬上許容される塩を含有する混合物中に混合し
、目的の組成物を得る。なお、骨代謝治療薬は単独もし
くは２種以上を併用して、多価アルコール、可溶化剤の
一方あるいは双方に溶解、あるいは懸濁させ、要すれば
薬剤の安定性を損なわない範囲で加熱を行なってもよい
。

本発明組成物の調製にあたっては、所定の成分を適宜能
の順序で配合してもよく、所望により、エタノールやイ
ソプロパツール、あるいは非イオン界面活性剤を適当量
添加してもよい。また、使用感を改善するために、ｄ１
ρ−メントール、チモール等の芳香剤を適当量添加して
もよい。

このようにして得られた組成物は、粘稠な液状ないしは
ペースト状を呈する。

実施例 さらに、本発明を実施例および試験例にもとづき、さら
に詳しく説明する。

実施例１ つぎの組成にて骨代謝性組成物を製造した。

Ｉα、２５−ノヒトロキノ　　　　　１０’−＋５ヒド
ロキンエヂルセルロース　　　４゜グリセリン　　　　
　　　　　７７．０トリアセヂン　　　　　　　　　　
１７０オイドラギツ）−ＲＳ　　　　　　　　　２　、
０グリセリンを１３５℃に加温後、ヒドロキシエチルセ
ルロースを加えて溶解した。溶解後冷却して、１α、２
５−ンヒトロギンコレ力ルシフＪロールを含んだエタノ
ール１０７ｉを添加、混合した。一方、オイトラギット
Ｒ９をトリアセチンに溶解し、得られた液を前記混合物
に加え、均一に混合して所望の組成物を得た。

実施例２ つぎの組成にて創代謝性組成物を製造した。

或−を−１災 ヒドロキシエチルセルロース　　　２．０グリセリン　
　　　　　　　　８４０ １・リアセチン　　　　　　　　　１２．０オイトラギ
ソトＲＳ　　　　　　　　　２　、０実施例１と同様に
グリセリンをヒ）・ロキノエチルセルロースに溶解し、
これに１α−ヒトロキノコレカルノフエロールを含んだ
エタノール１０μθを加え混合した。一方、オイ）・ラ
キットＲ８をトリアセチンに溶解し、得られた液を前記
混合物に加え、均一に混合して所望の組成物を得た。

実施例３ つぎの組成にて骨代謝性組成物を製造した。

成−ｊ　　　　　　　　重−財 プロスタクランノンＥ　２　　　　　　０　、５ギサン
タンガム　　　　　　　　　　０．５グリセリン　　　
　　　　　　　８３０セハンン酸ジエチル　　　　　　
１４０オイ）・ラギソトＲ８２，０ グリセリンを１２０℃に加温後、ギザンタンガ１２を加
えて溶解した。一方、オイドラギットＲ９をセハンン酸
ノエヂルに溶解し、ついでプロスタクランノンＥ２を加
え、得られた液を前記混合物に加え、均一に混合して所
望の組成物を得た。

実施例４ つぎの組成にて骨代謝性組成物を製造した。

−１，１−ジホスホネート ヒドロキシエチルセルロース　　　２．０グリセリン　
　　　　　　　　　８１．０トリアセヂン　　　　　　
　　　１４．０オイドラギソｌ−ＲＳ　　　　　　　　
　２゜０前記実施例１と同様にしてグリセリンにヒドロ
キシエチルセルロースを溶解した。溶解後、冷却して、
１−ヒドロキシエチリデン−１，１シポスポネ＝トを添
加、混合した。一方、オイトラギッ１−　ＲＳをトリア
セチンに溶解し、得られた液を前記混合物に加え、均一
に混合して所望の組成物を得た。

実施例５ つぎの組成にて骨代謝性組成物を製造した。

成−分　　　　　　　重１！ ンクロ［ｌメヂレン　　　　　　　　５０ジホスホネー
ト ポリビニルピロリドン　　　　　　　２．０プロピレン
グリコール　　　　　７１０フタル酸ジブデル　　　　
　　　１８．０才イ１〜ラギッｌ−Ｅ　　　　　　　　
　　４　、０プロピレングリコールを６５°Ｃに加温後
、ポリビニルピロリドンを加えて溶解した。溶解後、４
０°Ｃに冷却してジクロロメヂレンジホスポネートを添
加、混合した。一方、オイドラギットＥをフタル酸ジブ
デルに溶解し、得られたに液を前記混合物に加え均一に
混合して所望の組成物を得た。

試験例Ｉ（付着性試験） 前記実施例にて得られた骨代謝組成物の付着性を測定し
た。

日本薬局方の溶出試験法に規定された試験装置の回転軸
下部に金属性平板（５０Ｘ　５０ｍｍ）を溶接し、これ
にハムスターから摘出した頬袋粘膜を延展、固定した。

この粘膜」二に実施例１〜５にて得られた各試験サンプ
ル１ｇを塗布し、人工唾液中、３７℃において１１００
ｒｐにて回転を行ない、粘膜への付着時間を測定した。

なお、対照として、つぎの処方の組成物を用い、同様に
試験を行なった。

成　　分　　　　　　　　重量％ 対照例ＩＩα、２５−ジヒドロキシ　　１０−１５コレ
カルシフエロール 親水軟膏　　　　　　　１００．０ 対照例２　２４．２５ジヒドロキシ　　　　　１Ｏ−５
コレカルシフエロール 親水軟膏　　　　　　　１００．０ 対照例３　プロスタグランジンＥ、　　　０．５親水軟
膏　　　　　　　　９９．５ 対照例４１−ヒドロキシエチリデン　　１．０−１．１
−ジホスホネート 親水軟膏　　　　　　　　９９．０ 対照例５　ジクロロメチレン　　　　　５．０ジホスポ
ネート 親水軟膏　　　　　　　　９５．０ 結果をつぎの第１表に示す。

第１表 試験組成物　　　　　付着時間（分） 実施例１　　　　　　１１５ 〃　　２　　　　　１４５ 〃　　３　　　　　１３８ 〃　　４　　　　　１４０ 〃　　５　　　　　１２８ 対照例１　　　　　　　３５ 〃　　２　　　　　　４３ 〃　　３　　　　　　３０ 〃　　４　　　　　　３７ 〃　　５　　　　　　２８ 第１表から明らかなごとく本発明の組成物は、優れた付
着性を有し、長時間にわたり粘膜に付着することがわか
った。

試験例２（組成物の放出性試験） 前記実施例１〜５、および対照例１〜５の組成物それぞ
れ２００ｍｇを水２０ｍ（！中３７℃にてインキュベー
トし、下記の分析方法により、所定時間にお（Ｊる試験
液中への薬剤溶出率（％）を算出した。なお、薬物が高
濃度にて放出されている場合は、適度の希釈を行なった
。また必要に応じ０．４５μ次のフィルターで濾過後足
量した。

分析法 実施例Ｉ　対照例１　　ｒａｄｉｏ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ
　ａｓｓａｙ法実施例２　対照例２　　Ｃｏｍｐｅｔｉ
ｔｉｖｅ　ｐｒｏｔｅｉｎｂｉｎｄｉｎｇ　ａｓｓａｙ
法 実施例３　対照例３　　高速液体１ａマトグ５７法実施
例４　対照例４　　高周波誘導結合プラズマ発光分析法 実施例５　対照例５　高周波誘導結合プラズマ発光分析
法 結果を第２表に示す。

第２表より明らかなごとく、本発明の歯槽骨代謝治療用
組成物は、骨代謝治療薬を持続的に徐々に溶出している
（徐放性を有する）ことがわかる。

試験例３（組成物の使用試験１） つぎに本発明の歯槽骨代謝治療組成物を用いた結果につ
いて述べる。

歯利矯正治療においては、従来より持続的な物理的矯正
力により歯牙移動が行われているが、骨の吸収機転を活
性化し歯牙移動速度を促進することが期待される骨代謝
治療薬の１つであるプロスタクランノンＥ、、（ＰＧＥ
２）を配合した歯槽骨代謝治療用組成物を用いて、動物
実験により歯槽骨吸収促進効果を試験した。

本発明の組成物の使用試験は、Ｙａｍａｚａｋｉらの方
法（Ｊ　、　Ｄｅｎｔ、　Ｒｅｓ、　５９，１６３５．
１９８０）に準じ、ラットによる人為的歯牙移動モデル
（Ｗａｌｄｏ法）により行った。体重的３００ｇのＷｉ
ｓｔａｒ系雄ラットのう１−顎第１−第２大臼歯間に矯
正用のゴ１３バントを挿入し、無投与群と試験サンプル
投与群に区分して行った。なおモデルは１群８匹のラッ
ト３２６一 群を使用した。

コントロール１旧こ（ｊ１矯正用ゴムハントを［１歯間
に挿入しただけとする。

試験群には実施例３および対照例３の組成物を１日１回
５０ｍｇ、ラットの上顎［］歯部歯肉に塗布した。この
作業は矯正用ゴムバント挿入直後から３回連続で実施し
た。

（判定基亭） 矯正用ゴムバンド挿入後、３日日にラットをと殺した。

常法にもとづき上顎臼歯部の標本を、固定、脱灰後、Ｔ
−Ｔ　、　Ｅ染色標本とした。鏡見下、歯槽骨の一定面
積内の破骨細胞数を計測して歯槽骨吸収活性の指標とし
た。結果をつぎの第３表に示す。

第３表 一〕捜５ａ−−峡滑舞」線数」）− コントロール群　　　　　４．８ 実施例　　３群　　　２２．１ 対照　３群　　７．５ 第３表の結果から明らかなごとく、骨代謝性薬物の一つ
であるところのＰＧＥ２を配合した、本発明の歯槽骨代
謝治療用組成物は歯槽骨吸収を著明に促進し、歯牙移動
に対し良好な治療効果があることが判明した。

試験例４（組成物の使用試験■） つぎに本発明の歯槽骨代謝治療用組成物の他の使用例に
ついて記載する。

従来より歯周疾患、いわゆる歯槽膿漏は細菌の感染に起
因する疾患であると考えられている。すなわち、歯牙に
おける細菌の堆積物である歯垢、歯石の沈着に端を発し
、これに起因する歯肉の炎症の進展に伴って、歯肉上皮
や結合織の破壊あるいは歯槽骨の吸収を引き起こす。か
かる歯周疾患における歯槽骨吸収を阻害する効果が期待
される骨代謝性薬物であるジホスホネート化合物（臼歯
周誌、、　２７．５１．１９８５）を配合した歯槽骨代
謝治療用組成物を用いて動物実験により歯槽骨の吸収阻
害に対する治療効果を検討した。

本発明の組成物の使用試験は、Ｊ、　Ｐｅｒｉｏｄｏｎ
ｔａｌＲｅｓｅａｒｃｈ　１８．１１１０−１１１７　
（１９８３）に記載の方法に準じ、ハムスターのモデル
を使用して１２週間で行った。該期間のうち、ソフトフ
ードを与え歯槽骨の吸収を起こさせる前半６週間と試験
サンプルを与える後半６週間とに区分した。なお、モデ
ルは１群６匹のハムスター６群を使用した。その結果を
第４表に示す。

コントロール群には１２週間、通常の固形飼料を与えた
。また、未処理群には１２週間粉末飼料（Ｄｉｅｔ２０
００）を与えた。

一方、各試験群には１２週間未処理群と同様の粉末飼料
を与えるとともに実施例４および５並びに対照例４およ
び５の組成吻合５０ｍｇを１日１回、後半６週間にわた
りハムスターの下顎臼歯部歯肉に塗布した。

（判定基準） 下顎骨標本におけるセメント質とエナメル質の境界（Ｃ
ＥＪ）から歯槽骨頂（ＡＭ）までの距離を指標とした。

結果をつぎの第４表に示す。

＝２９− 第４表 コントロール群　　　　３０８５ 未処理群　　４９０．９ 実施例４群　　３８２．８ 実施例５群　　４０５．７ 対照例４群　　４６７　、１ 対照例５群　　４８０．８ 第４表より明らかなごとく、ジホスホネート化合物を配
合した本発明の歯槽骨代謝治療用組成物は、歯槽骨の吸
収に対し、良好な治療効果があることか判明した。

発明の効果 以上述べたごとく、本発明の歯槽骨代謝治療用組成物は
疾患部位への付着性に優れ、しかも活性成分である骨代
謝治療薬がメタアクリル酸系コポリマー被膜により徐放
化されるため、疾患部位に３０一 対し長期にわたり持続的な薬物の放出が行なわれる。し
たがって、本発明組成物は、骨組織、特に歯槽骨に対す
る治療を目的とし、口腔内局所、例えば歯周ポケットや
歯肉に直接投与することができ、歯槽骨に対し長期にわ
たり優れた効果を発揮するものである。

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ａ）水溶性高分子物質と、多価アルコールとか
   ら形成されるヒドロゲル、 （ｂ）アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、
   アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、また
   はこれらの混合物からなる群から選ばれるメタアクリル
   酸系コポリマー、 （ｃ）該メタアクリル酸系コポリマーを溶解するが、多
   価アルコールとは相溶性のない可溶化剤、および （ｄ）骨代謝治療薬、またはその医薬上許容される塩か
   らなる群より選ばれる活性成分 からなり、該メタアクリル酸系コポリマー：可溶化剤の
   重量比が１：２〜１：２５であることを特徴とする歯槽
   骨代謝治療用組成物。
2. （２）ヒドロゲル中の水溶性高分子物質の配合量が、組
   成物全体に対して０．２〜１０重量％である前記第（１
   ）項の歯槽骨代謝治療用組成物。
3. （３）ヒドロゲル中の水溶性高分子物質と多価アルコー
   ルとの重量配合比が１：９〜１：４００である前記第（
   １）項の歯槽骨代謝治療用組成物。
4. （４）水溶性高分子物質が、ポリビニルアルコール、ポ
   リビニルピロリドン、カラギーナン、ローカストビーン
   ガム、グアーガム、ヒドロキシエチルセルロース、キサ
   ンタンガム、トラガカントガム、デンプンおよびスクシ
   ノグルカンからなる群より選ばれた１種または２種以上
   の水溶性高分子物質である前記第（１）項の歯槽骨代謝
   治療用組成物。
5. （５）水溶性高分子物質が、ヒドロキシエチルセルロー
   スである前記第（１）項の歯槽骨代謝治療用組成物。
6. （６）多価アルコールが、グリセリン、エチレングリコ
   ール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、
   ジプロピレングリコール、ヘキシレングリコール、１，
   ５−ペンタンジオールおよび１，３ブチレングリコール
   からなる群から選ばれた１種または２種以上の多価アル
   コールである前記第（１）項の歯槽骨代謝治療用組成物
   。
7. （７）多価アルコールが、グリセリン、プロピレングリ
   コール、または１，３−ブチレングリコールである前記
   第（１）項の歯槽骨代謝治療用組成物。
8. （８）メタアクリル酸系コポリマーの配合量が、組成物
   全体に対して０．５〜１０重量％である前記第（１）項
   の歯槽骨代謝治療用組成物。
9. （９）可溶化剤の配合量が、組成物全体に対して５〜２
   ５重量％である前記第（１）項の歯槽骨代謝治療用組成
   物。
10. （１０）可溶化剤が低級多価アルコールと低級脂肪酸と
    のエステル、および低級アルコールとジカルボン酸との
    エステルからなる群より選ばれる前記第（１）項の歯槽
    骨代謝治療用組成物。
11. （１１）可溶化剤が、トリアセチン、トリブチリン、ジ
    アセチルエチレングリコール、セバシン酸ジエチル、フ
    タル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、アジピン酸ジイソ
    プロピルおよびコハク酸ジブチルからなる群より選ばれ
    る前記第（１０）項の歯槽骨代謝治療用組成物。
12. （１２）骨代謝治療薬がジホスホネート類、ビタミンＡ
    類、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類、プロスタグランジン
    類、ホルモン類、成長因子類、金属類化合物、サイトカ
    インまたはリンホカイン類である前記第（１）項の歯槽
    骨代謝治療用組成物。
13. （１３）ビタミンＡ類、ビタミンＤ類、ビタミンＫ類を
    組成物全体に対して１×１０＾−＾１＾６〜１０＾−＾
    ７重量％含有する前記第（１）項の歯槽骨代謝治療用組
    成物。
14. （１４）ジホスホネート類、プロスタグランジン類、ホ
    ルモン類、成長因子類、金属類化合物、サイトカインま
    たはリンホカイン類を組成物全体に対して０．０１〜１
    ０重量％含有する骨代謝治療用組成物。