JP4932136B2 - 抗菌性カチオン性ペプチドおよびそれらの処方物 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、感染性疾患の処置に関し、そしてより詳細には、治療用途のために処方された抗菌性カチオン性ペプチドを含む組成物に関する。
今世紀の間、現代社会は、例えば、ワクチンの使用、薬物(例えば、抗生物質)の使用および厳しい公衆衛生測定の使用によって感染性疾患の制御に成功してきた。これらの利点は、感染性疾患の原因となる因子(これらの因子は、細菌、真菌、原生生物、およびウイルスを含む)を首尾よく同定することによって対応されてきた。従って、健康な宿主の免疫応答は別として、抗生物質治療レジメンは、現在、開発国において、最も感染性の疾患を処置するための主要な処置単位を示す。対照的に、感染性疾患は、適切な公衆衛生の欠如および結果として生じる乏しい衛生、ならびに免疫無防備状態の個体に起因して、開発国にとって重大な懸念のままである。しかし、抗生物質の使用が広がったことに起因して、1つ以上の抗生物質に対する薬物耐性が、以前処置可能であった多くの感染性疾患(例えば、Staphylococcal感染)を制御することについて、世界中でますます共通な問題になってきている。従って、薬物耐性微生物が原因の感染は難治性性質なので、院内感染(すなわち、病院内で発生する感染)および医療装置への内在に関連する感染の処置は、より困難になっており、これは、重大な世界中の臨床的懸念である。
本発明は、抗菌性カチオン性ペプチド、特に、インドリシジンペプチドおよびそのアナログまたは誘導体、ならびに多様な治療セッティング(例えば、外来性の物体に関連する感染性疾患、原発感染部位または第一の疾患状態から発生する二次感染の処置または予防のような)において使用するためのこのようなペプチドの処方物を提供する。
上記のように、本発明は、感染性疾患を処置および/または予防するために抗菌性カチオン性ペプチドを使用するための組成物ならびに方法を提供する。従って、本発明は、一般に、抗菌性カチオン性ペプチドが、そのインビボおよびインビトロの安定性、放出半減期ならびに抗菌活性を最大化するために、臨床的に適切な濃度で処方され得るという、驚くべき知見に関する。本発明によれば、本明細書中に記載されるような抗菌性カチオン性ペプチド(例えば、インドリシジンおよびその誘導体またはアナログ)の処方物は、(例えば、院内感染、挫瘡ならびに例えば、皮下注射針およびカテーテルの使用における血管内浸透に関連する感染の処置および予防における)種々の治療設定において使用するための新規かつ有用な組成物を提供する。本発明における使用ならびに予防的処方物および治療的使用に適切なカチオン性ペプチドは、以下により詳細に考察される。本明細書中に引用される任意の濃度範囲は、他に示されない限り、範囲内の任意の整数およびその分数(例えば、この整数の1/10および1/100)の濃度を含むことが理解されるべきである。
本発明は、一般に、本明細書中に記載される処方物において使用するための、種々の方法(例えば、化学的方法または組換え方法)によって生成され得る抗菌性カチオン性ペプチドに関する。適切な抗菌性カチオン性ペプチドとしては、単離された天然に存在するカチオン性ペプチドおよびその誘導体またはアナログが挙げられるが、これらに限定されない。「単離されたペプチド、ポリペプチドまたはタンパク質」は、このポリペプチドに天然に付随する細胞性成分(例えば、炭水化物、脂質、核酸(DNAもしくはRNA)または他のタンパク質性不純物を実質的に含まないアミノ酸配列である。好ましくは、単離されたポリペプチドは、所望の用量での治療的使用について、十分に純粋である。
カチオン性ペプチドをコードする核酸分子は、天然の供給源から単離され得るか、核酸分子の自動合成により得られ得るか、または抗菌性カチオン性ペプチド遺伝子の公知のヌクレオチド配列に基づくヌクレオチド配列を有するオリゴヌクレオチドプライマーを用いるポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を用いることによって得られ得る。後者のアプローチにおいて、カチオン性ペプチド遺伝子は、相互プライミングオリゴヌクレオチド(mutually priming oligonucleotide)を使用して合成される(例えば、Ausubelら(編),Short Protocols in Molecular Biology,第3版,8−8〜8−9頁,John Wiley & Sons,1995を参照のこと、これは、本明細書中において以後、「Ausubel(1995)」と呼れる)。ポリメラーゼ連鎖反応を使用する確立された技術は、少なくとも2キロベースの長さのDNA分子を合成する能力を提供する(Adangら,Plant Molec.Biol.21:1131,1993;Bambotら,PCR Methods and Applications 2:266,1993;Dillonら,「Use of the Polymerase Chain Reaction for the Rapid Construction of Synthetic Genes,「Methods in Molecular Biology,15巻:PCR Protocols:Current Methods and Applications,White(編),263−268頁,Humana Press,Inc.,1993;Holowachukら,PCR Methods Appl.4:299,1995)。
本発明の抗菌性カチオン性ペプチド、およびそのアナログまたは誘導体が、単独でかまたは抗菌剤もしくは別のアナログと組み合わせてかのいずれかで、一連のアッセイを使用する抗生物質治療剤としてのそれらの可能性について評価される。好ましくは、全てのペプチドがインビトロで最初に評価され、最も見込みのある候補は、インビボでのさらなる評価のために選択され、次いで、候補が、前臨床研究のために選択される。このインビトロアッセイとしては、抗菌活性、毒性、溶解性、薬理学、二次構造、リポソーム透過化処理などの測定が挙げられる。インビボアッセイとしては、動物モデルにおける効力(抗原性、毒性など)の評価が挙げられる。一般的に、インビトロアッセイは、最初に実施され、その後インビボアッセイが実施される。
カチオン性ペプチド(例えば、インドリシジン(indolicidin)アナログを含む)は、例えば、アガロース希釈MICアッセイ、液体希釈法、タイムキル(time−kill)アッセイ、または等価法(equivalent method)によって評価される。抗菌活性は,微生物(例えば、細菌、真菌)の増殖または死滅の阻害として測定される。
インビトロアッセイからの結果に基づいて選択されたペプチドおよびそのアナログまたは誘導体は、効力、安定性などについてさらにインビボで試験され得る。種々の方法および動物モデルが、選択された候補ペプチドおよびそのアナログまたは誘導体の抗菌活性を、微生物感染を回復させるそれらの能力について、インビボで評価するために利用可能である。これらのアッセイにおいて、ペプチドは、ビヒクルのみでの阻止と比較して、微生物増殖の阻害が統計学的に有意である場合、治療剤として有用である。この測定は、体液または身体部位から単離された培養物から直接的にかまたは感染した動物の生存率を評価することによって間接的に、なされ得る。
上記したように、本発明は、本明細書中に記載されるような、治療的に有効な量の抗菌性カチオン性ペプチド、好ましくは、インドリシジンまたはそのアナログもしくは誘導体を、患者に投与することによって感染を処置および予防するための方法を提供する。抗菌性カチオン性ペプチドは、本発明の方法において使用される場合、好ましくは、薬学的組成物の一部である。この薬学的組成物は、少なくとも1種の薬学的に受容可能なビヒクル、キャリア、希釈剤、または賦形剤を含み、さらに、1種以上の抗菌性カチオン性ペプチドおよび必要に応じて、他の成分も含む。治療用途のための薬学的に受容可能な賦形剤は、薬学的分野において周知であり、本明細書中および例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Co.(A.R.Gennaro(編)第18版、1990)およびCRC Handbook of Food、Drug、and Cosmetic Excipients、CRC Press LLC(S.C.Smolinski(編)、1992)に記載される。
(カチオン性ペプチドおよびアナログの合成精製および特徴付け)
ペプチド合成は、標準的な固相Fmocタンパク質ストラテジーに基づく。使用される機器は、9050 Plus PepSynthesiser(PerSeptive BioSystems,Inc.)である。ポリエチレングリコールポリスチレン(PEG−PS)移植片樹脂は、C末端アミド合成のためのFmoc保護アミノ酸リンカーを用いて誘導体化した固相として使用される。HATU(O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート)は、カップリング試薬として使用される。合成の間、カップリング工程は、アミノ酸が高い収率で取り込まれることが保証されるように連続的にモニターされる。このペプチドを、トリフルオロ酢酸および適切なスカベンジャーを使用して固相樹脂から切断し、そして粗ペプチドを、分取用逆相クロマトグラフィーを使用して精製する。代表的に、このペプチドを、トリフルオロ酢酸塩として調製するが、他の塩(例えば、酢酸塩、塩化物、硫酸塩)もまた、塩交換によって調製され得る。
Nt−グルコシル−11J36CN
Nt−グルコシル−11J38CN
Nt接頭語=N−末端改変
CN接尾語=アミド化C末端
H接尾語=C末端のホモセリン
M接尾語=MAP分枝ペプチド
R接尾語=レトロ合成化ペプチド
Orn=オルニチン
Dab=ジアミノ酪酸
大文字=L−エナンチオマーアミノ酸
小文字=D−エナンチオマーアミノ酸
(実施例2)
(改変ペプチドの合成)
抗菌性カチオン性ペプチド(例えば、インドリシジンアナログまたはその誘導体)を、合成における改変アミノ酸の使用または合成後改変のいずれかによって改変し、元のペプチドの物理学的特性を変更する。このような改変としては以下が挙げられる:N末端でのアセチル化、Fmoc誘導体化N末端、ポリメチル化(polymethylation)、ペルアセチル化(peracetylation)および分枝化誘導体。本明細書中に記載の手順を使用して改変されたペプチドを、表4に列挙する。
樹脂からペプチドを切断し、そしてペプチドを脱保護する前に、完全に保護されたペプチドを、室温にて1時間、DMF中のN−アセチルイミダゾール(これは、α−N末端で選択的な反応を生じる)で処理する。次いで、このペプチドを脱保護/切断し、そして改変していないペプチドを精製する。
最終的なFmoc脱保護工程を行なわない場合、α−N末端Fmoc基は、ペプチド上に残ったままである。次いで、このペプチドを、側鎖脱保護/切断し、そして改変していないペプチドを精製する。
メタノール溶液中の精製ペプチドを、過剰の重炭酸ナトリウム、次いで過剰のヨウ化メチルで処理する。この反応混合物を、室温にて一晩撹拌し、有機溶媒で抽出し、中和し、そして改変されていないペプチドを精製する。この手順を使用すると、ペプチドは完全にはメチル化されない;11CNのメチル化は、平均6メチル基を生じる。従って、改変ペプチドは、メチル化産物の混合物である。
DMF溶液中の精製ペプチドを、撹拌しながら氷上で0℃まで冷却する。2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートおよびN−メチルモルホリンを、ペプチド溶液に添加する;この反応混合物を氷浴中から取り出し、そして反応混合物が室温まで上昇するまで1時間撹拌する。水を添加し、そして得られたカプロラクタムペプチド溶液を、C8 RP−HPLCによって精製する。
DMF溶液中の精製ペプチドを、N−アセチルイミダゾールで、1時間室温にて処理する。粗産物を濃縮し、水に溶解し、凍結乾燥し、水に再溶解し、そして改変していないペプチドを精製する。一級アミン基の完全なアセチル化が観察される。
分枝ペプチドを、樹脂への4分枝コア結合または8分枝コア結合上で合成する。合成および脱保護/切断は、改変していないペプチドについて行う。これらのペプチドを、4Mの塩酸グアニジン次いで水に対する透析によって精製し、そして質量分析器によって分析する。
アガロース希釈アッセイは、ペプチドおよびペプチドアナログの抗菌アッセイを測定する。活性を、ペプチドの最小阻止濃度(MIC)(μg/ml)として表す。
(低フローセルを使用しての局所的処方物のためのインビトロ薬物放出方法)
低フローセルを使用しての局所的処方物のためのインビトロ薬物放出方法を使用して、実験的処方物からのペプチドの放出を試験する。細胞は、浸透性の合成膜(Tuffryn,Gelman)によって下部(レセプター)チャンバーから物理的に分離された上部(ドナー)チャンバーから構成される。全部で1gの候補処方物を、ドナーチャンバーに置く。レセプター流体(水に希釈、37℃)を、2ml/hでレセプターチャンバーを通ってポンピングする。画分を、様々な時間間隔で回収した。画分をバイアルに回収し、そして1画分あたりの回収されたレセプター流体の量(g)を記録した。このレセプター流体中の薬物濃度を、Nova Pak C8カラムでRP−HPLCによって測定した。このカラムを、アセトニトリル(20%〜40%の勾配)で、溶媒として0.1%水性トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル中の0.1%トリフルオロ酢酸を使用して、10分間にわたって溶出した。流速は1ml/分であった。
(水性1.0%カチオン性ペプチドゲルの抗菌活性)
この研究の目的は、以下に対しての1.0%抗菌性カチオン性ペプチドゲルの抗菌活性を評価することであった:Pseudomonas aeruginosa PA004;Candida albicans CA002;Staphylococcus aureus SA016;およびStaphylococcus epidermidis SE010。手短に言えば、2g部分の11B7CN 1.0%ゲルに、16本の50mL管の各々に無菌的に移す。4つの管(各細菌について1つ)を、0日目、1日目、3日目および7日目としてラベルを付けた。コントロールとして、2g部分のビヒクル(抗菌性カチオン性ペプチド1.0%を含まないゲル)を、16本の50mL管の各々に無菌的に移し、そして上記のようにラベルを付けた。
本明細書中で言及したおよび/または出願データシートに列挙した上記の全ての米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許刊行物は、参考として本明細書中にその全体が援用される。
Claims (41)
- 感染を処置または予防するために使用するための組成物であって、0.01%〜10%(重量/重量)の範囲の濃度の抗菌性カチオン性ペプチド、0.5%〜5%(重量/重量)の範囲の濃度の増粘剤、溶媒、および1mM〜200mMの濃度の範囲のモノカルボキシレート緩衝剤を含み、ここで、該カチオン性ペプチドが35アミノ酸までのペプチドであり、以下の配列:
11B7CN(配列番号23)、11B32CNR(配列番号33)、11B36CN(配列番号34)、11F4CN(配列番号58)、11F5CN(配列番号60)、11F12CN(配列番号62)、11F17CN(配列番号63)、11F50CN(配列番号64)、11F56CN(配列番号65)、11F63CN(配列番号66)、11F64CN(配列番号67)、11F66CN(配列番号68)、11F67CN(配列番号69)、11F68CN(配列番号70)、11F93CN(配列番号71)、11J02CN(配列番号98)、11J02ACN(配列番号99)、11J30CN(配列番号100)、11J36CN(配列番号101)、11J38CN(配列番号102)、11J58CN(配列番号103)、11J67CN(配列番号104)、11J68CN(配列番号105)、Nt−アクリロイル−11B7CN(配列番号119)、Nt−グルコシル−11J36CN(配列番号120)、またはNt−グルコシル−11J38CN(配列番号121)
のうちの1つを含み;
ここで、該増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり、該溶媒が水であり、20%(重量/重量)までの濃度のグリセリンを含み、該モノカルボキシレート緩衝剤がラクテートであり、そして該組成物がゲルであり、3〜8の範囲のpHを有する、
組成物。 - 前記カチオン性ペプチドが、以下のアミノ酸配列:
11B7CN(配列番号23)、11F4CN(配列番号58)、11J02CN(配列番号98)、11J30CN(配列番号100)、11J36CN(配列番号101)、Nt−アクリロイル−11B7CN(配列番号119)、またはNt−グルコシル−11J36CN(配列番号120)
のうちの1つを含む、請求項1に記載の組成物。 - 前記カチオン性ペプチドが、アミノ酸配列11B7CN(配列番号23)を含む、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物であって、該組成物中の前記カチオン性ペプチドの濃度が、0.5%〜5%(重量/重量)の範囲内または1%〜3%(重量/重量)の範囲内である、組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物であって、該組成物中の前記カチオン性ペプチドの濃度が、4%〜6%(重量/重量)の範囲内である、組成物。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の組成物であって、前記増粘剤が、1%〜3%(重量/重量)の範囲の濃度または1%〜2%(重量/重量)の範囲の濃度である、組成物。
- デキストラン、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選択される第2の増粘剤をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の組成物。
- グリセリンが、9%〜11%(重量/重量)の範囲の濃度である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
- 3.5〜7の範囲のpHを有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、4mM〜6mMの範囲の濃度である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- 保存剤をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記保存剤が、安息香酸、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの組み合わせを含む、請求項11に記載の組成物。
- 薬学的組成物であって、
0.01%〜10%(重量/重量)の範囲の濃度の抗菌性カチオン性ペプチド;
0.5%〜5%(重量/重量)の範囲の濃度の増粘剤;
水、グリセリン、プロピレングリコール、イソプロパノール、エタノール、およびメタノールから選択される溶媒、ならびに
1mM〜200mMの範囲の濃度のモノカルボキシレート緩衝剤を含み、
ここで、該カチオン性ペプチドが35アミノ酸までのペプチドであり、以下の配列:
11B7CN(配列番号23)、11B32CNR(配列番号33)、11B36CN(配列番号34)、11F4CN(配列番号58)、11F5CN(配列番号60)、11F12CN(配列番号62)、11F17CN(配列番号63)、11F50CN(配列番号64)、11F56CN(配列番号65)、11F63CN(配列番号66)、11F64CN(配列番号67)、11F66CN(配列番号68)、11F67CN(配列番号69)、11F68CN(配列番号70)、11F93CN(配列番号71)、11J02CN(配列番号98)、11J02ACN(配列番号99)、11J30CN(配列番号100)、11J36CN(配列番号101)、11J58CN(配列番号103)、11J67CN(配列番号104)、11J68CN(配列番号105)、Nt−アクリロイル−11B7CN(配列番号119)、Nt−グルコシル−11J36CN(配列番号120)、またはNt−グルコシル−11J38CN(配列番号121)
のうちの1つを含み;そして
ここで、該増粘剤がヒドロキシエチルセルロースであり、該組成物がゲルであり、3〜8の範囲のpHまたは3.5〜7の範囲のpHを有する、
組成物。 - 請求項13に記載の組成物であって、前記抗菌性カチオン性ペプチドが、以下の配列:11B7CN(配列番号23)、11F4CN(配列番号58)、11F5CN(配列番号60)、または11J02CN(配列番号98)のうちの1つである、組成物。
- 前記緩衝剤がラクテートであり;そして
前記溶媒が水であり、20%までの濃度のグリセリンを含む、請求項13または14に記載の組成物。 - 前記増粘剤が、1%〜3%(重量/重量)の範囲の濃度であるか、または1%〜2%(重量/重量)の範囲の濃度であり;
前記溶媒が水であり、そして0.1%〜20%(重量/重量)の範囲の濃度のグリセリンを含むか、または9%〜11%(重量/重量)の範囲の濃度のグリセリンを含み;そして
pHが3.5〜7の範囲である、請求項15に記載の組成物。 - 前記緩衝剤が、4mM〜6mMの範囲の濃度である、請求項13〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、4mM〜6mMの範囲の濃度のラクテートであり、
ここで、前記増粘剤が,1.2%〜1.8%(重量/重量)の範囲の濃度であり;
ここで、前記溶媒が、9%〜11%(重量/重量)の範囲の濃度のグリセリンおよび85%〜90%(重量/重量)の範囲の濃度の水を含み;そして
ここで、pHが3.5〜7の範囲である、
請求項13または14に記載の組成物。 - 前記緩衝剤が、4mM〜6mMの範囲の濃度のラクテートであり、
ここで、前記溶媒が、45%〜55%(重量/重量)の範囲の濃度のエタノールおよび44%〜54%(重量/重量)の範囲の濃度の水を含み;そして
ここで、pHが3.5〜7の範囲である、
請求項13または14に記載の組成物。 - 請求項13または14に記載の組成物であって、さらに、保存剤を含み、ここで、該保存剤は、20mM〜30mMの範囲の濃度の安息香酸であり、
ここで、前記増粘剤が,1.2%〜1.8%(重量/重量)の濃度であり;
ここで、前記溶媒が、9%〜11%(重量/重量)の範囲の濃度のグリセリンおよび85%〜90%(重量/重量)の範囲の濃度の水を含み;そして
ここで、pHが3.5〜4.7の範囲である、
組成物。 - 保存剤をさらに含む、請求項13〜16のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記保存剤が、安息香酸、ベンジルアルコール、フェノキシエタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはそれらの組合せを含む、請求項21に記載の組成物。
- レチノイド、ビタミンD3、およびコルチコステロイド、ならびにそれらのアナログまたは誘導体から選択される座瘡医薬をさらに含む、請求項13または14に記載の組成物。
- 前記カチオン性ペプチドが、0.8%〜1.2%(重量/重量)の範囲の濃度または2.5%〜3.5%(重量/重量)の範囲の濃度である、請求項18〜請求項20のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カチオン性ペプチドが、0.5%〜5%(重量/重量)の範囲の濃度、または1%〜3%(重量/重量)の範囲の濃度である、請求項13〜請求項23のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記カチオン性ペプチドが、4%〜6%(重量/重量)の範囲の濃度である、請求項13〜請求項23のいずれか1項に記載の組成物。
- 抗菌性カチオン性ペプチド、増粘剤、および溶媒を含む、感染を処置または予防するために使用するための組成物であって、該カチオン性ペプチドは、アミノ酸配列11B7CN(配列番号23)を含む35アミノ酸までのペプチドであり、該増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロースであり、そして該溶媒はグリセリンである、組成物。
- 前記カチオン性ペプチド11B7CN(配列番号23)が、2.0%〜4.0%(重量/重量)の範囲の濃度である、請求項27に記載の組成物。
- 前記カチオン性ペプチド11B7CN(配列番号23)が、2.5%(重量/重量)の濃度である、請求項28に記載の組成物。
- 前記カチオン性ペプチド11B7CN(配列番号23)が、3.0%(重量/重量)の濃度である、請求項28に記載の組成物。
- 前記グリセリンが0.1%〜20%(重量/重量)の範囲の濃度であるか、または9%〜11%(重量/重量)の範囲の濃度である、請求項27に記載の組成物。
- 前記グリセリンが、10%(重量/重量)の濃度である、請求項31に記載の組成物。
- 前記ヒドロキシエチルセルロースが、0.5%〜5.0%(重量/重量)の範囲の濃度である、請求項27に記載の組成物。
- 前記ヒドロキシエチルセルロースが、1.0%〜3.0%(重量/重量)の範囲の濃度である、請求項28に記載の組成物。
- 前記ヒドロキシエチルセルロースが、2.0%(重量/重量)の濃度である、請求項33に記載の組成物。
- 保存剤をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記保存剤が安息香酸を含む、請求項36に記載の組成物。
- 緩衝剤をさらに含む、請求項27に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、モノカルボキシレートまたはジカルボキシレートを含む、請求項38に記載の組成物。
- 前記緩衝剤が、モノカルボキシレートを含む、請求項39に記載の組成物。
- 抗菌性カチオン性ペプチド、増粘剤、溶媒、および安息香酸を含む、感染を処置または予防するために使用するための組成物であって、該カチオン性ペプチドは、アミノ酸配列11B7CN(配列番号23)を含む35アミノ酸までのペプチドであり、該増粘剤は、ヒドロキシエチルセルロースであり、そして該溶媒はグリセリンである、組成物。
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