JP6751027B2

JP6751027B2 - 非晶質リン酸カルシウムを供給する口腔ケア処方システム

Info

Publication number: JP6751027B2
Application number: JP2016574957A
Authority: JP
Inventors: ヴェーナモハン
Original assignee: Koninklijke Philips NV
Current assignee: Koninklijke Philips NV
Priority date: 2014-07-11
Filing date: 2015-07-10
Publication date: 2020-09-02
Anticipated expiration: 2035-07-10
Also published as: EP3166692A1; WO2016005559A1; JP2017519776A; US20170157003A1; CN106535867B; CN106535867A; US20200038300A1; BR112017000312A2; EP3166692B1; RU2017104238A

Description

本発明は、歯に対する非晶質リン酸カルシウム（アモルファスリン酸カルシウム）の輸送源として機能する口腔ケア処方の分野にある。より具体的には、本発明は、非晶質リン酸カルシウムを供給する２成分ホワイトニングゲル又はニスに関する。

酸蝕が、歯の長期の健康管理において重要となっている。歯系組織の脱灰は、虫歯、罹患象牙質、罹患セメント質、及び／又は、罹患エナメル質、並びに、歯の過敏症につながる。これは、漂白剤からの攻撃的な酸化を含む幾つかの要因によって引き起こされ得る。エナメル質及びセメント質とは異なり、象牙質は、多数の細管によって横断されている。象牙質は、有機基質の存在、より開かれた空間の細管、イオン拡散がよりアクセスしやすいため、急速な脱灰の影響を受けやすい。細管壁は、象牙質の石灰化基質からなり、細管の空間は、歯髄組織流体（歯液）及び血清に由来する流体で満たされている。マトリクス鉱物は、主に、中性及びアルカリ性ｐＨにおいて溶解しにくく、酸性ｐＨにおいてより溶解しやすい、カルシウムリン酸塩、ヒドロキシアパタイトを含む。

理想的には、象牙質細管は、自然に形成されたスメアプラグを持つ。エナメル質又は象牙質が失われた場合、象牙質知覚過敏が生じる。エナメル質又は象牙質が失われた場合、象牙質に与えられる刺激は、細管内の象牙質細管流体のフローを増加させ得る。狭い象牙質細管を満たす流体は、寒冷刺激、触刺激、気化刺激、及び、浸透圧刺激が、流体運動の形式で、象牙質を通って歯髄に伝達されることを可能にする。歯液のこの動きは、神経線維の刺激の結果、短時間の鋭い痛みとして感知される。これは、歯髄において圧力を生成し、これは、神経末端の細胞膜の変形につながる。

セメント質は、エナメル質よりも侵食されやすく、これは、歯肉の後退があり、表面が口腔環境に曝されるまで起こり得ない。セメント質の喪失は、虫歯、酸性薬剤、激しい擦り傷、研磨練り歯磨き、歯科医院で歯科医又は衛生士が行なう処置から生じ得る。

過酸化物ゲルによる漂白は一般に安全で効果的であると認識されているが、一時的な歯科過敏症は治療の一般的で不快な副作用である。漂白関連の歯の感受性の病因は、よく理解されておらず、容易に測定されていない。流体力学モデルによれば、口腔環境に導入された過酸化物溶液は、利用可能な象牙質表面に接触し、象牙芽細胞プロセスの収縮を引き起こし、象牙質細管内での迅速な流体移動をもたらす。これは、最終的には、歯髄周辺での機械的受容器の刺激に現れる。結果として、患者は、そのような歯が冷たい又は圧力に晒されたとき、あるいは、彼らが休息しているときでさえも、臨床的に明らかな痛みを感じ得る。漂白プロセス中に感じるこの不快感を低減するために、製造業者は脱感作剤として硝酸カリウムを使用する。しかしながら、これは長期的な効果をもたらさない。

歯の感度の市場の多くの製品は、フッ化物、バイオガラス、カゼイン蛍光体ペプチド、シュウ酸カリウムなどの薬剤を含んでいる。フッ化物を使用すると、製品が多少不安定になり、作用が遅くなり、著しい歯の変色を引き起こす可能性がある。歯磨剤に基づく脱感作の新しいアプローチは、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）を使用することができる。これはもともとアメリカの歯科協会によって開発され、歯を再石灰化させ、初期のエナメル質の齲蝕病変を逆転させる。ＡＣＰは、表面上及び象牙質細管内のリン酸カルシウム結晶の急速な沈降によって象牙細管を急速に消滅させる。それは、また、神経終末を直接脱分極する能力を有し得るが、これはまだ証明されていない。

非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）相は、生物中のリン酸カルシウム鉱物の最も頻繁な形態の１つである。経口条件下では、ＡＣＰは、高度に酸性のリン酸一カルシウムを除いて、全てのリン酸カルシウムの中で形成及び溶解の割合が最も高い。ＡＣＰ相は、沈殿による幾つかのリン酸カルシウムの調製における中間相である。

ＡＣＰ輸送は、付与前にカルシウム及びリン成分が互いに反応しないようにするために、２相送達システムを必要とする。２つの塩が混合されると、それらは歯の表面上の非晶質リン酸カルシウムから急速に崩壊する。この沈殿したＡＣＰは、唾液に容易に溶解し、歯の再石灰化のために利用できる。

この点に関する背景文献は、国際公開第２００６／０５３２０７号である。本明細書では、２成分歯科用ホワイトニングシステムが開示されている。その成分の1つは、少なくとも１つの過酸化物を含み、他の成分は、少なくとも１つの遷移金属塩を含む活性化剤ゲルを含む。活性化剤ゲルは、過酸化物の分解を触媒する。このシステムは、ＡＣＰのための前駆体を含むことができ、それによってカルシウムイオンの供給源が成分の1つに存在し、リン酸イオンの供給源が他の成分に存在する。

経口環境へのイオン（例えば、カルシウム、好ましくはカルシウム及びリン酸イオン）の放出は、歯科構造の自然再石灰化能力を高めることが知られている。増強された再石灰化は、伝統的な歯科修復方法に有用な補足物であるか、又はこれに代わるものであってもよいと考えられている。象牙質を再石灰化して細管を閉塞することは、露出した根の象牙質過敏症を治療するための理想的な方法である。臨床的に実用的であるためには、治療は迅速に再石灰化しなければならない。ここでは、カルシウム及びリン酸塩の濃度を高くしてイオンの拡散速度を高め、再石灰化速度を高める。

国際公開第２００６／０５３２０７号に開示されているような歯科用美白製品の欠点は、比較的低濃度のＡＣＰ前駆物質を含有するということは、再石灰化プロセス及び象牙質細管の閉塞に要する比較的長い期間であることである。しかしながら、反応速度を高めるために前駆体の濃度を単に上昇させることは、非晶質リン酸カルシウムが与えられることなく、リン酸カルシウム結晶の形成及び沈殿をもたらすので、直接的ではない。従って、急速な結晶化なしに、ACP前駆体の濃度を増加させることを可能にする製剤を提供することが望ましい。

さらに、上記背景技術は、ゲルベースのシステムに関する。ワニス型システム、好ましくは歯の白化ワニスを介して、特に比較的高濃度でＡＣＰを提供することもできることが望まれている。ゲルベースのシステムは水系でもよいが、ワニスシステムは通常エタノール又は他の気化可能な無水担体液体に基づいている。特にそのような溶媒から、その場で形成されるＡＣＰは、時折沈殿するか、又は結晶化する傾向がある。従って、ＡＣＰ前駆体を含むが、ＡＣＰ前駆体の濃度が不十分に沈殿することはなく、好ましくは、ＡＣＰ前駆体の濃度を高めた場合にも、エタノール系ワニス製剤を提供することが望ましい。

上記要求の１又は複数をより良く解決するために、本発明は、或る態様において、非晶質リン酸カルシウムの輸送のための成分を有する口腔ヘルスケアシステムであって、第１の成分は、カルシウム塩を有するカルシウム成分であり、第２の成分は、オルトリン酸及びリン酸塩からなるグループから選択されるリン酸イオンの源を有するリン成分であり、前記第１及び第２の成分は、極性溶媒を有する液体キャリアを有し、前記第１及び第２の成分のいずれか、又は、両方は、１又は複数のアミノ酸を有する、システムを提供する。

他の態様において、本発明は、対象の口腔内においてカルシウム塩を有する成分とオルトリン酸及びリン酸塩からなるグループから選択されるリン酸イオン源を有する成分とを組み合わせることによって形成され、前記成分は、水、エタノール、及び、それらの混合物からなるグループから選択される液体キャリアを有し、１又は複数のアミノ酸が上記成分に存在する、非晶質リン酸カルシウムのための反結晶化物質としての、１又は複数のアミノ酸の使用に関する。

広義には、本発明は、アミノ酸が口腔の環境でその場で形成されるとリン酸カルシウムの急速な結晶化を防止することができるという賢明な認識に基づいている。前記現場形成、及び、このように形成された非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）の有益な効果は、当該技術分野において十分に立証されている。とりわけ、歯科治療におけるＡＣＰの可能な利益に関する以下の参考文献：Yates等のJournal of Clinical Periodontology 25：687-692（1998）、Giniger等のThe Journal of the American Dental Association、136：383-392（2005）、Tung等のJournal of Endodontics 19：383-387（1993）を参照されたい。

本発明は、特に、別個の成分中にカルシウムイオンの供給源及びリン酸イオンの供給源を含む口腔医療システムに向けられていることに留意されたい。これは、既存の組成物と混同されるべきではなく、ＡＣＰはそれ自体として存在し、安定化された形態で存在し得る。安定化されたＡＣＰが固定成分として存在する、例えば、米国特許出願公開第２００６／２９２０９２号を参照されたい。それにより、安定化されたＡＣＰは、実際には修飾ＡＣＰ（例えば、金属又はシリコン変性）である。本発明により対処される技術的問題は、特に、２つの液体成分を組み合わせることによるその場形成の結果としてのＡＣＰの結晶化に関する。この問題は、ＡＣＰの量を増加させることを可能にすることが望ましい場合に特に重要な役割を果たす。さらに、エタノール系製剤では、前駆体組成物から口腔へＡＣＰを効果的に送達することは、さらに強力な課題である。

一態様において、本発明は、口腔医療のためのシステムである。システムという用語は、本発明が単一の組成物としてではなく、部品のキットとして、より詳細には少なくとも２つの成分（場合によっては「相」とも呼ばれる）を含むことを示す。これらのコンポーネントは、一緒になってＡＣＰのソースとして機能する。以下では、これらの成分は、しばしば、「カルシウム成分」（即ち、カルシウムイオンの供給源を含む成分）及び「リン成分」（リン酸及びリン酸塩からなるグループから選択されるリン酸イオンの供給源を有する成分）とも称される。

成分は、極性溶媒の混合物を含む極性溶媒を含む液体担体を含む。極性溶媒は、異なる方法で分類されることが知られている。ここでは、誘電率に基づく分類が採用されている。極性溶媒には、極性非プロトン性溶媒及び極性プロトン性溶媒が含まれる。本発明で使用される好ましい溶媒は、極性プロトン性溶媒である。特に興味深い極性プロトン溶媒は、水、酢酸、Ｃ_２−Ｃ_１０モノアルコール、Ｃ_２−Ｃ_１０ポリオール、及び、それらの混合物からなる群から選択される。適切なアルコールの例には、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、及び、それらの組み合わせが含まれる。特に興味深い実施態様では、共溶媒として、即ち、好ましくは１つ以上の他の溶媒との組み合わせで、酢酸が使用される。

カルシウム成分は、好ましくは０．０１重量％乃至５０重量％のカルシウム塩を含む。カルシウムイオンの適切な供給源には、硝酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、水酸化カルシウム、酢酸カルシウムが含まれるが、これらに限定されない。カルシウムの特に興味深い供給源は硝酸カルシウムである。

蛍光体成分は、好ましくは、蛍光体源の０．１重量％乃至２０重量％の量を含む。適切なホスフェート源は、オルトホウ酸及びホスフェート塩からなる群から選択される。リン酸（Ｖ）酸としても知られるオルトリン酸は、分子式Ｈ_３ＰＯ_４を有する。リン酸塩は、オルトリン酸の塩である。これらの塩は、一塩基性（Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻の塩、好ましくは一塩基性リン酸ナトリウム）二塩基性（Ｈ_２ＰＯ_４ ^＝、即ちリン酸二水素ナトリウム）又は三塩基性（ＰＯ_４ ^３−の塩）であり得る。リン酸の他の供給源には、ピロリン酸四カリウム又はピロリン酸ナトリウムが含まれる。一般に、製剤中の他の成分の活性を損なうことなく、任意のリン酸源を使用することができる。リン酸塩は、組成物のｐＨを調整するためにさらに作用し得る。他のアルカリ及びアルカリ土類のリン酸塩、例えばリン酸カリウムも使用することができる。本発明による好ましい供給源はオルトリン酸である。この選択は、リン酸源がそれ自体リン酸塩であるべきであり、非常に効果的に働くようになったという一般的な考え方から逸脱する。

本発明の系の全ての成分において、それぞれ独立に、カルシウム源の混合物、リン酸源の混合物、及び、アミノ酸の混合物を使用することができる。

好ましくは、本発明によるシステムは、既存の市販システムよりも高い濃度のＡＣＰを提供する。

本発明によれば、１つ以上のアミノ酸が、カルシウム成分、リン成分、又は、これらの成分の両方に存在する。好ましくは、アミノ酸は燐光体成分中に存在する。興味深い実施形態では、酸性又は中性のアミノ酸が蛍光体成分中に存在する。

アミノ酸は当業者に公知である。アミノ酸は、アミノ基（例えば、ＮＨ_２）及びカルボン酸基（−ＣＯＯＨ）の両方を有する有機化合物であり、それらの側鎖によってさらに分化する。

塩基性アミノ酸は、中性ｐＨ（即ち、ｐＨ７）で塩基性側鎖を有するアミノ酸として定義される。これに対応して、酸性アミノ酸は中性ｐＨとして酸性側鎖を有し、中性アミノ酸は中性ｐＨで中性側鎖を有する。天然及び非天然アミノ酸が含まれるが、天然アミノ酸が好ましい。

塩基性アミノ酸が好ましい。好ましくは、これらは天然アミノ酸であり、即ち、本発明で使用するアミノ酸は、好ましくは、アルギニン（Ａｒｇ）、リジン（Ｌｙｓ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、及び、それらの混合物からなる群から選択される。

アミノ酸は組成物中に０．５重量％乃至１０重量％、好ましくは、２重量％乃至８重量％の範囲の量で存在する。

成分のいずれか又は両方、又は任意に本発明の系に含まれる任意の更なる成分は、他の口腔ケア活性剤を存在させることができる。このような薬剤は、好ましくは、歯科用美白剤、抗歯垢剤、抗歯石剤、抗歯肉炎剤、抗細菌剤、虫歯予防薬、及び、それらの組み合わせからなる群から選択される。

好ましい抗齲蝕剤はフッ化物である。フッ化物は別個の成分として提供することができるが、好ましくはカルシウム成分又はリン成分のいずれかに含まれる。最も好ましくは、蛍光体は蛍光体成分中に存在する。

適切なフッ化物源には、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズ、フッ化アンモニウム、フッ化アンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化コバルトアンモニウム、フッ化フッ化アンモニウム、フッ化アンモニウム、フッ化アンモニウム、フッ化アンモニウム、フッ化カルシウム、フッ化コバルト、水溶性アミンヒドロフルオライド、又は、それらの混合物である。フッ化物含有成分は、好ましくはフッ化物源を全系の少なくとも０．００１重量％、より好ましくは０．０１重量％乃至１２重量％、最も好ましくは０．１重量％乃至５重量％の量で含む。

成分の一方又は両方に含めることができる他の可能性のある経口ヘルスケア活性剤は、例えば、抗菌剤である。これらには、例えば、フェノール、サリチルアミド、亜鉛、銅、銀及び第一スズイオンのような特定の金属イオンの供給源、例えば亜鉛、銅及び塩化第一スズのような塩の形態、及び硝酸銀が含まれる。これらは、使用する場合、当技術分野で既知の少量で存在する。さらに、任意の添加剤が、成分の一方又は両方に存在していてもよい。これらには、例えば、湿潤剤、香味料、着色剤、抗プラーク剤、抗汚染化合物、ｐＨ調整剤、皮膚軟化剤などの賦形剤、酸化防止剤などの他のタイプの安定剤、キレート剤、展着剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール又はグルコース）、及びプロピレングリコール、グリセロール又はポリエチレングリコールのような水溶性潤滑剤が挙げられる。各々の濃度は、当業者によって容易に決定され得る。

湿潤剤には、水、グリセロール、ソルビトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、水素化部分加水分解多糖などのポリオールが含まれる。単一の湿潤剤又はその組み合わせも考えられる。それらは、一般に、例えば約８５％まで、より好ましくは製剤の約１５％乃至約７５％の量で存在する。

更なる脱感作剤もまた使用され得る。適切な脱感作剤は、添加される場合、例えば、硝酸カリウム、硝酸ナトリウム及び硝酸リチウムのような硝酸アルカリ、及び、他のカリウム塩、例えば塩化カリウム及び重炭酸カリウムが挙げられる。

製剤は、脱感作効果を有する少なくとも１種の少なくとも１種のアルカリ金属塩、及び非晶質カルシウム及び/又はリン酸ストロンチウムを含有してもよい。非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）、非晶質リン酸カルシウムフッ化物（ＡＣＰＦ）及び非晶質炭酸カルシウムリン酸塩（ＡＣＣＰ）、炭酸カルシウムリン酸塩（ＡＣＣＰ）、非晶質リン酸カルシウムリン酸塩（ＡＣＣＰＦ）、又は、それらの混合物を使用することもできる。これらの非晶質化合物は、米国特許第5,037,639号、米国特許第5,268,167号、米国特許第5,437,857号、米国特許第5,562,895号、米国特許第6,000,341号、及び、米国特許第6,056,930号に開示されている。

アモルファスストロンチウムリン酸塩（ＡＳＰ）、アモルファスストロンチウムホスフェート（ＡＳＰＦ）、アモルファスストロンチウムリン酸塩（ＡＳＣＰ）、アモルファスストロンチウムリン酸カルシウム（ＡＳＣＣＰ）、アモルファスストロンチウムリン酸塩ＡＳＣＰＦ）、アモルファスストロンチウムリン酸カルシウムホスフェートフルオライド（ＡＳＣＣＰＦ）、及び、それらの混合物も使用することができる。

本発明のシステム、特にワニスベースのシステムは、治療されるべき歯の感度の起源にかかわらず、独立した減感治療として提供することができる。これには、例えば、歯茎の後退による感受性、根の曝露、根の後の計画などが含まれる。治療される感受性には、過酸化水素などによる歯のホワイトニング手順によって引き起こされる感受性も含まれる。この場合、本発明の系は、それ自体、過酸化水素のような漂白剤を含有しない。興味深い実施形態において、独立型処理として使用する系は、追加の再イオン化及び/又は脱感作剤、特にフッ化ナトリウム、硝酸カリウム、又はそれらの組み合わせを含む。

更なる興味深い実施形態において、本発明のシステム自体は、口腔ケア活性剤として、歯の美白剤を含む。それに加えて、本発明のシステムは、Zoom（登録商標）、Zoom（登録商標）、Zoomターボ、ズーム（登録商標）2ゲル、BriteSmile（登録商標）手順ゲル; BriteSmile（R）Take Home Gel;これらのゲルの幾つかは、熱及び/又は光の助けを借りずに美白することが可能である。例としては、NiteWhite（登録商標）、DayWhite（登録商標）、NiteWhite（登録商標）ターボ、NiteWhite ACP、Nitewhite ACPターボ、DayWhite ACP、WhiteSpeed（登録商標）JumpStart、Zoom Weekender（登録商標）、BriteSmile Discus Dental、Inc.又はBriteSmile Professional、Inc.、Culver City、CAからも入手可能な（R）-to-go又はBTGペンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。米国特許第5,908,614号、米国特許第6,576,227号、米国特許第6,221,341号、米国特許第6,488,914号、米国特許第5,922,307号、米国特許第6,331,292号、米国特許第6,986,883号、米国特許出願公報2003/211055号、米国特許出願公報2004/0101497号、米国特許出願公報2005/0008584号、米国特許出願公報2005/0026107号、米国特許出願公報2004/0146467号、2005年11月9日に出願された米国特許出願公開第11/271,283号、"Dental Whitening Systems"、2005年11月9日に出願された米国特許出願公開第11/271,412号、「歯科用ホワイトニング組成物」、2005年11月28日に出願された米国特許出願公開第11/288,504号（発明の名称「歯科用ホワイトニング組成物」）は、これら全ての内容が参照により本明細書に組み込まれる。

これらのホワイトニングゲルの幾つかは、光及び/又は熱活性化ゲルであってもよく、米国特許第5,645,428号、米国特許第5,713,738号、米国特許第6,258,388号、米国特許第6,361,320号、米国特許第6,162,055号、米国特許第6,343,933号、米国特許第6,416,319号、米国特許第6,958,144号、米国特許出願公開第2002/0137001号、米国特許出願公開第2002/0141951号、米国特許出願公開第2003/0198605号、米国特許出願公開第2003/0089886号、米国特許出願公開第2005/0084825号、米国特許出願公開第2005/0265933号、米国特許出願公開第2005/0048434号、2005年11月9日に出願された米国特許出願公開第11/271,283号、"Dental Whitening Systems"、これらの全ての内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

本発明によるシステムの好ましい実施形態では、これらの成分は一緒になって２成分歯科用ホワイトニングシステムを形成する。特に、その中の成分の１つは少なくとも１つの過酸化物を含み、他の成分は活性化ゲルを含み、幾つかの実施形態では少なくとも１つの遷移金属塩を含む。活性化剤ゲルは、過酸化物の分解を触媒する。この実施形態のホワイトニングシステムは、国際公開第2006/053207号の開示に従って提供することができる。本発明によれば、ホワイトニングシステムの成分の１つはカルシウム成分としても機能し、ホワイトニングシステムの他の成分は蛍光成分としても機能することが好ましい。好ましくは、過酸化物は燐光体成分中に存在する。

本発明のシステムは、対象の１つ以上の歯に塗布されるゲル又はワニスの形態である。本発明は、個人的及び専門的な口腔ケアの両方のためのゲル又はニスに適している。後者は、特に、より高濃度の美白剤を使用するプロフェッショナルな美白システムにとって重要であり、従ってＡＣＰ濃度の増加からも利益を得ることができる。

歯科ケアにおいて、そのようなゲル及びワニスは、練り歯磨き又はうがい薬などの従来の歯科ケア製品よりもずっと長い時間歯に留まるように特別に設計されている。これらの製品は、本質的に素早く（練り歯磨きの場合は通常２分、うがい薬の場合は３０分）使用されるだけでなく、吐き出しや唾液の希釈によって比較的迅速に除去される。本発明は、特に、幾つかの接着性を伴って、歯に適用されることを意図されたゲル及びワニスのような製品に関する。

本発明によるゲルは、一般に水性であり、ゲル化可能なポリマーを含む。典型的なポリマーは、エチレンオキシドコポリマー、例えばエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーを含む親水性成分と疎水性成分の両方を含むものである。コポリマーは、プロピレンオキシド（疎水性成分）とエチレンオキシド（親水性成分）とのブロックコポリマーであってもよい。プロピレンオキシドブロックは、一般に２つのエチレンオキシドブロックの間に挟まれている。BASF Corporation（North Mount Olive、N.J.、USA）から入手可能なプルロニックF-127、P-84、F-108、F-98、F-88、F-87及びそれらの混合物が挙げられる。好ましいゲル化剤は、ポリエチレングリコールの２つの親水性ブロックに隣接するポリプロピレングリコールの中心疎水性ブロックを含むトリブロックコポリマーである。商品名Poloxamer 407、又はヒドロキシプロピルセルロース、例えば、Klucel GFとして市販されている。ゲル化剤、特に前記ポリマーは、一般に全系の１％乃至４０％（w/w）の濃度範囲で存在する。

ゲル、特にホワイトニングゲルの調製に使用され得る他のゲル化剤には、例えば、セルロースガム、ヒュームドシリカ、例えばCabot Corporationによって提供されるCAB-O-SILヒュームドシリカ、及びPolawax乳化ワックスNF）又はクロダフォスCES（セテアリルアルコール（及び）ジセチルホスフェート（及び）セテス−１０ホスフェート）、及び、それらの混合物を、安定なゲルを提供する量で、低粘度のゲル化剤又は増粘剤が、利用される。それらは、より高い粘度のゲル化剤と同程度に活性過酸化物の利用可能性を阻害する可能性はそれほど高くない。粘度は、例えば、一般に約１００００ｃｐｓ未満であり、より好ましくは約８０００ｃｐｓ未満であり、さらにより好ましくは約５０００ｃｐｓ未満である。

ワニスは、一般に蒸発可能な（揮発性の）液体担体、典型的にはエタノール、イソプロパノール又は他のＣ_２−Ｃ_１０モノアルコール又はＣ_２−Ｃ_１０ポリオール、場合によっては酢酸に基づく。ワニスは、典型的にはポリマー成分を含み、これは、液体キャリアの蒸発後に、対象の歯の表面上に所望の成分を保持することができるように担体又はマトリックスとして役立つ。適切なポリマーは、例えば、Eudragit RLPOor RSPOとしてEvonikから市販されているようなエチルアクリレート、メチルメタクリレート、及び、４級アンモニウム基を有するメタクリル酸エステルの低含有量のコポリマーである。別の適切なポリマーは、ポリビニルピロリドン、例えば、BASFから得ることができる。様々なグレードのこれらの他のポリマーを使用することができる。好ましくは、これらのポリマーは、歯への接着を促進するように、システムを粘弾性にする。ポリマーは、一般に全系の１％乃至４０％（w/w）の濃度範囲で存在する。好ましくは、ポリマーはEudragit L100-55（メタクリル酸−メチルメタクリレートコポリマー）と組み合わせてEudragit RLPO又はRSPOである。

本発明のシステムは、国際公開第2006/053207号に記載されているような美白システムのような二成分ゲル及びニス用の公知の方法に従ってそのまま使用することができる。典型的には、使用直前に、成分は一緒に混合される（実際には１：１の比であるが、カルシウムイオン及びリン酸塩の含有量を適切に調整して、異なる量の成分を使用するように調整することもできる）。これは、例えば、成分がどのように提供されるかに応じて注射器（シリンジ）又は容器を作動させることによって行なうことができる。混合されたゲル又はニスは、歯科用トレー（典型的には、ホワイトニングゲル又はワニス、歯科用漂白トレーのように）によって、注射器又は容器から歯の表面に直接適用される。

本発明の一実施形態では、システムの２つの成分を２つのバレルシリンジ内に設けることができる。或る態様では、シリンジは、分配チップを備えていてもよい。別の態様では、分配チップを発泡に適合させることができる。更なる態様では、チップはミキサーを含むことができる。

本発明の別の実施形態では、システムの２つの成分は、成分のための別個の区画を有する容器内に提供されてもよい。一態様では、容器は、分注ポンプを備えていてもよい。２成分系の存在はまた、より高いｐＨでの美白剤の分解からの安定化を助け、口腔での使用に最適な製剤の全ｐＨを維持するのに役立つ。

ＡＣＰ前駆体は、一般に、別個に存在し、例えば、第１成分はリン酸塩源を含み、第２成分はカルシウム源又はストロンチウム源を含むことができる。２つの成分が混合されると、リン酸塩の供給源及びカルシウムストロンチウム又はその混合物の源が結合してアモルファスリン酸カルシウムを形成し、これを歯に適用すると歯の表面に沈着し、上記のように、歯のエナメル質の再石灰化及び感度の低下をもたらす。

カルシウム又はストロンチウムの供給源は、リン酸源とは別に保管されていても、別個の容器又は区画が分離を行なう唯一の方法ではない。分離は、一般に成分と呼ばれる１つ又は複数のカプセル、層又は層あるいは固定化された媒体中にカルシウム又はストロンチウム又はアミノ酸の供給源を封入することを含み得る距離又は隔壁によっても達成され、あるいは、別のカプセル、層、又は固定化された媒体（一般に成分とも呼ばれる）中のリン酸塩を含む。

ゲルは、シリンジ又は他の関連する実施形態から分配され、次いで、ペイントブラシ又は他のアプリケーターを用いて歯に均一に適用され得る。

ニスは、注射器又は他の関連する実施形態から分配され、次いで、ブラッシング、噴霧又はワイプによって歯に均一に適用され得る。歯に適用される場合、硬化させることができ、又は幾つかの実施形態では、熱、空気ジェット、及び、光のうちの少なくとも１つを加えてプロセスを加速することができる。また、アプリケータは、硬化時間を短縮するためのファンを含むことができる。

唇の収縮は、唇が硬化するときに組成物と接触するのを防ぐために使用されてもよい。硬化は、本明細書では、組成物が、白化プロセス中に歯に残ることができる歯の上に無傷の層を形成する任意のプロセスを記載するために使用される。層の平滑性を改善するために、硬化中に振動を使用することができる。適切な材料の層（例えば、柔らかく滑らかな材料）で組成物を塗布する前に、歯茎などの口中の軟組織を保護してもよい。

組成物は、歯科医などの歯科専門家によって、又は、着用者によって、適用されてもよい。例えば、組成物は、第１の層を形成するために、ペン、ブラシ、発泡体片、布アプリケータ、歯科用トレイ、又は、２区画注射器などのアプリケータを用いて歯に塗布することができる。

他の実施形態では、組成物は、歯に隣接して配置され、例えば、組成物の部分的な乾燥/硬化の後に除去される、歯科用トレイなどのアプリケータに挿入されてもよい。第１の組成物１０は、例えば５０μｍ乃至３００μｍ、例えば約２００μｍの厚さｔで歯に塗布することができる。口腔ケア剤が粒子の形態で存在する幾つかの実施形態では、フィルムは、粒子の平均直径よりも厚く、例えば、粒子の平均直径の少なくとも２倍又は少なくとも３倍である。これにより、硬化時にワニスが触っても滑らかになる。熱処理／硬化は、光、空気、水分、溶媒蒸発、又は、これらの組み合わせによって行なうことができる。

理論に縛られることを望むものではないが、本発明者らは、アミノ酸が、口腔の環境において、その場で形成されるＡＣＰの無定形性をより良好に保持するのに役立つと考えている。これは、アミノ酸、特に塩基性アミノ酸の新規な使用を表す。従って、別の態様では、本発明は、１つ以上のアミノ酸、好ましくは塩基性アミノ酸の、アモルファスリン酸カルシウムの結晶化防止剤としての使用であって、カルシウム塩、及び、オルトホウ酸及びリン酸塩からなる群から選択されるリン酸イオンの供給源を含む組成物であって、水、エタノール、及び、それらの混合物からなる群から選択される液体担体を含み、前記１以上のアミノ酸前記組成物中に存在する。前述の使用は、上述の本発明の実施形態を参照して一般的に実現することができる。

本発明のシステムは、アモルファスリン酸カルシウムを口腔内に投与するのに役立つ。本発明のシステムは、歯科用エナメル質上に、特に現在の標準の介護処置よりも短い治療期間において、歯槽の閉塞及び／又は再石灰化剤の沈着をもたらすことができる。この点において、本発明は、更なる態様において、歯科治療、特に脱サイジング治療、より詳細には歯細管の閉塞及び／又は再灰色化剤の歯科用エナメルへの沈着に使用するための非晶質リン酸カルシウムを含む組成物を含む。前記使用において、前記組成物は、前記の本発明の１つ以上の実施形態によるシステムの成分を、被験者の口腔内に一緒にすることによって適用される。同様に、本発明は、前述の歯科治療のための方法に関する。

本発明は、図面及び前述の説明において詳細に図示され説明されてきたが、そのような図示及び説明は、例示的であって制限的ではないとみなされるべきであり、本発明は開示された実施形態に限定されない。

本発明の種々の別個に議論された実施形態を組み合わせることができることが予見される。また、開示された実施形態に対する変形は、図面、開示、及び、添付の特許請求の範囲の研究から、請求の範囲に記載の発明を実施する際の当業者によって理解され、達成され得る。

請求項において、「含む」、「有する」という単語は他の要素又はステップを排除するものではなく、単数形は、複数を排除しない。本発明の特定の特徴が相互に異なる従属請求項に列挙されているという単なる事実は、これらの特徴の組み合わせが有利に使用できないことを示すものではない。特許請求の範囲における参照符号は、その範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

以下、実施例及び図面を参照して、本発明をさらに説明する。これらは本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。

例１
二成分ＡＣＰゲル用のモデル製剤が提供される。これらの成分は、以下に概説される組成を有する。
成分１

成分２

成分の組み合わせから得られた配合物は、アミノ酸の存在下で１時間後に結晶を生成しなかった。

処方物を調製したウシ象牙質試料に適用し、尿細管閉塞を観察するために２２℃で３０分間インキュベートした。適用の１５分後、象牙質細管は製剤によって閉塞されなかった。しかし、さらに３０分間製剤を複数回塗布すると、CLSM（Confocal Laser Scanning Microscopyに基づく画像）下での細管の閉塞が示された。

参照例（アミノ酸なしでの形成）
成分１

成分２

３０分間、４５分間及び６０分間で観察した実施例１の試験では、CLSMを用いた効果は見られなかった。

例２
この実施例は、ＡＣＰ前駆体の濃度を増加させた実施例１と同様である。
成分１

成分２

この製剤も、象牙細管の閉塞を観察するためにウシ象牙質で試験した。種々の時間に採取したCLSM画像（共焦点レーザー走査顕微鏡法）に基づいて、象牙質細管を３０分間の処置期間後にカルシウム及びアルギニンの濃度を高めた適用製剤によって完全に閉塞した。

例３
この実施例は、成分１のアミノ酸アルギニンの代わりにアミノ酸リジンを用いた、実施例１の量で等しい。

この製剤をウシ象牙質上で直接試験し、３７℃で３０分間の総処理時間を保った。処理１５分後、サンプルを蒸留水で洗浄して、未結合層を表面から除去した。その後、２〜３分間空気乾燥させ、CLSM下での細管の閉塞を観察し、３０分後に完全閉塞を示した。

例４
この実施例は、実施例１と同じ量であり、両方の成分中のアミノ酸組成が４ｇのリジン及び４ｇのアルギニンである。

ウシ象牙質上の製剤の処理は、３０分後に細管の完全な閉塞を示した。

例５
成分１

成分２

この実施例は、実施例４と同じ量であり、両成分中のアミノ酸組成はリシン６ｇ及びびアルギニン２ｇである。

他の製剤と比較して、より速く働き、１５分の単回の治療期間でほぼ全ての細管を閉塞した。

例６
二成分ＡＣＰワニスのためのモデル配合物が提供される。これらの成分は、以下に概説される組成を有する。
成分１

成分２

この製剤を用いた象牙質細管の閉塞を調べた。治療を行なう前に象牙細管をCLSMで画像化し、処理を連続３０分間２回行なった。ほとんどの細管は、６０分の適用で部分的に閉塞した。また、リン酸緩衝化生理食塩水中での保存中に閉塞物を洗い流さなかった。

例７
この例は、１４％w/wの成分１中の硝酸カルシウムの濃度を有し、過酸化水素が添加されたモデル化粧料ワニス配合物に関する。成分の構成は以下のとおり。
成分１

成分２

なお、Eudragit RLPO又はRSPO及びL100-55の比率（7.5：7.5）

処方物をウシ象牙細管上で１５０分間試験したところ、CLSMにより証明されるように、細管が完全に閉塞した。処理時間は３０分であり、１５０分まで５回続けた。各処理の間に、サンプルを蒸留水で洗浄し、象牙質表面から未結合の物質を除去した。次いで、サンプルを共空気顕微鏡下で画像を撮る前に５分間風乾した。走査型電子顕微鏡（SEM）画像は、処置後に開いた細管を示さず、CLSMで観察された閉塞を確認した。

例８
この実施例は、実施例７と同様のモデルワニス組成であるが、燐光体成分中に過酸化物を有する。
成分１

成分２

この処方物をウシ象牙細管上で３時間試験し（複数の処置）、これにより細管が完全に閉塞した。治療時間は３０分であり、１８０分の５回継続した。各処理の間に、試料を蒸留水で洗浄し、次いで５分間風乾した後、共焦点顕微鏡下で画像を撮った。象牙質細管の完全な閉塞が得られた。

例９
実施例８の場合と同様に、オルトリン酸及び酢酸の濃度がより低い。
成分１

成分２

この処方物をウシ象牙質細管上で４時間試験し（複数の処理）、これにより細管が完全に閉塞した。処置時間は３０分であり、２４０分の５回継続した。各処理の間に、試料を蒸留水で洗浄した後、５分間空気乾燥させた後、CLSM画像を撮影した。

例１０
成分１

成分２

CLSMに関する初期の研究では、処置前に開口した細管、３０分の処置後には部分的に閉塞した細管、６０分間の処置後には完全な細管閉塞を示した。

この処方物もエナメル質表面上で試験され、ＡＣＰ処方物による表面の再石灰化が観察された。

処方物で処理する前に、エナメルロッドをSEM下で観察した。６０分後、エナメル質の表面は非常に滑らかに見え、エナメル質のロッドは製剤からの鉱物で完全に覆われていた。

例１１
成分１は実施例１０で使用されたものと同じであり、成分２はアミノ酸、リジンの添加により修飾される。
成分１

成分２

CLSM画像は、処置前に開いた細管、３０分の処置後に部分的に閉塞した細管及び６０分間の処置後に完全な細管閉塞を示した。

さらに、SEM画像は、処置後に開いた細管を示さず、CLSMの下で観察された閉塞を確認した。リジン含有製剤で処理した後に形成される構造は、リジンを含まないものとは異なる。

処方物で処理する前に、エナメルロッドをSEM下で観察した。

６０分後、エナメル質の表面は非常に滑らかに見え、エナメル質のロッドは製剤からの鉱物で完全に覆われていた。

Claims

非晶質リン酸カルシウムの輸送のための成分を有する口腔ヘルスケアシステムであって、カルシウムイオン源とリン酸イオン源とを別個の成分において有し、前記別個の成分は、部品のキットの別個の部品、パッケージの別個の区画、多相組成物の異なる相、及び、それらの組み合わせからなるグループから選択され、第１の成分は、カルシウム塩を有するカルシウム成分であり、第２の成分は、オルトリン酸及びリン酸塩からなるグループから選択されるリン酸イオンの源を有するリン成分であり、前記第１及び第２の成分は、極性溶媒を有する液体キャリアを有し、前記第１及び第２の成分のいずれか、又は、両方は、１又は複数のアミノ酸を有する、システム。
前記溶媒が、水、酢酸、Ｃ_２−Ｃ_１０モノアルコール、Ｃ_２−Ｃ_１０ポリオール、及び、それらの混合物からなるグループから選択される、請求項１記載のシステム。
前記溶媒が、エタノールと酢酸との混合物である、請求項２記載のシステム。
少なくとも前記リン成分が、アミノ酸を有する、請求項１乃至３のいずれか１項に記載のシステム。
前記リン成分に含まれる前記アミノ酸が、酸性アミノ酸又は中性アミノ酸である、請求項４記載のシステム。
前記アミノ酸が、塩基性アミノ酸からなるグループから選択される、請求項１乃至５のいずれか１項に記載のシステム。
前記第１及び第２の成分の少なくとも１つが、ゲル形成ポリマーを有する、請求項１乃至６のいずれか１項に記載のシステム。
前記第１及び第２の成分が、２成分歯科ホワイトニングシステムを協働して形成し、前記第１及び第２の成分の一が、少なくとも１つの過酸化物を有し、前記第１及び第２の成分の他が、前記過酸化物の分解を促進可能な活性化ゲルを有する、請求項１乃至７のいずれか１項に記載のシステム。
前記第１及び第２の成分の両方が、アミノ酸を有する、請求項１乃至８のいずれか１項に記載のシステム。
前記アミノ酸が、アルギニン、リジン、及び、それらの組み合わせからなるグループから選択される、請求項１乃至９のいずれか１項に記載のシステム。
前記カルシウム成分が、０．０１重量パーセント乃至５０重量パーセントのカルシウム塩を有する、請求項１乃至１０のいずれか１項に記載のシステム。
前記リン成分が、０．１重量パーセント乃至２０重量パーセントのリン源を有する、請求項１乃至１１のいずれか１項に記載のシステム。
前記１又は複数のアミノ酸が、０．５重量パーセント乃至１０重量パーセントの範囲の量における組成物に存在する、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のシステム。
前記１又は複数のアミノ酸が、２重量パーセント乃至８重量パーセントの範囲の量における組成物に存在する、請求項１乃至１２のいずれか１項に記載のシステム。
前記第１及び第２の成分のいずれか又は両方が、フッ化物の源を有する、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のシステム。
前記第１及び第２の成分のいずれか又は両方が、フッ化ナトリウムの源を有する、請求項１乃至１４のいずれか１項に記載のシステム。
象牙細管の閉塞及び／又はエナメル質の再石灰化を促す物質の堆積における使用のための非晶質リン酸カルシウムを有する組成物であって、対象の口腔内において請求項１乃至１６のいずれか１項に記載のシステムの第１及び第２の成分を配合することによって付与される、組成物。