JP6856316B2 - マイクロカプセル化緩衝化組成物及び方法 - Google Patents

Description

本発明は、様々な生理学的組織、主として骨及び歯の石灰化のための組成物、化合物及び方法を対象とする。石灰化した結合組織には、ヒトを含む哺乳動物の歯、骨、及び様々な結合組織、例えば、コラーゲン、軟骨、腱、靭帯、並びに他の密性結合組織及び細網線維（ＩＩＩ型コラーゲンを含む）が含まれる。本明細書における定義では、「石灰化した組織」は、骨及び歯を特に意味するものとする。本明細書において同じ意味で用いられる用語である「石灰化」、「組織の石灰化」の各々は、リン酸カルシウムの結晶が骨形成細胞又は歯形成細胞によって生成され、先に定義された石灰化組織の繊維マトリックス又は足場内に正しい量で定着される過程を意味する。

リン酸カルシウムは、これらに限定されないが、水素又は水酸化物イオンを含む又は含まないオルトリン酸イオン、メタリン酸イオン及び／又はピロリン酸イオンと共にカルシウムイオンを含むミネラルである。
本明細書における定義では、「再石灰化」は、歯のヒドロキシアパタイト格子構造に、無機イオンの形態でミネラルを修復する過程である。本明細書で用いられる場合、用語「再石灰化」は、石灰化、カルシウム化、再カルシウム化及びフッ化物添加、さらには、様々な特定のイオンが歯へと石灰化される他の過程を含む。本明細書で用いられる場合、用語「歯」は、ヒトを含む動物の口腔内の歯の象牙質、エナメル質、歯髄及びセメント質を含む。
特定の実施形態において、本発明は、本発明の組成物を用いることによる、歯の材料の表面のホワイトニングのための方法を提供する。本明細書における定義では、本明細書において言及される時、「歯の材料」は、天然の歯、義歯、義歯床、充填材、歯冠、人工歯冠、ブリッジ、デンタルインプラントなど、及びヒトを含む動物の口腔内の歯に永続的又は一時的かのいずれかで固定される他の硬質表面の任意のデンタルプロテーゼを表す。本明細書で用いられる場合、同じ意味で用いられる用語「ホワイトニング」及び「歯用ホワイトニング」は、好ましくは、歯が、より明るい色合い又は光沢を有するような、本明細書において定義された歯の目視外観の変化を表す。

骨の状態
現在行われているどの治療戦略にも、新生骨量の増加を十分に刺激又は促進する方法又は組成物は含まれていない。本発明は、局所的部位での骨の石灰化を増大させたり、又は口腔における直接的な歯の再石灰化を増大させたりするのに役立つ組成物、製品及び方法を提供し、したがって、本発明は、生理学的塩、特にカルシウムとリン酸との塩の生物学的利用能によって改善され得る何らかの状態の結果として、骨又は組織塊の増加が望まれる多様な状態の治療と併用することが可能である。

人の生涯にわたり、骨量の変化は必ず起こる。男性及び女性のどちらでも、約４０歳を超えた後、人生の最後の段階まで続いて、ゆっくりとした骨の減少が起こる。骨のミネラル含有量の低下は、様々な条件によって引き起こされ、重大な医学的問題を生じ得る。組織の石灰化の過程が適切に調節されなければ、結果的にミネラルが過少になったり又はミネラルが過剰になったりするが、これらはいずれも、骨の健康、硬度及び強度を損なう可能性がある。骨のリモデリングサイクルの不均衡を引き起こす多数の骨成長障害が知られている。これらの中で重要なのは、代謝性骨疾患、例えば、骨粗鬆症、骨増生（ｏｓｔｅｏｐｌａｓｉａ）（骨軟化症）、慢性腎不全及び副甲状腺機能亢進症であり、これらは骨減少症として知られる異常な又は過度な骨量の低下をもたらす。他の骨疾患、例えばパジェット病もまた、局所的部位での過度の骨量の低下をもたらす。

骨粗鬆症は、骨形成、骨吸収、又はその両方の不均衡により生じる骨量の低下によって引き起こされる骨格の構造劣化である。骨吸収は、破骨細胞が骨を破壊し、ミネラルを放出するプロセスであり、骨液から血液へのカルシウムの移動を生じる。骨吸収が骨形成相よりも優勢になり、こうして、影響を受ける骨の体重支持能力が低下する。健康な成人では、骨が形成され、再吸収される速度は、骨格骨の再生が維持されるよう緊密に調整されている。しかし、骨粗鬆症の人では、これらの骨のリモデリングサイクルにおける不均衡が発生し、骨量の低下と骨格の連続性における微細構造欠陥の形成の両方が生じる。リモデリング連鎖の乱れによって生じるこれらの骨格欠陥は、蓄積し、最終的に、骨格の構造的完全性が著しく危うくなり、骨折が起こり得る段階に達する。この不均衡は大抵の人において加齢と共に徐々に起こるが、閉経後の女性ではよりいっそう深刻であり、速い速度で起こる。さらに、骨粗鬆症はまた、栄養及び内分泌の不均衡、遺伝性障害及び多数の悪性転換によっても生じ得る。
ヒトにおける骨粗鬆症では、それに先立って、米国で約２５００万人の人々に見出される状態である臨床的骨減少症（１標準偏差より大きいが２．５標準偏差より小さく、若年成人の骨に対する平均値より低い骨ミネラル密度）が見られる。米国ではさらに７〜８百万人の患者が臨床的骨粗鬆症（これは、２．５標準偏差より大きく、成熟若年成人の骨のミネラル含有量より低い骨のミネラル含有量として定義される）であると診断されている。骨粗鬆症は医療制度で最も費用の掛かる疾患の１つであり、米国では年間数十億ドルを要する。医療関連コストに加えて、長期的な在宅看護及び失われる労働日数が、この疾患の財政的及び社会的コストを増大させる。世界的には、約７５００万人の人々に骨粗鬆症のリスクがある。

ヒトの集団における骨粗鬆症の頻度は年齢と共に増加し、白色人種の中では女性において顕著であり、米国では骨粗鬆症患者群の約８０％を女性が占める。さらに、女性においては、骨の減少の別の段階が、おそらくは閉経後のエストロゲン欠乏のせいで起こる。この骨減少段階の間、女性は皮質骨においてさらに１０％、また骨梁小室（ｔｒａｂｅｃｕｌａｒ ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔ）から２５％を失う可能性がある。高齢者における骨格骨の脆さ及び骨折し易さの増大は、この集団における不慮の転倒の一層高いリスクによって悪化させられる。米国では毎年、１５０万件を超える骨粗鬆症関連の骨折が報告されている。骨粗鬆症に関連する最もよく見られる損傷の中には、臀部、手首及び脊椎骨の骨折がある。特に臀部の骨折は、患者にとって極めて厄介で、費用が掛かり、女性では高い死亡率及び罹患率と相関する。

慢性腎不全を患う患者は、ほぼ例外なく骨格骨量の減少（腎性骨ジストロフィーと呼ばれる）を患う。腎機能不全が血中のカルシウム及びリン酸イオンの不均衡を引き起こすことが知られているが、今日まで、透析によるカルシウム及びリン酸イオンの補給は、慢性腎不全を患う患者における骨ジストロフィーを、それ程抑制しない。成人においては、骨ジストロフィーの症状が、重大な罹患原因であることが多い。子供では、腎不全は、骨量の維持及び／又は増加が不足するせいで、成長不足を引き起こすことが多い。
骨軟化症（「軟化骨」）としても知られる骨増生は、骨石灰化の欠陥（例えば、不完全な石灰化）であり、古典的には、ビタミンＤ欠乏（１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３）に関連付けられる。この欠陥は、骨の圧迫骨折、及び骨量の低下、さらには骨組織に代わる肥大及び増殖性軟骨の領域の拡大を引き起こし得る。この欠乏は、栄養不足（例えば、子供のくる病）、ビタミンＤ若しくはカルシウムの吸収不良、及び／又はビタミンの代謝障害に起因し得る。

副甲状腺機能亢進症（副甲状腺ホルモンの過剰産生）は、カルシウムの吸収不良を引き起こし、異常な骨の減少に繋がることが知られている。子供では、副甲状腺機能亢進症は成長を抑制することがあり、成人では、骨格の完全性が損なわれ、肋骨及び脊椎骨の骨折を特徴とする。副甲状腺ホルモンの不均衡は、通常、甲状腺腺腫又は腺過形成に起因することもあり、又はステロイドの長期の薬理学的使用に起因することもある。二次性副甲状腺機能亢進症は、また、腎性骨ジストロフィーにも起因し得る。この疾患の初期段階では、過剰なホルモンの存在に反応して、破骨細胞が刺激され、骨を再吸収する。疾患が進行するにつれ、骨梁骨が最終的に再吸収され、微小骨折の結果として、骨髄が、線維症、マクロファージ及び出血部分に置き換えられる（この状態は臨床的に線維性骨炎と呼ばれる）。

パジェット病（変形性骨炎）は、現在、ウイルス性病因を有すると考えられている障害であり、局所的部位での過度の骨吸収を特徴とし、発赤し治るが、最終的には慢性及び進行性であり、さらに悪性転換に至る可能性がある。この疾患は、通常、２５歳を超える成人が罹患する。
骨粗鬆症は、骨量の低下による骨折のリスクの増加として定義されているが、現在利用可能な骨格障害の治療のいずれも、成人の骨密度を十分に増加させることができない。骨減少症及び骨粗鬆症のリスクのある、特に手首、脊柱及び臀部の骨の、成人における骨密度を増加させ得る薬剤が必要とされているという強い見解が、医師の間に存在する。

骨粗鬆症の予防のための現在の戦略は、人に幾らかの利益をもたらし得るが、疾患の解決を保証することはできない。これらの戦略には、高齢になると共に、特に体重を支える活動における、身体活動を穏やかにすること、食餌に適切なカルシウムを含めること、及びアルコール又はタバコを含む製品の消費を避けること、が含まれる。臨床的骨減少症又は骨粗鬆症を示す患者については、現在の全ての治療薬及び戦略は、恒常的に起こる骨リモデリング過程の自然な構成要素である骨吸収の過程を阻害することによって、さらなる骨量の低下を減少させることに向けられている。
例えば、エストロゲンが、現在、骨の減少を遅らせるために処方されている。しかし、患者に何らかの長期的な利益があるかどうか、また７５歳を超える患者にいったい何らかの効果があるかどうかについて議論がある。さらに、エストロゲンの使用は、乳癌及び子宮内膜癌のリスクを増大させると考えられている。閉経後の女性には、ビタミンＤを伴うか又は伴わない高用量の食餌カルシウムもまた示唆されている。しかし、高用量のカルシウムの摂取は、不快な消化管の副作用を有することが多く、血清及び尿のカルシウムレベルが、継続的にモニターされなければならない。

示唆されている他の治療剤には、カルシトニン、ビスホスホネート、アナボリックステロイド及びフッ化ナトリウムが含まれる。しかし、このような治療剤は望ましくない副作用を有し、例えば、カルシトニン及びステロイドは吐き気を引き起こし、免疫反応を誘発することがあり、ビスホスホネート及びフッ化ナトリウムは、骨密度が適度に増加するとしても、骨折の回復を抑制し得るので、このことが、それらの使用を妨げ得る。
上記の障害は、所定の障害を患う人において骨折、骨の亀裂又は粉砕を引き起こし得る状態の例である。現在の治療法は、これらの障害を治療するには不十分であり、骨折が人に起こった場合に、それらの治療の改善の必要性が残されている。本発明は、骨折、骨の亀裂、粉砕及び同様の骨の破損を局所的に治療するための、又は骨の石灰化のメカニズムを増進させることによって分解された骨組織を強化することによる、改善された組成物、製品及び方法を提供する。また本発明は、周辺の結合組織、例えば、コラーゲン、軟骨、腱、靭帯並びに他の密性結合組織及び細網線維の石灰化を引き起こすことも考えられる。

口腔
口腔内での組織の分解に関しては、口内で時間と共に起こるある種の歯の分解及び腐食が、口腔内の食物粒子への細菌及び酵素の作用により生じる代謝産物である酸供給源による、歯のエナメル質の酸腐食によって開始されることが、歯科技術分野において一般に知られている。微生物、タンパク質性物質及び炭水化物、上皮細胞及び食物の破片の組織化された構造からなる歯の表面の軟らかい蓄積物である歯垢が、歯及び口腔の軟組織の様々な病的状態の進展に寄与する要因であると一般に理解されている。歯垢に関連する、口腔の糖分解性の生物は、有機酸の蓄積及び局所的濃縮を生じる代謝活動により、歯垢マトリックスの下で歯の脱石灰化又は脱カルシウム化を引き起こす。エナメル質の腐食及び脱石灰化は、それらが口腔内で虫歯の形成及び歯周病を引き起こすまで継続し得る。

歯は、口腔内のｐＨ変動の結果としても、周期的にミネラルの損失期及び回復期を繰り返す。所定の歯の位置でのミネラルの全体的な増減が、う蝕への過程が逆行するか、安定するか、又は不可逆的な状態にまで進行するかどうかを決定する。患者の多数の相関因子が、このサイクルの再石灰化と脱石灰化の部分の間の均衡に影響を与え、これらの因子には、口腔衛生、食餌並びに唾液の量及び質が含まれる。この過程の最も極端な段階では、歯を治すために修復が必要になると予想される。
口腔内での歯垢及び歯の腐食の予防及び減少のための方法は、一般に、練り歯磨きを用いる歯のブラッシング；デンタルフロスによる歯垢の機械的除去；口内洗浄液、歯磨剤及び消毒剤の口腔への適用とそれらによるすすぎ；フッ化物剤、カルシウム剤及びホワイトニング剤による歯の再石灰化及びホワイトニング、並びに口腔への他の様々な適用；を含む。この分野で依然として欠けているのは、口腔内で常に歯が直面する脱石灰化という難題に対処し得る、歯の再石灰化のための送達システムである。

腐食の進んだ段階に達した歯は、多くの場合、口内の歯修復物の取り付けを必要とする。全ての歯修復物の半数が１０年以内に役に立たなくなり、それらの交換に、歯科医の平均診療時間の６０％が費やされる。現在の歯用材料は、口腔の厳しい機械的及び化学的環境による難題を抱えており、二次腐食が機能不全の主な原因である。微生物による破壊に対抗し、口腔の厳しい機械的及び化学的環境に耐えるために、新規の歯用材料又は新しいレジン系を設計すること、既存の材料を強化すること、及び生物活性剤を材料に組み入れることによる、より強くより長持ちする生体適合性歯修復物の開発が常に求められている。

多数の予防的口腔健康戦略にもかかわらず、虫歯は依然として重大な口の健康上の問題である。６〜８歳の５０％を超える子供が虫歯を有し、１７歳を超える青年の８０％超がこの疾患を経験する。う蝕は、また、成人において、原発疾患として、また、すでに治療された歯における再発疾患の両方として見られる。診断及び治療の進歩は、う蝕を治療するための非侵襲的な再石灰化技法をもたらした。しかし、依然として、病気の硬組織の機械的除去、並びにエナメル質及び象牙質の修復及び置換が、原発う蝕を治療し、歯に機能を回復させ、またさらなる腐食を阻止するために、最も広く利用されている臨床戦略である。さらに、新たに設置される修復物の５０％近くが、機能を果たさない修復物の置き換えである。明らかに、修復材料は、この広範な疾患の治療の重要な要素である。
修復材料の選択は、最近かなり変化している。歯用アマルガムは依然として費用効率の高い材料であるとみなされているが、歯用アマルガムによって享受されるのと同じ臨床的寿命をもたらす、歯の色をした代替物の需要が高まっている。コンポジットレジンの使用は、後方歯修復（ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｒｅｓｔｏｒａｔｉｏｎ）のための修復材料としてアマルガムに代わり一般に好まれる材料として、世界的にかなり拡大している。この需要は、美しい材料に対する好み、及びアマルガムの水銀含有量に関する懸念によって、ある程度は消費者主導である。それは、また、歯の構造を保持し、更には支える点でレジン系接着材料の将来性を認める歯科医によっても推進されている。多数の研究は、残存する歯構造体への修復物の接着が、多表面の永久臼歯形成物の破砕を減少させることを示唆した。残念ながら、直接レジン修復材料によって修復された後方歯は、より高い二次う蝕発生率を有する。このため、アマルガムに比べて、コンポジットレジン材料では、臨床耐用はより短く、臨床徴候はより狭くなる。

最も頻繁に引用される修復物交換の理由は、既存の修復物の周囲又はそれに隣接する再発腐食である。重合収縮に起因する縁での破砕は、歯垢が集まることにより腐食が促進される修復物と歯との界面で臨床的環境をもたらす可能性がある。したがって、抗う蝕能を有する歯用材料を開発することは、修復物の寿命を延ばすために、非常に高い優先事項である。

歯の再石灰化
自然な再石灰化は口腔内で常に起こっているが、論じたように、活性レベルは口内の状態に応じて変わる。再石灰化過程におけるフッ化物の組み入れは、う蝕予防の根本原理であった。特定の歯修復材料を含めて、様々な送達プラットフォームからのフッ化物放出の有効性は広く実証されている。フッ化物によるう蝕予防が、歯のミネラルへのフルオロアパタイト又はフッ化物に富むヒドロキシアパタイトとしてのフッ化物の組み入れ、それによる歯のエナメル質の溶解性の低下に由来することが一般に認められている。より最近、抗う蝕活性が、溶液のカルシウム塩及びリン酸イオン濃度を、口腔流体における環境濃度を超えるレベルにまで増大させる戦略を用い、実証された。フッ化物が、先に脱石灰化されたエナメル質の再石灰化に有効となるためには、十分な量のカルシウムイオン及びリン酸イオンが利用可能でなければならない。２個のフッ化物イオン毎に、１０個のカルシウムイオン及び６個のリン酸イオンがフルオロアパタイト（Ｃａ₁₀（ＰＯ₄）₆Ｆ₂）のセルを形成するのに必要とされる。このように、正味のエナメル質再石灰化の制限因子は、唾液中のカルシウム及びフッ化物の利用可能性である。

リン酸カルシウムの低い溶解度は、特にフッ化物イオンが存在する時、臨床的送達プラットフォームにおける、それらの使用を制限している。これらの不溶性リン酸塩は、酸性環境において、エナメル質への拡散に利用可能なイオンを生成できるにすぎない。それらは歯の表面に効率的に局在化せず、臨床的に使用可能な形態で適用することが困難である。可溶性のカルシウムイオン及びリン酸イオンは、それらの固有の溶解度のために、非常に低い濃度でしか用いることができない。そのため、それらは、歯の表面下エナメル質への拡散に至らせる濃度勾配を生じない。溶解度の難題は、フッ化リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）の更に低い溶解度によって悪化する。

様々な歯用送達モデルに商品化された、カルシウム及びリン酸イオンの調製物を用いる、市販の幾つかの手法が存在する。これらは、伝えられるところによれば、再石灰化過程でのカルシウム及びリン酸イオンの限られた生物学的利用能を克服するために、複合化されている。第１の技術は、非晶質リン酸カルシウム（ＡＣＰ）により安定化されたカゼインホスホペプチド（ＣＣＰ）（Ｃａｄｂｕｒｙ Ｅｎｔｅｒｐｒｉｓｅｓ Ｐｔｅ． Ｌｔｄ．のＲＥＣＡＬＤＥＮＴ（登録商標）ＣＣＰ−ＡＣＰ）を用いる。カゼインホスホペプチドが、フッ化物の存在下においてさえ、イオンとして利用可能な高濃度のカルシウム及びリン酸イオンの安定化を促進できることが仮定されている。この配合物が、ペリクル及び歯垢に結合する一方で、カゼインホスホペプチドは歯石の形成を防ぎ、イオンは、表面下エナメル質の病巣まで濃度勾配の下で拡散し、再石灰化を促進するのに利用可能である。ＣＣＰ−ＡＣＰに比べると、本発明の組成物では、生物学的に利用可能なイオンは、塩が本発明のマイクロカプセル中ですでに溶媒和されているという事実のせいで、利用可能である。非晶質リン酸カルシウムは、水又は唾液に可溶でない。製造業者は非晶質リン酸カルシウムからの生物学的に利用可能なイオンの放出を主張しているが、これは複合体の溶解の結果としてではない。第２の技術（ＥＮＡＭＥＬＯＮ（登録商標））は、不安定化された非晶質リン酸カルシウムを用いる。カルシウム及びリン酸イオンは、非晶質リン酸カルシウムをその場で生成するデュアルチャンバデバイスにおいて、別々に歯磨剤として導入される。非晶質複合体の生成が再石灰化を促進することが述べられている。第３の手法は、カルシウムナトリウムホスホシリケートを含む、いわゆる生物活性ガラス（ＮｏｖａＭｉｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．のＮＯＶＡＭＩＮ（登録商標））を用いる。このガラスが、再石灰化を促進するのに利用可能なカルシウム及びリン酸イオンを放出することが述べられている。より最近、歯用コンポジット配合物が、臨床的再石灰化を促進する可能性があり得る、ジルコニア−ハイブリッド化ＡＣＰを用い、複合化された。

Ｒｅｃａｌｄｅｎｔ（登録商標）及びＥｎａｍｅｌｏｎ（登録商標）調製物は、再石灰化の向上を示唆するその場及びｉｎ−ｖｉｖｏの両方での証拠を有するが、これらは局所適用され、歯と修復物との界面で再発う蝕の最もリスクの高い位置を特に標的にしない。生物活性ガラス及びジルコニア−ハイブリッド化−ＡＣＰフィラーの技術は可能性を有するが、脆性フィラーの取扱いに関する難題及びフィラーの粒径の制御についての幾つかの制限のために、それらが使用され得る配合の範囲の観点では比較的柔軟性が低い。
口腔内でう蝕を減らすために取られる別の手法は、飲料水へのフッ化物添加によってエナメル質及び骨の脱石灰化を制限することである。飲料水中に含まれるフッ化物が、エナメル質及び骨の主要な無機成分であるヒドロキシアパタイト中に、ある程度、組み込まれることが示されている。フッ化物を添加されたヒドロキシアパタイトは、酸による脱石灰化を受けることが少なく、このため、酸性歯垢及び歯周ポケット代謝産物の分解力に抵抗することが分かる。さらに、唾液中のフッ化物イオン濃度は、フッ化物添加飲料水の消費によって増大する。したがって、唾液は、さらなるフッ化物イオンの貯蔵庫として働き、唾液流体中に天然に見られる緩衝性の塩と組み合わさって、フッ化物イオンはエナメル質表面で活発に交換され、脱石灰化性酸代謝産物の影響をさらに打ち消す。

歯のフッ化物処置の確立された利点にもかかわらず、フッ化物イオン処置は、飲料水により与えられるか、又は局所適用されるフッ化物処置によるかどうかにかかわらず、人によっては、歯に不規則な斑点又は染みを生じることがある。この効果は、濃度にも関連し、患者特異的でもあることが知られている。さらに、フッ化物の毒物学が、ヒトの健康へのその長期的影響について、調査されている。望まれるのは、口腔における、標的を定めたフッ化物添加手法である。

口腔環境におけるミクロフローラの増殖を制限する別の手法は、広域スペクトルの抗菌化合物の局所的又は全身的適用によるものである。口における口腔ミクロフローラの数を減少させることは、歯垢及び歯周ポケットの蓄積物を、それらの損傷を与える酸性代謝産物の産生と共に、直接的に減少させる又は除去するという結果を生じる。この特定の手法の主な欠点は、多様な良性の又は有益な細菌株が口腔環境に見出され、これらが、同じ抗菌化合物によって有害な菌株と同様に殺菌され得ることである。さらに、抗菌化合物による処置は特定の細菌及び真菌に応じて選択され得るが、これらは投与される抗菌化合物に対して耐性になる可能性があるため、適切に均衡の取れたミクロフローラ集団の共生力によって制限されることなく増殖が可能になる。したがって、広域スペクトルの抗生物質単独の適用又は投与は、う蝕の治療にとっては軽率であり、より特異的で標的を定めた手法が望まれる。

歯のホワイトニング
美容のための歯のホワイトニング又は漂白は、一般の人々に非常に望まれるようになっている。多くの人が、「明るい」笑顔及び白い歯を望み、艶のない汚れた歯は、美容上魅力的ではないと考える。残念ながら、予防又は治療の手段なしでは、歯の材料の吸収性によって、汚れた歯はほとんど不可避である。特定の食品及び飲料（特に、コーヒー、茶及び赤ワイン）を食べること、咀嚼すること、又は飲むこと、並びに喫煙又は他のタバコ製品の経口使用のような日々の活動は、歯の表面の望ましくない汚れの原因となる。獲得ペリクルの外因性の汚れは、歯の表面のタンパク質性層に捕捉されてしっかりと結合した状態になるタンニン及びポリフェノール化合物のような化合物の結果として生じる。このタイプの汚れは、通常、歯のクリーニングの機械的方法によって除去することができる。対照的に、内因性の汚れは、着色化合物が、エナメル質、更には象牙質に浸透するか、又は歯内の供給源から発生する時に起こる。これらの物質中の色原体又は発色物質はペリクル層の一部となり、エナメル質層を透過し得る。定期的なブラッシング及びフロッシングによってさえ、長年にわたる色原体の蓄積は、それと分かる歯の変色を付与し得る。内因性の汚れは、また、歯垢に関連するものを含めて、微生物の活動からも生じ得る。このタイプの汚れは、歯のクリーニングの機械的方法では対応できず、化学的方法が必要とされる。

本発明の作用メカニズムを明確に規定するものではないが、本発明の組成物、製品及び方法は、口腔内の歯の表面への塩の沈殿を可能にし、これらの塩を、歯の表面への付着及び歯の再石灰化に利用可能なものとする。石灰化する塩は、歯の間隙のスペースに沈着し、歯をより平滑にし、歯の表面からの光の反射を増大させ、こうして、歯に、一層明るく、一層光沢のある外観及び一層白い視覚効果を与える。
歯用ホワイトニング組成物は、一般に、２つの部類：（１）汚れた獲得ペリクルの研磨浸食による歯の汚れ除去に作用するように、汚れた歯の表面で機械的に激しく動かされる、練り歯磨きなどのゲル、ペースト、ワニス又は液体；及び（２）汚れた歯の表面と指定された時間接触している間（配合物はその後除去される）の化学的過程によって歯のホワイトニング効果を達成する、ゲル、ペースト、ワニス又は液体に分かれる。ある場合には、機械的方法は、酸化的又は酵素的であり得る補助的な化学的方法によって補足される。初期は、歯のホワイトニングは歯科医院で行われた。より安価な家で使う歯用ホワイトニングキット、例えば、一隔室又は二隔室システムのいずれかで販売されているホワイトニングストリップ及びホワイトニングトレーが利用可能となっている。

医院用及び家庭用のいずれの歯用ホワイトニングも、通常、所望のホワイトニング効果を達成するために、歯の表面に過酸化物含有組成物を適用することを含む。ほとんどの医院用及び家庭用の歯用ホワイトニング組成物の大部分は、酸化によって作用する。これらの組成物は、接触時間中（時には１日当たり３０分を数回、又は１日当たり６０分超、時には８〜１２時間もの長時間）、口内の所定位置に保持された歯漂白トレーで、患者によって直接適用される。遅い漂白速度は、大部分、酸化性組成物の安定性を維持するように開発された配合物の結果である。水性歯用ホワイトニングゲルが、歯の構造への水和作用のために、歯の過敏の可能性を低下させ、望ましいことが分かった。

最も一般的に使用される酸化性組成物は、グリセリン及び／又はプロピレングリコール及び／又はポリエチレングリコールを含む無水又は低水分含有量の吸湿性粘性担体と混合される、過酸化水素前駆体の過酸化カルバミドを含有する。過酸化カルバミドは、水と接触すると尿素と過酸化水素とに解離する。過酸化水素は、より高濃度の過酸化カルバミドよりも迅速に歯を白色化するその能力のために、一般に好まれる歯漂白物質になりつつある。
代わりとなる過酸化水素供給源は、過炭酸ナトリウムであり、これは、一晩の漂白処置の間に耐久性の皮膜を形成する、歯に塗布されるシリコーンポリマー製品に用いられた。過酸化物は、最大４時間にわたりゆっくりと放出される。

吸湿性担体での遅い漂白速度に関連して、現在利用可能な歯漂白組成物は、５０％を超える患者において歯の過敏化を引き起こす。歯の過敏は、歯において象牙質細管を通って神経終末に向かう流体の運動に起因すると考えられる。この運動は過酸化カルバミドの担体によって増強される。グリセリン、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールはそれぞれ、歯が熱、低温、過度に甘い物質、及び他の原因物質に曝露された後、様々な程度の歯の過敏を引き起こし得ることが確認された。
過酸化水素の歯漂白配合物は、歯の過敏以外にも欠点を有する。最近まで、安定な過酸化水素水の歯漂白ゲルは事実上存在しなかった。過酸化水素は強力な酸化剤であり、時間と共に水と酸素とに容易に分解される不安定な化合物である。口腔における特定の化学的及び物理的な影響が分解速度を加速することがあり、安定な歯用ホワイトニングゲルを存在させるためにはそれらを制御する必要がある。温度、ｐＨ及び不適切な金属イオンは全て、特に水性処方において、過酸化水素の分解に著しい影響を及ぼす。

本発明の組成物の利点の１つは、患者の歯の過敏を低減させたり又は排除したりすることである。現在の歯漂白製品と共に使用される場合、本発明のマイクロカプセルは、口腔内に塩として沈殿し、歯の開口した象牙質細管を石灰化することにより、酸化的歯漂白製品に対して歯の過敏を低減する塩イオンを放出する。
市販のホワイトニング系には、適用の際に成分の混合を必要とする二液系、及び適用がより速く、より容易であり、また歯科医による医院での漂白に一般に好ましい一液組成物が含まれる。二液系には、デュアルバレルシリンジ、液体過酸化水素／粉末系、及びホワイトニングストリップが含まれる。単一成分の歯漂白組成物は、費用の掛かる不便な貯蔵の問題を排除するために、室温貯蔵条件を好む。過酸化水素水の歯ホワイトニング組成物のｐＨも、配合物の安定性に大きく関係する。二液系は、優れた貯蔵寿命安定性を示す。過酸化水素溶液を含有する配合物は、強酸性であり、酸性ｐＨ処方においてそれらの安定性を維持する。安定な過酸化水素水の歯用ホワイトニングゲルは、酸性ｐＨ範囲で配合することができる。しかし、酸性ｐＨ範囲（ｐＨ２．０〜５．５）の漂白組成物は、歯の表面からのカルシウムイオンの可溶化によって、歯のエナメル質を脱石灰化する傾向がある。この表面エナメル質の減少は、患者に歯の過敏及び不快感をもたらす。本発明の組成物を歯漂白製品に組み入れるか、又はそれらを歯漂白製品と併用することによって、本発明のマイクロカプセルは、口腔におけるｐＨレベルを変更して、漂白過程の加速を引き起こすことができる。

多くの利用可能な製品は、多くの時間を必要とし、それらの有効性は限られており、使用者を様々な身体的不快感にさらす。より重要なことには、現在行われているような、ホワイトニング組成物への歯の長期の曝露は、歯の過敏という悪影響以外に、多数の悪影響を有することが示された。望まれる歯の漂白効果を達成することが当該技術分野で知られている過酸化物のいずれも、時間と共に、カルシウムキレート剤として機能するであろう。歯用ホワイトニング製品にしばしば見出されるキレート剤の他の例には、ＥＤＴＡ及びその塩、クエン酸及びその塩、グルコン酸及びその塩、アルカリ金属ピロリン酸塩並びにアルカリ金属ポリリン酸塩が含まれる。エナメル質層からのカルシウムの可溶化は、付随する脱石灰化と共に、５．５未満のｐＨで起こり得る。キレート剤は、生活歯の髄室に達するように無傷のエナメル質及び象牙質に浸透することにより、歯髄組織を損傷させる危険があると予想される。他の悪影響には、口腔における唾液による漂白組成物の希釈と、その結果としての歯用トレーからの滲出、及び、それに続く使用者による消化が含まれる。

ホワイトニングの速度は、過酸化水素系の温度を上昇させることによって、増大し得ることが示されており、１０℃の上昇は、反応速度を２倍にできる。その結果、過酸化水素の温度を上昇させて、歯の漂白速度を加速させるために、高強度の光を利用する多数の方法が存在する。歯用器具の加熱のような、過酸化水素を加熱する他の手法が記載されている。現代の手法及び文献は、様々な波長及びスペクトルパワーを有する様々な光源、例えばハロゲン硬化ライト、プラズマアークランプ、レーザー及び発光ダイオードによる、前歯の同時照射により、過酸化物漂白を加速することに焦点を合わせている。光活性化ホワイトニング法に使用されるいくつかの製品は、光から過酸化物ゲルへのエネルギー移動を助けると主張される光増感剤として働き、また、多くの場合、着色した材料、例えばカロテン及び硫酸マンガンである成分を含む。しかし、過度の加熱は歯髄に対して不可逆的な損傷を引き起こし得る。さらに、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及び臨床での研究及び実際の結果に関する文献は、歯のホワイトニングに対する光の実際の効果が限定的であり、矛盾しており、議論の余地があることを示す。

したがって、従来技術の限界を克服する、改善された組成物、方法及び製品が求められている。数多くの歯用材料及び様々な製品に組み入れることのできる、安定かつ効果的な組織再石灰化イオンを組み入れるための歯用ホワイトニング及び再石灰化技術プラットフォームを生み出すという難題が、依然として残されている。このような送達プラットフォームは、歯の再石灰化を可能にする歯用製品の配合を容易にし得る。本明細書中に記載されている本発明の組成物、製品及び方法は、これら及び他の要求を満たす。最終的な影響は、修復物交換の最も多く見られる理由である再発う蝕の減少；歯のホワイトニング；及び、結果として生じる、口腔内の歯の全体的な強度及び健康の向上；である。

治療剤送達に有用な、改善された組成物及び方法が広く求められている。特に、多様な組織タイプに安定で時間制御された仕方で治療剤を送達するための、改善されたマイクロカプセルに基づく技術が求められている。

改善された治療製品を提供するための本明細書に記載の説明と要望に従って、本発明は、緩衝化治療剤を、制御された仕方で送達する組成物及び方法を提供する。また、微生物により生じる多様な状態の治療及び予防に、このような組成物を用いるための方法も提供される。本発明は、また、抗微生物性コーティングのための組成物及び製品も提供する。より詳細には、本発明は、患者に送達されるように治療剤が放出される半透過性ポリマーシェルにカプセル化された治療剤の緩衝化溶液を含む組成物を提供する。マイクロカプセルは、本明細書で論じられている様々な製品に組み込むことができ、一般に知られているマイクロカプセル化法のどれでも調製できるが、好ましくは、界面活性剤を含まない逆エマルションによって調製できる。より詳細には、本発明は、ポリマーでマイクロカプセル化された緩衝化治療剤溶液を含む組成物を含む。さらに、マイクロカプセルからの治療剤の放出速度は、１つのタイプのマイクロカプセルにおいて、また、多数の異なるタイプのマイクロカプセルを含む製品において設計できる。これにより、作用剤は制御時間放出され、こうして、長時間にわたる治療効果が得られる。

ＰＢＳ中ＦＩＴＣ−標識リゾチームを含むマイクロカプセルの落射蛍光顕微鏡写真である。画像のマイクロカプセルは、約７マイクロメートルの大きさである。 ＰＢＳ中ＦＩＴＣ−標識リゾチームを含むマイクロカプセルの共焦点蛍光イメージングスキャンである。画像のマイクロカプセルは、約７マイクロメートルの大きさである。緩衝溶液を用いなければ、リゾチームは変性し、蛍光は観察されない。

本発明は、治療剤を哺乳動物、好ましくはヒトに送達するための、緩衝化、さらには非緩衝化、マイクロカプセル組成物を提供する。下の非限定的説明は、主題の組成物、それらを製造する方法、及び用いる方法の様々な実施形態を記載する。
マイクロカプセルの製造
マイクロカプセル化
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、緩衝化溶液、治療剤、油溶性乳化剤及び少なくとも１つのタイプのポリマーを一緒にすることによって形成され、これらは、一緒にされ、混合又は撹拌することで、本発明のマイクロカプセルを形成する。本明細書で用いられる場合、用語「マイクロカプセル」は、有用な性質を有する小さなカプセルが得られるように、コーティングによって取り囲まれた微小な粒子又は液滴を含む。マイクロカプセルは、マイクロスフェアと呼ばれることもあるが、本発明のマイクロカプセルは、形が球状である必要はない。マイクロカプセル内部の材料は、本明細書では同義語である用語「コア」や「内部相」と称され、コアを取り囲む材料は、本明細書では同義語である用語「シェル」、「壁」、「コーティング」、「膜」又は「外部相」と称される。本明細書においてさらに説明されるように、コアの実質的に全てがポリマーシェルによって取り囲まれているのであれば、シェルは、マイクロカプセルのコアの回りに完全に又は均一に配置されている必要はない。

好ましくは、本発明のマイクロカプセルは、１００ナノメートル〜３ミリメートルの直径の範囲を有する。より好ましくは、マイクロカプセルの大きさは、１μｍ〜１ｍｍの間である。通常、マイクロカプセルの好ましい大きさは、望まれる最終用途によって決定されるであろう。マイクロカプセルの大きさを制御するために用いられるパラメータの１つは、エマルションの混合又は撹拌の量及び力によるものである。マイクロカプセル及びマイクロカプセルの構成要素の大きさを制御するための他のパラメータは下でさらに論じられる。本マイクロカプセルの大きさは、治療反応に影響を及ぼすように、十分な数のマイクロカプセルが利用可能であるように最適化され得る。
マイクロカプセルを構築する方法は物理的であってもよいし、又は化学的であってもよい。物理的方法には、パンコーティング、エアサスペンションコーティング、遠心押出、振動ノズル及び噴霧乾燥が含まれる。化学的方法には、界面重合、その場重合及びマトリックス重合のような重合が含まれる。界面重合では、少なくとも２種のモノマーが、非混和性の液体に別々に溶解される。液体間の界面で速い反応が起こり、マイクロカプセルの薄いシェル又は壁を作り出す。その場重合は、粒子の表面で行われる単一モノマーの直接重合である。マトリックス重合では、コア材料が、マイクロカプセルの形成中に包み込まれる。マイクロカプセルは、また、ゾル−ゲル技術を用いることによって、水溶液又は有機溶液沈殿合成法、複合コアセルベーションによって、また当技術分野において知られている他の方法によって、構築されてもよい。

本マイクロカプセルを調製する好ましい方法は、治療剤、特に抗微生物剤の緩衝溶液を含むマイクロカプセルを生成するための合成である。マイクロカプセルに生物活性添加剤の緩衝化溶液をカプセル化するために、界面活性剤を含まない油中水型逆エマルションが好ましくは用いられる。何らかの連続油相が、本発明の方法で用いられ得る。一実施形態において、分散相を立体的に安定化させる働きがある乳化剤を用いる過程中で、疎水性油が連続油相として用いられる。本発明での好ましい油相の１つは安息香酸メチルである。図１は、ＰＢＳ中ＦＩＴＣ−標識リゾチームを含むマイクロカプセルの落射蛍光顕微鏡写真である。画像のマイクロカプセルは、約７マイクロメートルの大きさである。図２は、ＰＢＳ中ＦＩＴＣ−標識リゾチームを含むマイクロカプセルの共焦点蛍光イメージングスキャンである。画像のマイクロカプセルは、約７マイクロメートルの大きさである。

標準的なエマルションは、分散した液滴を安定化させるために界面活性剤を用いるが、本発明の好ましい方法は、界面重合が起こるように、連続油相に乳化剤を用いて、分散した水滴を立体的に安定化させる。これによって、分散相における緩衝化治療剤溶液を取り囲むポリマーシェルの効率的な合成が引き起こされる。界面活性剤の両親媒的な性質は、カプセルを生成するのに必要である、分散相と連続相の界面で起こる必要のある重合の妨害を引き起こす。界面活性剤は、また、イオンに対するその親和性の問題を生じる。親水性の極性頭部基は、特定のタイプの治療剤、又は生物活性添加剤を緩衝するためにカプセルに含まれるイオンに引き付けられ得る。界面活性剤の存在は、例えば、治療剤がイオン性の性質を有する場合、カプセルからの治療剤の放出を不活性化するキレート剤として効果的に作用し、真に生物学的に利用可能なイオン性治療剤のパーセンテージを減少させる。したがって、界面活性剤を含まない逆エマルション界面重合が、本発明の本マイクロカプセルを形成するための方法として好ましい。

乳化剤
本発明のマイクロカプセルに好ましい乳化剤は、この乳化剤が専ら油相に分配され、界面活性でないという点で界面活性剤とは異なる。界面活性剤を含まない逆エマルションを用いるという考え方に特有であるのは、水滴を砕いて小さな液滴にすることができるが、それらの大きさ及び大きさの分布は投入エネルギーの形態及び量に依存し、形成された液滴は、かなり緩慢な成長速度のために一時的にしか残存しないということである。界面活性剤を含まないエマルションは、溶媒抽出、乳化重合、食品製造（例えば、油−酢のドレッシングの製造）に頻繁に利用されているが、緩衝化治療剤水溶液系のマイクロカプセル化における使用に適した、その基本的性質には、ほとんど注意が払われてこなかった。乳化剤は、界面重合を妨げることなく液滴を立体的に安定化させる。

ポリマー
本発明のマイクロカプセルは、少なくとも１種のポリマーからなるシェルを含み、好ましくは、シェルは、特定の治療剤（緩衝化溶液中にあっても）に半透過性である。本明細書で用いられる場合、用語「ポリマー」は、１，０００ｇ／モル〜５０，０００ｇ／モル；より好ましくは１，５００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モル；より好ましくは１，５００ｇ／モル〜８，０００ｇ／モルの範囲の好ましい大きさを有する前駆体ポリマー分子も意味するものとする。より大きなポリマー、さらにはより小さなオリゴマー又はプレポリマーも使用され得るが、ポリマーの分子量は、製品の望まれる用途に実際に用いられるように制御される。考えられるように、モノマーも、本発明の方法に使用され得る。コア成分の特に望ましい放出特性を有する最終用途製品を製造するために、多数のポリマーが、１つのマイクロカプセルに一体化されてもよい。

本発明の一実施形態において、マイクロカプセルのシェルは、その望まれる用途に応じて、透過性が限られているか、又は実質的に全くないように設計される。不透過性シェルは、望まれる最終用途において、特定の治療剤に対し不透過性であることが知られる特定のポリマーを選択することによって、合成の間に形成される。このようなマイクロカプセルは、例えば、本明細書において論じられる「バースト」用途のために合成され得る。

多くのポリマー類が本発明の範囲内で使用され得るが、その選択は、望まれる特定の性質に応じて決まる。例には、これらに限定されないが、アクリルポリマー、アルキル樹脂、アミノプラスト、クマロン−インデン樹脂、エポキシ樹脂、フルオロポリマー、フェノール樹脂、ポリアセタール、ポリアセチレン、ポリアクリリック、ポリアルキレン、ポリアルケニレン、ポリアルキニレン、ポリアミック酸、ポリアミド、ポリアミン、ポリ無水物、ポリアリーレンアルケニレン、ポリアリーレンアルキレン、ポリアリーレン、ポリアゾメチン、ポリベンゾイミダゾール、ポリベンゾチアゾール、ポリベンゾオキサジノン、ポリベンゾオキサゾール、ポリベンジル、ポリカルボジイミド、ポリカーボネート、ポリカルボラン、ポリカルボシラン、ポリシアヌレート、ポリジエン、ポリエステル−ポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテルエーテルケトン、ポリエーテル−ポリウレタン、ポリエーテル、ポリヒドラジド、ポリイミダゾール、ポリイミド、ポリイミン、ポリイソシアヌレート、ポリケトン、ポリオレフィン、ポリオキサジアゾール、ポリオキシド、ポリオキシアルキレン、ポリオキシアリーレン、ポリオキシメチレン、ポリオキシフェニレン、ポリフェニル、ポリホスファゼン、ポリピロール、ポリピロン、ポリキノリン、ポリキノキサリン、ポリシラン（ｐｌｙｓｉｌａｎｅ）、ポリシラザン、ポリシロキサン、ポリシルセスキオキサン、ポリスルフィド、ポリスルホンアミド、ポリスルホン、ポリチアゾール、ポリチオアルキレン、ポリチオアリーレン、ポリチオエーテル、ポリチオメチレン、ポリチオフェニレン、ポリウレア、ポリウレタン、ポリビニルアセタール、ポリビニルブチラール、及びポリビニルホルマールが含まれる。当業者は、特定のタイプのポリマーの選択が、主題のマイクロカプセル組成物及び透過特性に影響を及ぼすであろうことをさらに理解するであろう。

緩衝液
緩衝液は、科学の全ての分野で大変な重要性を有する。緩衝化溶液は、酸又は塩基が添加されたとき、又は希釈が行われたときに、ｐＨの変化を阻む。緩衝液は、酸及びその共役塩基の混合物である。優れた緩衝性を発揮するためには、共役酸と塩基とが同等の量、すなわち１０倍以内の量で存在しなければならない。緩衝液は、生体系及びその細胞内の構成要素、例えば、タンパク質及びペプチド系分子が適正に機能することを可能にする。
ほとんど全ての生体系は、ｐＨに依存する。例えば、緩衝溶液は、多くの生物における酵素が働くための適切なｐＨを維持する。通常、酵素は、非常に厳格な条件下でのみ機能する。ｐＨが、狭い範囲の外側に移動すると、酵素は働きが遅くなるか、又は停止する。ｐＨは、酵素が触媒する反応の速度に直接影響を及ぼす。

ある場合には、治療剤溶液の緩衝は必要であり、別の場合には、治療剤溶液の緩衝は、製品の貯蔵寿命及び安定性を向上させるために好ましい。ある場合には、治療剤溶液の緩衝は、治療剤のより実質的な効果を得るために好ましい。治療剤放出の速度は、患者の介護における重要な要素である。本発明は、例えば、持続的な長時間にわたる治療剤の放出、治療剤のバースト放出、又は選ばれた多様な治療剤放出速度（例えば、迅速なバーストとその後の持続放出、若しくは持続放出とその後の迅速なバースト）が可能な、緩衝化治療溶液のマイクロカプセル化を目標とする方法及び組成物を提供する。

多くの種類の緩衝溶液が、本発明において使用され得るが、緩衝液の選択は、望まれる特定のｐＨに依存する。例には、これらに限定されないが、次のものが含まれる：リン酸緩衝生理食塩水、これは、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウムを、ある配合物では、塩化カリウム及びリン酸カリウムを含む溶液である；３−（［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ）プロパン−スルホン酸（ＴＡＰＳ）；Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）グリシン（ビシン）；トリス（ヒドロキシル−メチル）メチルアミン（トリス）；Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン（トリシン）；３−［Ｎ−トリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳＯ）；４−２−ヒドロキシ−エチル−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）；２−（［トリス（ヒドロキシメチル）メチル］アミノ）エタンスルホン酸（ＴＥＳ）；３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）；ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）；ジメチルアルシン酸（カコジル酸塩）；クエン酸ナトリウム生理食塩水（ＳＳＣ）；２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）；リン酸；クエン酸；ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−プロパンスルホン酸（ＰＩＰＰＳ）；ピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−ブタンスルホン酸）（ＰＩＰＢＳ）；Ν，Ν’−ジエチルエチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ビス（３−プロパンスルホン酸）（ＤＥＳＰＥＮ）；Ν，Ν’−ジエチルピペラジン二塩酸塩（ＤＥＰＰ−２ＨＣｌ）；Ν，Ν，Ν’，Ν’−テトラエチル−エチレンジアミン二塩酸塩（ＴＥＥＮ−２ＨＣｌ）；Ｎ−２−アセトアミドイミノ二酢酸（ＡＤＡ）；１，３−ビス［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミノ］プロパン塩酸塩（ビス−トリスプロパン−ＨＣｌ）；Ｎ−２−アセトアミド−２−アミノエタンスルホン酸（ＡＣＥＳ）；３−（Ｎ−モルホリノ）−２−ヒドロキシプロパンスルホン酸（ＭＯＰＳＯ）；イミダゾール塩酸塩；３−（Ｎ−モルホリノ）ブタンスルホン酸（ＭＯＢＳ）；４−２−ヒドロキシエチル−１−ピペラジンプロパン−スルホン酸（ＨＥＰＰＳ）；Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチルグリシン（ＴＲＩＣＩＮＥ）；グリシンアミド塩酸塩；トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩酸塩（トリス塩酸塩）；グリシルグリシン；ホウ酸；シクロヘキシルアミノエタンスルホン酸（ＣＨＥＳ）；３−（シクロヘキシルアミノ）プロパンスルホン酸（ＣＡＰＳ）；Ν，Ν，Ν’，Ν’−テトラエチルメチレン−ジアミン二塩酸塩（ＴＥＭＮ−２ＨＣｌ）；ＨＣｌ及びクエン酸ナトリウム；クエン酸及びクエン酸ナトリウム；酢酸及び酢酸ナトリウム；Ｋ₂ＨＰＯ₄及びＫＨ₂ＰＯ₄；Ｎａ₂ＨＰＯ₄及びＮａＨ₂ＰＯ₄；Ｎ−シクロヘキシル−２−アミノエタンスルホン酸；ホウ酸ナトリウム；並びに水酸化ナトリウム。

当業者であれば、緩衝液のｐＨがイオン強度及び温度に依存することを理解しているであろう。それに応じて、組成物は、マイクロカプセル化緩衝溶液の合成、貯蔵、及び使用の間に調節され得る。

界面活性剤を含まない逆エマルション重合
界面活性剤を含まない逆エマルション重合の好ましい実施形態では、非常に低分子量のポリウレタンが、連続油相中に予め混合される。好ましくは、ポリウレタンの分子量は、１，５００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モル、より好ましくは１，５００ｇ／モル〜８，０００ｇ／モルである。低分子量ポリウレタンの両親媒性のために、ポリウレタンは、大部分の時間、分散相と連続相との界面にある。
この実施形態では、イソシアネート官能性ポリウレタンシェルの分子量を増加させるために、ジオールが系に添加される。好ましいジオールはエチレングリコールである。このジオールは、最終的に、マイクロカプセルの化学構造においてエチレンオキシドリンカー単位になる。エチレンオキシドは、電極間のイオンの流れを抑制しないことが産業用途において示されている。この手法は、マイクロカプセルの合成では、ポリウレタン壁に用いられるジオールの素性を単に変えることによって化学構造を容易に変えることができるために、マイクロカプセルの透過性について、ウレタンの構造−物性の関係を理解するのに有用である。この実施形態では、マイクロカプセルシェルのイオン透過性は、スペーサーモノマーとして働くジオールの化学組成に基づく。以下のスキームは、この実施形態のマイクロカプセルシェルの合成に用いられる反応を表す。

マイクロカプセル壁におけるエチレンオキシドスペーサーの長さは、膜シェルのイオン透過性を制御するために変えられ得る。好ましい実施形態には、エチレングリコール（ｎ＝１）を用いるマイクロカプセル、及び１，４−ブタンジオール（ｎ＝２）によるマイクロカプセルが含まれる。好ましい実施形態には、ｎ＝３（１，６−ヘキサンジオール）又は４（１，８−オクタンジオール）のジオールによるマイクロカプセルが含まれる。好ましい実施形態には、ポリマージオール、例えば、ポリエチレングリコール（ポリエチレンオキシド又はポリオキシエチレンとしても知られている）によるマイクロカプセルが含まれる。好ましい実施形態には、架橋したポリマーマイクロカプセル壁を形成できるポリオールモノマーが含まれる。多くのポリオール類が、本発明の範囲内で使用され得るが、その選択は、望まれる特定の性質に応じて決まる。例には、これらに限定されないが、ペンタエリトリトール及びグリセロールが含まれる。

一実施形態において、マイクロカプセルは生分解性である。例えば、ポリウレタンプレポリマーは、生分解性を高めるために、それに付加されたポリエステルブロックを有していてもよい。ポリ乳酸又はポリラクチドが、マイクロカプセルの生分解性を制御するために、マイクロカプセルの化学構造に組み入れられていてもよい。
マイクロカプセル膜の透過性に影響を及ぼす第２の特性は、シェル又は壁の厚さであり、これは、シェルを合成するために用いられる材料の量と、分散される緩衝化治療剤溶液の体積との比を変えることによって変えることができる。一定の撹拌速度で、緩衝化水性治療剤相に対して、より多くの材料を加えると、より厚いマイクロカプセル壁が形成されるであろう。好ましい実施形態において、本発明は、１５〜４０ｍＬの緩衝水溶液に対して１グラムのポリウレタンという比を含む。
本発明の材料の実施形態は、１つのタイプの緩衝化治療剤だけがマイクロカプセルのコア内に含まれるように配合されてもよいし、又はその代わりに、複数の異なるタイプの緩衝化治療剤が１つのマイクロカプセルに組み入れられてもよい。
別の実施形態において、緩衝化された１つのタイプの添加剤を含む複数のマイクロカプセルと、他の添加剤を含むマイクロカプセルとを製品中で組み合わせてもよい。

マイクロカプセルの充填
本発明のマイクロカプセルは、半透過性ポリマーシェルを含み、ここで、透過性は、濃度勾配の結果として、治療剤を、マイクロカプセルの外へも、また周囲環境からマイクロカプセル内へも放出するように機能する。こうして、コアに、治療剤を何も含まないか、又は緩衝化溶液に溶ける可能な最大量より少ない治療剤を有する、すでに形成されたマイクロカプセルに、追加の治療剤溶液が補充され得る実施形態が企図され、これは、本明細書では「充填」と称される。充填は、また、目標の緩衝化治療剤及び適切な濃度勾配の下で、治療剤を含まない緩衝化溶液による、マイクロカプセルの「再補充」も含む。治療剤高含有の緩衝化溶液にマイクロカプセルを浸漬することによって、部分的に充填されたマイクロカプセルのコアに新しい治療剤を導入することもできるし、又は、空のマイクロカプセルのコアに再導入することもでき、この場合、緩衝化溶液中の治療剤の濃度は、マイクロカプセルのコア内の緩衝溶液中の治療剤の濃度より大きい。マイクロカプセルの再補充速度は、次の変数、例えば、これらに限定されないが、治療剤の濃度勾配、温度、及び製品の特定のポリマーの放出プロフィールに依存する。
通常の体温を超える何らかの熱がマイクロカプセルの形成に必要であるときには、緩衝溶液だけを含むマイクロカプセルに治療剤を充填する方法が好ましい。この方法は、ペプチド系治療剤が変性を引き起こし得る熱の使用を避ける。

治療剤
本明細書で用いられる場合、用語「治療剤」は、哺乳動物若しくは何らかの組織又はそれらの他の下位部分に有益な作用をもたらす作用剤（例えば、原子、イオン、塩、分子（例えば、無機分子、有機分子若しくは生体分子（例えば、ペプチド、ペプチド類似物若しくはタンパク質））、固体又は液体）を意味する。
多くの種類の治療剤が、本発明において使用され得る。実際に、これらの治療剤は、多様な状態、例えば、骨の脱石灰化；骨、皮膚、毛髪及び爪の弱体；皮膚の乾燥、汚れ及びひび割れ；歯の過敏及び変色；皮膚の脱水；並びに全てのタイプの感染；の治療に使われることが想定される。治療剤の例には、これらに限定されないが、下に記載される様々な作用剤が含まれる。

抗微生物剤
抗微生物剤は、細菌、真菌又は原生動物のような微生物を殺す、又はそれらの成長を阻害する物質である。抗微生物剤は、殺微生物又は静菌のいずれの薬剤の形態であってもよい。抗微生物剤は、ヒトの体外に用いてもよいし、又は生きていない物に用いてもよい。薬剤である抗微生物剤は、いずれかの天然原料に由来するものでもよいし、又は合成で調製してもよいし。
抗微生物剤は、抗微生物成長から製品を守るためにも、又は公衆衛生の目的でも、多くの異なる製品に、例えば、医療デバイス、傷の手当て材、ファブリック、及び多数の消費者向け製品に使用できる。天然又は合成の抗微生物材料は、他の材料に含められるか、又は製品表面に直接用いられるか若しくは表面コーティングに含められる可能性を有する。

天然の抗微生物剤には、これらに限定されないが、ベータラクタム抗生物質（例えば、ペニシリン又はセファロスポリン）、タンパク質合成阻害剤（例えば、アミノグリコシド）、マクロライド、ケトライド、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、及びポリペプチドが含まれる。ペニシリンには、これらに限定されないが、ペニシリンＧ、プロカインペニシリン、ベンザチンペニシリン、及びペニシリンＶが含まれる。セファロスポリンには、これらに限定されないが、セファセトリル、セファドロキシル、セファレキシン、セファログリシン、セファロニウム、セファロリジン、セファロチン、セファピリン、セファトリジン、セファザフルール、セファゼドン、セファゾリン、セフラジン、セフロキサジン、セフテゾール、セファクロル、セフォニシド、セフプロジル、セフロキシム、セフゾナム、セフメタゾール、セフォテタン、及びセフォキシチンが含まれる。アミノグリコシドには、これらに限定されないが、アミカシン、アルベカシン、ゲンタマイシン、カナマイシン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ロドストレプトマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、及びアプラマイシンが含まれる。マクロライドには、これらに限定されないが、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、及びテリスロマイシンが含まれる。ケトライドには、これらに限定されないが、テリスロマイシン、セスロマイシン、ソリスロマイシン、スピラマイシン、アンサマイシン、オレアンドマイシン、カルボマイシン、及びタイロシンが含まれる。天然に産するテトラサイクリンには、これらに限定されないが、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、及びデメクロサイクリンが含まれる。半合成テトラサイクリンには、これらに限定されないが、ドキシサイクリン、リメサイクリン、メクロサイクリン、メタサイクリン、ミノサイクリン、及びロリテトラサイクリンが含まれる。ポリペプチドには、これらに限定されないが、アクチノマイシン、バシトラシン、コリスチン、及びポリミキシンＢが含まれる。合成抗微生物剤には、これらに限定されないが、スルホンアミド、コトリモキサゾール、キノロン、抗ウイルス剤、抗真菌剤、抗癌剤、抗マラリア剤、抗結核剤、抗ハンセン病剤、及び抗原生動物剤が含まれる。スルホンアミド抗菌剤には、これらに限定されないが、スルファメトキサゾール、スルフィソミジン、スルファセタミド、スルファドキシン、ジクロルフェナミド、及びドルゾラミドが含まれ得る。スルホンアミド利尿剤には、これらに限定されないが、アセタゾラミド、ブメタニド、クロルタリドン、クロパミド、フロセミド、ヒドロクロロチアジド、インダパミド、メフルシド、メトラゾン、及びキシパミドが含まれる。スルホンアミド抗痙攣剤には、これらに限定されないが、アセタゾラミド、エトキシゾラミド、スルチアム、及びゾニサミドが含まれる。他のスルホンアミド治療剤には、これらに限定されないが、セレコキシブ、ダルナビル、プロベネシド、スルファサラジン、及びスマトリプタンが含まれる。

抗真菌剤
一般的な真菌感染症には、水虫、輪癬、及びカンジダ症が含まれる。真菌はまた、クリプトコッカス髄膜炎のような全身感染症も引き起こすことがある。抗真菌剤は、哺乳動物と真菌の細胞との違いを利用して、宿主への危険な作用なしに真菌有機体を殺除することによって働く。細菌と異なり、真菌とヒトのどちらも真核生物である。

抗真菌剤は、ポリエン型のものであってもよく、それらには、これらに限定されないが、アンホテリシンＢ、カンジシジン、フィリピン、ハマイシン、ナタマイシン、ナイスタチン、及びリモシジンが含まれる。抗真菌剤は、イミダゾール、トリアゾール、及びチアゾール型のものであり得るが、それらには、これらに限定されないが、ビホナゾール、ブトコナゾール、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、イソコナゾール、ケトコナゾール、ミコナゾール、オモコナゾール、オキシコナゾール、セルタコナゾール、スルコナゾール、チオコナゾール、アルバコナゾール、フルコナゾール、イサブコナゾール、イトラコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、テルコナゾール、ボリコナゾール、及びアバファンギン（ａｂａｆｕｎｇｉｎ）であり得る。抗真菌剤は、また、エキノカンジンであってもよく、それらには、これらに限定されないが、アニデュラファンギン、カスポファンギン、及びミカファンギンが含まれる。

抗菌剤
宿主防御タンパク質及びペプチド系抗生物質剤は、細菌細胞膜を選択的に標的にし、それに穴を開ける。身体の生得免疫系の一部である宿主防御タンパク質は、細菌の攻撃に対する最初の防御線を表し、いずれも身体における微生物病原体の侵入箇所である気道、泌尿生殖路、胃腸管及び皮膚の下の表皮組織に主として存在する。これらのタンパク質は、細菌の膜を標的にし、こうして、細胞内容物及び膜の不安定化を生じさせ、その結果、細菌の死を引き起こすことによって、細菌を殺す。例には、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）によって引き起こされる細菌皮膚感染症の治療、又は他の血流感染症、肺感染症及び口腔粘膜炎の治療が含まれる。

口腔環境におけるミクロフローラの増殖を制限する手法は、広域スペクトルの抗菌化合物の局所的又は全身的適用による。口の中の口腔ミクロフローラの数の減少は、歯垢及び歯周ポケット蓄積物が、それらの損傷を与える酸性代謝産物の産生と共に、直接、減少する又は除去されることの結果である。この特定の手法の主な欠点は多様な良性の又は有益な細菌株が、口腔環境に見出され、同じ抗菌化合物によって有害な菌株と同様に殺菌され得ることである。さらに、抗菌化合物による処置は、特定の細菌及び真菌に応じて選択され得るが、これらは投与される抗菌化合物に対して耐性になる可能性があるため、適切に均衡の取れたミクロフローラ集団の共生力によって制限されることなく増殖が可能になる。したがって、広域スペクトルの抗生物質単独の適用又は投与は、う蝕の治療にとっては軽率であり、より特異的で標的を定めた手法が望まれる。
薬剤耐性細菌株の出現、及び薬剤耐性感染症数の増加のために、これらの感染症を治療するための新しい手法が必要である。耐性細菌感染症を治療するために開発中の多くの抗生物質がある。新興の薬剤のいくつかは、ペプチド系薬剤及びペプチド類似物薬剤である。水溶液で送達する効果的な方法は、貯蔵寿命及び安定性を改善するように、緩衝溶液に貯蔵することによって改善され得ると共に、治療剤のより実質的効果に繋がる。

さらなる抗菌剤には、これらに限定されないが、銅（ＩＩ）の塩化物、フッ化物、硫酸塩及び水酸化物のような銅（ＩＩ）化合物、酢酸亜鉛、クエン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、グリシン酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛及びクエン酸亜鉛ナトリウムのような亜鉛イオン供給源、フタル酸マグネシウム一カリウムのようなフタル酸及びその塩、ヘキセチジン、オクテニジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、臭化ドミフェン、セチルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）（ＣＰＣと亜鉛及び／又は酵素との組合せを含めて）のようなアルキルピリジニウムクロリド（ＣＰＣ）、テトラデシルピリジニウムクロリド及びＮ−テトラデシル−４−エチルピリジニウムクロリド、ヨウ素、ハロゲン化カルバニリド、ハロゲン化サリチルアニリド、安息香酸エステル、ハロゲン化ジフェニルエーテル、及びこれらの混合物が含まれる。特に適切な非イオン抗菌剤は、ジフェニルエーテル、例えば、２，４，４’−トリクロロ−２’−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）、及び、２，２’−ジヒドロキシ−５，５’−ジブロモジフェニルエーテルである。抗真菌剤は、アリルアミン型のものでもよく、それには、これらに限定されないが、アモロルフィン、ブテナフィン、ナフチフィン、及びテルビナフィンが含まれる。

抗ウイルス剤
抗ウイルス剤は、特定のウイルスに対して用いられ、通常、宿主には無害である。利用できる多くの薬剤は、ＨＩＶのようなレトロウイルスによる感染症を治療するために生み出される。重要な抗レトロウイルス剤には、プロテアーゼ阻害剤類が含まれる。口唇ヘルペス及び陰部ヘルペスを引き起こすことで最もよく知られているヘルペスウイルスは、通常、ヌクレオシド類似体のアシクロビルにより治療される。ウイルス性肝炎は、５つの無関係な肝炎ウイルスによって引き起こされ、また、通常、感染のタイプに応じて決まる抗ウイルス剤により治療される。インフルエンザＡ及びＢウイルスは、オセルタミビルのような既存のノイラミニダーゼ阻害剤に対する耐性を克服する、新しいインフルエンザ治療の開発の重要な標的である。

抗寄生虫剤
抗寄生虫剤は、寄生虫、例えば、線虫、条虫、吸虫、感染性原生動物、及びアメーバによる感染の治療のために指示される薬物類である。
抗微生物性コーティング
材料の表面で成長する微生物の能力を阻害する又は低下させる抗菌剤を含むコーティングを付けることによって、表面を抗微生物性にすることができる。表面の汚染は、臨床、産業及び家庭を含めて、様々な環境における健康へのリスクと認められるようになった。抗微生物性コーティングは、病院に関連する感染を防ぐための医療デバイスの滅菌に、医療産業において広く用いられている。医療デバイス、手術器具、管類、縫合糸、テープ、包帯、リンネル製品及び衣類は、ヒトの身体と接触している時に、多くの細菌、真菌、及びウイルスが成長する可能性がある環境を提供し、これは感染症の伝達を許す。同様に、ペースメーカー及び皮下ロッドのような埋め込み可能なデバイスは、微生物の成長に向く環境を提供し、抗微生物性コーティングにより処理されれば、感染のリスクを減らせるであろう。抗微生物表面は、様々な異なる方法で機能化できる。微生物に有毒な化合物を含むコーティングを表面に付けてもよい。別の表面にポリマー又はポリペプチドを付けることによって、その表面を機能化され得る。別の場合には、ペプチド系又はペプチド類似物系抗微生物剤のカプセル化された水溶液を表面コーティングに埋め込むことが有利である。

抗凝固剤及び抗血栓剤
特定の医療手法は、生命を脅かす血液凝塊に患者をさらす。多くの場合、患者には血液の凝塊化を低減又は予防する抗凝固剤が与えられる。抗凝固剤療法は、規則正しく投与され、多くの患者の回復に有益な助けとなる。しかし、抗凝固剤の使用は、十分な血液の供給が維持される限り、出血のリスクを増す。ペプチド系及びペプチド類似物系薬剤は、患者の抗血栓性／出血のバランスの維持に将来有望であることが示されている。これは、経皮的冠状動脈インターベンション及び冠状動脈バイパス移植のような処置において価値がある。

抗凝固剤には、これらに限定されないが、クマジン、ヘパリン及びその誘導体、低分子量ヘパリン、合成五糖阻害剤（例えば、フォンダパリヌクス及びイドラパリヌクス）、直接因子Ｘａ阻害剤（例えば、リバロキサバン及びアピキサバン）、並びに直接トロンビン阻害剤（これらに限定されないが、ヒルジン、レピルジン、ビバリルジン、アルガトロバン及びダビガトランが含まれる）が含まれる。

抗癌剤
治療剤はまた、抗癌剤であってもよく、それらには、これらに限定されないが、アルキル化剤、例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、及びイホスファミドが含まれる。抗癌剤は、代謝拮抗剤である植物アルカロイド若しくはテルペノイドであってもよく、それらには、これらに限定されないが、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン及びビンデシンが含まれる。抗癌剤には、ポドフィロトキシン又はタキサンが含まれ得る。抗癌剤は、これらに限定されないが、カンプトテシン、イリノテカン及びトポテカン、アムサクリン、エトポシド、エトポシドリン酸塩、並びにテニポシドを含めて、トポイソメラーゼ阻害剤であり得る。抗癌剤は、これらに限定されないが、アクチノマイシン、アントラサイクリン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、バルルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、及びマイトマイシンが含まれる、細胞毒性抗生物質であり得る。抗原生動物剤には、これらに限定されないが、エフロルニチン、フラゾリドン、メラルソプロール、メトロニダゾール、オルニダゾール、パロモマイシン硫酸塩、ペンタミジン、ピリメタミン及びチニダゾールが含まれ得る。

抗炎症剤
抗炎症剤には、これらに限定されないが、フルオシノロン（ｆｌｕｃｉｎｏｌｏｎｅ）及びヒドロコルチゾン、ケトロラク、フルビプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ピロキシカム、ナブメトン、アスピリン、ジフルニサル、メクロフェナム酸塩、メフェナム酸、オキシフェンブタゾン及びフェニルブタゾンが含まれる。

抗歯垢剤
抗歯垢剤（例えば、歯垢の崩壊）剤は、治療剤の１つの形態であり得る。適切な抗歯垢剤には、これらに限定されないが、グルコアミラーゼ及びグルコースオキシダーゼが含まれる。
知覚過敏抑制剤
知覚過敏抑制剤、又は歯の過敏保護剤は、治療剤であり得る。知覚過敏抑制剤には、これらに限定されないが、クエン酸カリウム、酒石酸カリウム、塩化カリウム、硫酸カリウム及び硝酸カリウムのようなカリウム塩、又は硝酸ナトリウムが含まれる。
全身性鎮痛剤
全身性鎮痛剤には、これらに限定されないが、アスピリン、コデイン、アセトアミノフェン、サリチル酸ナトリウム及びサリチル酸トリエタノールアミンが含まれる。

薬剤送達及び徴候
皮下薬剤送達
生分解性ポリマー系は、例えばペプチド及びペプチド類似物を含めて、多くの治療剤を送達するための将来有望な方法を表す。いくつかのポリマーは、一旦投与されると、ゾル−ゲル転移をする。ゲルは、ＵＶ照射、ｐＨ変化、温度変化、及び溶媒交換が含まれる刺激の１つ又は組合せに反応して、その場で生成し得る。いくつかのポリマー系は、製造の容易さ、投与の容易さ、及び生分解性を含めて、通常の方法を凌ぐいくつかの利点を有する。しかし、組み入れられた治療剤の放出プロフィールを抑制するという難題があった。ペプチド系又はペプチド類似物系薬剤を、マイクロカプセル化された緩衝溶液に含有させることができれば利点があるであろうし、この場合、半透過性マイクロカプセルは、治療剤の放出速度を制御できるであろう。マイクロカプセルは、それを取り囲むポリマー系と共に、生分解性にされ得る。

制御放出
本発明のマイクロカプセル及び製品は、望まれる様々な結果を達成するように、治療剤又は構成成分の制御時間放出（また、持続放出又は長期的な放出としても知られる）を可能にするような仕方で、様々な時間放出プロフィールを有するように設計できる。こうして、本発明の様々な添加剤又は成分は、各マイクロカプセルから、様々な期間にわたり放出され得る。様々な濃度を含む複数のマイクロカプセルが、結果として、目標とする治療剤放出プロフィールを実現できる。
さらに、異なるタイプのマイクロカプセルにおける放出時間の複数の比が、製品における各タイプのマイクロカプセルの特定の生物活性添加剤又は構成成分の透過率及び濃度が互いに、またそれらが求められる環境に対して最適化されるように、１つの製品の設計に組み入れることもできる。このような設計は、患者への非常に多数の製品投与を必要とすることなく、特定の標的部位に、制御された時間にわたり多数の緩衝化治療剤を送達できるので、患者の治療計画を最小限にできる製品を可能にする。

例えば、歯用製品は、抗菌処置を、口腔内の標的とする歯の表面に提供できる。例えば、充填材、シーラント及びセメントは、本発明の制御放出マイクロカプセルを含み、緩衝化抗微生物剤を、時間をかけて、歯又は歯の材料と接触する部分に放出するように設計できる。歯用製品の持続放出剤形は、活性剤を頻繁に投与する必要性を回避すると同時に、口腔における望まれるレベルの抗う蝕活性を実現する。
放出を制御する１つの方法は、望まれる透過率を有するシェルポリマーを選択することである。透過率及び放出プロフィールを制御する別の方法は、本明細書に記載のマイクロカプセルの合成の間に、シェル層の厚さを制御することである。
マイクロカプセル内の作用剤の濃度も、また、透過率に影響するように変えることができる。好ましい実施形態において、緩衝化治療剤及びそれらの組合せが、マイクロカプセルに組み込まれる。各マイクロカプセルは、目標とする特定の範囲の濃度を有する、治療剤の緩衝化水溶液を用いて合成される。

例えば、本発明のマイクロカプセルを含む錠剤が製造され得るが、この場合、治療剤は、全てが直ちに吸収されないで、代わりに、投与からのある時間にわたり徐々に、連続的に、放出される。長期の貯蔵寿命及び実質的効果のために、治療剤は、優先的に緩衝化溶液に含有される。
口腔において、マイクロカプセルの即時放出又は「バースト」放出は、歯の機械的撹拌で、例えば、口腔における歯ブラシ又はデンタルフロスの使用によって；歯若しくは歯肉での通常の咀嚼、すり潰し、歯ぎしり、食いしばり若しくは締め付けによって；舌の運動若しくは舌による圧力によって；又は、口の内孔内での顎の筋肉及び他の筋肉の運動による液体の素早いすすぎ若しくはうがいによって；生じ得る。上に記載された本発明の半透過性マイクロカプセル及び不透過性マイクロカプセルは、どちらも、バースト放出効果のために設計される製品に組み込むことができる。

医薬組成物
本発明の組成物は、治療剤含有マイクロカプセル及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物の形態であってもよい。薬学的に許容される担体は、当業者によく知られており、それらには、これらに限定されないが、０．０１〜０．１Ｍで、好ましくは０．０５Ｍのリン酸緩衝液、又は０．８％生理食塩水が含まれる。さらに、このような薬学的に許容される担体は、水溶液又は非水溶液、懸濁液、及びエマルションであってもよい。非水溶媒の例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油、例えば、オリーブオイル、及び注入可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルである。水性担体には、生理食塩水及び緩衝化された媒体を含めて、水、アルコール性／水性溶液、エマルション及び懸濁液が含まれる。非経口的ビヒクルには、塩化ナトリウム溶液、デキストロース含有リンゲル液（Ｒｉｎｇｅｒ’ｓ ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル及び不揮発性油（ｆｉｘｅｄ ｏｉｌ）が含まれる。静脈内ビヒクルには、流体及び栄養補充剤、電解質補充剤、例えば、リンゲルデキストロース、リンゲルデキストロースに基づくもの、などが含まれる。保存剤及び他の添加剤、例えば、抗微生物剤、酸化防止剤、キレート剤、不活性ガス、などもまた存在していてよい。

骨修復材料
本発明の組成物は、様々な骨の修復又は再生製品に有用である。身体特有の再生メカニズムを刺激し、組織を治癒できる新しい材料が求められている。足場材として働く多孔質テンプレートが、三次元骨組織成長に必要とされると考えられる。骨成長因子は、骨形成細胞を刺激して新たな骨を生成する高い可能性を有し、それらは、身体において分解性であり、それらは、骨に結合する。骨の修復又は再生製品は、マイクロカプセル内の緩衝化環境に含有された場合に、より長く保存される、又は、より実質的効果を有し得る骨成長因子を含み得る。

本発明のマイクロカプセルを含む具体的な歯用製品には、歯用ゲル、ペースト、リンス、歯磨剤、ホワイトニング製品、呼吸清涼剤（ｂｒｅａｔｈ ｆｒｅｓｈｅｎｅｒ）、人工唾液系、ワニス、知覚過敏抑制剤、及び歯科分野においてよく知られている他の歯用製品が含まれる。歯用修復材料には、これらに限定されないが、コンポジット及び他の固相充填材料、接着剤及びセメント、一時的修復材料、骨成長の誘導のためのインプラント上のコーティングが含まれる。本発明の様々な実施形態には、一般市販用途、例えば、練り歯磨き、漂白剤、ワニス、シーラント、シーラー、レジン修復材料、グラスアイオノマー（レジン変性グラスアイオノマーが含まれる）、生物活性ガラス、コンポマー修復材料、ジャイオマー（ｇｉｏｍｅｒ）修復材料、口腔リンス、任意の局所予防又は再石灰化剤（液体、ゲルムース、ペースト）、抗微生物剤を含む任意のリンス、業務用及び一般市販の「塗布型（ｐａｉｎｔ−ｏｎ）」液体ゲル、ワニス、シーラー、間接的実験用材料（実験用レジンが含まれる）、義歯、義歯床材料、歯用セメント、根管用フィラー及びシーラー、骨移植に用いられる材料、骨セメント、デンタルインプラント組織成長材料、歯内療法用歯根充填材料（すなわち、歯根尖切除術材料、逆根管充填材料と呼ばれることもある）、歯髄覆罩材料、一時的修復充填材料、プロフィーペースト（ｐｒｏｐｈｙ ｐａｓｅｔｅ）、歯周スケーリングゲル、予防用のエアアブレーション用粉末、歯矯正用セメント、口腔手術抜歯窩被覆材、死体の骨、及び他の骨代用材が含まれる。

歯用製品の実施形態には、また、口腔内の酵素活性の結果として、唾液と接触すると口腔内で溶解し得る製品、例えば、溶解性ホワイトニングストリップも含まれる。歯に標的効果を有するマイクロカプセルを組み入れた他の製品には、チューインガム、キャンディ、ドロップ、カプセル、錠剤及び様々な食品が含まれる。
抗微生物剤の特定の緩衝化溶液の本発明のマイクロカプセル化歯用組成物が、重合性コンポジット及び他の固形充填歯修復材料（例えば、グラスアイオノマーセメント）のマトリックスに、抗微生物剤を組み入れることを可能にする実施形態では、マイクロカプセル化抗微生物剤の組み入れは、生物活性充填材料及び接着剤の供給源を提供する。半透過性マイクロカプセルの使用は、材料が、歯構造体と修復充填材料又は接着剤との間の界面で、これらの抗微生物剤を放出することを可能にする。この界面では、特に、細菌の侵入、攻撃及びそれに続く二次う蝕発生が起こり易い。この界面内に流体が存在することは、修復界面でのあり得る微少漏洩の表れとなり得るが、また、材料の活性化が、抗微生物剤を放出することも可能にする。本発明のマイクロカプセルの実施形態は、歯／充填材界面のスペースの開口部で機械的応力下にある時、抗微生物剤を放出するように設計できる。

本発明の歯用組成物の実施形態は、また、固相、例えばコンポジットを含み、これらは、複数の利点をもたらす。現在、抗微生物剤は、たいてい、レジン又はプラスチックの不溶性マトリックス内に組み込まれる、又は閉じ込められるので、抗微生物剤をレジンコンポジットに添加し、抗微生物剤活性をもたせることは知られていない。

皮下及び局所治療剤の送達及び徴候
毛髪、爪、皮膚及び他の上皮組織への局所使用に関連する治療製品
患者に、モイスチャライザー、クリーム、ローション、フォーム及びゲルのような製品により送達され得る非常に多数の治療剤が存在する。このような作用剤には、次の非限定的な例が含まれる：抗菌剤、例えば、バクトロバン又はクレオシン；乾癬のためのアントラリン（Ｄｒｉｔｈｏｃｒｅｍｅ、ミカノール、他）；輪癬及び水虫のような皮膚の状態のための抗真菌剤、例えば、ラミシール、ロトリミン及びニゾラール；アクネを治療するための過酸化ベンゾイルクリーム；脂漏性皮膚炎（通常、シャンプーによる）又は乾癬のような状態を治療するためのコールタール；フォーム、ローション、軟膏及びクリームにより、湿疹を含めた皮膚の状態を治療するためのコルチコステロイド；レチノイド（例えば、レチン−Ａ及びタゾラック）は、アクネを治療するためのゲル又はクリームである；ローション、ゲル、石鹸、シャンプー、及びパッチにおけるサリチル酸は、アクネ及び疣を治療するために用いられる；抗ウイルス剤、例えば、バルトレックス、アシクロビル、及びファムビルは、ヘルペスを治療するために有用である；コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、及び免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン及びメトトレキサートは、炎症性疾患、例えば、湿疹及び乾癬を治療するのに有用である；さらに生物製剤、例えば、エンブレル、ヒュミラ、レミケード、ステラーラ及びアメビブも同様に、乾癬の治療に有用である。

シャンプー
シャンプーは、界面活性剤（典型的には、ラウリル硫酸ナトリウム及び／又はラウレス硫酸ナトリウム）と補助界面活性剤（典型的には、コカミドプロピルベタイン）とを、水中で一緒にして、濃厚な粘性のある液体を生成することによって製造される。他のシャンプー成分には、塩（例えば、塩化ナトリウム）、保存剤及び芳香剤が含まれる。さらなる成分は、通常、次の性質を実現するために添加される：気持ちのよい泡；容易なすすぎ洗い；最低限の皮膚及び目の刺激；濃厚なクリーム質の感じ；よい香り；低毒性；生分解性；及び適正なｐＨ。

以下は、一般的なシャンプー成分である；グリコールジステアレート；シリコーン；塩化アンモニウム；ラウリル硫酸アンモニウム；グリコール；ラウロアンホ酢酸ナトリウム（クレンザー及び反対刺激剤）；ポリソルベート２０（ＰＥＧ（２０）と略される、浸透剤）；ポリソルベート８０（ＰＥＧ（８０）と略される、乳化剤）；ＰＥＧ−１５０ジステアレート（増粘剤）；クエン酸（酸化防止剤、ｐＨ調節剤及び保存剤）；クオタニウム−１５（保存剤）；ポリクオタニウム−１０（コンディショニング剤）；アジピン酸ジ−ＰＰＧ−２ミレス−１０（エモリエント）；及びメチルイソチアゾリノン（ＭＩＴ、保存剤）。

ヘアコンディショナー
ヘアコンディショナーは、多くのタイプの成分を含む。以下に例を示す：モイスチャライザー（例えば、湿潤剤）；修復剤（ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｏｒ）（例えば、加水分解されたタンパク質）；酸性化剤；デタングラー（例えば、ポリマー）；サーマルプロテクター（例えば、熱吸収性ポリマー）；光沢付与剤（例えば、シリコーン、例えば、ジメチコン又はシクロメチコン）；オイル（すなわち、必須脂肪酸）；界面活性剤（陽イオン）；潤滑剤（例えば、脂肪アルコール、パンテノール、及びジメチコン）；金属イオン封鎖剤、硬水における機能向上のため；帯電防止剤；並びに保存剤。コンディショナーには、例えば、パックコンディショナー、リーブ−インコンディショナー、通常のコンディショナー、及びホールドコンディショナーが含まれる。
ヘアゲル
ヘアゲルは、陽イオンポリマーを含み、特定のヘアスタイルに毛髪を固めるために用いられるヘアスタイリング製品である。

モイスチャライザー
モイスチャライザーは、蒸発を抑えることによって、皮膚の水和（水分含有量）を増す。天然に産する皮膚脂質及びステロール、さらには人工又は天然オイル、湿潤剤、エモリエント、及び潤滑剤、などは、市販のスキンモイスチャライザーの組成物の一部であり得る。正常な皮膚を保つためのモイスチャライザーは、例えば、軽量オイル（例えば、セチルアルコール）、又はシリコーン由来成分（例えば、シクロメチコン）を含む。乾燥肌を治療するためのモイスチャライザーは、例えば、酸化防止剤、ブドウ種子油又はジメチコン、及びペトロラタム（非常な乾燥肌に対して）の成分を含む。加齢の影響を治療するためのモイスチャライザーは、例えば、ペトロラタム、酸化防止剤、及びアルファヒドロキシ酸を含む。
マニキュア
マニキュアは、通常、フタル酸エステル（例えば、フタル酸ジブチル（ＤＢＰ）、フタル酸ジメチル（ＤＭＰ）、フタル酸ジエチル（ＤＥＰ））、及びトルエンを含む。

添加剤
本明細書で用いられる場合、用語「添加剤」及び「治療剤」は、それぞれ同時に存在していてもよい。多くの添加剤は、治療上の役割が知られていないが、いくつかの添加剤は、知られている治療上の利益を実際に有する。
いくつかの実施形態において、口への用途が望まれる場合、本発明のマイクロカプセル組成物を組み入れる製品に甘味料が用いられる。本発明において有用であるものの中の甘味料には、これらに限定されないが、経口的に許容される天然又は人工の、栄養のある又は無栄養の甘味料が含まれる。このような甘味料には、これらに限定されないが、デキストロース、ポリデキストロース、スクロース、マルトース、デキストリン、乾燥転化糖、マンノース、キシロース、リボース、フルクトース、レブロース、ガラクトース、コーンシロップ（高フルクトースコーンシロップ及びコーンシロップ固体が含まれる）、部分加水分解デンプン、水素化デンプン加水分解物、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトール、イソマルト、アスパルテーム、ネオテーム、サッカリン及びその塩、スクラロース、ジペプチド系の強い甘味料、シクラマート、ジヒドロカルコン、及びこれらの混合物が含まれる。１種又は複数の甘味料が存在していてもよいが、その合計量は選択された特定の甘味料に強く依存する。

本発明の組成物を組み入れた製品は、経口用途が望まれる場合、香味剤を含んでいてもよい。本発明において有用なものの中の香味剤には、組成物の風味を高めるために使用できる任意の材料又は材料の混合物が含まれる。経口的に許容される任意の天然又は合成の香味料、例えば、香味油、香味アルデヒド、エステル、アルコール、類似の材料、及びこれらの組合せが使用され得る。香味剤には、バニリン、セージ、マジョラム、パセリ油、スペアミント油、シナモン油、冬緑樹油（サリチル酸メチル）、ペパーミント油、クローブ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ油、柑橘類のオイル、果実油及びエッセンス（レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツ、アプリコット、バナナ、ブドウ、リンゴ、イチゴ、サクランボ、パイナップル、などに由来するものが含まれる）、豆及びナッツ由来の香味料（例えば、コーヒー、ココア、コーラ、ピーナッツ、アーモンド、など）、吸着されカプセル化された香味料、及びこれらの混合物が含まれる。やはり香味剤に含まれるのは、芳香、及び／又は、冷感作用若しくは温感作用を含めて口内で他の感覚作用をもたらす成分である。このような成分には、例えば、メントール、酢酸メンチル、乳酸メンチル、カンファー、ユーカリ油、ユーカリプトール、アネトール、オイゲノール、カッシア、オキサノン、ａ−イリソン、プロペニルグアエトール（ｇｕａｉｅｔｈｏｌ）、チモール、リナロール、ベンズアルデヒド、シンナムアルデヒド、Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミン、Ｎ，２，３トリメチル−２−イソプロピルブタンアミド、３−１−メントキシプロパン−１，２−ジオール、シンナムアルデヒドグリセロールアセタール（ＣＧＡ）、メタングリセロールアセタール（ｍｅｔｈｏｎｅ ｇｌｙｃｅｒｏｌ ａｃｅｔａｌ）（ＭＧＡ）、及びこれらの混合物が含まれる。

本発明のいくつかの実施形態において、治療剤は、全体として又は部分的に、口腔の障害ではない障害を治療又は予防するために用いられる「全身性活性剤」である。様々な実施形態において、活性剤は、口腔内（例えば、歯、歯肉、又は口腔の他の硬若しくは軟組織）で障害を治療若しくは予防するか、又は美容上の利益をもたらすために用いられる「口腔ケア活性剤」である。本発明の歯用組成物において有用なものの中の口腔ケア活性剤には、抗う蝕剤、歯石抑制剤、歯周活性剤、研磨剤、呼吸清涼剤、悪臭抑制剤、歯の知覚過敏抑制剤、唾液刺激剤、及びこれらの組合せが含まれる。治療剤の上の分類のそれぞれの一般属性は異なり得るが、幾つかの共通の属性が存在し、所定の材料のいずれかが、作用剤のこのような分類の２つ以上の枠内で複数の目的に役立ち得ることが理解される。これらの治療剤は、好ましくは、貯蔵寿命を改善し、またより実質的効果をもたらすために、緩衝化溶液に含有され得る。

本発明の組成物を含む製品は、酸化防止剤を含んでいてもよい。ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ビタミンＡ、カロテノイド、ビタミンＥ、フラボノイド、ポリフェノール、アスコルビン酸、薬草酸化防止剤、クロロフィル、メラトニン、及びこれらの混合物を含めて、経口的に許容される酸化防止剤のいずれかが使用され得る。酸化防止剤を含む製品は、好ましくは、貯蔵寿命を改善し、またより実質的効果をもたらすために、緩衝化溶液に酸化防止剤を含む組成物を含有することが好ましい。

本発明の組成物を含む製品は、例えば、抗微生物剤、歯石防止（ａｎｔｉｃａｌｃｕｌｕｓ）剤又は呼吸清涼剤として有用な、経口的に許容される亜鉛イオン供給源を含んでいてもよい。１つ又は複数のこのような供給源が存在していてもよい。適切な亜鉛イオン供給源には、これらに限定されないが、酢酸亜鉛、クエン酸亜鉛、グルコン酸亜鉛、グリシン酸亜鉛、酸化亜鉛、硫酸亜鉛、クエン酸亜鉛ナトリウム等が含まれる。本発明の製品は、歯用製品の安定性及び貯蔵寿命を制御するために、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びアンモニウムを含めて、適切なｐＨ調節剤を含んでいてもよい。
本発明の組成物を組み入れる食物材料のような製品は、栄養物を含んでいてもよい。適切な栄養物には、ビタミン、ミネラル、アミノ酸、及びそれらの混合物が含まれる。ビタミンには、ビタミンＣ及びＤ、チアミン、リボフラビン、パントテン酸カルシウム、ナイアシン、葉酸、ニコチンアミド、ピリドキシン、シアノコバラミン、パラアミノ安息香酸、バイオフラボノイド、及びこれらの混合物が含まれる。栄養補助剤には、アミノ酸（例えば、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−リシン、メチオニン、トレオニン、レボカルニチン及びＬ−カルニチン）、向脂肪性剤（ｌｉｐｏｔｒｏｐｉｃ）（例えば、コリン、イノシトール、ベタイン、及びリノール酸）、魚油（その構成要素、例えば、オメガ−３（Ｎ−３）ポリ不飽和脂肪酸、エイコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸を含めて）、コエンザイムＱ１０、及びこれらの混合物が含まれる。栄養物又は栄養補助剤を含む製品は、貯蔵寿命を改善し、またより実質的効果をもたらすために、緩衝化溶液に栄養物又は栄養補助剤を含む組成物を含有することが好ましい。

本発明の別の実施形態において、マイクロカプセルを含む製品は、骨組織又は歯表面上への放出のための抗菌剤をさらに含み得る。多様な抗微生物活性化合物が用いられ得る。これらの活性剤は、一般的に、ハロゲン化炭化水素、第４級アンモニウム塩及び硫黄化合物として分類され得る。ハロゲン化炭化水素には、サリチルアニリド、カルバニリド、ビスフェノール、ジフェニルエーテル、チオフェンカルボン酸アニリドのハロゲン化誘導体、及びクロルヘキシジンが含まれる。第４級アンモニウム化合物には、アルキルアンモニウム塩、ピリジニウム塩、及びイソキノリニウム塩が含まれる。硫黄活性化合物には、チウラムスルフィド及びジチオカルバメートが含まれる。抗菌剤を含む製品は、貯蔵寿命を改善し、またより実質的効果をもたらすために、緩衝化溶液に抗菌剤を含む組成物を含有することが好ましい。

本発明の歯用製品の様々な実施形態において、歯用製品は、組成物と再石灰化又はホワイトニングされる歯の表面との付着を強化することを含めて、複数の機能を果たす接着剤又は接着性向上剤を含む。接着剤は、歯に付着すること、歯以外の口腔表面（例えば、唇、歯肉面又は他の粘膜面）に付着しないようにすること、及び長時間歯に付いた状態であること、のために最適化される。このような性質の最適化は、単一の接着剤の物理的性質及び化学的性質を変えること、又は異なる接着剤を組み合わせることにより達成できる。本発明の特定の実施形態において、製品における接着性ポリマーは、その中に歯用微粒子を分散できるポリマーであり、当該技術分野においてよく知られている。
本発明の組成物は、キャンディ、ドロップ、チューインガム、錠剤、カプセル又は他の製品に組み込むこともできる。製品へのマイクロカプセルの組み入れは、例えば、望ましくは従来の可塑剤若しくは軟化剤、糖、グルコース、ソルビトール又は他の甘味料と共に、温めたガムベースに混ぜ込むこと、又はガムベースの外側表面にコーティングすることによって達成でき、ガムベースの実例は、ジェルトン（ｊｅｌｕｔｏｎｇ）、ゴムラテックス、ビニライト樹脂、及び類似のコンパウンドであり得る。本発明のマイクロカプセル組成物は、様々な食品に組み込まれ得ることも、また、本明細書において想定されている。
本発明の組成物、製品及び方法の各々は、ヒトに用いられることを想定している。本明細書は、ヒトにおける用途に具体的に言及するが、本発明はまた獣医学的目的にも有用であることもまた理解される。こうして、全ての態様において、本発明の方法及び組成物は、ウシ、ヒツジ、ウマ及び家禽のような家畜；並びにネコ及びイヌのようなコンパニオンアニマル；さらには、他の動物に有用である。
本発明は、上に詳細に示され、説明された特定の実施形態に限定されないことが当業者によって理解されるであろう。むしろ逆に、本発明の範囲は、記載された特徴の組合せ、さらには当業者が上述の説明を読むことで着想され得る従来技術にはないそれらの変更形態及び変形形態を含む。

以下の例は、本発明の組成物及び合成方法を説明する。これらの実験は、治療剤の緩衝化溶液をうまくカプセル化して効果的な治療組成物を生み出すために、界面活性剤を含まない逆エマルション界面重合を用いることの実現可能性を例示する。

（例１）
ペプチド系抗微生物剤の緩衝化溶液を含む本発明のマイクロカプセル組成物を調製した。この組成物は、安息香酸メチル連続相中、ペプチド系抗微生物剤のリン酸緩衝生理食塩水溶液の安定な逆エマルションにおける界面重合を実施することによって調製した。６グラムのポリグリセリル−３−ポリリシノレエート（Ｐ３Ｐ）を乳化剤として用いた。この乳化剤と４グラムのポリウレタンポリマーとを互いに混合した。ペプチド系抗微生物剤の緩衝水溶液（１００ｍＬ、０．１Ｍ）を、混合しながら、２１０ｍＬの安息香酸メチル連続油相に添加した。次に、逆エマルションに、０．２ｇのエチレングリコールを添加して、ペプチド系抗微生物剤緩衝化水溶液の分散した液滴の界面でのポリウレタンポリマーの界面重合を完了させた。マイクロカプセルの平均の大きさは、混合速度によって制御した。本発明の方法を用いることによって、以下の抗微生物剤緩衝化水溶液を調製した。

（例２）
ペプチド系抗微生物剤の緩衝化溶液を含む本発明のマイクロカプセル組成物を調製した。この組成物は、安息香酸メチル連続相中、リン酸緩衝生理食塩水溶液の安定な逆エマルションにおける界面重合を実施することによって調製した。６グラムのポリグリセリル−３−ポリリシノレエート（Ｐ３Ｐ）を乳化剤として用いた。この乳化剤と４グラムのポリウレタンポリマーとを互いに混合し、混合しながら、２１０ｍＬの安息香酸メチル連続油相に添加した。次に、逆エマルションに、０．２ｇのエチレングリコールを添加して、分散したペプチド系抗微生物剤の緩衝化水溶液の界面でのポリウレタンポリマーの界面重合を完了させた。緩衝溶液を含むマイクロカプセルを、緩衝化ペプチド系抗微生物剤の溶液（１００ｍＬ、０．１Ｍ）中で撹拌し、その間、マイクロカプセルに抗微生物剤を効果的に充填するために、混合し、３７℃に加熱した。本発明の方法を用いることによって、以下の抗微生物剤緩衝化水溶液を調製した。

（例３）
抗微生物性能を有する窩洞ワニス（ｃａｖｉｔｙ ｖａｒｎｉｓｈ）のための本発明の組成物を、次の様に調製した。ロジン、エタノール及びチモールを含む標準的窩洞ワニス（９７重量％）を、抗微生物剤の０．１Ｍ緩衝化水溶液を含む３重量％のマイクロカプセルと一緒にした。

（例４）
抗微生物性能を有する練り歯磨き（コロイド状結合剤、湿潤剤、保存剤、香味剤、研磨剤、及び洗浄剤を含む）のための組成物を調製した。ペプチド系抗微生物剤の緩衝化水溶液を含む２重量％のマイクロカプセルが組み入れられた。抗微生物剤は、歯の石灰化を促進するために、カプセル化された緩衝化溶液から放出されるであろう。

（例５）
再石灰化及び治療性能を有する歯用レジンコンポジットのための組成物を、次の様に調製した。最初に、レジン混合物（全部で１６重量％）を、ウレタンジメタクリレートレジンとトリエチレングリコールジメタクリレート（ＴＥＧＤＭＡ）レジンとを、４／１の比で一緒にすることによって製造した。光増感剤（カンファーキノン（ｃａｍｐｈｏｒｏｑｕｉｎｏｎｅ））を、全組成物の０．７重量％で添加した。促進剤（エチル−４−ジメチルアミノベンゾエート）を、全組成物の３重量％で添加した。抑制剤（４−メトキシフェノール）を、全組成物の０．０５重量％で添加した。レジン、光増感剤、促進剤及び抑制剤を、フラスコで一緒にし、５０℃で混合した。均質化して、上のレジンブレンドを、次のフィラー（全部で８４重量％）と混合した：シラン処理したストロンチウムガラス ７１重量％、フュームドシリカ １０重量％、ペプチド系抗微生物剤の緩衝化溶液を含むマイクロカプセル。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
１． 緩衝化溶液の周囲に半透過性シェルとして実質的に配置された少なくとも１種のポリマーと、少なくとも１種の治療剤とを含むマイクロカプセル組成物であって、治療剤はシェルを透過し、該組成物は哺乳動物への送達に適している、マイクロカプセル組成物。
２． 緩衝化溶液が水溶液である、上記１に記載の組成物。
３． 緩衝化溶液が非水溶液である、上記１に記載の組成物。
４． 治療剤が、抗微生物剤、抗生物質、抗凝固剤、再石灰化剤、抗う蝕剤、知覚過敏抑制剤、及び抗炎症剤からなる群から選択される、上記１に記載の組成物。
５． ポリマーの分子量が、約１，０００〜約５０，０００である、上記１に記載の組成物。
６． ポリマーが架橋されている、上記１に記載の組成物。
７． マイクロカプセルが、約１μｍ〜約３ｍｍの直径を有する、上記１に記載の組成物。
８． 少なくとも１種の骨量増加治療剤を有する上記１に記載の組成物を含む、哺乳動物の骨量を増加させるための製品。
９． 骨セメント又は生物活性ガラスの形態の、上記８に記載の製品。
１０． 少なくとも１種の歯の再石灰化治療剤を有する上記１に記載の組成物を含む、哺乳動物の口腔内の歯を再石灰化するための製品。
１１． 少なくとも１種の歯用ホワイトニング治療剤を有する上記１に記載の組成物を含む、哺乳動物の口腔内の歯をホワイトニングするための製品。
１２． 少なくとも１種の歯の知覚過敏抑制治療剤を有する上記１に記載の組成物を含む、哺乳動物の口腔内の歯の知覚過敏を抑制するための製品。
１３． ペースト、ゲル、フォーム、リンス、歯磨剤、歯用ホワイトニング製品、呼吸清涼剤、人工唾液系、ワニス、知覚過敏抑制剤、歯修復材、コンポジット、接着剤、セメント、生物活性ガラス、グラスアイオノマー、コンポマー、ジャイオマー、レジン、義歯、義歯床材料、根管用フィラー、シーラー、チューインガム、デンタルインプラント組織再生材料、歯髄覆罩材料、及び充填修復材の形態の、上記１に記載の組成物を含む歯用製品。
１４． 保存剤、抗歯石剤、歯石防止剤、抗微生物剤、香味料、甘味料及び染料からなる群から選択される添加剤をさらに含む、上記１３に記載の製品。
１５． 上記１に記載の複数種のマイクロカプセルを含む組成物であって、マイクロカプセルの１つのサブセットは、マイクロカプセルの別のサブセットにおける治療剤とは異なる治療剤を含む、組成物。
１６． 治療剤が組織の石灰化を引き起こす、上記１５に記載の組成物。
１７． 上記１に記載の複数種のマイクロカプセルを含む、治療剤を制御放出するための配合物であって、マイクロカプセルの１つのサブセットは、マイクロカプセルの別のサブセットの治療剤放出プロフィールとは異なる治療剤放出プロフィールを有する、配合物。
１８． 錠剤、カプセル、キャンディ、ドロップ及びチューインガムからなる群から選択される、上記１に記載の組成物を含む製品。
１９． 上記１に記載の組成物を含む食物材料。
２０． 上記１に記載の組成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
２１． 上記１に記載のマイクロカプセル組成物を含む、う蝕を治療する、予防する、又はう蝕の可能性を低下させるための製品であって、マイクロカプセルは、抗う蝕治療剤を含み、マイクロカプセルは、逆エマルションの界面重合によって調製される、製品。
２２． 哺乳動物への送達に適するマイクロカプセルを形成する方法であって、該方法は、少なくとも１種のポリマー及び少なくとも１種の緩衝化塩水溶液を一緒にすることを含み、ポリマーは、塩溶液の周囲にシェルを実質的に形成する、方法。
２３． 界面活性剤を含まない逆エマルション界面重合によってマイクロカプセルを形成する方法であって、マイクロカプセルは、哺乳動物への送達に適しており、該方法は、（ａ）治療剤を含む緩衝化溶液、（ｂ）油相、（ｃ）ポリマー、及び（ｄ）乳化剤を接触させることを含み、ポリマーは、緩衝化溶液の周囲に半透過性のシェルを実質的に形成する、方法。
２４． ポリマーが両親媒性ポリウレタンである、上記２３に記載の方法。
２５． ジオール、イソシアネート又は両方を加えることをさらに含む、上記２３に記載の方法。
２６． 油相が安息香酸メチルである、上記２３に記載の方法。
２７． 乳化剤がポリグリセリル−３−ポリリシノレエートである、上記２３に記載の方法。
２８． 界面活性剤を含まない逆エマルション界面重合によって半透過性ポリマーマイクロカプセルを形成する方法であって、マイクロカプセルは、哺乳動物への送達に適しており、該方法は、（ｉ）（ａ）水、（ｂ）油相、（ｃ）ポリマー、及び（ｄ）乳化剤を接触させ、ポリマーが水分子の周囲に半透過性シェル層を実質的に形成すること、並びに（ｉｉ）得られるマイクロカプセルを、治療剤を含む緩衝化溶液に接触させることを含む、方法。
２９． 口腔において上記１に記載のマイクロカプセルに塩イオンを充填する方法であって、該方法は、口腔中でマイクロカプセルを塩水溶液に接触させることを含み、塩水溶液からの塩イオンは、後で歯の再石灰化に用いられるようにマイクロカプセルに入れられている、方法。
３０． マイクロカプセルに充填するステップが、塩水溶液を含む歯用製品を口腔に投与することの結果として起こり、歯用製品は、ペースト、ゲル、フォーム、リンス、歯磨剤、人工唾液系、ワニス、又は接着剤から選択される、上記２９に記載の方法。
３１． 哺乳動物の骨量を増やす、又は骨量の低下を防ぐ方法であって、方法は、半透過性ポリマーシェルによって実質的にカプセル化された、少なくとも１種の治療剤の緩衝化溶液を含むマイクロカプセルを含む組成物を骨に局所投与することを含み、治療剤は、骨の石灰化を誘発するのに十分な量でマイクロカプセルから排出されることにより、骨量を増す又は骨量の低下を防ぐ、方法。
３２． 哺乳動物の口腔に、半透過性ポリマーシェルによって実質的にカプセル化された、少なくとも１種の治療剤の緩衝化溶液を含むマイクロカプセルを含む組成物を投与することを含む、歯を再石灰化する方法であって、治療剤が、歯を再石灰化するのに十分な量で、マイクロカプセルから排出される、方法。
３３． 治療剤が、口腔における歯のホワイトニングも引き起こす、上記３２に記載の方法。
３４． 組成物が、ペースト、ゲル、フォーム、リンス、歯磨剤、ホワイトニング製品、呼吸清涼剤、人工唾液系、ワニス、知覚過敏抑制剤、歯修復材、コンポジット、接着剤、セメント、生物活性ガラス、グラスアイオノマー、コンポマー、レジン、義歯、義歯床材料、根管用フィラー、シーラー、チューインガム、デンタルインプラント組織再生材料、歯髄覆罩材料、及び充填修復材からなる群から選択される形態である、上記３２に記載の方法。
３５． 哺乳動物の口腔に、ポリマーシェルによって実質的にカプセル化された、少なくとも１種の治療剤の緩衝化溶液を含むマイクロカプセルを含む組成物を投与することを含む、歯を再石灰化する方法であって、治療剤が、口腔における機械的撹拌によってマイクロカプセルから口腔に放出される、方法。
３６． 機械的撹拌が、歯用器具、歯ブラシ、デンタルフロス、歯、又は舌の働きによって引き起こされる、上記３５に記載の方法。
３７． 上記１に記載のマイクロカプセル組成物を含む、哺乳動物対象の皮膚をトリートメント又は保持するための製品であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の皮膚のトリートメント又は保持治療剤を含む、製品。
３８． クリーム、ローション、スプレー、セラム、フィラー、又はフォームの形態である、上記３７に記載の製品。
３９． 上記１に記載のマイクロカプセル組成物を含む、哺乳動物対象の上皮をトリートメント又は保持するための製品であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の上皮のトリートメント又は保持治療剤を含む、製品。
４０． クリーム、ローション、スプレー、セラム、フィラー、又はフォームの形態である、上記３９に記載の製品。
４１． 上記１に記載のマイクロカプセル組成物を含む、哺乳動物対象の外皮系をトリートメント又は保持するための製品であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の外皮系トリートメント又は保持治療剤を含む、製品。
４２． クリーム、ローション、スプレー、セラム、フィラー、又はフォームの形態である、上記４１に記載の製品。
４３． 上記１に記載のマイクロカプセル組成物を含む、哺乳動物対象の毛髪をトリートメント又は保持するための製品であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の毛髪トリートメント、毛髪生成、又は毛髪保持治療剤を含む、製品。
４４． シャンプー、コンディショナー、スプレー、フォーム、リンス、又はゲルの形態である、上記４３に記載の製品。
４５． 上記１に記載のマイクロカプセル組成物を含む、哺乳動物対象の爪をトリートメント又は保持するための方法であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の爪のトリートメント又は保持治療剤を含む、方法。
４６． マニキュア、ワニス、ゲル、接着剤、又は足場材の形態である、上記４５に記載の製品。
４７． 少なくとも１種の治療剤を含む緩衝化溶液の周囲に半透過性シェルとして実質的に配置された少なくとも１種のポリマーを含むマイクロカプセル組成物であって、治療剤はシェルを透過し、該組成物は哺乳動物への送達に適している、マイクロカプセル組成物。
４８． 溶液が水溶液である、上記４７に記載の組成物。
４９． 溶液が非水溶液である、上記４７に記載の組成物。
５０． 治療剤が、抗微生物剤、抗生物質、抗凝固剤、再石灰化剤、抗う蝕剤、知覚過敏抑制剤、及び抗炎症剤からなる群から選択される、上記４７に記載の組成物。
５１． ポリマーの分子量が、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである、上記４７に記載の組成物。
５２． ポリマーが架橋されている、上記４７に記載の組成物。
５３． マイクロカプセルが、約１μｍ〜約３ｍｍの直径を有する、上記４７に記載の組成物。
５４． 上記４７に記載の複数種のマイクロカプセルを含む組成物であって、マイクロカプセルの１つのサブセットは、マイクロカプセルの別のサブセットにおける治療剤とは異なる治療剤を含む、組成物。
５５． 上記４７に記載の複数種のマイクロカプセルを含む、治療剤を制御放出するための配合物であって、マイクロカプセルの１つのサブセットは、マイクロカプセルの別のサブセットの治療剤放出プロフィールとは異なる治療剤放出プロフィールを有する、配合物。
５６． 上記４７に記載の組成物を含む食物材料。
５７． 上記４７に記載の組成物及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
５８． 界面活性剤を含まない逆エマルション界面重合によってマイクロカプセルを形成する方法であって、マイクロカプセルは、哺乳動物への送達に適しており、該方法は、（ａ）治療剤を含む溶液、（ｂ）油相、（ｃ）ポリマー、及び（ｄ）乳化剤を接触させることを含み、ポリマーが溶液の周囲に半透過性のシェルを実質的に形成する、方法。
５９． ポリマーが両親媒性ポリウレタンである、上記５８に記載の方法。
６０． ジオール、イソシアネート又は両方を加えることをさらに含む、上記５８に記載の方法。
６１． 油相が安息香酸メチルである、上記５８に記載の方法。
６２． 乳化剤が、ポリグリセリル−３−ポリリシノレエートである、上記５８に記載の方法。
６３． 界面活性剤を含まない逆エマルション界面重合によって半透過性ポリマーマイクロカプセルを形成する方法であって、マイクロカプセルは、哺乳動物への送達に適しており、該方法は、（ｉ）（ａ）水、（ｂ）油相、（ｃ）ポリマー、及び（ｄ）乳化剤を接触させ、ポリマーが水分子の周囲に半透過性シェル層を実質的に形成すること、並びに（ｉｉ）得られるマイクロカプセルを、治療剤を含む溶液に接触させることを含む、方法。
６４． 上記４７に記載のマイクロカプセル組成物を含む哺乳動物対象の皮膚をトリートメント又は保持するための製品であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の皮膚のトリートメント又は保持治療剤を含む、製品。
６５． 製品が、クリーム、ローション、スプレー、セラム、フィラー、又はフォームの形態である、上記６４に記載の製品。
６６． 上記４７に記載のマイクロカプセル組成物を含む哺乳動物対象の上皮をトリートメント又は保持するための製品であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の上皮のトリートメント又は保持治療剤を含む、製品。
６７． 製品が、クリーム、ローション、スプレー、セラム、フィラー、又はフォームの形態である、上記６６に記載の製品。
６８． 上記４７に記載のマイクロカプセル組成物を含む哺乳動物対象の外皮系をトリートメント又は保持するための製品であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の外皮系のトリートメント又は保持治療剤を含む、製品。
６９． 製品が、クリーム、ローション、スプレー、セラム、フィラー、又はフォームの形態である、上記６８に記載の製品。
７０． 上記４７に記載のマイクロカプセル組成物を含む哺乳動物対象の毛髪をトリートメント又は保持するための製品であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の毛髪トリートメント、毛髪生成、又は毛髪保持治療剤を含む、製品。
７１． 製品が、シャンプー、コンディショナー、スプレー、フォーム、リンス、又はゲルの形態である、上記７０に記載の製品。
７２． 上記４７に記載のマイクロカプセル組成物を含む哺乳動物対象の爪をトリートメント又は保持するための方法であって、マイクロカプセルは、少なくとも１種の爪のトリートメント又は保持治療剤を含む、方法。
７３． 製品が、マニキュア、ワニス、ゲル、接着剤、又は足場材の形態である、上記７２に記載の製品。
７４． う蝕を減らす又は予防するための歯用製品であって、該製品は、Ｃａ（ＮＯ ₃ ） ₂ 、Ｋ ₂ ＨＰＯ ₄ 、及びＮａＦの少なくとも１種から選択される緩衝化溶液の周囲に半透過性シェルとして実質的に配置された少なくとも１種のポリマーを含むマイクロカプセル組成物を含み、（ｉ）シェルが、Ｃａ（ＮＯ ₃ ） ₂ 、Ｋ ₂ ＨＰＯ ₄ 、及びＮａＦに対して透過性であり、（ｉｉ）マイクロカプセル組成物が哺乳動物への送達に適しており、及び（ｉｉｉ）マイクロカプセル組成物が逆エマルションの界面重合によって調製される、歯用製品。
７５． ポリマーの分子量が、約１，０００Ｄａ〜約５０，０００Ｄａである、上記７４に記載の歯用製品。
７６． ポリマーが架橋されている、上記７４に記載の歯用製品。
７７． マイクロカプセル組成物が、約１μｍ〜約３ｍｍの直径を有する、上記７４に記載の歯用製品。
７８． ペースト、ゲル、フォーム、リンス、歯磨剤、歯用ホワイトニング製品、呼吸清涼剤、人工唾液系、ワニス、知覚過敏抑制剤、歯修復材、コンポジット、接着剤、セメント、生物活性ガラス、グラスアイオノマー、コンポマー、ジャイオマー、レジン、義歯、義歯床材料、根管用フィラー、シーラー、チューインガム、デンタルインプラント組織再生材料、歯髄覆罩材料、及び充填修復材の形態の、上記７４に記載の歯用製品。
７９． 保存剤、抗歯石剤、歯石防止剤、抗微生物剤、香味料、甘味料及び染料からなる群から選択される添加剤をさらに含む、上記７８に記載の歯用製品。

Claims (15)

1. 少なくとも１種の治療剤を含む水性緩衝化溶液の周囲にシェルとして配置された少なくとも１種のポリウレタンポリマーを含むマイクロカプセル組成物であって、ここで、（ｉ）前記シェルは、少なくとも１種の治療剤に対して透過性であり、前記少なくとも１種の治療剤は、ペプチド系抗微生物剤、抗生物質、抗凝固剤、又は抗炎症剤であり、
   前記治療剤はシェルを透過し、該組成物は哺乳動物への送達に適しており、
   前記組成物は、複数種のマイクロカプセルを含み、マイクロカプセルの１つのサブセットは前記治療剤を含み、前記治療剤は、マイクロカプセルの別のサブセットにおける第２治療剤とは異なり、前記第２治療剤は歯を再石灰化するための治療剤であり、
   前記緩衝化溶液が、優れた緩衝性を発揮するために、共役酸と塩基とを、同等の量で、すなわち、１０倍以内の量で含む、
   マイクロカプセル組成物。
2. ポリマーの分子量が、１，０００〜５０，０００である、請求項１に記載の組成物。
3. ポリマーが架橋されている、請求項１に記載の組成物。
4. ペースト、ゲル、フォーム、リンス、歯磨剤、歯用ホワイトニング製品、呼吸清涼剤、人工唾液系、ワニス、知覚過敏抑制剤、歯修復材、コンポジット、接着剤、セメント、生物活性ガラス、グラスアイオノマー、コンポマー、ジャイオマー、レジン、義歯、義歯床材料、根管用フィラー、シーラー、チューインガム、デンタルインプラント組織再生材料、歯髄覆罩材料、及び充填修復材の形態の、請求項１に記載の組成物を含む歯用製品。
5. 保存剤、抗歯石剤、歯石防止剤、他の抗微生物剤、香味料、甘味料及び染料か
   らなる群から選択される添加剤をさらに含む、請求項４に記載の製品。
6. 請求項１に記載のマイクロカプセル組成物を含む、う蝕を治療する、予防する、又はう蝕の可能性を低下させるための製品を調製するための方法であって、マイクロカプセルは、抗う蝕治療剤をさらに含み、前記方法は、逆エマルションの界面重合によって前記マイクロカプセル組成物を調製する工程を含む、方法。
7. 哺乳動物への送達に適するマイクロカプセル組成物を形成する方法であって、該方法は、１，５００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モルの分子量を有する少なくとも１種のポリウレタンポリマー、少なくとも１種の緩衝化水溶液、及び、ペプチド系抗微生物剤、抗生物質、抗凝固剤、又は抗炎症剤である少なくとも１種の治療剤を一緒にすることを含み、
   ポリマーは、塩溶液の周囲にシェルを形成し、
   （ｉ）前記シェルは、少なくとも１種の治療剤に対して透過性であり、
   前記治療剤はシェルを透過し、
   前記組成物は哺乳動物への送達に適しており、
   前記組成物は、複数種のマイクロカプセルを含み、マイクロカプセルの１つのサブセットは前記治療剤を含み、前記治療剤はマイクロカプセルの別のサブセットにおける第２治療剤とは異なり、前記第２治療剤は歯を再石灰化するための治療剤であり、
   前記緩衝化溶液が、優れた緩衝性を発揮するために、共役酸と塩基とを、同等の量で、すなわち、１０倍以内の量で含む、方法。
8. 界面活性剤を含まない逆エマルション界面重合によって、請求項１に記載のマイクロカプセル組成物を形成する方法であって、マイクロカプセルは、哺乳動物への送達に適しており、該方法は、（ａ）ペプチド系抗微生物剤、抗生物質、抗凝固剤、又は抗炎症剤である治療剤を含む緩衝化溶液、或いは、歯を再石灰化するための第２治療剤を含む緩衝化溶液、（ｂ）油相、（ｃ）ポリウレタンポリマー、及び（ｄ）乳化剤を接触させることを含み、ポリマーは、緩衝化溶液の周囲にシェルを形成し、前記緩衝化溶液が、優れた緩衝性を発揮するために、共役酸と塩基とを、同等の量で、すなわち、１０倍以内の量で含む、方法。
9. ジオール、イソシアネート又は両方を加えることをさらに含む、請求項８に記載の方法。
10. 油相が安息香酸メチルである、請求項８に記載の方法。
11. 乳化剤がポリグリセリル−３−ポリリシノレエートである、請求項８に記載の方法。
12. １，５００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリウレタンのポリマーシェルによってカプセル化された、ペプチド系抗微生物剤、抗生物質、抗凝固剤、又は抗炎症剤である少なくとも１種の治療剤の緩衝化溶液を含むマイクロカプセルの１つのサブセット、及び、歯を再石灰化するための第２治療剤の緩衝化溶液を含むマイクロカプセルの別のサブセットを含む組成物であって、前記組成物は、歯を再石灰化する方法に使用され、前記方法は、哺乳動物の口腔に前記組成物を投与することを含み、前記第２治療剤が、歯を再石灰化するのに十分な量で、マイクロカプセルから排出され、前記緩衝化溶液が、優れた緩衝性を発揮するために、共役酸と塩基とを、同等の量で、すなわち、１０倍以内の量で含む、組成物。
13. う蝕を減らす又は予防するための歯用製品の調製方法であって、該製品は、ペプチド系抗微生物剤、抗生物質、抗凝固剤、又は抗炎症剤である治療剤とを含有する水性緩衝化溶液の周囲にシェルとして配置された少なくとも１種の１，５００ｇ／モル〜２０，０００ｇ／モルの分子量を有するポリウレタンを含むマイクロカプセルの１つのサブセット、及び、Ｃａ（ＮＯ ₃ ） ₂ 、Ｋ ₂ ＨＰＯ ₄ 、及びＮａＦから選択される少なくとも１種である歯を再石灰化するための第２治療剤の緩衝化溶液を含むマイクロカプセルの別のサブセットからなるマイクロカプセル組成物を含み、（ｉ）シェルが、Ｃａ（ＮＯ₃）₂、Ｋ₂ＨＰＯ₄、ＮａＦ及び治療剤に対して透過性であり、（ｉｉ）マイクロカプセル組成物が哺乳動物への送達に適しており、及び（ｉｉｉ）前記方法が、逆エマルションの界面重合を行う工程を含み、前記緩衝化溶液が、優れた緩衝性を発揮するために、共役酸と塩基とを、同等の量で、すなわち、１０倍以内の量で含む、方法。
14. 前記歯用製品が、ペースト、ゲル、フォーム、リンス、歯磨剤、歯用ホワイトニング製品、呼吸清涼剤、人工唾液系、ワニス、知覚過敏抑制剤、歯修復材、コンポジット、接着剤、セメント、生物活性ガラス、グラスアイオノマー、コンポマー、ジャイオマー、レジン、義歯、義歯床材料、根管用フィラー、シーラー、チューインガム、デンタルインプラント組織再生材料、歯髄覆罩材料、及び充填修復材の形態にある、請求項１３に記載の方法。
15. 前記歯用製品が、保存剤、抗歯石剤、歯石防止剤、他の抗微生物剤、香味料、甘味料及び染料からなる群から選択される添加剤をさらに含む、請求項１４に記載の方法。

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