CN104870179B - 缓冲微囊组合物及方法 - Google Patents

Abstract

包括至少一种聚合物的微囊组合物，聚合物形成半渗透性壳，壳实质上包裹住缓冲溶液和至少一种治疗剂，其中，治疗剂能够渗透过壳，并且组合物适合于递送至哺乳动物。本发明还提供了其它相关的组合物，产品和方法。

Description

缓冲微囊组合物及方法

技术领域

本发明涉及用于各种生理组织的矿质化的组合物、化合物和方法，生理组织主要为骨和牙齿。矿质化的结缔组织包括牙齿、骨以及多种结缔组织，例如胶原、软骨、肌腱、韧带以及其它哺乳动物的致密结缔组织和网状纤维（包含III型胶原），哺乳动物包括人类。为了在本说明书中给出定义，“矿质化组织”特指为骨和牙齿。短语“矿质化”，“组织矿质化”在本文中的使用是相互可以替换的，这意味着磷酸钙晶体是由骨形成细胞或牙齿形成细胞所产生的，并且以精确的剂量分散于前面上述所定义的矿质化组织的纤维基质或支架（scaffolding）中。

背景技术

磷酸钙是一种含有矿物质的物质，包括但不限于，钙离子的正磷酸盐、偏磷酸盐和/或焦磷酸盐，可以包含或不包含氢或氢氧根离子。

为了在本说明书给出定义，“再矿质化”（"remineralization"）是指矿物质以矿物离子的形式，使牙齿的羟基磷灰石格子结构恢复的过程。如本文所使用的，短语“再矿质化”包括矿质化，钙化，再钙化和氟化，以及其它通过各种特定的离子矿质化为牙齿的过程。本文所用的短语“牙齿”包括在动物口腔中牙齿的牙本质，牙釉质，牙髓和牙骨质，动物包括了人类。

在某些实施例中，通过使用本发明的组合物，本发明提供了美白牙齿材料表面的方法。为了在本说明书中给出定义，作为本文的参考，“牙齿材料”是指自然形成的牙齿、假牙、牙板、牙齿填充物、牙齿帽、牙冠、牙桥、牙齿植入物等类似物质，以及其它在动物的口腔中永久性地或者暂时性地安装在牙齿上的牙齿假体物。如本文所用，“美白”和“牙齿美白”这些短语是相互可以替换的，正如本文所定义的那样，这些短语是指牙齿的视觉上发生了变化，并且这种变化优选是牙齿更加明亮和光泽。

骨的情况

现有的实践治疗策略，没有能够充分刺激或者促进新的骨量生长的方法或者组合物。本发明提供的组合物、产品和方法用于直接在口腔内提高牙齿局部位点的矿质化，或者称为再矿质化，因而可以应用于与各种各样期望提高骨或组织质量（mass）的情况结合，其能够通过生理性盐的生物利用度而提高，特别是钙和磷酸盐。

在个体的生命中，骨量会发生一些变化。在大约40岁的年龄之后至生命的最后阶段，在男人和女人体内都存在缓慢的骨量损失。骨矿物成分的失去可以有多重因素所引起，而且可能导致严重的医疗疾患。如果组织矿质化的过程没有正确地运行，结果可能是矿物质太少或者是太多，这样就使得骨的健康、硬度和强度降低。一些骨生长紊乱症被认为会引起骨重建周期内的失调。其中最主要的是骨代谢疾病例如是骨质疏松症，骨软化症（osteoplasia, osteomalacia），慢性肾功能衰竭和甲状旁腺机能亢进，这会导致骨异常和骨量的过度损失。其它的骨疾病，如佩吉特病，也会引起骨量在局部位点损失过多。

骨质疏松症是一种骨架结构性的恶化，这是由骨量流失所引起的，骨量流失是由于在骨形成和/或骨吸收中的失调所造成。骨吸收的过程是由破骨细胞分解骨进而释放矿物质，造成液体骨中的钙向血液转移。骨吸收主导了骨的形成阶段，由此降低受影响的骨的承重能力。在健康的成年人体内，骨的形成和重新吸收的速率是高度协调的，以维持骨架的骨的再生。然而，在骨质疏松患者体内，骨重建周期发生失调，这就造成了骨量的流失和在骨架连续性形成中的微结构缺陷。这些在重建过程中由于摄取所造成的骨架缺陷，逐渐积累并最终到达一个点，在这个点时骨架的结构完整性是严重受损的并且骨折的可能性较大。尽管这种失调会随着年龄的增长逐渐出现在大多数人身上，但是在绝经后妇女体内，它会更加严重并且以极快的速度出现。此外，骨质疏松症也可能由营养和内分泌失调、遗传性疾病和一些恶性转化所导致。

人体骨质疏松症的前期为临床上的骨质减少（低于年轻的成年人骨的平均值, 并且大于标准偏差但是低于2.5的标准偏差），这在美国约有两千五百万人出现。另外的7百万至8百万的病例在美国被诊断出患有临床骨质疏松症（定义为骨密度大于2.5的标准偏差,并且低于年轻的成年人骨的平均值）。骨质疏松是医疗系统中其中一种花费最高的疾病，在美国每年花费数十亿美元。除了在医疗相关的花费外，长期的病床护理以及误工费都会加重这种疾病的财政和社会消耗。在世界范围内，大约七千五百万的人存在患骨质疏松症的风险。

在人体的骨质疏松的出现频率会随着年龄的增加而升高，并且在白种人中女人占主要部分，美国总的骨质疏松症病人中女人占大约80%。在女人中还存在另一问题, 由于绝经后的雌激素缺乏,骨损失的另一阶段可能会发生。在这个阶段的骨流失中，女人会再失去皮质骨中的10%以及从骨小梁隔室(trabecular compartment)中失去25%。老年人的骨骼所增加的脆弱性和易骨折敏感性会加剧, 因为这一人群意外跌倒的风险更大。在美国每年有超过一百五十万的与骨质疏松相关的骨折的被报告。骨折的髋、腕以及椎骨是骨质疏松症相关的病症中最常见的损伤。特别地,髋骨折对病人来说极为难受并且花费昂贵，并且对女性来说相关的死亡率和发病率很高。

患慢性肾功能衰竭的病人几乎普遍患有骨量的流失，术语被称为肾性骨病。现在认为肾功能障碍会引起血液中钙与磷酸盐的失调，但是，在患慢性肾功能衰竭的患者中，通过透析补充钙和磷酸盐不会显著抑制肾性骨病。在成人中, 肾性骨病经常是发病的重要诱因。在儿童中，由于不能够维持和/或提高骨量，肾功能衰竭经常导致成长受限。

骨化生（Osteoplasia），也称为骨软化症（“软骨”），是骨矿质化中的缺陷（例如，不完全的矿质化），并且通常涉及维生素D缺乏症（1,25-二羟基维生素D3）。这种缺乏症能够引起骨的压缩性骨折和骨量降低，同样会引起在骨组织部位的肥厚区域的扩大和软骨区增生。这种缺乏症可能是由营养缺乏（例如儿童佝偻病），吸收不良的维生素D或钙，和/或维生素的流失代谢导致。

甲状旁腺功能亢进症（甲状旁腺激素的生产过剩）是被认为会引起钙的吸收障碍，导致不正常的骨流失。在儿童中，甲状旁腺功能亢进症能够抑制生长，在成年人中，骨架完整性受损并且肋骨和椎骨的骨折是特征性的。甲状旁腺激素失调通常是由甲状腺腺瘤或增生导致，或者是由于长期的甾体药物使用所导致。继发性甲状旁腺功能亢进也可能由肾性骨病所导致。在这种疾病的早期，在过量的激素存在下，破骨细胞受到刺激而重吸收骨质作为响应。随着病情的发展，骨小梁最终被重新吸收并且骨髓被纤维化、巨噬细胞和微骨折产生的出血区所替代，这种条件在临床上被作为是纤维性骨炎。

佩吉特病（畸形性骨炎）目前认为是具有病毒病因学的病症，其特征是在局部位点过量的骨质重吸收，虽然这是短暂的并且可治愈，但是最终会成为慢性病并且逐渐发展，甚至可能导致恶性转化。这种疾病通常会影响超过25岁的成人。

尽管骨质疏松症已被定义为由于骨量减少而增加骨折的风险，但是目前还没有一个可行的骨疾病治疗能够显著性提高成人的骨密度。在医师中存在的一个强烈的观点是所需要的药物能够在成人体内增加骨密度，特别是在处于骨量减少和骨质疏松症的风险中的手腕、脊柱和髋部的骨中。

现有的用于骨质疏松症的防御的方法可以对个体提供一些益处，但是不能够保证治愈疾病。这些方法包括调节老龄发病者的身体活动，特别是负重的活动，对于老年发病患者，在饮食中包含充足的钙，并且避免消费含有酒精和烟草的产品。对于现在患有临床骨质减少或者骨质疏松症的病人来说，所有现有的治疗药物和方法旨在通过抑制骨吸收的过程而用来减少骨量的进一步流失，骨重建过程的自然成分本质地出现。

例如，雌激素现在正被用作延迟骨量流失。尽管这样，这里存在有一些争论：是否对于病人存在有长期利益；是否对于超过75岁的病人没有一点疗效。另外，雌激素的使用被认为会增加乳腺癌和子宫内膜癌的风险。在有或者没有维他命D摄入的情况下，绝经后的女性已经被建议摄入高剂量的钙。然而，摄入高剂量的钙可能经常有令人不快的胃肠道副作用，并且血清和尿钙水平必须不断地监控。

其它已经提出的疗法包括降血钙素、二磷酸盐、合成代谢类固醇和氟化钠。尽管骨质密度略有增加，然而,这些疗法具有不良的副作用,例如,降血钙素和类固醇可能会引起恶心和引发免疫反应,二磷酸盐和氟化钠可能会抑制骨折的修复，尽管骨密度略有提高,但是这些副作用可能会妨碍它们的使用。

上述病症是一些可能导致患有某种病症的个体内骨骼的骨折、骨裂缝或者骨裂开的示例性情况。当骨折出现在人体时，现有的治疗方法对于病症的治疗是不够的，而有必要改善骨折的治疗。现有技术提供的改进的组合物、产品和方法是用于局部地治疗骨折、骨裂缝、骨裂和类似的骨损坏，或者通过提高骨的矿质化机制而加强骨组织的分解。可以人为，现有的技术也会引起周围结缔组织的矿质化,如胶原蛋白、软骨、肌腱、韧带以及其它致密结缔组织和网状纤维。

口腔

对于在口腔内的组织代谢，在牙科领域中公知的是某些类型的牙齿分解和腐烂在口腔中会随着时间的推移而发生，这是由牙齿的酸性蚀刻引起的，而酸的来源是产生于口腔中的食物颗粒上的细菌和酶作用产生的代谢物。人们通常认为牙斑是一种在牙齿表面的缓慢积累物，其包括了微生物的组织结构、蛋白质和碳水化合物、上皮细胞和食物残渣，牙斑是在牙齿和口腔的软组织中的多种病理性情况发展而促成的因素。口腔的糖分解物是与牙斑相关联的，通过活性代谢导致有机酸的积累和局部的富集，导致牙斑基质下方牙齿的脱矿质化或者脱钙化。蚀刻和牙釉质的脱矿质化可能会持续下去,直到它们在口腔内引起龋齿的形成和牙周疾病。

牙齿周期性地矿质化流失和修复也是口腔内pH值波动的结果。在牙齿固定的一个位置上，矿物质总流失量决定了龋齿化过程是否会恶化、保持稳定或发展为不可逆的状态。许多相关的致病因素会影响这个周期中再矿质化和脱矿质化之间的平衡,包括了口腔卫生、饮食以及唾液的分泌量和质量。这种过程的最终的发展是，需要对牙齿进行修复。

用于预防和减少在口腔内牙斑和蛀牙的方法通常涉及使用牙膏刷牙; 用牙线机械性地去除牙斑；用漱口液、洁牙剂以及防腐剂对口腔给药和漱洗;用氟化剂、含钙试剂、美白剂以及其它多种方法对口腔的牙齿再矿质化和美白。在本领域中仍然缺少在口腔内用于牙齿的矿质化的递送系统，以解决在口腔中面对着牙齿持续地脱矿质化的问题。

已经达到腐烂中后期阶段的牙齿往往在口腔中需要安装牙科修复物。半数的牙科修复会在10年之内失效，而更换它们要消耗牙医平均工作时间的60%。现有的牙科材料的问题是口腔中糟糕的物理和化学环境，使得复发性的腐烂成为失效的主要诱因。通过新型工程牙科材料或者新型树脂配方开发更高效和更长效的生物相容性的牙科修复物，并且掺入生物活性剂到材料中，以对抗微生物的破坏，并且维持口腔中的物理和化学环境依旧是所期望的。

尽管有各种各样的口腔预防保健方法，龋齿仍然是一种很大的口腔健康问题。超过50％的6至8岁的儿童将会有龋齿以及超过80％的17岁以上的青少年已经历过这种疾病。龋齿在成人中既被视为一种原发性疾病也可被视为已经治疗过牙齿的继发性疾病。在诊断和治疗的新进展已经进入了非侵入性的再矿质化技术来治疗龋齿。尽管这样，机械性地去除病变硬化组织以及恢复和替换牙釉质和牙本质，仍然是用于治疗原发性龋齿、恢复牙齿功和防止进一步腐烂最广泛使用的临床策略。另外，近50%的新替换修复是失效的修复的重新替换。显然，修复性材料是治疗这种广泛性疾病的关键因素。

近些年来，修复性材料的选择已经有了显著地变化。尽管汞合金仍然被认为是一种成本经济的材料，对于彩色牙齿的替代品的需求在增加，这些替代品与汞合金享有相同的临床寿命。复合树脂已经显著地发展成为国际性的汞合金替代性的选择材料而作为后期修复的材料。这种需求一部分是美容性材料以及对于汞合金的汞成分的忧虑所驱动的。另一种驱动是，牙医认为树脂基的接合材料维持甚至能够支撑牙齿结构。很多的研究已经表明修复材料与存在的牙齿结构的结合会降低多-表面的持续性磨牙的骨折。遗憾的是，直接用树脂修复材料对牙齿的后期修复具有更高的龋齿复发发病率。复合树脂材料相比于汞合金来说，造成了临床使用寿命的缩短和临床适应症的缩窄。

修复性替换的最频繁提及的原因是已存在修复周围或连接位置的复发性腐烂。由于聚合物收缩，在边缘处的裂开可能会导致在修复物和牙齿界面之间形成一种临床环境，这种环境会聚集牙斑进而促进腐烂。因而，为了延长修复的寿命，开发具有抗龋齿能力的牙科材料是非常迫切的。

牙齿再矿质化

正如前面讨论的那样，虽然自然的再矿质化经常在口腔中发生，但是活性水平会根据口腔中的条件而变化。在再矿质化过程中氟化物的引入是用于预防龋齿的关键保证。从多种递送载体释放的氟化物的有效性已经广泛证实，载体包括某些牙科修复性材料。普遍认可的是，氟化物的龋齿预防是源于吸收氟磷灰石或氟化物，以在牙齿矿物质中富集羟基磷灰石，从而降低牙釉质的溶解性。之后，抗-龋齿活性已证实的方法是使用提高钙和磷酸溶液浓度超过口腔中液体环境浓度的水平。牙釉质脱矿质化之前，为了使氟化物在再矿质化中是有效的，充足剂量的钙和磷酸根离子必须存在。对于每两（2）个氟离子，十（10）个钙离子以及六（6）个磷酸根离子是形成一个氟磷灰石分子(Ca10(PO4)6F2)所需要的。因此，对于干净的牙釉质再矿质化的限制性因素是在唾液中钙和氟的可利用性。

特别是当存在有氟离子时，低磷酸钙的溶解度会限制它们在临床递送载体中的使用。这些不可溶的磷酸盐只能够在酸性环境中产生可利用的离子而分散到牙釉质中。它们不能有效地定位至牙齿表面并且以临床可使用的形式应用是很困难的。因为其固有的溶解度，水溶性钙和磷酸根离子只能用于在非常低的浓度。由于它们固有的溶解度，溶解性钙和磷酸根离子只能够在非常低的浓度下使用。因此，它们不会产生驱使分散过程到牙釉质的表面以下的浓度梯度。溶解度问题会由于更低溶解度的氟磷酸钙而恶化。

一些现有的市场存在的方法使用钙与磷酸盐制剂，这些制剂已经被商品化为多种牙科递送模型。已经报道了克服钙和磷酸根离子对再矿质化过程有限的生物利用度。第一种技术使用以无定形磷酸钙（ACP）稳定的酪蛋白磷酸肽（CCP）（RECALDENT.RTM. CCP-ACPof Cadbury Enterprises Pte. Ltd.）。假设的是，酪蛋白磷酸肽即使在氟化物存在下也能够促进高浓度存在的钙和磷酸根离子的稳定性。这种制剂粘附在牙薄膜和牙斑上，由于酪蛋白磷酸会防止牙结石的形成，这些离子可以向低浓度梯度扩散至病变的牙釉质的下表面，以促进再矿质化。相比于CCP-ACP，在本发明的组合物中，由于盐已经溶解在本发明的微囊中的特征，生物性可利用离子是存在。无定形磷酸钙是不溶于水或唾液的。虽然制造商声称从无定形磷酸钙会释放生物可利用离子的，但是其不是作为复合物的溶解的结果。第二种技术(ENAMELON.RTM.)使用不稳定的无定型磷酸钙。钙离子和磷酸根离子各自被引入二元的腔体结构中作为洁齿剂，形成原位无定形磷酸钙。设想的是，无定型复合物的形成会促进再矿质化。第三中方法使用一种包含钙钠磷的所谓的物活性玻璃(NOVAMIN.RTM. ofNovaMin Technology Inc.)。设想的是，玻璃释放的钙和磷离子可以用于促进再矿质化。之后，使用杂化氧化锆ACP的牙科复合制剂已经配制出，其可能具有用于促进临床再矿质化的潜力。

尽管利卡顿（Recaldent.RTM.）和艾娜米龙（Enamelon.RTM）配方已具有原位和体内实验证据表明再矿质化加强，但是这些都是局部应用并且不专门针对在牙齿修复界面继发性龋齿的最有风险的位置。尽管生物活性玻璃和氧化锆杂交-ACP (zirconia-hybridized-ACP)填充物技术具有前景，但是，考虑到制剂使用的范围时，由于一些挑战要应对脆性填料和一些填充物颗粒尺寸控制的限制性，因此它们是相对不灵活的。

所采取的另一种采取降低在口腔中龋齿的方法是通过饮用氟化水限制牙釉质和骨的脱矿质化。已经表明,饮用水中含有的氟一定程度上被吸收后成为羟基磷灰石，羟基磷灰石是牙釉质和骨的主要无机成分。氟化羟基磷灰石不容易受到酸性脱矿质化，因而被视为能抵制酸性牙斑和牙洞内代谢物的降解力。另外，通过氟化饮用水的使用，唾液中的氟离子浓度增加。唾液从而充当为附加的氟离子贮存器，进而与唾液中自然存在的缓冲盐相结合，氟离子在牙釉质上积极地进行交换，进一步抵消脱矿质的酸性代谢物的影响。

尽管牙齿的氟化治疗有很大的好处，无论是通过饮用水还是局部施用氟化处理进行给药，根据个体差异氟离子处理可导致牙齿的不规则点或斑。这种效应认为与浓度相关并且要看具体的患者。另外，氟化物的毒理学正在研究对人体健康的长期效果。所需要的是一种在口腔内氟化过程的针对性的方法。

另一种来限制微生物在口腔环境中的扩散的方法是通过广谱抗微生物化合物的局部或系统应用。减少在口腔中口腔菌落的数量，造成直接减少或消除斑块和牙洞的积累，以及减少它们破坏性的酸性代谢物的产生。这种特殊的方法主要缺点是很多种良性或有益的菌株细菌被发现在这种口腔环境中被杀死，这与抗微生物化合物处理有害菌的方式相同。此外，用抗微生物化合物治疗可以对某些细菌和真菌进行选择，细菌和真菌就可能对抗微生物化合物的给药产生抗药性进而增殖，使微生物种群恰当的保持平衡的共生力导致无节制繁殖。因此，单一的广谱抗生素的应用和实施对龋齿的治疗是不明智的，而所期望的是一种更加特异化、有针对性的方法。

牙齿美白

美容性牙齿美白或漂白已经成为大众的强烈的需求。许多人想要“灿烂的”笑容和白色的牙齿，并认为暗沉的和有牙斑的牙齿无美容上的吸引力。遗憾的是，在没有预防或补救措施情况下，由于牙科材料的吸水性性质，被污染的牙齿几乎是不可避免的。日常活动如进食，咀嚼，或饮用某些食品和饮料（尤其是咖啡、茶和红葡萄酒）和吸烟或其它口腔烟草产品的使用造成牙齿的表面不希望的污染。获得性膜的外在的污染物，由于如单宁和多酚的化合物而增加，这些化合被截留而紧密结合至牙齿表面上的蛋白质层。这种类型的污染物通常可以通过机械性的牙齿清洁方法除去。相反地，在牙齿内当污染物穿透牙釉质甚至牙本质时，内部的污染物会出现。在这些材料中的发色物或色素成为薄膜层的一部分并可以渗透牙釉质层。即使经常刷牙和使用牙线，多年积累的发色物可以使牙齿明显地变色。内部污染物也可由微生物活动引起，包括与牙菌斑有关。这种类型的污染物不适合于机械性的牙齿清洁方法，而是需要化学方法。

在没有特别限定本发明的作用机理的情况下，本发明的化合物、产品和方法能使盐在口腔中沉淀到牙齿的表面，并且使得盐可以粘附至牙齿表面，从而使牙齿再矿质化。矿化盐沉积在牙齿的间隙中，使得牙齿更平滑，增加牙齿表面的光反射，从而牙齿具有更明亮、外观更光泽和更白皙的视觉效果。

牙齿美白组合物主要分为两种：（1）凝胶剂、糊剂、漆剂或液体、还包括在污染的牙齿表面机械性搅动的牙膏，为了影响牙齿污染物的去除，通过研磨获得性牙斑膜层；（2）在这些制剂被移除之后，凝胶、糊剂、漆剂或液体在与牙斑表面接触的特定期间内，由于经过了化学处理过程，完成牙齿美白效果。在某些情况下，机械性的处理过程是由辅助的化学处理过程作为补充，可以是氧化的或酶化的化学处理过程。最开始的时候，牙齿美白就已经在牙医诊所中施行。更为便宜的家用牙科美白工具已经存在，如美白牙贴和美白套，其形成单室或双室系统。

无论是在诊所还是家用的牙齿美白，通常涉及含有过氧化物组合物在牙齿表面的应用，以获得期望的美白效果。大多数的诊所和家用牙齿美白组合物通过氧化而进行作用。这些在牙齿-漂白套内的组合物由病人直接应用，在口腔中特定的位置持续接触一定时间，有时每天需要数个半小时的时间；或者每天超过60分钟，有时候长达8至12小时。缓慢的漂白速率基本上是制剂的结果，以维持氧化组合物的稳定性。由于对牙齿的结构的保湿效果，降低牙齿敏感可能性，水性牙齿漂白凝胶已经证明是可取的。

最常用的氧化组合物含有过氧化氢的前体（过氧化脲），其与无水或低水分含量的、含甘油的吸湿性粘性载体和/或丙二醇和/或聚乙二醇混合。当水接触时，过氧化脲分解成尿素和过氧化氢。后者由于其增白能力比更高浓度的过氧化脲更快速，已成为备选的牙齿漂白材料。

过氧化氢的替代来源是过碳酸钠，并且已经在一种有机硅聚合物产品中使用，这种产品涂在牙齿上形成用于过夜漂白过程的耐用膜层。过氧化物缓慢释放达到4小时。

与吸湿性载体缓慢的漂白速率相伴随的是，现有可用的牙齿漂白组合物引起50％以上的患者牙齿过敏。牙齿敏感被认为是产生于在牙齿中流体通过牙本质管朝向牙神经末梢的运动。这一运动通过过氧化脲载体而增强。已经确定的是，当牙齿暴露在热、冷、过于甜的物质以及其它病原体之后，甘油、丙二醇和聚乙二醇可各自使得牙齿敏感的程度提高。

除了牙齿敏感外，过氧化氢牙齿漂白制剂还具有其它限制。直到近些年，稳定的过氧化氢水溶液牙齿漂白凝胶几乎是不存在的。过氧化氢是强效氧化剂并且是不稳定的化合物，其随着时间快速地分解为水和氧气。在口腔中的某些化学和物理影响可以加快分解速率，因而需要出现控制牙齿美白稳定性的凝胶。温度、pH和不好的金属离子都对过氧化氢的分解产生重要的影响，特别是在水溶液剂型中。

本发明的组合物的一个优点是减少或消除患者的牙齿敏感。当与现有的牙齿漂白产品联合使用时，本发明的微囊会释放盐离子，盐离子在口腔中沉淀为盐并使得裂开的牙齿的牙本质管再矿质化，从而降低对于氧化类牙齿漂白产品的牙齿敏感性。

市场上的美白系统包括二元系统，二元系统在给药时需要混合多种成分，而单一元的组合物给药更快和更容易，因而牙医通常倾向于后者在诊所内漂白使用。二元系统包括的产品如双桶注射器、液体/粉末过氧化氢系统以及美白带。单一成分的牙齿漂白组合物倾向于室温贮存条件，以减少花费的和不便的存储问题。过氧化氢水溶液的牙齿美白组合物的pH值也对制剂的稳定性有很大的影响。这种二元系统表现出超强的保质期稳定性。含有过氧化氢溶液的制剂是强酸性的，因而在酸性pH制剂中维持它们的稳定性。稳定的过氧化氢水溶液的牙齿美白凝胶可以在酸性pH范围内配制。然而，在酸性pH范围内（pH 2.0-5.5）的漂白组合物是容易通过溶解牙齿表面的钙离子产生牙釉质的脱矿质化。这种牙釉质表面的减少导致患者牙齿敏感和不舒适。通过将本发明的组合物引入到牙齿漂白产品中或者与牙齿漂白产品联合使用，本发明的微囊可以调节口腔中的pH水平，以加速漂白过程。

许多现有的产品耗费时间进而限制了它们的有效性，并且使得使用者产生多种的身体不舒适。更重要的是，以现有的手段治疗，已经表明美白组合物对牙齿作用的延长，除了会牙齿敏感之外还具有几种副作用。随着时间的推移，在本领域中实现所需牙齿漂白效果的任何已知过氧化物都将作为钙螯合剂。在牙齿美白产品中常常发现其它螯合剂的例子，包括乙二胺四乙酸（EDTA）及其盐、柠檬酸及其盐、葡萄糖酸及其盐，碱金属焦磷酸盐和碱金属聚磷酸盐。牙釉质层钙的溶解可以在pH小于5.5时与脱矿质化一起出现。这些螯合剂渗入完好的牙釉质和牙本质以便达到牙齿的牙髓室中，从而增加对牙髓组织的损坏风险。其它不良影响还包括在口腔中唾液对漂白组合物的的稀释，唾液是从牙拖浸出的并随之被使用者消化。

已经表明美白的速率可以通过提高过氧化氢系统的温度而提高，其中提高10摄氏度能够使反应的速率加倍。因此，现在存在一系列的方法利用高强度的光来提高过氧化氢的温度，以提高牙齿的漂白速度。其它加热过氧化氢的方法已有记载，如牙科器械的加热。当代的进展和文献都致力于加速过氧化物的漂白和同时对前部牙齿照射，用多种具有一定范围波长和光谱功率的的光源，例如是卤素固化灯、等离子弧灯、激光器和发光二极管。一些光激活美白过程所使用的产品含有充当光敏剂的成分，光敏剂被认为有助于能量从光传递至过氧化凝胶，并且凝胶往往为彩色的材料，例如胡萝卜素和硫酸锰。然而，过度的加热可能导致牙髓不可逆转的损害。此外，在体外和临床研究以及实践结果的文献证实，光对牙齿美白的实际效果是有限的、相互矛盾的和有争议的。

因此，需要克服现有技术的局限性的改良的组合物、方法和产品。存在的挑战是：创建牙齿美白和再矿质化技术的载体，用于掺入稳定的和有效的组织再矿质化离子，其可被掺入大量的牙科材料和各种产品中。这样的递送载体将会有利于牙科产品制剂的再矿质化能力。如本文所述发明的组合物、产品和方法，满足这些和其它的需要。最终的影响结果是：复发性龋齿的减少，由于修复性替换产生的最为普遍的原因的减少; 牙齿美白;以及造成口腔中牙齿整体强度和健康的提高。

对于改进的组合物和方法存在有广泛的需求，以用于治疗剂递送。特别地，需要一种改进的基于微囊的技术，其能够以稳定和时间可控制的方式用于递送治疗剂到不同的组织类型中。

发明内容

根据本文描述和期望提供的改良的治疗产品，本发明提供的组合物和方法能够以可控制的方式递送缓冲的治疗剂。还提出了使用这种组合物在微生物中的各种各样情况下的治疗和预防的方法。本发明还提供了用于抗微生物包衣的组合物和产品。更具体地说，本发明提供的组合物包含了包封在半渗透聚合物壳内的治疗剂的缓冲液，其能使治疗剂的释放被递送到患者。微囊可以被掺入到如本文中所讨论的各种产品中，并且可以通过任何公知的微囊化方法制备，但是优选通过无表面活性剂的反相乳液（inverse emulsion）制备。更具体地说，本发明包括的组合物，含有缓冲治疗剂的聚合物微囊溶液。进一步地，治疗剂从微囊中释放的速率可在单一类型的微囊中设计或者在含有多种不同类型的微囊中设计。这就造成了试剂的可控延时释放，因而获得时间持久的治疗效果。

附图说明

图1是在磷酸盐缓冲液（PBS ）中含有异硫氰酸荧光素（FITC）标记的溶菌酶的微囊的表面荧光显微镜图像。成像的微囊尺寸约为7微米。

图2是在磷酸盐缓冲液（PBS ）中含有异硫氰酸荧光素（FITC）标记溶菌酶的微囊的共焦荧光成像扫描。成像的微囊尺寸约为7微米。在没有使用缓冲溶液时，溶菌酶的变性和荧光性观察不到。

具体实施方式

本发明提供缓冲的以及非缓冲的微囊组合物，用于递送治疗剂至优选为人的哺乳动物。下面的非限制性的描述阐述了本发明组合物、制造方法以及使用方法的多种实施方式。

微囊的生产

微囊化过程

在一个优选的实施例中，本发明的组合物通过缓冲溶液、治疗剂、油溶性乳化剂与至少一种类型的聚合物结合而形成，在混合或者搅拌下结合之后，即形成本发明的微囊。如本文所使用的，短语“微囊”包括被包衣（coating）包裹的微小粒子或者液滴，包衣形成囊并且具有一定的性能。微囊有时被称为微球，但是本发明的微囊不必是球形。微囊内的材料在本文中应可以由同义短语“芯”（core）和“内部相”作称谓，而包围该芯的材料在本文中由同义短语“壳”、“壁”、 “包衣”、 “膜”和“外部相”作称谓。壳不必完全或均匀地围绕微囊的芯设置，只要所有的芯实质上是由聚合物壳包围，就将在本文中作进一步描述。

优选地，本发明的微囊具有100纳米和3毫米之间的直径范围。更优选地，微囊的尺寸在1微米至1毫米之间。在一般情况下，微囊的优选大小将由所需要的最终用途的应用进行控制。一种用来控制微囊尺寸的参数是通过乳液的混合或搅拌的力和剂量。其它的控制微囊尺寸和微囊成分的参数将在下面进一步讨论。瞬时微囊的尺寸可以被优化以便有足够多数量的微囊可用于影响治疗的效果。

用于制备微囊的方法可以是物理的或化学的。物理方法包括锅包衣法（pancoating）、空气悬浮包衣法（air-suspension coating）、离心挤出，振动喷出和喷雾干燥。化学方法包括聚合过程，例如界面聚合（interfacial polymerization）、原位聚合（in-situ polymerization）和模板聚合（matrix polymerization）。在界面聚合中，至少两种单体在不混溶的液体中各自溶解。一旦液体之间接触，就发生快速地反应，形成微囊的薄壳或壁。原位聚合是在粒子的表面上完成的一种单体的直接聚合。在模板聚合中，芯材料在微囊形成期间被嵌入。微囊也可以通过使用溶胶凝胶法技术、通过水溶液或有机溶液沉淀合成方法、复合凝聚以及通过本领域中已知的其它方法制备。

制备瞬时微囊的优选方法是产生含有治疗剂的缓冲溶液的微囊合成，并且特别是抗微生物剂。为了在微囊中封装生物活性添加剂的缓冲溶液，优先采用水包油的无表面活性剂的反相乳液。任何连续油相可以应用在本发明的制备过程中。在一个实施例中，在制备过程中，疏水性油被应用为连续油相而与乳化剂结合，乳化剂用于在空间上稳定分散相。本发明的一个优选的油相是苯甲酸甲酯。图1是在磷酸盐缓冲液（PBS ）中含有异硫氰酸荧光素（FITC）标记的溶菌酶的微囊的荧光显微镜显微图像。成像的微囊尺寸大约7微米。图2是在磷酸盐缓冲液（PBS ）中含有异硫氰酸荧光素（FITC）标记的溶菌酶的微囊的共焦荧光成像扫描。成像的微囊尺寸大约7微米。

标准的乳液要使用表面活性剂来稳定分散的液滴，而本优选方法在连续油相中使用乳化剂在空间上稳定分散的水滴，以使界面聚合发生。这就形成了一种在分散相中有效的包裹缓冲治疗剂溶液的聚合物壳的合成过程。表面活性剂的两亲特性造成聚合过程中的界面接触，而界面接触是需要在分散相和连续相的界面产生，这是产生囊所必须的。表面活性剂还表现出与离子亲和的问题。极性亲水性端基可以被掺入至某些类型的治疗剂，或者可以掺入至包含在囊中的离子而用于缓冲的生物活性添加剂。举例来说，表面活性剂的存在降低了离子治疗剂的百分比含量，如果治疗剂是离子性的，离子治疗剂作为螯合剂会使得治疗剂从微囊的释放减慢。因此，无表面活性剂的反相乳液界面聚合是优选的方法，因而用这种方法制备本发明的瞬时微囊。

乳化剂

在本发明的微囊中，优选的乳化剂与表面活性剂的区别在于，该乳化剂单独分隔成油相并且没有表面活性。使用无表面活性剂的反相乳液的固有的概念是：水滴可破坏成小液滴，其尺寸和尺寸分布依赖于输入能量的形式和大小，并且由于相当缓慢的增长速度，成型的液滴只存在一瞬间。虽然无表面活性剂的乳液已经在溶剂萃取、乳液聚合以及诸如油和醋调料品等食品中频繁地应用，但是很少把注意力放在其基础性的性质而用于微囊化缓冲水溶液的治疗剂溶液系统中。在不干扰界面聚合的情况下，乳化剂在空间上使液滴稳定。

聚合物

本发明的微囊包括的壳由至少一种聚合物构成，无论是否在缓冲溶液中，对特定的治疗剂，壳最好是半渗透性的。如本文所使用的，短语“聚合物”和“多种聚合物”意味着前体聚合物分子具有在1,000至50,000克/摩尔范围内的优选尺寸;更优选为1500〜20000克/摩尔;更优选为1500〜8000克/摩尔。较大的聚合物以及较小的低聚物或预聚合物可以使用，但根据实际用途，聚合物的分子量在所期望的产品应用中进行控制。可以设想的是，单体也可以在本发明的方法中使用。一些聚合物可以组合成一个微囊，以制造出一种终端产品，终端产品具有特定预期的芯成分释放特性。

在本发明的一个实施例中，根据其所期望的应用，设计的微囊壳的渗透性是有限的或基本上没有。在期望的终端应用中，通过选择特定的已知的对特定治疗剂是不渗透的聚合物，从而制备出不渗透的壳。举例来说，这样的微囊可以通过如本文所讨论的“崩解（burst）”应用而被合成出来。

许多类型的聚合物可以在本发明的范围内使用，并且聚合物的选择取决于具体需要的特性。包括了如下示例，但是不限于这些，丙烯酸类聚合物，烷基树脂，氨基塑料，香豆酮 - 茚树脂，环氧树脂，含氟聚合物，酚醛树脂，聚缩醛，聚乙炔，聚丙烯酸，聚亚烷基，聚亚烯基（polyalkenylenes），聚乙炔基（polyalkynylenes），聚酰胺酸，聚酰胺，聚胺，聚酐，聚亚芳基亚烯基（polyarylenealkenylenes），聚亚芳基亚烃基（polyarylenealkylenes），聚亚芳基，聚甲亚胺，聚苯并咪唑，聚苯并噻唑，聚苯并恶嗪酮（polybenzoxazinones），聚苯并恶唑，聚苯甲基（polybenzyls），聚碳，聚碳酸酯，聚硅烷，聚碳硅烷，聚氰尿酸酯（polycyanurates），聚二烯，聚酯 - 聚氨酯，聚酯，聚醚醚酮，聚醚 - 聚氨酯，聚醚，聚酰肼，聚咪唑，聚酰亚胺，聚亚胺，聚异氰脲，聚酮，聚烯烃， 聚氧二氮茂（polyoxadiazoles），聚氧化物（polyoxides），聚氧化烯，聚氧亚芳香基（polyoxyarylenes），聚甲醛，聚氧亚苯基（polyoxyphenylenes），聚苯，聚磷腈，聚吡咯，聚吡咯（polypyrrones），聚喹啉（polyquinolines），聚喹喔啉，聚硅烷（plysilanes），聚硅氮烷，聚硅氧烷，聚倍半硅氧烷，聚硫化物，聚磺酰胺，聚砜，聚噻唑，聚硫代亚烃基（polythioalkylenes），聚硫代亚芳香基（polythioarylenes），聚硫醚，聚硫代亚甲基（polythiomethylenes），聚硫代亚苯基（polythiophenylenes），聚脲，聚氨酯，聚乙烯醇缩醛，聚乙烯醇缩丁醛和聚乙烯缩甲醛。本领域的技术人员将进一步认识到，具体类型的聚合物的选择将影响组合物和微囊的渗透特性。

缓冲剂

缓冲剂在所有的科学领域中都具有重要意义。当加入酸或碱时或者当进行稀释的时候，缓冲溶液能阻碍pH值的变化。缓冲剂是酸及其共轭碱的混合物。必须有一定比例量的共轭酸和碱，一般在10倍系数之内，以发挥出显著的缓冲作用。缓冲液能使所有的生物系统及其诸如蛋白质和肽类分子的亚成分得以正常运作。几乎所有的生物系统都依赖于pH值。举例来说，缓冲溶液维持了许多组织中酶工作的正常pH值。通常情况下，酶只有在非常特定的条件才能工作。如果pH值小范围的偏离，酶就运行缓慢或停止，甚至可能变性。 pH值直接地影响了酶催化反应的速率。

在某些情况下，治疗剂溶液中的缓冲液是必需的，但是在其它情况下，为了提高产品的保质期和稳定性，治疗剂溶液的缓冲液是优选的。在某些情况下，为得到更加显著的试剂效果，治疗剂溶液的缓冲是优选的。在患者治疗中，治疗剂的释放速率是一个关键因素。本发明提供的方法和组合物旨在实现缓冲的治疗溶液的微囊化，举例来说，本发明的组合物为长效的，或者治疗剂的释放被延长，或者治疗剂的崩解释放，或者治疗剂的释放速率可选择变化（例如，在长效释放之后快速崩解，或者在快速崩解后长效释放）。

许多类型的缓冲溶液可以在本发明中使用，并且缓冲液的选择取决于所需的特定的pH值。包括如下示例，但是不限于这些：含有氯化钠、磷酸钠的磷酸盐缓冲盐溶液，并且在一些制剂中为氯化钾和磷酸钾; 3 - （[三（羟甲基）甲基]氨基）丙磺酸（TAPS）; N，N-双（2-羟乙基）甘氨酸（BICINE）;三（羟基甲基）甲胺（TRIS）; N-三（羟甲基）甲基甘氨酸（曲辛）;3- [N-三（羟甲基）甲基氨基] -2-羟基丙磺酸（TAPSO）; 4-2羟基乙基-1-哌嗪乙磺酸（HEPES）; 2 - （[三（羟甲基）甲基]氨基）乙磺酸（TES）; 3-（N-吗啉代）丙磺酸（MOPS）;哌嗪-N，N'-双（2-乙磺酸）（PIPES）;二甲基胂酸（二甲胂）;柠檬酸盐钠（SSC）; 2-（N-吗啉代）乙磺酸（MES）;磷酸;柠檬酸;哌嗪-N，N'-双（3-丙磺酸（PIPPS）;哌嗪-N，N'-双（3-丁磺酸）（PIPBS）; N，N'-二乙基乙二胺，N，N'-双（3-丙磺酸）（DESPEN）; N，N'- 二乙基哌嗪-二盐酸盐（DEPP•2HCl的）; N，N，N'，N'-四乙基乙二胺二盐酸盐（TEEN•2HCl的）; N-2- N-(氨基甲酰甲基）亚氨基亚乙酸（ADA）; 1,3-二〔三（羟甲基）甲氨基]丙烷盐酸盐（BIS-TRIS丙烷•HCl）; N-2-乙酰氨基-2-氨基乙磺酸（ACES），3-（N-吗啉代）-2-羟基丙磺酸（MOPSO）;咪唑盐酸盐; 3-（N-吗啉代）丁磺酸（MOBS）; 4-羟乙基哌嗪丙磺酸磺酸（HEPPS），N-三（羟甲基）甲基甘氨酸（TRICINE），甘氨酰胺盐酸盐;三（羟甲基）氨基甲烷盐酸盐（Tris盐酸）;甘氨酰甘氨酸;硼酸; 2-环己氨乙烷磺酸（CHES），3-（环己基氨基）丙烷磺酸（CAPS）; N，N，N'，N'-tetraethylmethylene二胺二盐酸盐（ TEMN•2HCl的）; HCl和柠檬酸钠;柠檬酸和柠檬酸钠;乙酸和乙酸钠;磷酸氢二钾和磷酸二氢钾;磷酸氢二钠和磷酸二氢钠; N-环己基-2-氨基乙磺酸;硼酸钠;以及氢氧化钠。

本领域技术人员所已知的是缓冲液的pH与离子强度和温度相关。组合物在微囊缓冲溶液的合成、储存和使用过程中可以进行相应地调整。

无表面活性剂的反相乳液聚合

在无表面活性剂的反相乳液聚合的一个优选实施例中，一种极低分子量的聚氨酯预混合到连续油相中。优选地，聚氨酯的分子量为1500至20000克/摩尔，并且更优选为从1500到8000克/摩尔。由于低分子量的聚氨酯的两亲性的性质，聚氨酯的大部分时间处于分散相和连续相的界面上。

在本实施例中，二醇被添加至系统中，以增加异氰酸官能化的聚氨酯壳的分子量。优选的二醇为乙二醇。二醇最终在微囊的化学结构中形成乙撑氧连接单元。在工业应用中已表明乙撑氧不会抑制电极之间离子的流动。这种方法有助于理解聚氨酯在微囊上的渗透性的结构-性质之间的关系，因为在微囊的合成中，化学结构只要通过改变聚氨酯壁中所使用的二醇的特性就可以很容易地进行改变。在本实施例中，微囊壳的离子渗透性是基于二醇的化学组成，二醇演变为间隔性单体。下列方案表示用于合成本实施例的微囊壳的反应。

在微囊壁的乙撑氧间隔体的长度可以进行变化，以控制膜壳的离子渗透性。优选的实施例包括：微囊使用乙二醇（n = 1）和1,4-丁二醇（n= 2）。优选的实施例包括：微囊来自n =3（1,6-己二醇）或n=4（1,8-辛二醇）的二醇。优选的实施例包括：微囊来自聚合物二醇，例如聚乙二醇（也称为聚环氧乙烷或聚氧乙烯）的微囊。优选的实施例包括：多元醇单体能够形成交联的聚合物微囊壁。许多类型的多元醇的可在本发明的范围内使用，并根据具体所需要的性质选择。一些示例包括了季戊四醇和甘油，但不限于这些。

在一个实施例中，微囊是可生物降解的。举例来说，聚氨酯的预聚物可以在其中添加有聚酯嵌段物，以增强生物降解。聚乳酸或聚交酯可掺入至微囊化学结构中，以控制微囊的生物降解。

影响微囊膜的渗透性的第二个特征是壳或壁的厚度，这可以通过改变用于合成壳的材料的质量与分散的缓冲治疗剂溶液的体积的比率来改变。在恒定的搅拌速度下，相对于缓冲治疗剂水溶液的相，加入更多的材料将会形成更厚的微囊壁。在一个优选的实施例中，本发明包括一种比率，即1克聚氨酯对应15至40毫升的缓冲水溶液。

本发明的材料的实施例可以配制为使得仅一种类型的缓冲治疗剂包含在微囊的芯中，或者在替代性实施例中，多个不同类型的缓冲治疗剂可以被引入到一个微囊中。

在其它实施例中，复数个含有一种类型缓冲添加剂的微囊可以与含有其它添加剂的微囊结合为一个产品。

微囊的加载

本发明的微囊包含半渗透聚合物壳，其中，由于浓度梯度的结果，渗透作用既能够于从微囊向外释放治疗剂，也能够从外界环境向微囊内释放治疗剂。 因此，实施例能够被设计为：在已成型的微囊芯中没有或具有少于治疗剂溶解在缓冲液中的最大限度剂量的时候，其可以用额外的治疗剂溶液补充，在本文被称为“加载（loading）”。在合适的浓度梯度下，加载也包括用不含有治疗剂的目标缓冲液对微囊的“再次补充”。通过把微囊浸入在高浓度治疗剂的缓冲液中，其中，在缓冲液中的治疗剂的浓度高于在微囊的芯中的缓冲液的治疗剂的浓度，新的治疗剂就可以被引入至部分加载的微囊的芯中，或者再次被引入至空的微囊的芯中。微囊的补给速率可以取决于以下的变量，包括了治疗剂的浓度梯度、温度和以及产品中具体聚合物的释放曲线，但不限于这些变量。

当在微囊的形成中，任何上述情况下的热量超过所需正常体温时，使治疗剂加载到只含有缓冲液的微囊中的方法为优选的，因为这种方法避免了热量的使用，而热量可能导致肽基治疗剂变性。

治疗剂

如本文所使用的，短语“治疗剂（therapeutic agent）”是指一种试剂（例如，原子，离子，盐，分子（例如，无机分子，有机分子或生物分子（例如，肽，肽类似物或蛋白质）），固体或液体），其对哺乳动物或组织或其子部分能产生益处。

许多类型的治疗剂可以在本发明中使用。事实上，这些治疗剂被设想为用于各种各样的情况的治疗，例如骨的脱矿质化；骨、皮肤、头发和指甲的虚弱;皮肤的干燥、色斑和开裂;牙齿敏感和失色;皮肤脱水;和所有类型的感染。治疗剂的示例包括下文阐述的多种试剂，但是不限于这些。

抗菌剂

抗菌剂是杀死或抑制微生物如细菌、真菌或原生动物生长的物质。抗菌剂可以形成是杀微生物的或者抑制微生物的药物。抗菌剂可以在人体外或者在无生命的客体上使用。抗菌剂的药物可以来自天然物或者可以合成制备。

抗菌剂可以在许多不同的产品使用，如医疗器械、伤口敷料、面料以及众多的消费产品，这既保护了产品的抗菌增长也是为了公共健康的目的。天然的或合成的抗菌材料有可能包括在其它的材料中，或直接用在产品表面，或包含在表面包衣中。

天然抗菌剂包括β-内酰胺类抗生素如青霉素或头孢菌素，但不限于这些，蛋白质合成抑制剂，例如氨基糖苷类，大环内酯类，酮内酯类，四环素类，氯霉素和多肽。青霉素类包括，青霉素G，普鲁卡因青霉素，苄星青霉素，和青霉素V，但不限于这些.头孢菌素包括，头孢乙腈，头孢羟氨苄，头孢氨苄，头孢来星，头孢洛宁，头孢噻啶，头孢噻吩，头孢匹林，羟胺唑头孢菌素，头孢氮氟，孢西酮，头孢唑啉，头孢拉定，头孢沙定，头孢替唑，头孢克罗，头孢尼西，头孢丙烯，头孢呋辛，头孢唑南，头孢美唑，头孢替坦和头孢西丁，但不限于这些。氨基糖苷类包括，阿米卡星，阿贝卡星，庆大霉素，卡那霉素，新霉素，奈替米星，巴龙霉素，杜鹃链霉素（rhodostreptomycin），链霉素，妥布霉素和阿泊拉霉素，但不限于这些。大环内酯类包括阿奇霉素，克拉霉素，地红霉素，红霉素，罗红霉素，和泰利霉素，但不限于这些。酮内酯包括泰利霉素，塞红霉素，索利霉素（solithromycin），螺旋霉素，安莎霉素，竹桃霉素，碳霉素和泰乐菌素，但不限于这些。天然存在的四环素包括四环素，金霉素，土霉素，地美环素，但不限于这些。半合成四环素包括多西环素，赖甲环素，甲氯环素，甲烯，米诺环素和吡甲四环素，但不限于这些。多肽包括放线菌素，杆菌肽，粘菌素，多粘菌素B，但不限于这些。合成的抗菌剂包括磺酰胺，复方新诺明，喹诺酮类，抗病毒剂，抗真菌剂，抗癌药，抗疟药，抗结核药，抗麻风药和抗原虫药，但不限于这些。磺酰胺抗菌剂可以包括新诺明，磺胺索嘧啶，磺胺醋酰，磺胺，二氯苯二磺胺，和多佐胺，但不限于这些。磺酰胺利尿剂包括乙酰唑胺，布美他尼，氯噻酮，氯哌胺，呋塞米，氢氯噻嗪，吲达帕胺，甲呋速尿，美托拉宗，和希帕胺，但不限于这些。磺酰胺抗惊厥药包括，乙酰唑胺，乙氧苯唑胺，硫噻嗪和唑尼沙胺，但不限于这些。其它磺酰胺治疗剂包括塞来考昔，地瑞那韦，丙磺舒，柳氮磺吡啶，和舒马，但不限于这些。

抗真菌剂

常见的真菌感染包括脚气、癣和念珠菌病。真菌也可引起系统性的感染，如隐球菌性脑膜炎。抗真菌药物的工作通过利用哺乳动物和真菌细胞之间的差异，以杀死真菌生物，而对人体无危害影响。与细菌不同，真菌和人类都是真核生物。

抗真菌剂可以是聚烯类化合物，其包括两性霉素B，杀念菌素，非律，哈霉素，那他霉素，制霉菌素和裂霉素。抗真菌剂可以是咪唑，三唑，噻唑和类型，包括联苯苄唑，布康唑，克霉唑，益康唑，芬替康唑，异康唑，酮康唑，咪康唑，奥莫康唑，奥昔康唑，舍他康唑，硫康唑，噻康唑，阿巴康唑，氟康唑，艾莎康唑，伊曲康唑，泊沙康唑，雷夫康，特康唑，伏立康唑和阿巴芬净，但是不限于这些。

抗真菌剂也可以是棘白菌素，其可以包括阿尼芬净，卡泊芬净和米卡芬净，但是不限于这些。

抗菌剂

宿主防御蛋白和肽基抗生素药物可以选择性地靶向并刺穿细菌的细胞膜。宿主防御蛋白是体内先天免疫系统的一部分，代表了防御对抗细菌侵袭的第一道防线，并且主要存在于呼吸道、泌尿生殖道、下胃肠道和皮肤下表皮组织，以及体内所有的微生物病原体的切入点。这些蛋白通过靶向至细菌膜，从而使得细胞成分和膜不稳定，这导致了细菌的死亡。一些示例包括，由金黄色葡萄球菌引起的细菌性皮肤感染的治疗，或其它血液感染、肺部感染和口腔粘膜炎的治疗。

一种限制微生物在口腔环境中扩散的方法是通过广谱抗菌化合物的局部的或系统的应用。 口腔中口腔菌群的种类减少会造成牙斑和牙洞以及破坏性的酸性代谢产物直接减少或者消除。这种特殊的方法的主要缺点是，在口腔环境中存在的很多种细菌的良性或有益的菌株可能被杀死，这与抗菌化合物杀死有害菌株的方式相同。此外，用抗菌化合物治疗可以对某些细菌和真菌进行选择，其可能对施加的抗菌化合物产生耐受性进而增殖，使微生物种群恰当的保持平衡的共生力导致无节制繁殖。因此，对于龋齿的治疗，单独的广谱抗生素的应用或者给药是不明智的，而需要一种更为特定的、有针对性的方法。

耐药菌株的出现和耐药性感染数量的增加需要新的改进以应对这些感染。开放的许多抗生素是用于治疗耐药性细菌感染。一些新兴的药物是肽基药物和肽-模拟药物。在水溶液中，递送的有效性的方法能够通过在缓冲液中存储而提高，以改善保质期和稳定性，以及导致治疗剂的疗效更加显著。

附加的抗菌剂包括，铜（II）化合物如铜（II）氯化物，氟化物，硫酸盐和氢氧化物，锌离子源如乙酸锌，柠檬酸锌，葡萄糖酸锌，甘氨酸锌，氧化锌，硫酸锌和柠檬酸钠锌，邻苯二甲酸和其盐，如镁单钾邻苯二甲酸，海克替啶，奥替尼啶，血根碱，苯扎氯铵，度米芬，烷基吡啶鎓氯化物如氯化十六烷基吡啶（CPC）（包括CPC与锌和/或酶的组合），十四烷基酰氯和N-十四烷基-4-乙基吡啶氯化物，碘，卤代N-碳酰苯胺，卤化水杨，苯甲酸酯，卤代二苯醚，以及它们的混合物，但不限于这些。特别合适的非离子抗菌剂是二苯基醚，如2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯基醚（三氯生）和2,2'-二羟基-5,5'-二溴醇醚。抗真菌剂可以是烯丙胺类，其包括， 阿莫罗芬，布替萘芬，萘替芬和特比萘芬，但不限于这些。

抗病毒剂

抗病毒药物用于特定的病毒并且对宿主通常无害。许多可用的药物已被制造出来，以治疗逆转录病毒如HIV感染。重要的抗逆转录病毒药物包括类蛋白酶抑制剂。疱疹病毒，其最出名的是引起唇疱疹和生殖器疱疹，通常用核苷类似物阿昔洛韦治疗。病毒性肝炎是由五种不相关的嗜肝病毒引起的，因而通常也根据感染的类型使用抗病毒药治疗。流感A和B病毒是用于开发新的流感治疗方案的重要目标物，以克服现有神经氨酸酶抑制剂诸如奥司他韦的耐受性。

 抗寄生物剂

抗寄生虫药是用于治疗寄生虫感染的一类药物，寄生虫例如是线虫、绦虫、吸虫、传染性原生动物和阿米巴虫。

抗菌包衣

通过提供含有抗菌剂的包衣可以形成一个表面，其会抑制或减少微生物在材料的表面上生长的能力。在各种各样的涵盖临床、工业和家庭的器械中，表面污染已成为公认的健康隐患。抗菌包衣已被广泛使用在医疗行业中医疗设备的消毒，以防止医院中相关的感染。医疗设备、手术器械、管道、缝合、带、包扎、床单和衣服为许多细菌、真菌和病毒提供了潜在的生长环境，当其与人体接触时，这就使传染病的扩散变为可能。 同样地，可植入器械如起搏器和皮下棒提供了微生物生长的环境，而如果用抗菌包衣处理后会造成感染的风险降低。抗菌表面可以用各种不同的工艺进行功能化。含有对微生物有毒的化学组份的包衣可施加到表面层上。其它的表面上可以通过附着一种聚合物或多肽在其表面上而功能化。在其它情况下，形成一种包埋在表面包衣中的微囊肽基或肽类基抗菌剂的水溶液是有优势的。

抗凝血剂和抗血栓药

某些医疗过程中会使患者处于危及生命的凝血过程。患者通常接受抗凝药物以降低或防止血液凝固。抗凝治疗是常规治疗手段并且在大多数患者的恢复中是一种有效的辅助手段。然而，抗凝血剂的使用会增加出血的风险，同时要维持足够血液供给。肽基和肽类基药物已在患者的抗凝血/出血平衡的维持中显示出潜力。这在诸如经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉搭桥术等过程中是有价值的。

抗凝血剂包括华法林纳，肝素和它的衍生物，低分子量肝素，合成的五糖抑制剂如磺达肝素和艾屈肝素，直接的Xa因子抑制剂，如利伐沙班和阿哌沙班和直接的凝血酶抑制剂，包括水蛭素，重组水蛭素，比伐卢定，阿加曲班和达比加群，但是不限于这些。

抗癌剂

治疗剂也可以是抗癌剂，其包括，烷基化剂如氮芥，环磷酰胺，苯丁酸氮芥，异环磷酰胺，但是不限于这些。抗癌剂可以是抗-代谢产物（anti-metabolitesor）植物生物碱或萜类化合物，其中包括，长春新碱，长春碱，长春瑞滨和长春地辛，但是不限于这些。抗癌剂可以包括鬼臼毒素或紫杉烷。抗癌剂可以是拓扑异构酶抑制剂，包括喜树碱伊立替康和拓扑替康，安吖啶，依托泊苷，磷酸依托泊苷，和替尼泊苷，但是不限于这些。抗癌剂可以是细胞毒性抗生素，包括放线菌素，蒽环类抗生素，阿霉素，柔红霉素，戊柔比星，伊达比星，表柔比星，博来霉素，普卡霉素，丝裂霉素，但是不限于这些。抗原虫药可以包括，依氟鸟氨酸，呋喃唑酮，美拉胂醇，甲硝唑，奥硝唑，硫酸巴龙霉素，喷他脒，乙胺嘧啶和替硝唑，但是不限于这些。

抗炎剂

抗炎剂包括，氟新诺龙和氢化可的松，酮咯酸，氟比洛芬，布洛芬，萘普生，吲哚美辛，双氯芬酸，依托度酸，吲哚美辛，舒林酸，托美丁，酮洛芬，非诺洛芬，吡罗昔康，萘丁美酮，阿斯匹林，二氟尼柳，甲氯芬那，甲芬那酸，羟布宗和保泰松，但是不限于这些。

抗斑剂

抗斑（例如，斑块紊乱）剂（Antiplaque Agents）可以是治疗剂的一种形式。合适的抗斑剂包括，葡糖淀粉酶和葡萄糖氧化酶，但是不限于这些。

脱敏剂

脱敏或牙齿敏感保护剂可以作为治疗剂。脱敏剂包括，钾盐如柠檬酸钾，酒石酸钾，氯化钾，硫酸钾和硝酸钾或硝酸钠，但是不限于这些。

系统性止痛剂

系统性止痛剂包括，阿司匹林，可待因，对乙酰氨基酚，水杨酸钠和三乙醇胺水杨酸盐，但是不限于这些。

药物递送和适应症

皮下给药

可生物降解的聚合物体系代表了一种有前途的方法，用于递送许多治疗剂，举例来说，包括了肽和肽类似物。一些聚合物一旦给药后就将经历溶胶 - 凝胶转变。在一种或一组包括紫外线照射、pH值变化、温度变化和溶剂交换等刺激的响应下，凝胶可以通过原位法成型。一些聚合物体系相比常规方法具有多种优势，包括了便于制造，易于给药，以及生物降解性。然而，在控制引入的治疗剂的释放曲线中出现了一些挑战。 在微囊的缓冲溶液中存储肽基于或肽类基的药物将是有优势的，其中，半透微囊可以控制治疗剂的释放速率。当在微囊中植入聚合物体系时，微囊可以是生物降解的。

控制释放

本发明的微囊和产品可被设计成具有不同的时间释放曲线，用这样的方式以使治疗剂或成分的释放时间被控制，以实现各种所期望的结果，控制释放也被称为长效释放或长期释放。因而,本发明的各种添加剂或者成分能够从每一个微囊中以不同的时间周期释放。包含不同浓度的多种微囊可以有效地获得期望的治疗剂释放曲线。

此外，不同类型释放时间比的微囊可以合并在单一的产品设计中，以优化产品中每种类型微囊相对之间以及微囊相对于所需要的环境的特定生物活性添加剂或成分的透气性和浓度。这样的设计使产品能够在受控的时间内递送多种的缓冲治疗剂到特定的目标部位，而不需要向患者多次给药，从而尽可能地减少对患者的治疗方案。

举例来说，牙科产品能够向口腔中的目标牙齿的表面上提供抗菌性的治疗。举例来说，填充剂、密封剂和接合剂可以被设计为包含本发明的控制释放微囊，而随着时间推移，缓冲的抗菌剂释放到与牙齿或牙齿材料接触的区域。长效释放剂型的牙科产品避免了频繁给药保持活性的必要性，而同时还在口腔中得到了所需要的抗龋齿活性水平。

一种用于控制释放的方法是选择具有所需渗透性的聚合物壳。如本文所述，另一种控制渗透性和释放曲线的方法是在微囊的合成过程中控制壳层的厚度。

在微囊内药剂的浓度也可以调节至有效的渗透性。在一个优选的实施例中，多种缓冲的治疗剂及其组合被合并到微囊中。每一种合成出来的微囊都具有特定预期浓度范围的治疗剂缓冲水溶液。

举例来说，含有本发明的微囊的片剂可以被制造出来，其中，治疗剂不是整体性地瞬间被吸收，而是从给药后在一定时间周期内逐渐地和连续地释放。为了延长保质期和显著的疗效，治疗剂优选地存储在缓冲溶液中。

在口腔中，一旦出现牙齿的机械性搅动，就会造成微囊的瞬时释放或“崩解”释放，如在口腔中通过使用牙刷或牙线;通过牙齿或牙龈常规性咀嚼，嚼碎，磨擦，握紧或夹紧;通过舌头运动或舌头的压力;或通过由颚肌以及口腔中其它肌肉运动产生的液体进行冲洗或者漱洗。如上所述，本发明的半渗透和不渗透的微囊可以结合到产品中而设计为崩解释放的效果。

药物组合物

本发明的组合物可以是药物组合物，包括了含治疗剂的微囊和药物上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域技术人员所公知的，包括0.01-0.1 M并优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％的盐水。此外，这种药学上可接受的载体可以是水性（aqueous）或非水性（non-aqueous）溶液、悬浮液以及乳液。非水性溶剂的示例是丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯。水性载体包括水，醇/水溶液，乳液和悬浮液，包括盐水和缓冲介质。非肠道的载体包括氯化钠溶液，林格氏葡萄糖，葡萄糖和氯化钠，林格氏乳酸和固定油。静脉内载体包括流体和营养补充剂，电解质补充剂如林格氏右旋糖，基于林格氏右旋糖的化合物，以及其它类似物。防腐剂和其他添加剂也可以存在，如抗菌剂，抗氧化剂，螯合剂，惰性气体，等等。

骨修复材料

本发明的组合物在多种骨修复或再生产品中是有效的。新的材料需要能够刺激人体自身的再生机制而使组织愈合。作为支架（scaffolds）的多孔模板被认为是骨组织立体形增长所必须的。骨生长因子具有较高的潜能刺激骨形成细胞而产生新的骨，它们在体内是可降解的并且它们与骨相结合。骨修复或再生产品可以包括骨生长因子，如果存储在微囊内的缓冲液环境中，那么骨生长因子能够存储更长或具有更显著疗效。

含有本发明微囊的具体的牙科产品包括了牙齿凝胶，糊剂，漱口液，洁牙剂，美白产品，口气清新剂，人工唾液系统，漆剂，脱敏剂和其它在牙科领域公知的牙科产品。牙科修复材料包括，复合材料和其它的固相填充材料，粘合剂和接合剂，临时性修复材料，用于诱导骨生长的植入物上的包衣，但是不限于这些。本发明的多个实施例包括了非处方药物的应用，例如牙膏，漂白剂，漆剂，密封剂，封口剂，树脂修复材料，玻璃离聚物（包括树脂改性的玻璃离聚物），生物活性玻璃，复合体修复材料，卓美聚合体（giomer）修复材料，口腔冲洗剂，所有局部施用的预防或再矿质化剂（液体，凝胶摩丝，膏），所有包括抗菌剂的冲洗剂，处方用和非处方的“涂抹”液体胶，漆剂，封口剂，间接的实验室材料，包括实验室树脂，假牙，牙托材料，牙科粘固剂，根管填充物和密封剂，用于骨移植的材料，骨粘固剂、种植牙组织生长材料，牙髓根管充填材料（即根尖切除术材料有时也被称为反填充材料），牙髓帽材料，临时恢复性充填材料，抛光糊剂，牙周清洁凝胶，预防用空气喷砂粉，矫治接合剂，口腔外科拔牙窝药剂，假骨，以及其它骨替代物。

牙科产品的实施例还包括的产品在口腔中一旦与唾液接触，作为口腔中酶活性的结果，产品就可以溶解。其它掺入微囊的产品对牙齿具有针对性的效果，包括了口香糖，糖果，锭剂，胶囊，片剂和各种食品其。

在一个实施例中，本发明的抗菌剂的特定缓冲液的微囊牙科组合物，允许抗微菌剂掺入到基质中，基质是聚合复合材料和其它填充的固体牙科修复材料如玻璃离聚物粘固剂，微囊抗菌剂的掺入提供了一种生物活性填充材料及粘合剂的来源。半渗透微囊的应用使得材料在牙齿结构与修复填充材料或粘合剂界面之间释放这些抗菌剂。该界面特别容易受到细菌的侵入、攻击，随之继发性龋齿开始发展。该界面中存在的液体发送信号使得在修复的界面上微-释放，但是也可以激活材料以释放抗菌剂。本发明的微囊的实施例可被设计为：当牙齿/填充物界面空间的开口处于机械性压力下时，会释放抗菌剂。

本发明的牙科组合物实施例还包括固体相，如提供了多种优点的复合材料。目前，因为抗菌剂可能掺入或包埋于不可溶的树脂或塑料基体中，添加抗菌剂到树脂复合材料中并且提供抗菌剂的活性，这还是未知的。

皮下和外用治疗剂的递送和适应症

在头发，指甲，皮肤和其它部位的局部施用的相关治疗产品

上皮组织

现在已有多种凭借诸如保湿剂、霜剂（creams）、涂剂（lotions）、泡沫剂和凝胶剂等产品而把治疗剂递送至受试者。这样的试剂包括以下非限制性的示例：抗菌药，例如百多邦或克林; 牛皮癣用蒽林制剂（地蒽酚，Micanol及其它药物）; 用于皮肤疾病如癣和脚癣的抗真菌剂，如兰美抒，克霉唑和仁山利舒; 治疗痤疮的过氧化苯甲酰药膏;煤焦油用于治疗的情况如脂溢性皮炎（通常通过洗发剂产生）或牛皮癣; 皮质类固醇通过泡沫，洗剂，软膏和乳膏，用于治疗包括湿疹的皮肤病症;维甲酸（如维-A和他扎罗汀）是凝胶或乳霜，用于治疗痤疮; 在洗剂中的水杨酸，凝胶，肥皂，洗发水，和块剂，用于治疗痤疮和疣;抗病毒剂如维德思，阿昔洛韦，和对治疗疱疹有用的泛昔洛韦;皮质类固醇，如泼尼松，和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤，对治疗炎性疾病如湿疹和牛皮癣是有用的；生物制剂，如恩利，修美乐， 类克，优特克单抗（Stelara）和阿法赛特，同样对治疗牛皮癣有效。

洗发剂

洗发剂通过表面活性剂（通常为月桂基硫酸钠和/或月桂基醚硫酸钠）与助表面活性剂（通常是椰油酰胺丙基甜菜碱）在水中结合形成厚的粘性液体。其它洗发剂成份包括盐（例如，氯化钠），防腐剂和香料。通常要进一步添加成分以达到下列性能：泡沫舒服;清洗容易;皮肤和眼睛刺激小;厚和手感滑腻;良好的香味;毒性低;生物降解性;和适当的pH值。

以下是常见的洗发剂成分：乙二醇二硬脂酸酯;硅胶;氯化铵;月桂基硫酸铵;乙二醇;桂酰两性基乙酸钠（清洁剂和抗刺激剂）;聚山梨酸酯20（缩写为PEG（20），渗透剂）;聚山梨醇酯80（缩写为PEG（80），乳化剂）;PEG-150二硬脂酸酯（增稠剂）;柠檬酸（抗氧化剂，pH调节剂和防腐剂）;季铵盐-15（防腐剂）;聚季铵盐-10（调节剂）;二-PPG-2肉豆蔻-10酯（Di-PPG-2 myreth-10 adipate，润肤剂）;和甲基异噻唑啉酮（MIT，防腐剂）。

护发素

护发素含有许多类型的成分。下面是一些示例：保湿剂（如湿润剂）; 再生剂（如水解蛋白）;酸化剂;润丝剂（例如，聚合物）;热保护器（如热吸收聚合物）; 光泽剂（如聚硅氧烷如聚二甲基硅氧烷或环甲硅油）;油（如必需脂肪酸）;表面活性剂（阳离子）;润滑剂（如脂肪醇，泛醇，和聚二甲基硅氧烷）;螯合剂，且在硬水中有更好的功能;防静电剂;和防腐剂。举例来说，护发素包括，浓稠型（pack）护发素，免洗（leave-in）护发素，普通型（ordinary）护发素，和定型（hold）护发素。

发胶

含有阳离子聚合物的发胶是做发型的产品，其用于使头发变硬而形成特定的发型。

保湿剂

通过减少蒸发保湿剂增加皮肤的水化（水含量）。天然存在的皮肤脂质和甾醇以及人工或天然油，湿润剂，润肤剂和润滑剂等，可以是商业皮肤保湿剂的组合物的一部分。用于保存正常皮肤的保湿剂含有轻质油如鲸蜡醇，或聚硅氧烷衍生的成分如环二甲基硅酮。用于治疗干性皮肤的保湿剂含有如抗氧化剂、葡萄籽油或聚二甲基硅氧烷、凡士林（对于非常干燥的皮肤）等成分。用于治疗老化效果的保湿剂包含如凡士林、抗氧化剂和α-羟基酸等。

指甲油

指甲油通常含有邻苯二甲酸酯（如邻苯二甲酸二丁酯（DBP），邻苯二甲酸二甲酯（DMP），邻苯二甲酸二乙酯（DEP）），和甲苯。

添加剂

如本文所用，短语“添加剂”和“治疗剂”并不互相排斥。尽管有很多添加剂还没有已知的治疗作用，但是一些添加剂确实已具有已知的治疗效果。

在一些实施例中，需要口服使用，在掺入了本发明的微囊组合物的产品中采用了甜味剂。本文可用的甜味剂包括但不限于：口部可接受的天然或人造的、营养的或无营养的甜味剂。这样的甜味剂包括但不限于：葡萄糖，聚葡萄糖，蔗糖，麦芽糖，糊精，干燥转化糖，甘露糖，木糖，核糖，果糖，左旋糖，半乳糖，玉米糖浆（包括高果糖玉米糖浆和玉米糖浆固体），部分水解的淀粉，氢化淀粉水解物，山梨醇，甘露醇，木糖醇，麦芽糖醇，异麦芽糖醇，阿斯巴甜，纽甜，糖精及其盐，三氯半乳蔗糖，二肽基强甜味剂，环己烷氨基磺酸盐，二氢查耳酮，以及它们的混合物。一种或多种增甜剂可以存在的总剂量取决于选择的具体的甜味剂。

掺入本发明组合物的产品，其中的口服制品可选择性的包含一种调味剂。本文可用的调味剂包括可增强组合物味道的任何材料或材料的混合物。可以使用任何口腔可接受的天然或合成的香料，例如调味油，调味醛，酯，醇，类似的材料及其组合。调味剂包括香草，鼠尾草，马郁兰，欧芹油，留兰香油，肉桂油，冬青油（水杨酸甲酯），薄荷油，丁香油，月桂油，茴香油，桉树油，柑橘油，水果油和香精，包括那些从柠檬，橙，酸橙，柚子，杏，香蕉，葡萄，苹果，草莓，樱桃，菠萝等提取的香精，豆类和坚果提取的调味剂，例如咖啡，可可，可乐，花生，杏仁等，吸附的和包封的调味剂，以及它们的混合物。调味剂内还包括在口中提供香味和/或其它感官效果的成分，包括冷却或加温的效果。举例来说，这样的成分包括，薄荷醇，乙酸薄荷酯，乳酸薄荷酯，樟脑，桉树油，桉叶油，茴香脑，丁子香酚，肉桂，覆盆子酮（oxanone），α-紫罗兰酮，丙烯邻乙氧基苯酚（guaiethol），麝香草酚，芳樟醇，苯甲醛，肉桂醛，N-二乙基- 对-薄荷醇-3-羧酰胺， N，2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，3-L-孟氧基-1，2-丙二醇，肉桂醛甘油缩醛（CGA），以甘油缩醛（MGA），以及它们的混合物。

在本发明的一些实施例中，治疗剂为一种“系统性活化”药物而用于治疗或预防病症，病症可以不是口腔病症或部分是口腔病症。在多个实施例中，活性是用于治疗或预防口腔中病症或提供美容效果的“口腔护理活性”（例如，牙齿，齿龈或其它口腔的硬或软组织）。本文中在牙科组合物中有用的口腔护理活性物质包括抗龋剂，牙垢控制剂，牙周活性剂，研磨剂，口气清新剂，恶臭控制剂，牙齿脱敏剂，唾液刺激剂，以及它们的组合物。应当认为，虽然每一种上述类别治疗剂的主要属性可以不同，但是也有可能存在一些共同属性,而任何给定的材料可以在两种或更多种这样类别的试剂中提供多样化用途。这些治疗剂优选存储在缓冲溶液中，以提高保质期并且提供更加显著的疗效。

包含本发明组合物的产品选择性地包含抗氧化剂。任何口腔可接受的抗氧化剂都可以使用，包括丁基化羟基苯甲醚（BHA），丁基羟基甲苯（BHT），维生素A，类胡萝卜素，维生素E，类黄酮，多酚，抗坏血酸，草药抗氧化剂，叶绿素，褪黑激素，及其混合物。含抗氧化剂的产品优选地把含抗氧化剂的组合物存储在缓冲溶液中，以提高保质期并带来更多显著的疗效。

含有本发明的组合物的产品选择性地包含口腔可接受的有效的锌离子来源物，如作为抗菌、抗牙结石或呼吸清新的试剂。可以存在一种或多种这样的来源物。合适的锌离子来源物包括但不限于：乙酸锌，柠檬酸锌，葡萄糖酸锌，甘氨酸锌，氧化锌，硫酸锌，柠檬酸钠锌等。为了控制牙科产品的稳定性和保质期，本发明的产品可选择性地包含合适的pH调节剂，调节剂包括氢氧化钠、氢氧化钾和铵，但是不限于这些。

掺入了本发明组合物的产品如食品材料，选择性地包含营养剂。合适的营养剂包括维生素，矿物质，氨基酸，以及它们的混合物。维生素包括维生素C和D，硫胺素，核黄素，泛酸钙，烟酸，叶酸，烟酰胺，吡哆素，氰钴胺，对氨基苯甲酸，生物类黄酮，以及它们的混合物。营养补充剂包括氨基酸（例如L-色氨酸，L-赖氨酸，蛋氨酸，苏氨酸，左卡尼汀和L-肉碱），抗脂肪肝（如胆碱，肌醇，甜菜碱，和亚油酸），鱼油（例如，其成分包括ω-3（N-3）多不饱和脂肪酸，二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸），辅酶Q10，以及它们的混合物。含有营养剂或营养补充剂的产品优选存储在缓冲溶液中，以提高保质期并带来更多的显著疗效。

在本发明的另一个实施例中，包含微囊的产品可以进一步包括用于释放至骨组织或牙齿表面的抗菌剂。各种各样的抗菌活性化合物可被采用。这些活性物质通常可以被归类为卤化烃类，季铵盐类和硫化合物类。卤代烃类包括水杨卤化衍生物，N-碳酰苯胺，双酚，二苯醚，噻吩羧酸酰苯胺和双氯苯双胍己烷。季铵化合物包括烷基铵，吡啶鎓，和异喹啉鎓盐。硫活性化合物包括秋兰姆硫化物和二硫代氨基甲酸。包含抗菌剂的产品优选地把含抗菌剂的组合物存储在缓冲溶液中，以提高保质期并且带来更加显著的疗效。

在本发明的牙科产品的多个实施例中，牙科产品包括粘合剂或粘合促进剂，其提供多种功能，包括增强组合物与牙齿的表面的粘附性，以使牙齿再矿质化或美白。粘合剂最好是粘附到牙齿上，而不粘附于非-牙齿口腔表面，如嘴唇、齿龈或其它粘膜，并且长时间地保持附着在牙齿上。对这些方面的优化可以通过改变单一粘合剂的物理和化学性质，或者组合不同的粘合剂来实现。在本发明的某些实施例中，产品中的粘合剂聚合物可以在其中分散牙科微粒，并且这在本领域中是公知的。

本发明的组合物还可掺入到糖果，锭剂，口香糖，片剂，胶囊或其它产品中。在产品中微囊的掺入可以通过以下方式实现，例如，在温热的胶体基质中搅拌加入或在胶体基质的外表面覆盖包衣，其示例可以是节路顿胶，橡胶胶乳，乙烯基树脂，以及类似的传统的增塑剂或软化剂、糖、葡萄糖、山梨糖醇或其它甜味剂的化合物。本文中还设想的是，本发明的微囊组合物可以掺入各种食品名目中。

每一种瞬时化合物，产品和方法是为了人类使用而构建的。还应当理解的是，虽然本说明书中特指在人类中的应用，但是本发明也可用于兽医目的。因此，总起来看，本发明的方法和组合物可用于家养动物，如牛，羊，马和禽类；也用于宠物，如猫，狗;以及其它动物。

本领域技术人员应当认为，本发明并不限定于上述已经具体说明和描述的具体实施例。更确切地说，本发明的范围包括所描述特征的各种组合，同样包括本领域技术人员在阅读了上述描述后对本发明所作出的不同于现有技术的修改和变化。

实施例

下列实施例阐述了本发明的组合物和合成方法。这些实验证实了使用反相乳液的无表面活性剂的界面聚合成功封装治疗剂的缓冲溶液以得到有效的治疗组合物的可行性。

实施例1

本发明制备的微囊组合物含有肽基抗菌剂的缓冲溶液。在苯甲酸甲酯连续相中，在肽基抗菌剂的磷酸盐缓冲溶液的稳定的反相乳液中，通过进行界面聚合而制备出组合物。6克聚甘油-3-聚蓖麻油酸酯（P3P）被用作乳化剂。该乳化剂和4克聚氨酯聚合物混合在一起。在搅拌下，肽基抗菌剂（100毫升，0.1M）的水性缓冲溶液加入到210毫升的连续苯甲酸甲酯油相中。 0.2克的乙二醇随之添加到反相乳液，以使聚氨酯聚合物在肽基抗菌剂液滴的分散的缓冲水溶液的界面上完成界面聚合。微囊的平均尺寸由混合的速率来控制。采用本发明的方法，抗菌剂的缓冲水溶液因而被制备出来。

实施例2

本发明制备的微囊组合物含有肽基抗菌剂的缓冲溶液。在苯甲酸甲酯连续相中，在肽基抗菌剂的磷酸盐缓冲溶液的稳定的反相乳液中通过进行界面聚合而制备出组合物。6克聚甘油-3-聚蓖麻油酸酯（P3P）被用作乳化剂。该乳化剂和4克聚氨酯聚合物混合在一起，然后，在搅拌下，加入到210毫升的连续苯甲酸甲酯油相中。 0.2克的乙二醇随之添加到反相乳液，以使聚氨酯聚合物在肽基抗菌剂液滴的分散的缓冲水溶液的界面上完成界面聚合。含有缓冲溶液的微囊在肽基抗菌剂（100毫升，0.1M）缓冲溶液中进行搅拌，同时进行混合并加热至37℃，以有效地把抗菌剂加载到微囊中。采用本发明的方法，抗菌剂的缓冲水溶液因而能被制备出来。

实施例3

本发明的具有抗菌性能用于窝洞漆剂（cavity varnish）的组合物制备如下。标准的窝洞漆剂含有松香，乙醇和百里酚（97 wt％），其与3 wt％的微囊相结合，微囊含有0.1M的抗菌剂的缓冲水溶液。

实施例4

制备具有抗菌功能的牙膏用组合物，包含胶体结合剂，湿润剂，防腐剂，芳香剂，研磨剂，和清洁剂。掺入2 wt%的微囊，微囊含有肽基抗菌剂的缓冲水溶液。抗菌剂会从被包封的缓冲溶液中释放，以改善牙齿的矿质化。

实施例5

具有再矿质化和治疗功能、用于牙科复合树脂的组合物制备如下。以4比1的比率，通过聚氨酯二甲基丙烯酸酯树脂与三乙二醇二甲基丙烯酸酯（TEGDMA）树脂的组合，首先制备出树脂混合物（总重量的16wt％）。加入的光敏剂（樟脑醌）是总组合物的0.7 wt％。加入的促进剂（乙基-4-二甲基氨基苯甲酸）是总组合物的3 wt％。加入的抑制剂（4-甲氧基苯酚）是总组合物的0.05 wt％。树脂，光敏剂，促进剂和抑制剂合并于一个烧瓶中并在50℃下混合。达到均质化时，将上述树脂共混物与下述填充剂（总重量的84 wt％）混合：硅烷化锶玻璃71 wt％，煅制二氧化硅10 wt％，含有肽基抗菌剂的缓冲溶液的微囊。

Claims (49)

1.微囊组合物，包含至少一种形成为半渗透壳的两亲性聚氨酯聚合物，所述壳包覆着缓冲溶液和至少一种治疗剂，所述缓冲溶液选自于Ca(NO₃)_2、K₂HPO₄ 和 NaF中的至少一种，其中，所述壳对于Ca(NO₃)_2、K₂HPO₄ 和 NaF是可渗透的；其中，所述治疗剂渗透过所述壳，并且所述组合物适用于递送至哺乳动物；其中，所述组合物包括复数个微囊，其中一个子集的所述微囊含有的治疗剂不同于另一子集的所述微囊中的治疗剂；其中所述缓冲溶液包含10倍系数之内的共轭酸和碱。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述缓冲溶液是水性溶液。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述治疗剂选自于由抗菌剂、抗生素、抗凝血剂、再矿质化剂、抗龋齿剂、脱敏剂和抗炎剂组成的群组。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物的分子量从1000至50000。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述聚合物是交联的。

6.用于提高哺乳动物的骨量的产品，包括如权利要求1所述的组合物，所述组合物具有至少一种骨量提高治疗剂。

7.根据权利要求6所述的产品，所述产品为骨接合剂或生物活性玻璃的形式。

8.用于在哺乳动物的口腔中使牙齿再矿质化的产品，包括如权利要求1所述的组合物，所述组合物中具有至少一种牙齿再矿质化治疗剂。

9.用于在哺乳动物的口腔中使牙齿美白的产品，包括如权利要求1所述的组合物，所述组合物中具有至少一种牙齿美白治疗剂。

10.用于在哺乳动物的口腔中使牙齿脱敏的产品，包括如权利要求1所述的组合物，所述组合物中具有至少一种牙齿脱敏治疗剂。

11.牙科产品，包括如权利要求1所述的组合物，所述牙科产品包括如下形式：膏，凝胶，泡沫，冲洗剂，洁齿剂，牙齿美白产品，口气清新剂，人工唾液系统，漆剂，脱敏剂，牙科修复剂，复合剂，粘合剂，牙科粘固剂，生物活性玻璃，玻璃离聚物，复合体，卓美聚合体，树脂，假牙，假牙基材，密封剂，口香糖，或填充修复剂。

12.根据权利要求11所述的产品，进一步包括添加剂，所述添加剂选自于由防腐剂、抗牙垢剂、防牙垢剂、抗菌剂、调味剂、甜味剂和染料组成的群组。

13.根据权利要求1所述的组合物，其中，所述治疗剂引起组织矿化。

14.用于治疗剂的控制释放的制剂，包括复数个如权利要求1所述的微囊，其中一个子集的所述微囊具有的治疗剂释放曲线不同于另一子集的所述微囊中的治疗剂释放曲线。

15.产品，包含权利要求1所述的组合物，其中，所述产品选自于由片剂、胶囊剂、糖果、锭剂和口香糖组成的群组。

16.食品材料，包括权利要求1所述的组合物。

17.药物组合物，包括权利要求1的所述组合物和药学上可接受的载体。

18.用于治疗、预防或者减少龋齿可能性的产品，包括权利要求1所述的微囊组合物，其中，所述微囊包括抗龋齿治疗剂，并且所述微囊通过反相乳液的界面聚合制备。

19.如权利要求1所述的微囊组合物的形成方法，所述方法包括将至少一种聚合物与至少一种缓冲水性盐溶液结合，其中，所述聚合物形成包裹所述盐溶液的壳。

20.通过无表面活性剂的反相乳液界面聚合形成如权利要求1所述的微囊组合物的方法，其中，所述方法包括使（a）含治疗剂的缓冲溶液、(b)油相、(c) 两亲性聚氨酯聚合物和(d)乳化剂接触，其中，所述聚合物形成包覆所述缓冲溶液的半渗透壳。

21.根据权利要求20所述的方法，进一步包括，加入二醇或异氰酸酯或上述二者。

22.根据权利要求20所述的方法，其中，所述油相是苯甲酸甲酯。

23.根据权利要求20所述的方法，其中，所述乳化剂是聚甘油-3-聚蓖麻油酸酯。

24.通过无表面活性剂的反相乳液界面聚合形成如权利要求1所述的微囊组合物的方法，其中，所述方法包括:

(i)使（a)水、(b)油相、(c)两亲性聚氨酯聚合物和(d)乳化剂接触，其中所述聚合物形成包覆所述水分子的半渗透壳层，

(ii)将得到的所述微囊与含有治疗剂的缓冲液接触。

25.在口腔中把盐离子加载到权利要求1所述微囊中的方法，所述方法包括在口腔中使所述微囊与水性盐溶液接触，其中，盐离子由所述水性盐溶液进入所述微囊中，以便随后在牙齿再矿质化中应用。

26.根据权利要求25所述的方法，其中，所述微囊加载的步骤由含所述水性盐溶液的牙科产品向口腔中给药后产生，所述牙科产品选自于霜剂、凝胶剂、泡沫剂、冲洗剂、洁牙剂、人工唾液系统、漆剂或粘合剂。

27.在哺乳动物中提高骨量或预防骨量流失的方法，所述方法包括用如权利要求1所述的微囊组合物对骨进行局部给药，通过使所述治疗剂从所述微囊渗透出足够的剂量，以诱导骨的矿质化进而提高骨量或预防骨量的流失。

28.使牙齿再矿质化的方法，包括，将如权利要求1所述的微囊组合物在哺乳动物的口腔中给药，通过从所述微囊中渗透出足够多剂量的所述治疗剂，以使牙齿再矿质化。

29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述治疗剂还能够在口腔中美白牙齿。

30.根据权利要求28所述的方法，其中，所述组合物的形式选自于由以下类型组成的群组：膏，凝胶，泡沫，冲洗剂，洁齿剂，美白产品，口气清新剂，人工唾液系统，漆剂，脱敏剂，牙齿修复剂，复合剂，粘合剂，牙科粘固剂，生物活性玻璃，玻璃离聚物，复合体，树脂，假牙，假牙基材，密封剂，口香糖，或填充修复材料。

31.使牙齿再矿质化的方法，包括，将组合物在哺乳动物的口腔中给药，所述组合物包括微囊，所述微囊包含至少一种治疗剂的缓冲溶液，所述缓冲溶液被包封在聚合物壳中，通过在所述口腔中的机械性的搅动，所述治疗剂从所述微囊释放到所述口腔中。

32.根据权利要求31所述的方法，其中，所述机械性的搅动由牙科器械、牙刷、牙线、牙齿或者舌头的作用而产生。

33.用于治疗或保护哺乳动物受试者皮肤的产品，包括权利要求1的所述微囊组合物，其中，所述微囊含有至少一种皮肤治疗或保护治疗剂。

34.根据权利要求33所述的产品，其中，所述产品的形式为霜剂，涂剂，喷雾剂，浆液剂，填充剂或泡沫剂。

35.用于治疗或保护哺乳动物受试者的上皮的产品，包括权利要求1所述的微囊组合物，其中所述微囊包含至少一种上皮治疗或保护治疗剂。

36.根据权利要求35所述的产品，其中，所述产品的形式为霜剂，涂剂，喷雾剂，浆液剂，填充剂或泡沫剂。

37.用于治疗或保护哺乳动物受试者的表皮系统的产品，包括权利要求1所述的微囊组合物，其中，所述微囊包含至少一种表皮系统治疗或保护治疗剂。

38.根据权利要求37所述的产品，其中，所述产品的形式为霜剂，涂剂，喷雾剂，浆液剂，填充剂或泡沫剂。

39.用于治疗或保护哺乳动物受试者毛发的产品，包括权利要求1所述的微囊组合物，其中，所述微囊包含至少一种毛发治疗、毛发再生或毛发保护治疗剂。

40.根据权利要求39所述的产品，其中，所述产品的形式为洗发剂，护发素，喷雾剂，泡沫剂，漂洗剂，或凝胶剂。

41.用于治疗或保护哺乳动物受试者的指甲的方法，包括权利要求1所述的微囊组合物，其中，所述微囊包含至少一种指甲治疗或保护治疗剂。

42.根据权利要求41所述的产品，其中，所述产品的形式为指甲油、漆剂、凝胶剂、粘合剂或支架。

43.通过无表面活性剂的反相乳液界面聚合形成如权利要求1所述的微囊组合物的方法，其中，所述微囊适合于递送至哺乳动物，所述方法包括：

(i) 使（a）水、（b）油相、（c）聚合物和（d）乳化剂接触，所述聚合物形成包覆所述水分子的半渗透壳层，

(ii) 将得到的所述微囊与含治疗剂的溶液接触。

44.用于减少或预防龋齿的牙科产品，所述产品包括微囊组合物，所述微囊组合物包括形成为半渗透性壳的至少一种两亲性聚氨酯聚合物，所述壳包覆着缓冲溶液，所述缓冲溶液选自于Ca(NO₃)_2、K₂HPO₄ 和 NaF中的至少一种，其中，(i)所述壳对于Ca(NO₃)_2、K₂HPO₄ 和NaF是可渗透的，(ii)所述微囊组合物适合于递送至哺乳动物，和(iii)所述微囊组合物通过反相乳液的界面聚合制备；其中所述缓冲溶液包含10倍系数之内的共轭酸和碱。

45.根据权利要求44所述的牙科产品，其中，所述聚合物的分子量为1000 Da至50000Da。

46.根据权利要求44所述的牙科产品，其中，所述聚合物是交联的。

47.根据权利要求44所述的牙科产品，其中，所述微囊组合物具有1微米至3毫米的直径。

48.根据权利要求44所述的牙科产品，所述牙科产品包括如下形式：膏，凝胶，泡沫，冲洗剂，洁齿剂，牙齿美白产品，口气清新剂，人工唾液系统，漆剂，脱敏剂，牙科修复剂，复合剂，粘合剂，牙科粘固剂，生物活性玻璃，玻璃离聚物，复合体，卓美聚合体，树脂，假牙，假牙基材，密封剂，口香糖，或填充修复剂。

49.根据权利要求48所述的牙科产品，进一步包括添加剂，所述添加剂选自于由防腐剂、抗牙垢剂、防牙垢剂、抗菌剂、调味剂、甜味剂和染料组成的群组。