CN106535867B - 提供无定形磷酸钙的口腔护理制剂系统 - Google Patents

提供无定形磷酸钙的口腔护理制剂系统 Download PDF

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Abstract

本文公开了一种用于提供将无定形磷酸钙(ACP)递送到受试者牙齿的口腔护理活性制剂的系统。所述系统包括提供钙离子的组分和提供磷酸根离子的组分。本发明允许获得因为在所述组分之一或二者中包含一种或多种碱性氨基酸而造成的提高的ACP浓度。本发明还允许经由施用双组分溶剂基涂膜提供ACP。

Description

提供无定形磷酸钙的口腔护理制剂系统
技术领域
本发明是作为将无定形磷酸钙递送到牙齿的来源的口腔护理制剂领域。更具体地，本发明涉及提供无定形磷酸钙的来源的双组分增白凝胶或涂膜(varnish)。
背景技术
磨蚀在齿系长期健康的管理中变得重要。牙齿结构的去矿化导致龋齿、蛀坏的牙本质、牙骨质和/或牙釉质及牙齿敏感性。这可以由包括漂白剂的侵袭性氧合作用的多种因素造成。与牙釉质和牙骨质不同，牙本质被众多小管贯穿。因为有机基质的存在、更开放的空间小管和更容易离子扩散进入，牙本质易发生快速去矿化。小管壁由牙本质的钙化基质构成，且小管空间填充有源自牙髓组织液(牙本质液体)和血清的流体。基质矿物主要由钙磷酸盐：羟基磷灰石构成，其在中性和碱性pH下溶解很差，而在酸性条件下逐渐更加可溶。
理想地，牙本质小管具有天然形成的釉料填料(smear plug)。牙本质超敏感性在釉质或牙本质损失时产生。在发生损失时，施加到牙本质的刺激可以增加牙本质小管流体在小管内的流动。填充狭窄的牙本质小管的流体使得冷刺激、触觉刺激、蒸发刺激和渗透刺激能够以流体移动的形式经牙本质传递到牙髓。作为刺激神经纤维的结果，这种牙本质液体的移动被感知为短持续时间的锐痛。这对牙髓产生压力，导致神经末梢的细胞膜变形。
牙骨质比牙釉质更容易产生裂口，并且这直到发生牙龈退缩和根部表面暴露于口部环境时才可能发生。牙骨质的损失可由龋齿、酸性试剂、剧烈擦刷、研磨性牙膏、牙医或保健医生在牙科诊所进行的过程造成。
尽管通常认为用过氧化物凝胶进行活髓漂白是安全和有效的，但短暂的牙齿超敏性是这种处理的常见的、令人不快的副作用。漂白相关的牙齿敏感性的病因学没有充分理解也不容易测量。根据流体动力模型，引入到口腔环境中的过氧化物溶液接触可得的牙本质表面并且引起成牙本质细胞突的回缩，导致牙本质小管内部的快速流体移动。这最终体现为在牙髓周缘的机械性感受器的刺激。结果，患者可以在这样的牙齿暴露于冷或压力或者甚至在它们处于休息时，感觉到临床上明显的疼痛感觉。为了减轻漂白过程期间的这种不适感，制造商使用硝酸钾作为脱敏剂。然而，这没有提供任何延长的作用。
针对牙齿敏感性的许多市场产品包含如氟离子、生物玻璃、酪蛋白磷光体肽、草酸钾等的试剂。氟离子的使用使得产品略微不稳定和减慢作用，并且可以造成明显的牙齿变色。基于牙膏的脱敏的较新途径可以使用无定形磷酸钙(ACP)。这最初是由美国牙科协会基金会开发用来使牙齿重矿化和逆转早期牙釉质龋坏。ACP通过使磷酸钙晶体快速沉淀到表面上和牙本质小管内部而快速闭塞牙本质小管。它可能还具有使神经末梢直接去极化的能力，然而这尚未得到证实。
无定形磷酸钙(ACP)相是生物有机体中磷酸钙矿物质最常见的形式之一。在口腔条件下，除了高度酸性的磷酸二氢钙以外，ACP 在所有钙磷酸盐中具有最高的形成和溶解速率。ACP 相是通过沉淀制备多种钙磷酸盐的中间相。
ACP递送可以涉及阻止钙与磷组分在施用之前彼此反应的两相递送系统。当混合两种盐时，它们在牙齿表面上快速形成无定形磷酸钙。这种沉淀的ACP然后可以容易地溶解到唾液中并可用于牙齿重矿化。
这方面的背景参考文献是WO2006/053207。此处公开了一种双组分牙齿增白系统。其中组分之一包含至少一种过氧化物，且另一个组分包含含有至少一种过渡金属盐的活化剂凝胶。活化剂凝胶催化该过氧化物的分解。所述系统可以包括ACP的前体，藉此钙离子源存在于组分之一中，而磷离子源存在于另一组分中。
已知离子(例如，钙离子，优选钙和磷酸根离子)释放到口腔环境中增强牙齿结构的自然重矿化能力。据信增强的重矿化对于传统牙科恢复方法是有用的补充，甚至是替代。重矿化牙本质以堵塞小管是治疗暴露根部中的牙本质超敏性的理想方式。为了在临床上实用，治疗必须快速重矿化。在此，使用更高浓度的钙与磷酸根以提高离子扩散速率，因而提高重矿化速率。
牙齿增白产品(例如WO2006/053207中公开的)的缺陷是它们含有相对低浓度的ACP前体，以及因而重矿化过程和牙本质小管的堵塞需要相对长的持续时间。然而，仅仅提高前体浓度以提高反应速率并不是简单的，因为这导致磷酸钙晶体形成和沉淀，而不提供无定形磷酸钙的任何益处。因此，提供使得能够增加ACP前体的浓度，但不会快速结晶的制剂是期望的。
而且，前述背景技术涉及基于凝胶的系统。能够通过涂膜型系统(优选牙齿增白涂膜)提供ACP(特别是以相对高的浓度)也将是期望的。虽然基于凝胶的系统完全可以是基于水的，但涂膜系统通常是基于乙醇或者其他可蒸发无水载体液体。特别是从这样的溶剂，原位形成的ACP将易于过早沉淀，或者甚至结晶。因此，提供包含ACP前体但不导致ACP过早沉淀的基于乙醇的涂膜制剂，而且优选在ACP前体浓度增加的情况下，是期望的。
发明内容
为了更好地解决前述需要中的一个或多个，本发明在一个方面提供一种口腔健康护理系统，其包括用于递送无定形磷酸钙的组分，其中第一组分包含钙盐，第二组分包含选自正磷酸和磷酸盐的磷离子源，所述两组分包含含有极性溶剂的液体载体，其中所述组分之一或二者包含一种或多种氨基酸。
在另一方面，本发明涉及一种或多种氨基酸作为无定形磷酸钙的抗结晶剂的用途，该无定形磷酸钙因为使包含钙盐的组合物与包含选自正磷酸和磷酸盐的磷离子源的组合物组合而在受试者的口腔中形成，所述组合物包含选自水、乙醇及其混合物的液体载体，其中所述一种或多种氨基酸存在于所述组合物中。
具体实施方式
广义上讲，本发明是基于明智地认识到氨基酸能够阻止磷酸盐在口腔环境中原位形成时的快速结晶。所述原位形成以及由此形成的无定形磷酸钙(ACP)的有益效果已经在本领域中充分证实。参见，尤其是，涉及ACP在牙科护理中的可能益处的以下文献：Yates等，(1998)，Journal of Clinical Periodontology 25:687-692；Giniger 等，2005，TheJournal of the American Dental Association 136: 383-392；Tung等，(1993)，Journalof Endodontics 19:383-387。
应注意到，本发明特别涉及包含在不同的组分中的钙离子源和磷离子源的口腔健康护理系统。这不与其中ACP 本身存在并且在其中可以为稳定形式的可能存在的组合物相混淆。参见，例如 US2006/292092，其中稳定的ACP作为固定组分存在。稳定的ACP 由此实际上是改性ACP(例如，金属或硅改性的)。本发明所解决的技术问题特别涉及使两个液体组分结合而原位形成ACP 所引起的 ACP结晶。这个问题特别是在期望能够提供增加量的ACP的情况下发挥作用。而且，在基于乙醇的制剂中，从前体组合物有效递送ACP 到口腔甚至是更加强有力的挑战。
本发明在一个方面是用于口腔健康护理的系统。术语系统表明本发明在一些实施方式中不表现为单一组合物，而是部件套装，更具体地包括至少两个组分(有时也表示为“相”)。这些组分在一起充当ACP 的来源。优选地，所述口腔健康护理系统是用于递送无定形磷酸钙，优选递送到口腔，例如递送到牙齿。这包括提供溶液中的钙离子和磷离子。在下文中，这些组分有时表示为“钙组分”(即，包含钙离子源的组分)和“磷组分”(即，包含选自正磷酸和磷酸盐的磷离子源的组分)。
该组分包含含有极性溶剂(包括极性溶剂的混合物)的液体载体。已知极性溶剂以不同方式分类。本文采用基于介电常数的分类法。极性溶剂包括极性非质子溶剂和极性质子溶剂。用于本发明的优选溶剂是极性质子溶剂。特别令人感兴趣的极性质子溶剂选自水、乙酸、C2-C10一元醇、C2-C10多元醇及其混合物。适合的醇的实例包括乙醇、正丙醇和异丙醇及其组合。在特别令人感兴趣的实施方式中，乙酸用作助溶剂，即，优选与一种或多种其他溶剂组合。
钙组分优选包含0.01至50重量％的钙盐。适合的钙离子源包括但不限于硝酸钙、碳酸钙、氯化钙、氢氧化钙、乙酸钙。特别令人感兴趣的钙源是硝酸钙。钙组分可以例如含有溶解于溶液(例如水) 中的钙盐。
磷组分优选包含0.1至20重量％的量的磷源。适合的磷酸盐源选自正磷酸和磷酸盐。正磷酸(也称为磷(V)酸)的分子式为H3PO4。磷酸盐是正磷酸的盐。这些盐可以是单碱价的(H2PO4 -盐，优选磷酸二氢钠)、二碱价的(HPO4 ＝盐，即磷酸氢二钠)或三碱价的(PO4 3-盐)。其他磷酸盐源包括焦磷酸四钾或焦磷酸钠。通常在不削弱制剂中其他组分的活性的情况下可以使用任何磷酸盐源。磷酸盐还可以起到调节组合物的pH的作用。还可以使用其他碱金属和碱土金属磷酸盐，如钾磷酸盐。根据本发明的优选源是正磷酸。这种选择偏离了磷酸盐源应当自身是磷酸盐的普遍看法，并且它已经证明非常有效地发挥作用。磷组分可以例如含有溶解于溶液(例如水)中的磷酸盐。
在本发明的系统的所有组分中，可以各自独立地使用钙源的混合物、磷酸盐源的混合物和氨基酸的混合物。
优选地，根据本发明的系统提供比现有商业系统更高浓度的 ACP。
根据本发明，一种或多种氨基酸存在于钙组分中，或者磷组分中，或者这些组分二者中。优选地，氨基酸存在于磷组分中。在令人感兴趣的实施方式中，酸性或中性氨基酸存在于磷组分中。
氨基酸是技术人员已知的。氨基酸是带有氨基基团(例如，NH2) 与羧酸基团(-COOH)二者的有机化合物，并且根据它们的侧链进一步区分。
碱性氨基酸定义为在中性pH(即，pH 7)下具有碱性侧链的氨基酸。相应地，酸性氨基酸在中性pH下具有酸性侧链，和中性氨基酸在中性pH下具有中性侧链。包括天然以及非天然氨基酸，但优选天然氨基酸。
优选碱性氨基酸。优选地，这些是天然氨基酸，即，用于本发明的氨基酸优选选自精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)、组氨酸(His) 及其混合物。
氨基酸例如是非磷酸化的。氨基酸例如不携带羟基。
基于包含氨基酸的组分的总重量和/或基于组分共同的总重量，一种或多种氨基酸以0.5重量％至10重量％，优选2重量％至8重量％范围内的量存在于组合物中。
组分任一或二者或者本发明的系统任选地包括的任何另外的组分可以具有存在的其他口腔护理活性剂。这样的试剂优选选自牙齿增白剂、抗菌斑剂、抗牙石剂、抗龈炎剂、抗菌剂、抗龋齿剂及其组合。
优选的抗龋齿剂是氟离子。氟离子可以提供为单独组分，但优选包含在钙组分或磷组分中。最优选地，氟离子存在于磷组分中。
适合的氟离子源包括氟化钠、氟化亚锡、单氟磷酸钠、锌氟化铵、锡氟化铵、氟化钙、钴氟化铵、氟化钾、氟化锂、氟化铵、锌氟化铵、锡氟化铵、氟化钙、钴氟化铵、水溶性氢氟化胺或其混合物。含氟组分优选包含按总系统重量计至少0.001％，更优选0.01至 12％，和最优选0.1至5％的量的氟离子源。
组分任一或二者中可以包含的其他可能的口腔健康护理活性剂是例如抗菌剂。这些包括例如酚醛类和水杨酰胺，以及某些金属离子(如锌、铜、银和亚锡离子)源，例如盐形式的(如氯化锌、氯化铜和氯化亚锡以及硝酸银)。这些在使用时以本领域已知的小量存在。另外，任选的添加剂可以存在于组分任一或二者中。这些包括例如湿润剂，调味剂，着色剂，抗菌斑剂，祛渍化合物，pH调节剂，赋形剂如润肤剂，防腐剂，其他类型的稳定剂如抗氧化剂、螯合剂、张力改性剂(如氯化钠、甘露醇、山梨糖醇或葡萄糖)，分散剂，和水溶性润滑剂如丙二醇、甘油或聚乙二醇。各自的浓度可以容易地由本领域技术人员测定。
湿润剂包括水，多元醇如甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、丙二醇，氢化的部分水解的多糖等。还可预期单一湿润剂或组合。它们通常以例如高至约85％，更例如从约15％至约75％的制剂的量存在。
还可以使用另外的脱敏剂。适合的脱敏剂(如果添加的话)可以包括，例如，碱金属硝酸盐，如硝酸钾、硝酸钠和硝酸锂；和其他钾盐，如氯化钾和碳酸氢钾。
制剂可以含有至少一种具有脱敏作用的碱金属盐以及无定形钙和/或锶磷酸盐。除这些脱敏剂之外，还可以使用无定形钙化合物如无定形磷酸钙(ACP)、无定形氟化磷酸钙(amorphous calcium phosphate fluoride，ACPF)和无定形磷酸碳酸钙(amorphouscalcium carbonate phosphate，ACCP)、无定形氟化磷酸碳酸钙(amorphous calciumcarbonate phosphate fluoride，ACCPF)或其混合物。这些无定形化合物在美国专利No.5,037,639，5,268,167，5,437,857， 5,562,895，6,000,341和6,056,930中公开。
除无定形钙化合物之外，还可以使用无定形锶化合物，如无定形磷酸锶(ASP)、无定形氟化磷酸锶(ASPF)、无定形磷酸锶钙 (ASCP)、无定形磷酸碳酸锶钙(ASCCP)、无定形氟化磷酸碳酸锶(ASCPF)、无定形氟化磷酸碳酸锶钙(ASCCPF)及其混合物。
本发明的系统(特别是基于涂膜的系统)可以作为独立的脱敏治疗提供，无论待治疗的牙齿敏感性的起源。这包括，例如，来自齿龈退缩、根部暴露、后根平整等的敏感性。待治疗的敏感性还包括由牙齿增白程序(例如用过氧化氢)造成的敏感性。在这种情况下，本发明的系统自身不含有漂白剂，如过氧化氢。在令人感兴趣的实施方式中，用作独立治疗的系统包括额外的重矿化剂和/或脱敏剂，特别是氟化钠、硝酸钾或其组合。
在另一个令人感兴趣的实施方式中，本发明的系统自身含有作为口腔护理活性剂的牙齿增白剂。另外，本发明的系统可以包括任何商业增白组合物，包括Zoom(R)！gel，Zoom(R)！Turbo，Zoom(R)2 gel，BriteSmile(R)Procedure Gel；BriteSmile(R)Take Home Gel；和其他，均可从Discus Dental，Inc.或BriteSmile Professional，Inc.， Culver City，Calif.获得。这些凝胶中的一些能够在没有热和/或光的协助下增白。实例包括NiteWhite(R)，DayWhite(R)，NiteWhite(R) Turbo，NiteWhite(R)ACP，Nitewhite(R)ACP Turbo，DayWhite(R) ACP，WhiteSpeed(R)JumpStart，Zoom Weekender(R)， BriteSmile(R)-to-go或BTG Pen，也可从Discus Dental，Inc.或 BriteSmile Professional，Inc.，CulverCity，Calif.获得。这些中的一些更详细地在以下中描述：美国专利No.5,908,614,6,576,227； 6,221,341；6,488,914 5,922,307；6,331,292；6,986,883；美国公开No. 2003/211055；2004/0101497；2005/0008584；2005/0026107； 2004/0146467；美国申请序列号11/271,283，名称为"Dental Whitening Systems"，2005年11月9日提交；序列号11/271,412，名称为"Dental Whitening Compositions"，2005年11月9日提交；序列号11/288,504，名称为"Dental Whitening Compositions"，2005年11月28日提交；所有这些的内容均通过引用并入本文。
这些增白凝胶中的一些可以是光和/或热激活凝胶，并且包括在以下中描述的那些：美国专利No.5,645,428；5,713,738；6,258,388； 6,361,320；6,162,055；6,343,933；6,416,319；6,958,144；美国公开 No.2002/0137001；2002/0141951；2003/0198605；2003/0089886； 2005/0084825；2005/0265933；2005/0048434；美国申请序列号 11/271,283，名称为"Dental Whitening Systems"，2005年11月9日提交；所有这些的内容均通过引用并入本文。
在根据本发明的系统的优选实施方式中，组分一起形成双组分牙齿增白系统。特别是，其中组分之一包含至少一种过氧化物，和另一个组分包含活化剂凝胶，所述活化剂凝胶在一些实施方式中包含至少一种过渡金属盐。活化剂凝胶催化过氧化物的分解。该实施方式的增白系统可以根据WO2006/053207的公开内容提供。根据本发明，优选增白系统的组分之一还用作钙组分，和增白系统的另一个组分还用作磷组分。优选地，过氧化物存在于磷组分中。
本发明的系统是待施用到受试者的一个或多个牙齿上的凝胶或涂膜的形式。本发明适合于用于个人和专业口腔护理的凝胶和涂膜。后者对于专业增白系统特别重要，其使用基本上更高浓度的增白剂，并因此也可以从ACP的提高浓度获益。
在牙齿护理中，这样的凝胶和涂膜特别设计用于在牙齿上保留比常规牙齿护理产品如牙膏或漱口水长得多的时间。这些常规产品基本上不仅使用快速(牙膏为通常2分钟，漱口水为通常半分钟)，而且之后还通过吐出或通过唾液稀释相对快速地除去。本发明特别涉及旨在以一定粘性施用到牙齿上的这样的产品，如凝胶和涂膜。
根据本发明的凝胶通常是基于水的，并且包含可胶凝聚合物。典型的聚合物是环氧乙烷共聚物，例如，包含亲水性组分和疏水性组分二者的那些，包括环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物。该共聚物可以是环氧丙烷(疏水性组分)与环氧乙烷(亲水性组分)的嵌段共聚物。环氧丙烷嵌段通常夹置在两个环氧乙烷嵌段之间。实例包括 Pluronic F-127，P-84，F-108，F-98，F-88，F-87及其混合物，可从 BASF Corporation(North Mount Olive，N.J.，USA)获得。优选的胶凝剂是包含两侧是两个聚乙二醇亲水性嵌段的中心聚丙二醇疏水性嵌段的三嵌段共聚物，例如，可以以商品名泊洛沙姆407获得的，或者羟丙基纤维素，例如，商业上可作为Klucel GF获得的。胶凝剂，特别是所述聚合物，通常以总系统的1-40％(重量/重量)的浓度范围存在。
可用于制备凝胶(特别是增白凝胶)的其他胶凝剂包括，例如，纤维素树胶，热解二氧化硅(例如，Cabot Corporation提供的 CAB-O-SIL热解二氧化硅)和乳化蜡(如Croda，Inc.提供的Polawax (乳化蜡NF)或Crodafos CES(鲸蜡硬脂醇(和)磷酸二鲸蜡酯(和) 鲸蜡醇聚醚(ceteth)-10磷酸酯))，及其混合物，为提供稳定的凝胶，可以使用较低粘度的胶凝剂或增稠剂。它们可能不能抑制活性过氧化物的有效性达到与较高粘度的胶凝剂相同的程度。粘度例如通常小于约10000cps，进一步例如小于约8000cps，甚至更进一步例如小于约5000cps。
涂膜通常是基于可蒸发(挥发性)液体载体，通常是乙醇、异丙醇或其他C2-C10一元醇或C2-C10多元醇，可能与乙酸一起。涂膜通常包含聚合物组分，其在液体载体蒸发之后将用作载体或基质，从而使期望组分保留在受试者牙齿的表面上。适合的聚合物是例如丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和低含量的具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物，例如商业上可从Evonik作为Eudragit RLPO或RSPO 获得的。另一种适合的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮，例如，可从BASF 获得的。可以使用这些另外的聚合物的不同等级。优选地，这些聚合物使系统具有粘弹性，从而促进粘附到牙齿上。聚合物通常以总系统的1-40％(重量/重量)的浓度范围存在。优选地，聚合物是与 Eudragit L100-55(甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物)组合的 Eudragit RLPO或RSPO。
本发明的系统可以就像根据用于双组分凝胶和涂膜(如 WO2006/053207中描述的增白系统)的已知实践那样使用。通常，在使用前即时使组分混合在一起(出于实践原因，通常以1:1比率，虽然可以想到所述系统也可以调节成使用具有适当调节的钙离子和磷酸盐含量的不同体积的任一组分)。取决于如何提供组分，这可以例如通过致动注射器或容器而实现。混合的凝胶或涂膜直接从注射器或容器借助于例如牙齿托盘(dental tray)(通常，如在增白凝胶或涂膜中，牙齿漂白托盘)施用到牙齿表面上。
在本发明的一个实施方式中，系统的两个组分可以提供在两个桶状注射器中。在一个方面，注射器可以具有分配尖端。在另一个方面，分配尖端可以适于发泡。在再一个方面，尖端可以包括混合器。
在本发明的另一个实施方式中，系统的两个组分可以提供在具有用于组分的不同的区室的容器中。在一个方面，容器可以具有分散泵。
双组分系统的存在还帮助使增白剂稳定而免于在较高pH下降解，并且保持制剂的总体pH最适于在口腔中使用。
ACP前体通常独立存在，例如，第一组分可以包含磷酸盐源，和第二组分可以包含钙或锶源。在混合两个组分时，磷酸盐源和钙锶源或混合物可以结合以形成无定形磷酸钙，其在施用到牙齿时可以沉淀到牙齿表面上，在那里它可以被并入到羟基磷灰石中，协助牙齿釉质重矿化，以及降低敏感性，如上文提到的。
通常，包括至少两个组分的系统可以例如作为部件套装的不同的部件、作为包含不同的区室的包装和/或作为包括包含该组分的不同相的多相组合物提供这些组分。这样的多相组合物优选是流体。优选地，该组分具有不同组成。
优选地，钙组分中钙离子的浓度比磷组分中高至少2倍，更优选高至少10倍。优选地，在磷组分中磷离子的浓度比在钙组分中高至少2倍，更优选高至少10倍。
虽然钙或锶源保持与磷酸盐源分开，单独的容器或区室不是实现分隔的唯一方式。分隔还可以通过距离或者分区实现，所述分区可以涉及将钙或锶源或氨基酸包封在通常称为组分的一个或多个胶囊、一个或多个层或者固定化介质中，以及将磷酸盐源包封在通常称为组分的另一胶囊、层或固定化介质中。
凝胶可以从注射器或其他相关实施方式分配，然后使用漆刷或其他施加器均匀施用到牙齿上。
涂膜可以从注射器或其他相关实施方式分配，然后通过擦刷、喷涂或使用擦拭物均匀施用到牙齿上。当施用到牙齿上时，可以使其固化，或者在一些实施方式中，可以施加热、空气喷射和光中的至少一种以加快该过程。施加器还可以包括风扇以缩短固化时间。
可以使用唇收缩以保持唇在组合物固化时不与组合物接触。固化在本文中用于描述组合物藉此在牙齿上形成能够在整个增白过程中保留在牙齿上的完整层的任何过程。可以在固化过程中使用振动以提高层的平滑度。嘴中的软组织(如齿龈)可以在施用组合物之前用一层适合的材料(例如，软和光滑的材料)进行保护。
组合物可以由牙科专家(如牙医)或由佩戴者施用。例如，组合物可以使用施加器(例如笔、刷、泡沫块、布制施加器、牙齿托盘或者双区室注射器)施用到牙齿上以形成第一层。
在其他实施方式中，组合物可以插入到施加器中，例如插入到牙齿托盘中，所述施加器邻近牙齿定位，然后例如在组合物部分干燥/固化之后移除。第一组合物10可以以例如50-500μm，如50-300 μm，如约200μm的厚度t施用到牙齿上。在其中口腔护理剂以颗粒形式存在的一些实施方式中，膜厚度大于颗粒的平均直径，例如为颗粒的平均直径的至少两倍或至少三倍。这使涂膜在固化时摸起来光滑。固化/硬化可以用光、空气、湿汽、溶剂蒸发或这些的组合进行。
不希望受限于理论，发明人相信氨基酸在口腔环境中起到更好地保留原位形成的ACP的无定形特性的作用。这代表氨基酸，特别是碱性氨基酸的新用途。在另一方面，因此，本发明涉及一种或多种氨基酸(优选碱性氨基酸)作为无定形磷酸钙的抗结晶剂的用途，该无定形磷酸钙因为使包含钙盐的组合物与包含选自正磷酸和磷酸盐的磷酸根离子源的组合物组合而在受试者的口腔中形成，所述组合物包含选自水、乙醇及其混合物的液体载体，其中所述一种或多种氨基酸存在于所述组合物中。前述用途通常可以参照如前文所述的本发明的实施方式实现。
本发明的系统起到将无定形磷酸钙施加到口腔中的作用。本发明的系统能够导致牙小管闭塞和/或重矿化剂沉积在牙釉质上，特别是在比现有护理治疗标准更短的治疗期中。在这一点上，本发明还在另一方面包括一种组合物，其包含用于牙齿治疗，特别是脱敏治疗，更特别是使牙小管闭塞和/或使重矿化剂沉积在牙釉质上的无定形磷酸钙。在所述用途中，组合物通过使根据前述本发明实施方式中的一个或多个的系统的组分在受试者的口腔中组合到一起而施用。类似地，本发明还涉及用于前述牙齿治疗的方法。
虽然本发明已经在附图和前述说明书中详细地说明和描述，但是这样的说明和描述要看做是说明性或示例性而非限制性的，本发明不限于所公开的实施方式。
可以组合本发明的各种各样的单独论述的实施方式，这是预见的。而且，从对附图、公开内容和随附权利要求的研究中，本领域技术人员在实施要求保护的本发明时可以理解和实现对所公开的实施方式的变化。
在权利要求中，词语“包含”不排除其他要素或步骤，并且不定冠词“一(a)”或“一(an)”不排除复数。本发明的某些特征记载在彼此不同的从属权利要求中这一单纯事实并不表示这些特征的组合不可以有利地使用。权利要求中的任何引用记号不应解释为限制范围。
本发明将在下文中参照实施例和附图作进一步解释。这些说明本发明，但非限制它。
实施例
实施例1
提供双组分ACP凝胶的模型制剂。组分具有如下文概述的组成。
组分1
Figure BDA0001206547150000131
Figure BDA0001206547150000141
组分2
材料 量(g)
磷酸二氢钠 3.1414
磷酸氢二钠 2.6902
精氨酸 8.00
水 86.1684
组合该组分产生的制剂在氨基酸存在下在1小时时间段后不产生任何晶体。
制剂施用到制备的牛牙本质样品上并在22℃下温育30分钟以观察小管闭塞。在施用15分钟之后，牙本质小管不被制剂闭塞。然而，多次施用制剂另30分钟在CLSM(基于共聚焦激光扫描显微镜法的图像)下显示小管闭塞。
参比实施例(不含氨基酸的制剂)
组分1
材料 量(g)
硝酸钙 15
水 85
组分2
材料 量(g)
磷酸二氢钠 3.1414
磷酸氢二钠 2.6902
水 94.1684
在与实施例1相同的测试中，在30分钟、45分钟和60分钟观察，使用CLSM未见效果。
实施例2
该实施例与实施例1类似，但ACP前体浓度提高。
组分1
材料 量(g)
硝酸钙 35.42
精氨酸 8.00
水 56.58
组分2
材料 量(g)
磷酸二氢钠 7.10
磷酸氢二钠 6.00
精氨酸 8.00
水 78.9
该制剂也在牛牙本质上测试以观察牙本质小管的闭塞。基于在各个时间获得的CLSM图像(共聚焦激光扫描显微镜法)，在30分钟处理时间后，牙本质小管被所施用的含有浓度增加的钙和精氨酸的制剂完全闭塞。
实施例3
该实施例在量方面等于实施例1，其中在组分1中用氨基酸赖氨酸替代氨基酸精氨酸。
该制剂直接在牛牙本质上测试，并在37℃下保持30分钟的总处理时间。在15分钟处理后，用蒸馏水洗涤样品以从表面除去未结合的层。然后使它空气干燥2-3分钟以在CLSM下观察小管的闭塞，在30分钟后显示完全闭塞。
实施例4
该实施例在量方面等于实施例1，其中在两个组分中的氨基酸组成都是4g赖氨酸和4g精氨酸。
制剂对牛牙本质的处理显示在30分钟后小管完全闭塞。
实施例5
组分1
材料 以克计
硝酸钙 15
精氨酸 2
赖氨酸 6
水 77
组分2
材料 以克计
磷酸二氢钠 3.1414
磷酸氢二钠 2.6902
赖氨酸 8
水 86.1684
该实施例在量方面等于实施例4，其中两个组分中的氨基酸组成都是6g赖氨酸和2g精氨酸。
与其他制剂相比，它起效更快，并且用单个15分钟治疗期闭塞几乎所有小管。
实施例6
提供双组分ACP涂膜的模型制剂。组分具有如下文概述的组成。
组分1
材料 量(g)
硝酸钙 28
乙醇 72
组分2
材料 量(g)
精氨酸 4
赖氨酸 8
乙醇/乙酸 70(63/7)
磷酸二氢钠 2
磷酸氢二钠 4
乙酸(99.7％) 12
研究用该制剂进行的牙本质小管闭塞。在进行处理之前通过 CLMS对牙本质小管成像，且处理进行连续30分钟，两次。大部分小管在60分钟施用下部分闭塞。而且闭塞在它们储存在磷酸盐缓冲盐水中的过程中不被洗掉。
实施例7
该实施例涉及在组分1中具有14％重量/重量的浓度的硝酸钙，并加入过氧化氢的模型增白涂膜制剂。组分的组成是：
组分1
材料 量(g)
硝酸钙 14
50％过氧化氢 14
乙醇 72
组分2
材料 量(g)
精氨酸 4
赖氨酸 5
乙酸 5.5
正磷酸 3
乙醇 67.5
聚合物* 15
*比例(7.5:7.5)的Eudragit RLPO或RSPO和L100-55
该制剂在牛牙本质小管上测试150分钟，其导致小管完全闭塞，如CLSM所证实的。处理时间是30分钟，并且持续5次直到150分钟。在各次处理之间，用蒸馏水洗涤样品以从牙本质表面除去任何未结合的材料。然后使样品空气干燥5分钟，之后在共聚焦显微镜下获取图像。扫描电镜(SEM)图像显示处理后没有开放的小管，这证实了在CLSM下观察的闭塞。
实施例8
该实施例是与实施例7相似的模型涂膜组合物，但在磷组分中有过氧化物。
组分1
材料 量(g)
硝酸钙 14
乙醇 86
组分2
材料 量(g)
精氨酸 4
赖氨酸 2
50％过氧化氢 14
乙酸 4
正磷酸 1.7
KOH 2.5
乙醇 71.8
该制剂在牛牙本质小管上测试3小时(多次处理)，其导致小管完全闭塞。处理时间是30分钟，并且继续5次达180分钟。在各次处理之间，用蒸馏水洗涤样品，然后使样品空气干燥5分钟，之后在共聚焦显微镜下获取图像。获得牙本质小管的完全闭塞。
实施例9
如在实施例8中，使用较低浓度的正磷酸和乙酸。
组分1
材料 量(g)
硝酸钙 14
乙醇 86
组分2
材料 量(g)
精氨酸 4
赖氨酸 6
50％过氧化氢 14
乙酸 2
正磷酸 1.5
乙醇 72.5
该制剂在牛牙本质小管上测试4小时(多次处理)，其导致小管完全闭塞。处理时间是30分钟，并且继续5次240分钟。在各次处理之间，用蒸馏水洗涤样品，然后使样品空气干燥5分钟，之后获取CLSM图像。
实施例10
组分1
硝酸钙 25
乙醇 55
RLPO 10
L100-55 10
组分2
50％HP(w/w) 40
乙醇 26
85％正磷酸 4
RLPO 18
L100-55 12
CLSM的初步研究显示在处理之前开放的小管，在30分钟处理之后部分闭塞的小管和在60分钟处理之后完全的小管闭塞。
还在牙釉质表面上测试了制剂以观察ACP制剂对表面的任何重矿化。
在用制剂处理之前，在SEM下观察釉柱。
在60分钟处理之后，牙釉质表面显得十分平滑，且釉柱完全被来自制剂的矿物质覆盖。
实施例11
组分1与实施例10中使用的相同，且组分2改变为加入氨基酸赖氨酸。
组分1
硝酸钙 25
乙醇 55
RLPO 10
L100-55 10
组分2
0％HP(重量/重量) 40
乙醇 26.25
85％正磷酸 4
赖氨酸 4.75
RLPO 15
L100-55 10
CLSM图像显示在处理之前开放的小管，在30分钟处理之后部分闭塞的小管和在60分钟处理之后完全的小管闭塞。
而且，SEM图像显示处理之后没有开放的小管，其证实了在CLSM下观察到的闭塞。在用含有赖氨酸的制剂处理之后形成的结构与不含有赖氨酸的制剂所形成的结构不同。
还在牙釉质表面上测试了制剂以观察ACP制剂对表面的任何重矿化。
在用制剂处理之前，在SEM下观察釉柱。
在60分钟处理之后，牙釉质表面显得十分平滑，且釉柱完全被来自制剂的矿物质覆盖。

Claims (17)

1.一种用于递送无定形磷酸钙的口腔健康护理系统，其包括在不同的组分中的钙离子源和磷离子源，所述不同的组分选自部件套装的不同的部件、包装的不同的区室、多相组合物的不同相，及其组合，其中第一组分是包含钙盐的钙组分，且第二组分是包含选自正磷酸和磷酸盐的磷离子源的磷组分，所述两组分包含含有极性溶剂的液体载体，其中所述组分之一或二者包含一种或多种氨基酸，所述氨基酸选自碱性氨基酸。
2.根据权利要求1所述的系统，其中所述溶剂选自水、乙酸、C2-C10一元醇、C2-C10多元醇及其混合物。
3.根据权利要求2所述的系统，其中所述溶剂是乙醇与乙酸的混合物。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中至少所述磷组分包含氨基酸。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述组分中的至少一个包含凝胶形成聚合物。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述组分一起形成双组分牙齿增白系统，其中所述组分之一包含至少一种过氧化物，和另一个组分包含能够催化所述过氧化物分解的活化剂凝胶。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述组分二者包含氨基酸。
8.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述氨基酸选自精氨酸、赖氨酸及其组合。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述钙组分包含0.01重量％至50重量％的所述钙盐。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述磷组分包含0.1重量％至20重量％的所述磷离子源。
11.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述一种或多种氨基酸以0.5重量％至10重量％范围内的量存在于组合物中。
12.根据权利要求11所述的系统，其中所述量是2重量％至8重量％。
13.根据权利要求1-3中任一项所述的系统，其中所述组分之一或二者包含氟离子源。
14.根据权利要求13所述的系统，其中所述氟离子源是氟化钠。
15.一种或多种碱性氨基酸作为无定形磷酸钙的抗结晶剂的用途，该无定形磷酸钙通过在受试者的口腔中使根据权利要求1-14中任一项所述的系统的钙组分与磷组分组合而形成。
16.一种包含无定形磷酸钙的组合物，其用于使牙质小管闭塞和/或使重矿化剂沉积在牙釉质上，其中所述组合物通过使根据权利要求1-14中任一项所述的系统的组分在受试者的口腔中结合到一起而施用。
17.一种或多种碱性氨基酸在用于递送无定形磷酸钙的口腔健康护理系统中作为无定形磷酸钙的抗结晶剂的用途，其中所述碱性氨基酸是选自精氨酸、赖氨酸和组氨酸的一种或多种。
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