CZ289966B6 - Farmaceutický prostředek pro orální podávání - Google Patents
Farmaceutický prostředek pro orální podávání Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289966B6 CZ289966B6 CZ19951346A CZ134695A CZ289966B6 CZ 289966 B6 CZ289966 B6 CZ 289966B6 CZ 19951346 A CZ19951346 A CZ 19951346A CZ 134695 A CZ134695 A CZ 134695A CZ 289966 B6 CZ289966 B6 CZ 289966B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- lactose
- bisphosphonic acid
- pharmaceutical composition
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Farmaceutick prost°edky s obsahem bisfosfonov²ch kyselin a jejich sol , kter se vyr b j p° m²m lisov n m such sm si tabletov ho p° pravku. Tyto farmaceutick prost°edky jsou vhodn k l b poruch zahrnuj c ch metabolismus fosf tu nebo v pn ku, zvl t pak k l b a prevenci chorob zahrnuj c ch ° dnut kost , zvl t osteopor zu, Pagetovu chorobu, zhoubnou hyperkalcin mii a metast zov kostn onemocn n .\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků s obsahem bisfosfonových kyselin a jejich solí připravených přímým lisováním suché směsi tabletového přípravku.
Dosavadní stav techniky
Ve farmaceutickém průmyslu se používá různých metod pro smísení farmaceutických činidel do tabletových přípravků. Jedním z nejvíce používaných způsobů je granulování za vlhka.
U mnoha bisfosfonových kyselin bylo popsáno jejich využití k léčbě a prevenci onemocnění, k nimž patří kostní resorpce (úbytek kostní hmoty). Názorné příklady lze nalézt v následujících patentech: US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 a v EP 0 252 504. Standardní metody k úpravě bisfosfonových kyselin do tabletových přípravků však vykazují vážné obtíže.
Bisfosfonové kyseliny, nesoucí zásadité skupiny obsahující dusík, mohou vzájemně reagovat zejména s laktózou standardních přípravků, přičemž dochází ke ztrátě barvy, stálosti a úbytku účinnosti. Tato degradace aktivní složky se zvláště prohlubuje v přítomnosti vody a/nebo při zvýšené teplotě. Existují domněnky, že tato vzájemná neslučitelnost je specificky způsobena Maillardovou („hnědnoucí“) reakcí, při které volná aminoskupina bisfosfonové kyseliny reaguje s „glykosidovou“ hydroxylovou skupinou cukru (jako je laktóza), což nevyhnutelně vyvolává vznik hnědě zbarvených degradačních produktů. I když je možné tento problém vyřešit vyloučením laktózy, její použití jako inertního ředícího činidla je obecně žádoucí.
Předkládaný vynález řeší tuto obtíž poskytnutím tabletového přípravku a způsobu jeho výroby, zabraňujícího takovému vzájemnému působení mezi bisfosfonovou kyselinou a laktózou v přípravku. Předkládaný vynález navíc poskytuje také výrobní výhodu, neboť před lisováním vyžaduje pouze smísení složek bez nutnosti jejich granulování nebo přidání vody.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zaměřuje na farmaceutické prostředky tvořené bisfosfonovými kyselinami vyráběné pomocí přímého lisování (suché směsi) tabletového přípravku. Tento způsob spočívá v použití směsi bisfosfonové kyseliny a minimálních množství jiných pomocných činidel k úpravě bez přídavku vody. Tabletový přípravek se připravuje tak, že jeho jednotlivé složky jsou před přímým lisováním smíseny bez hydratace (tj. do směsi se nepřidává žádná další voda).
Přesněji uvedeno, toto provedení předkládaného vynálezu se týká tablet, obsahujících jako aktivní složku kyselinu bisfosfonovou. Tablety jsou směsí aktivní složky s:
ředidlem suchým pojivém desintegračním činidlem, a podle volby s jedním či více přídavnými složkami, zvolenými ze skupiny, zahrnující pomocná lisovací činidla, příchutě, prostředky ke zvýraznění chuti a vůně, sladidla a konzervační látky;
lubrikačním činidlem pro dodání kluznosti.
-1 CZ 289966 B6
K výhodným ředicím složkám patří laktóza. Zejména bezvodé laktóze se dává přednost z hlediska plynulé úpravy, i když je možné použít i hydratované, jemně zrněné (rychle tekoucí) laktózy.
Suchým pojivém , kterému se dává přednost, je celulóza a zejména mikrokrystalická celulóza. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná pod obchodním názvem „Avicel“ u firmy FMC Corporation.
Desintegračním činidlem může být jeden z několika modifikovaných škrobů nebo modifikovaných celulózových polymerů; přednost se dává zvláště zesítěné sodné soli karmelózy. Zesítěná sodná sůl kramelózy NF (označení nehořlavé látky) typu A je komerčně dostupná pod obchodním názvem „Ac-di-sol“.
Kluzným (lubrikačním) činidlem, kterému se dává přednost, je stearát hořečnatý.
K příkladům bisfosfonových kyselin, které mohou být v tomto vynálezu použity jako aktivní složky, patří:
4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina; N-methyl-4-amino-l-hydroxybutyliden-l ,1-bisfosfonová kyselina; 4-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina; 3-amino-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina;
3- (N,N-dimethylamino)-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina; l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina; l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden-l,1-bisfosfonová kyselina; a
4- (hydroxymethylen-l, l-bisfosfonát)piperidin;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Způsoby výroby bisfosfonových kyselin je možné najít například v US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 a v EP 0 252 504. Konkrétně způsoby výroby 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové kyseliny a trihydrátu sodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové kyseliny lze nalézt v US 4 407 761 a 4 922 077.
V předkládaném vynálezu mohou být použity také farmaceuticky přijatelné soli bisfosfonových kyselin. K příkladům zásaditých solí bisfosfonových kyselin amonné soli, soli alkalického kovu, např. draselné a sodné (mono-, di- a trisodné) soli (kterým se dává přednost), soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi, jako jsou soli dicyklohexyl-aminu či N-methyl-D-glukamin, a soli odvozené od aminokyselin jako argininu, lysinu a podobně. Přednost se dává netoxickým, fyziologicky přijatelným solím. Soli mohou být připravovány metodami známými v oboru, popsanými například v US 4 922 077.
V předkládaném vynálezu je výhodné, aby bisfosfonovou kyselinou byla kyselina 4-amino-lhydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová. Ještě lépe je bisfosfonovou kyselinou sodná sůl kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové, nejlépe trihydrát (mono) sodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové.
Přímo lisovaný farmaceutický prostředek pro orální podávání, jako jsou tablety, obsahující kyselinu bisfosfonovou, obsahuje 0,5 až 40 hmotnostních % kyseliny bisfosfonové jako aktivní složky; a 60 až 99,5 hmotnostních % bezvodých pomocných činidel k úpravě. Přesněji jsou těmito pomocnými činidly ředidlo, suché pojivo, desintegrační činidlo a kluzná látka. K pomocným činidlům, kterým se dává přednost, patří: bezvodá laktóza nebo hydratovaná, jemně zrněná (lychle tekoucí) laktóza; mikrokrystalická celulóza; zesítěná sodná sůl karmelózy a stearát hořečnatý.
-2CZ 289966 B6
Výhodný farmaceutický prostředek obsahuje 0,5 až 40 hmotnostních % bisfosfonové kyseliny jako aktivní složky; 10 až 80 hmotnostních % bezvodé laktózy nebo hydratované, jemně zrněné laktózy; 5 až 50 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy a 0,1 až 5 hmotnostních % stearátu hořečnatého.
Farmaceutický prostředek, kterému se dává přednost, je obecně ve formě tablet. Čistá hmotnost tablet může činit například 50 mg až 1,0 g, s výhodou 100 až 500 mg a nejlépe 200 až 300 mg.
Ještě výhodněji obsahují farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu: 0,5 až 25 hmotnostních % bisfosfonové kyseliny, zvolené z kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden1,1-bisfosfonové a trihydrátu její sodné soli; 30 až 70 hmotnostních % bezvodé laktózy nebo hydratované jemně laktózy; 30 až 50 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; asi 0,5 až 5,0 hmotnostních % zesítěné sodné soli karmelózy a 0,1 až 2 hmotnostní % stearátu hořečnatého.
Zvláštní přednost se dává farmaceutickým prostředkům s obsahem od 1 do 25 hmotnostních % aktivní složky; 35 až 45 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy, 0,5 až 2,0 hmotnostního % zesítěné sodné solí karmelózy; 0,1 až 1,0 hmotnostního % stearátu hořečnatého; a zbytek do 100 % hmotnostních je tvořen bezvodou laktózou.
Farmaceutické prostředky s předpokládaným komerčním využitím, kterým se dává přednost, jsou následující.
Tablety o obsahu 2,5 mg volné kyseliny:
1,63 hmotnostního % trihydrátu monosodné solí kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, 56,78 hmotnostního % bezvodé laktózy; 40 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; 1 hmotnostní % zesítěné sodné soli karmelózy 0,5 hmotnostního % stearátu hořečnatého.
Tablety o obsahu 5 mg volné kyseliny:
3,25 hmotnostního % trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, 55,25 hmotnostního % bezvodé laktózy; 40 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; 1 hmotnostní % zesítěné sodné soli karmelózy 0,5 hmotnostního % stearátu hořečnatého.
Tablety o obsahu 25 mg volné kyseliny:
16,4 hmotnostního % trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, 42,1 hmotnostního % bezvodé laktózy; 40 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; 1 hmotnostní % zesítěné sodné soli karmelózy 0,5 hmotnostního % stearátu hořečnatého.
Tablety o obsahu 50 mg volné kyseliny:
21,80 hmotnostního % trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, 36,70 hmotnostního % bezvodé laktózy; 40 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; 1 hmotnostní % zesítěné sodné soli karmelózy 0,5 hmotnostního % stearátu hořečnatého.
Farmaceutické prostředky ve formě tablet podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jednu nebo více přídavných složek, které mohou být zvoleny z široké škály pomocných látek, uplatňujících se při farmaceutické úpravě prostředků. Podle požadovaných vlastností tablety může být zvoleno jakékoli množství přísad, ať samotných, nebo ve vzájemné kombinaci, a to v závislosti na jejich známé využitelnosti k přípravě tabletových prostředků. Mezi takové
-3CZ 289966 B6 patří, bez omezení, ředicí látky, látky napomáhající lisování, desintegrační činidla, lubrikační činidla (kluzné látky), pojivá, příchutě, prostředky ke zvýraznění chuti a vůně, sladidla a konzervační látky.
Výraz „tableta“ tak, jak je zde používán, zahrnuje lisované farmaceutické dávkovači prostředky všech tvarů a velikostí, jak potažené (obalené), tak i nepotažené (neobalené). K látkám, které mohou být použity k potahování tablet, patří hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý, talek, sladidla a barviva.
Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou vhodné k terapeutické nebo profylaktické léčbě poruch metabolismu vápníku nebo fosfátu a s nimi spojených onemocnění. Tyto choroby lze rozdělit do dvou skupin:
1. Nesprávné (ektopické) ukládání vápenatých solí, zvláště fosforečnanu vápenatého, patologické tvrdnutí tkání a kostní malformace.
2. Stavy, které mohou mít užitek z kostní resorpce (úbytku kostní hmoty). Snížení kostní resorpce by mohlo zlepšit rovnováhu mezi resorpcí a přírůstkem, snižovat kostní ztrátu nebo vyvolat kostní nárůst. Snížení kostní resorpce může zmírnit bolest, spojenou s osteolytickými lezemi a snížit výskyt a/nebo nárůst těchto leží (poškození, způsobených řídnutím kostí).
K takovým chorobám patří: osteoporóza neboli řídnutí kostí (zahrnující nedostatek estrogenu, nehybnost, indukci glukokortikoidy a senilní osteoporózu), osteodystrofie, Pagetova choroba, myositis ossificans, Bechtěrevova choroba, maligní (zhoubná) hyperkalcinémie, metastatická kostní choroba, peridonatální onemocnění (ozubice), cholelithiáza (žlučové kameny), nefrolithiáza (ledvinové kaménky), močové kameny, tvrdnutí tepen (skleróza), artritida, bursitida (zánět tíhového váčku), neuritida (zánět nervů) a tetanie.
Zvýšená kostní resorpce může být doprovázena patologicky zvýšenými koncentracemi vápníku a fosfátu v plazmě, které lze zmírnit použitím těchto farmaceutických prostředků.
Následující příklady jsou k dokreslení předkládaného vynálezu a neměly by být chápány jako omezení rozsahu nebo charakteru vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 5 mg
složky | na tabletu | na 4000 tablet |
aktivní složka (trihydrát sodné soli) | 6,55 mg | 26,2 g |
bezvodá laktóza, NF (nehořlavá) | 110,45 mg | 441,8 g |
mikrokrystalická celulóza, NF | 80,00 mg | 320,0 g |
stearát hořečnatý nezmitý pudr NF | 1,00 mg | 4,0 g |
zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A | 2,00 mg | 8,0 g |
Aktivní složka (odpovídající 5 mg bezvodé volné kyseliny v 1 tabletě) byla po dobu 5 minut a rychlostí 20 otáček za minutu předem smísena ve šnekové mísičce s 1/3 mikrokrystalické celulózy NF a 1/2 bezvodé laktózy NF. Ktéto předběžné směsi byly přidány zbývající 2/3 mikrokrystalické celulózy NF a zbývající 1/2 bezvodé laktózy NF. Celá směs byla opět míchána 10 minut rychlostí 20 otáček za minutu.
-4CZ 289966 B6
K míchané sypké směsi byla přidána zesítěná sodná sůl karmelózy a míchána 5 minut rychlostí 20 otáček za minutu. Nakonec byl ke směsi přidán stearát hořečnatý, přesátý přes síto o velikosti 90 (ok na délkový palec) a směs byla míchána dalších 5 minut rychlostí 20 otáček za minutu. Lubrikovaná směs byla lisována do tablet, obsahujících 5 mg aktivní složky.
Příklad 2
Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 2,5 mg
složky | na tabletu |
aktivní složka (trihydrát sodné soli) bezvodá laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF stearát hořečnatý nezmitý pudr NF zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A | 3,26 mg 113,74 mg 80,00 mg 1,00 mg 2,00 mg |
Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.
Příklad 3
Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 10,0 mg
složky | na tabletu |
aktivní složka (trihydrát sodné soli) bezvodá laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF stearát hořečnatý nezmitý pudr NF zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A | 13,05 mg 103,95 mg 80,00 mg 1,00 mg 2,00 mg |
Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.
Příklad 4
Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 40,0 mg
složky | na tabletu |
aktivní složka (trihydrát sodné soli) bezvodá laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF stearát hořečnatý nezmitý pudrNF zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A | 51,21 mg 64,79 mg 80,00 mg 1,00 mg 2,00 mg |
Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.
-5CZ 289966 B6
Příklad 5
Tableta 4—amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 25 mg
složky | na tabletu | na 4000 tablet |
aktivní složka (trihydrát sodné soli) | 32,75 mg | 131,0 g |
bezvodá laktóza, NF | 84,25 mg | 337,0 g |
mikrokrystalická celulóza, NF | 80,00 mg | 320,0 g |
stearát hořečnatý nezmitý pudr NF | 1,00 mg | 4,0 g |
zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A | 2,00 mg | 8,0 g |
Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.
Příklad 6
Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 50 mg
složky | na tabletu | na 4000 tablet |
aktivní složka (trihydrát sodné soli) | 65,50 mg | 163,75 g |
bezvodá laktóza, NF | 110,00 mg | 275,0 g |
mikrokrystalická celulóza, NF | 20,00 mg | 300,0 g |
stearát hořečnatý nezmitý pudr NF | 1,50 mg | 3,75 g |
zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A | 3,00 mg | 7,5 g |
Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.
Příklad 7
Studie stability
Tabletované přípravky aktivní složky (odpovídající 5 mg bezvodé volné kyseliny 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové v 1 tabletě) byly připraveny v různých podmínkách as odlišnými pomocnými látkami. Přímo lisované tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1 a za vlhka granulované tablety byly připraveny metodou popsanou níže. Tablety byly použity ke studiu stability v podmínkách na nezakryté misce při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti. Zjištěny byly následujíc skutečnosti:
1. U přípravků, vyráběných granulací za vlhka a obsahujících bezvodou laktózu, dochází k odbarvení tablety během čtyř týdnů.
2. U přípravků, vyráběných granulací za vlhka a obsahujících hydratovanou laktózu, dochází k odbarvení tablety během čtyř týdnů.
3. U přípravků, vyráběných jako přímo lisovaný přípravek (ze suché směsi), nedošlo k odbarvení tablety ani po 4 týdnech. Stanovení aktivní složky potvrdilo, že během stejného časového údobí nedošlo k žádné ztrátě účinku nebo k tvorbě degradačních produktů. Tabulka I ukazuje znaky stability přímo lisovaného přípravku ve srovnání s přípravkem granulovaným za vlhka.
-6CZ 289966 B6
Tabulka I
Údaje o zkouškách stability 5 miligramové série během 3 měsíců (a) Přímé lisování podmínky stanovení, % výchozího stavu nezakrytá miska HDPE / CRC láhev
sloučenina | adukt | MK-0217 | adukt | |
40 °C | 101,2 % | — | 99,8 % | - |
40 °C / 75 % r. vlhk. | 102,9 % | — | 98,5 % | - |
100,9%* | - | |||
60 °C | 100,6% | - | 101,3% | - |
lab.t./90 % r. vlhk. | 103,5% | - | 102,1 % | - |
* hodnota dvojího stanovení (b) granulace za vlhka
podmínky stanovení, % výchozího stavu | ||||
nezakrytá miska | HDPE/CRC láhev | |||
sloučenina | adukt | MK-0217 | adukt | |
40 °C | 99,7 % | — | 97,0 % | - |
100,0%** | - | |||
40 °C / 75 % r. vlhk. | 84,1 % | 15,9% | 94,6 % | 5,6 % |
99,7 %** | - | |||
60 °C | 92,6 % | stopy*** | 94,3 % | stopy*** |
94,6 %** | stopy | |||
lab.t./90 % r. vlhk. | 101,4% | - | 100,4% | - |
99,4 % | - |
** s vysoušecím prostředkem *** Stopy znamenají, že lze stanovit pík adiční sloučeniny (aduktu) ~5 %, ale nelze ho za podmínek pokusu kvantifikovat.
sloučenina = 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonová kyselina
Postup pro granulaci tablet za vlhka
1. Bezvodá laktóza, alendronát sodný a mikrokrystalická celulóza byly smíseny na mísičce o vhodné velikosti.
2. Směs byla protlačena sítem o velikosti ok č. 30 a znovu byla rozmíchána během dalšího časového úseku.
3. Práškovitá směs byla granulována příslušným množstvím vody až dokud nedošlo kjejímu spékání.
4. Mokrá hmota byla přelita přes síto o velikosti ok č. 5.
5. Vlhký granulát o dané velikosti částic byl sušen v přetlakové vzduchové sušičce při 40 až 50 °C až do doby, než ztráta vzniklá sušením činila méně než 2 % při 105 °C.
6. Suchý granulát byl upraven na požadovanou velikost průchodem přes vhodné síto.
7. Suchý granulát o dané velikosti byl smísen se sodnou kroskarmelózou a poté se stearátem horečnatým.
8. Tablety byly lisovány za použití uvedeného granulátu.
Zatímco výše uvedené technické podmínky vytyčují principy tohoto vynálezu, spolu s příklady, které jsou zde uvedeny kjeho dokreslení, je zřejmé, že jeho praktické provádění zahrnuje všechny případné varianty, úpravy, modifikace, vyškrtnutí nebo přidání pochodů a popisů zde podaných, patřících do rozsahu následujících nároků a jejich ekvivalentů.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 40 % hmotnostních kyseliny 4—amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a od 60 do 99,5 % hmotnostních pomocných látek zahrnujících ředidlo zvolené zbezvodé laktózy nebo hydratované jemně zrněné laktózy, suché pojivo, desintegrační činidlo a kluznou látku.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že pomocné látky jsou zvoleny zbezvodé laktózy nebo hydratované jemně zrněné laktózy; mikrokrystalické celulózy; sodné kroskarmelózy; a stearanu hořečnatého.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje
0,5 až 40% hmotnostních kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
10 až 80 % hmotnostních bezvodé laktózy nebo hydratované jemně zrněné laktózy;
5 až 50 % hmotnostních sodné kroskarmelózy; a
0,1 až 5 % hmotnostních stearanu hořečnatého.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje
0,5 až 25 % hmotnostních kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
30 až 50 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy;
0,5 až 5 % hmotnostních sodné kroskarmelózy;
0,1 až 2 % hmotnostní stearanu hořečnatého; přičemž zbytek do 100 % hmotnostních je tvořen bezvodou laktózou nebo hydratovanou jemně změnou laktózou.
5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž 4, vyznačující se tím, že aktivní složkou je trihydrát monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové.
6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž 5, vyznačující se tím, že ředidlem je bezvodá laktóza.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje
1 až 25 % hmotnostních trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové,
35 až 45 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy;
-8CZ 289966 B6
0,5 až 2 % hmotnostních sodné kroskarmelózy;
0,1 až 1% hmotnostní stearanu hořečnatého; a zbytek do 100% hmotnostních je tvořen bezvodou laktózou.
8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20013367A CZ290197B6 (cs) | 1992-12-02 | 2001-09-18 | Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem bisfosfonové kyseliny přímým lisováním |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US07/984,399 US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ134695A3 CZ134695A3 (en) | 1995-10-18 |
CZ289966B6 true CZ289966B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=25530524
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19951346A CZ289966B6 (cs) | 1992-12-02 | 1993-11-17 | Farmaceutický prostředek pro orální podávání |
CZ20013367A CZ290197B6 (cs) | 1992-12-02 | 2001-09-18 | Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem bisfosfonové kyseliny přímým lisováním |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013367A CZ290197B6 (cs) | 1992-12-02 | 2001-09-18 | Způsob výroby farmaceutického prostředku s obsahem bisfosfonové kyseliny přímým lisováním |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US5358941A (cs) |
EP (2) | EP1051975A1 (cs) |
JP (3) | JP3365634B2 (cs) |
KR (2) | KR100473750B1 (cs) |
CN (3) | CN1066624C (cs) |
AT (1) | ATE196736T1 (cs) |
AU (1) | AU677264C (cs) |
BG (1) | BG62795B1 (cs) |
CA (1) | CA2149052C (cs) |
CY (1) | CY2236B1 (cs) |
CZ (2) | CZ289966B6 (cs) |
DE (1) | DE69329533T2 (cs) |
DK (1) | DK0690719T3 (cs) |
ES (1) | ES2150979T3 (cs) |
FI (1) | FI113839B (cs) |
GR (1) | GR3034936T3 (cs) |
HK (1) | HK1009252A1 (cs) |
HU (1) | HU220604B1 (cs) |
IL (1) | IL107741A (cs) |
LV (1) | LV12715B (cs) |
MX (1) | MX9307569A (cs) |
NO (1) | NO308986B3 (cs) |
NZ (1) | NZ258442A (cs) |
PL (1) | PL309245A1 (cs) |
PT (1) | PT690719E (cs) |
RO (1) | RO113429B1 (cs) |
RU (1) | RU2148405C1 (cs) |
SK (1) | SK282100B6 (cs) |
TW (1) | TW422707B (cs) |
UA (1) | UA46701C2 (cs) |
WO (1) | WO1994012200A1 (cs) |
ZA (1) | ZA938979B (cs) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ301047B6 (cs) * | 2000-05-11 | 2009-10-21 | Instytut Farmaceutyczny | Farmaceutický prostredek |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6096342A (en) | 1997-03-12 | 2000-08-01 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
SK279589B6 (sk) * | 1991-11-22 | 1999-01-11 | Procter And Gamble Pharmaceuticals | Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
US6406714B1 (en) | 1992-12-02 | 2002-06-18 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids |
US20010007863A1 (en) * | 1998-06-18 | 2001-07-12 | Merck & Co., Inc. | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
TW390813B (en) * | 1994-04-29 | 2000-05-21 | Merck & Co Inc | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids |
ES2154744T3 (es) * | 1994-12-14 | 2001-04-16 | Enbalt Trading Ltd | Formulaciones de comprimidos farmaceuticos para compresion directa. |
WO1996035407A1 (en) * | 1995-05-12 | 1996-11-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts |
CA2221844A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | Disodium alendronate formulations |
ES2236737T3 (es) * | 1995-06-06 | 2005-07-16 | MERCK & CO., INC. | Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas. |
US6117856A (en) * | 1996-02-14 | 2000-09-12 | Binderman; Itzhak | Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption |
DE19615812A1 (de) * | 1996-04-20 | 1997-10-23 | Boehringer Mannheim Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation |
BR9712197A (pt) * | 1996-10-04 | 1999-08-31 | Merck & Co Inc | Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso. |
DE19719680A1 (de) | 1997-05-09 | 1998-11-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz |
KR100400053B1 (ko) * | 1997-06-11 | 2003-09-29 | 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 | 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제 |
US20010031244A1 (en) * | 1997-06-13 | 2001-10-18 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical aerosol composition |
US6432932B1 (en) | 1997-07-22 | 2002-08-13 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
IL121623A (en) * | 1997-08-26 | 2000-06-29 | Unipharm Ltd | Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid |
US7598246B2 (en) | 1998-04-02 | 2009-10-06 | Mbc Pharma, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US6896871B2 (en) | 1998-04-02 | 2005-05-24 | Mbc Research, Inc. | Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US6750340B2 (en) | 1998-04-02 | 2004-06-15 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
US8586781B2 (en) * | 1998-04-02 | 2013-11-19 | Mbc Pharma, Inc. | Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same |
US6214812B1 (en) * | 1998-04-02 | 2001-04-10 | Mbc Research, Inc. | Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same |
BR9910481A (pt) | 1998-06-11 | 2001-01-09 | Upjohn Co | Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua |
US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
US6984400B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-01-10 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles |
US7008645B2 (en) * | 1998-07-14 | 2006-03-07 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates |
IL125336A0 (en) | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
EP0998932A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EP0998933A1 (de) | 1998-10-09 | 2000-05-10 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation |
US6331533B1 (en) | 1998-11-16 | 2001-12-18 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting dental resorptive lesions |
US7205404B1 (en) * | 1999-03-05 | 2007-04-17 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Phosphorus-containing prodrugs |
PL351674A1 (en) * | 1999-05-21 | 2003-05-19 | Novartis Ag | Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis |
AR024462A1 (es) * | 1999-07-01 | 2002-10-02 | Merck & Co Inc | Tabletas farmaceuticas |
AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
US6468559B1 (en) | 2000-04-28 | 2002-10-22 | Lipocine, Inc. | Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods |
CZ289261B6 (cs) | 2000-07-11 | 2001-12-12 | Léčiva, A.S. | Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby |
US6638920B2 (en) * | 2000-07-21 | 2003-10-28 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses |
GB0029111D0 (en) * | 2000-11-29 | 2001-01-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
CA2434169C (en) * | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
MXPA03008997A (es) * | 2001-04-10 | 2004-02-12 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Composicion de liberacion por impulso temporizado. |
PL366453A1 (en) * | 2001-05-01 | 2005-02-07 | Pfizer Products Inc. | Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency |
BR0209360A (pt) * | 2001-05-02 | 2004-06-08 | Novartis Ag | Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose |
TWI349553B (en) * | 2001-12-21 | 2011-10-01 | Procter & Gamble | Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover |
US20040052843A1 (en) * | 2001-12-24 | 2004-03-18 | Lerner E. Itzhak | Controlled release dosage forms |
CN1620284B (zh) * | 2001-12-24 | 2010-04-28 | 特瓦制药工业有限公司 | 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具 |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US20050176685A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-08-11 | Daifotis Anastasia G. | Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation |
MXPA04009586A (es) * | 2002-05-10 | 2005-01-11 | Hoffmann La Roche | Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis. |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
USRE48890E1 (en) | 2002-05-17 | 2022-01-11 | Celgene Corporation | Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation |
JP3857706B2 (ja) * | 2002-05-17 | 2006-12-13 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用 |
US20040138180A1 (en) * | 2002-10-03 | 2004-07-15 | Barr Laboratories, Inc. | Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof |
US11116782B2 (en) | 2002-10-15 | 2021-09-14 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US8404716B2 (en) | 2002-10-15 | 2013-03-26 | Celgene Corporation | Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine |
US20040097468A1 (en) * | 2002-11-20 | 2004-05-20 | Wimalawansa Sunil J. | Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment |
SI1596870T2 (sl) * | 2002-12-20 | 2011-07-29 | Hoffmann La Roche | Formulacija z visokim odmerkom ibandronata |
US20060210633A1 (en) * | 2003-04-03 | 2006-09-21 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Programmed drug delivery system |
US20060051407A1 (en) * | 2003-06-27 | 2006-03-09 | Yoram Richter | Method of treating ischemia-reperfusion injury |
US10517883B2 (en) * | 2003-06-27 | 2019-12-31 | Zuli Holdings Ltd. | Method of treating acute myocardial infarction |
CA2537812C (en) | 2003-09-26 | 2013-01-22 | Exelixis, Inc. | C-met modulators and method of use |
AU2004275569B2 (en) * | 2003-09-29 | 2011-04-21 | Cipla Limited | Pharmaceutical formulation with improved stability |
US6783772B1 (en) * | 2003-12-12 | 2004-08-31 | Sanjeev Khandelwal | Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium |
US20050181043A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-08-18 | Indranil Nandi | Alendronate salt tablet compositions |
US20050261250A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Merck & Co., Inc., | Compositions and methods for inhibiting bone resorption |
AU2006225117A1 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-21 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations |
CN101198316A (zh) * | 2005-03-17 | 2008-06-11 | 伊兰制药国际有限公司 | 纳米微粒双膦酸盐组合物 |
ATE446742T1 (de) * | 2005-06-09 | 2009-11-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikuläre ebastinformulierungen |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
WO2008020305A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of bisphosphonic acids |
GB0616794D0 (en) | 2006-08-24 | 2006-10-04 | Arrow Int Ltd | Solid dosage form |
CN101522032A (zh) * | 2006-11-21 | 2009-09-02 | 帝国制药美国公司 | 二膦酸吸入制剂及其使用方法 |
US20100179110A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-07-15 | Mostafa Akbarieh | Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D |
US8974801B2 (en) * | 2006-12-21 | 2015-03-10 | Amphastar Pharmaceuticals Inc. | Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate |
ECSP077628A (es) | 2007-05-03 | 2008-12-30 | Smithkline Beechman Corp | Nueva composición farmacéutica |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
US20100034752A1 (en) * | 2008-08-11 | 2010-02-11 | Toru Hibi | Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
EP2210596A1 (en) | 2009-01-22 | 2010-07-28 | Laboratorios Liconsa, S.A. | Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof |
MX2011008554A (es) | 2009-05-19 | 2011-10-06 | Celgene Corp | Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona. |
TWI462739B (zh) | 2010-11-02 | 2014-12-01 | Univ Kaohsiung Medical | Sildenafil-同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途 |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
TW201309650A (zh) | 2011-02-10 | 2013-03-01 | Exelixis Inc | 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物 |
AU2012290089B2 (en) | 2011-08-01 | 2016-09-29 | Mbc Pharma, Inc. | Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates |
CA2861594A1 (en) * | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Celgene Corporation | Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-02-29 | Depuy Int Ltd | Bone filler composition |
US9993427B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-06-12 | Biorest Ltd. | Liposome formulation and manufacture |
US10449210B2 (en) | 2014-02-13 | 2019-10-22 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Prodrug compounds and their uses |
CN106687118A (zh) | 2014-07-02 | 2017-05-17 | 配体药物公司 | 前药化合物及其用途 |
HUE061382T2 (hu) | 2014-08-22 | 2023-06-28 | Celgene Corp | Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva |
EP2992885A3 (en) | 2014-09-02 | 2016-05-18 | Jansfat Biotechnology Co., Ltd. | Method for inhibiting a liver disease |
TWI702962B (zh) | 2016-05-02 | 2020-09-01 | 健脂生物科技股份有限公司 | 治療脂質代謝紊亂的組合物及其方法 |
US10093647B1 (en) | 2017-05-26 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093649B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof |
US10093648B1 (en) | 2017-09-22 | 2018-10-09 | Celgene Corporation | Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof |
US11970482B2 (en) | 2018-01-09 | 2024-04-30 | Ligand Pharmaceuticals Inc. | Acetal compounds and therapeutic uses thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1036368A (en) * | 1963-10-31 | 1966-07-20 | Nat Dairy Prod Corp | Method for the manufacture of lactose-containing tablets |
DE2534391C2 (de) * | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
DE2745083C2 (de) * | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
IT1201087B (it) * | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
US4639338A (en) * | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
US4822609A (en) | 1984-12-21 | 1989-04-18 | The Procter & Gamble Company | Treatment of osteoporosis |
DE3623397A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
IL84731A0 (en) * | 1986-12-19 | 1988-05-31 | Norwich Eaton Pharma | Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them |
EP0275468B1 (de) * | 1986-12-20 | 1991-02-06 | Roche Diagnostics GmbH | Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben |
CA1339805C (en) * | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
US5047246A (en) * | 1988-09-09 | 1991-09-10 | Bristol-Myers Company | Direct compression cyclophosphamide tablet |
JP2525478B2 (ja) * | 1989-03-01 | 1996-08-21 | 帝人株式会社 | 安定性の改良された活性型ビタミンd▲下3▼類固型製剤 |
US5070108A (en) * | 1990-10-12 | 1991-12-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal |
US5358941A (en) * | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
-
1992
- 1992-12-02 US US07/984,399 patent/US5358941A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-11-17 KR KR10-2000-7011455A patent/KR100473750B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 SK SK731-95A patent/SK282100B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 AT AT94901568T patent/ATE196736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 EP EP00202632A patent/EP1051975A1/en not_active Withdrawn
- 1993-11-17 HU HU9501590A patent/HU220604B1/hu unknown
- 1993-11-17 DE DE69329533T patent/DE69329533T2/de not_active Revoked
- 1993-11-17 AU AU56115/94A patent/AU677264C/en not_active Expired
- 1993-11-17 NZ NZ258442A patent/NZ258442A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 PL PL93309245A patent/PL309245A1/xx unknown
- 1993-11-17 PT PT94901568T patent/PT690719E/pt unknown
- 1993-11-17 RU RU95113467A patent/RU2148405C1/ru active
- 1993-11-17 US US08/454,100 patent/US5681590A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 UA UA95062620A patent/UA46701C2/uk unknown
- 1993-11-17 WO PCT/US1993/011172 patent/WO1994012200A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-11-17 KR KR1019950702192A patent/KR100286063B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 RO RO95-01065A patent/RO113429B1/ro unknown
- 1993-11-17 CZ CZ19951346A patent/CZ289966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-17 DK DK94901568T patent/DK0690719T3/da active
- 1993-11-17 EP EP94901568A patent/EP0690719B1/en not_active Revoked
- 1993-11-17 JP JP51323894A patent/JP3365634B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-17 CA CA002149052A patent/CA2149052C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-17 ES ES94901568T patent/ES2150979T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-24 TW TW082109904A patent/TW422707B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-24 IL IL107741A patent/IL107741A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 CN CN93120408A patent/CN1066624C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-12-01 CN CNA2004100488350A patent/CN1554349A/zh active Pending
- 1993-12-01 ZA ZA938979A patent/ZA938979B/xx unknown
- 1993-12-01 MX MX9307569A patent/MX9307569A/es unknown
-
1995
- 1995-05-23 BG BG99663A patent/BG62795B1/bg unknown
- 1995-06-01 NO NO19952184A patent/NO308986B3/no active IP Right Maintenance
- 1995-06-01 FI FI952685A patent/FI113839B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-10-08 US US08/946,849 patent/US5882656A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-08-12 HK HK98109872A patent/HK1009252A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 US US09/141,782 patent/US6090410A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-03-31 CN CNB991047494A patent/CN1160076C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-02 US US09/432,859 patent/US6194004B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-29 GR GR20000402643T patent/GR3034936T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-04 CY CY0100005A patent/CY2236B1/xx unknown
- 2001-06-01 LV LVP-01-89A patent/LV12715B/en unknown
- 2001-09-18 CZ CZ20013367A patent/CZ290197B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-10 JP JP2002108509A patent/JP3854187B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-08-20 JP JP2002239754A patent/JP4267877B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ301047B6 (cs) * | 2000-05-11 | 2009-10-21 | Instytut Farmaceutyczny | Farmaceutický prostredek |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ289966B6 (cs) | Farmaceutický prostředek pro orální podávání | |
EP0756484B1 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
US6692764B2 (en) | Wet granulation formulation for bisphosphonic acids | |
US6517867B2 (en) | Dry mix formulation for bisphosphonic acids | |
HU211497A9 (hu) | Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131117 |