CZ289966B6

CZ289966B6 - Farmaceutický prostředek pro orální podávání

Info

Publication number: CZ289966B6
Application number: CZ19951346A
Authority: CZ
Inventors: Simon R. Bechard; Kenneth A. Kramer; Ashok V. Katdare
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1993-11-17
Publication date: 2002-05-15
Also published as: US5882656A; UA46701C2; NZ258442A; AU677264C; LV12715B; DE69329533D1; PL309245A1; CN1554349A; EP0690719A1; AU677264B2; CN1160076C; DK0690719T3; CA2149052A1; KR100473750B1; ES2150979T3; IL107741A0; CY2236B1; NO952184D0; SK282100B6; US5681590A

Abstract

Farmaceutick prost°edky s obsahem bisfosfonov²ch kyselin a jejich sol , kter se vyr b j p° m²m lisov n m such sm si tabletov ho p° pravku. Tyto farmaceutick prost°edky jsou vhodn k l b poruch zahrnuj c ch metabolismus fosf tu nebo v pn ku, zvl t pak k l b a prevenci chorob zahrnuj c ch ° dnut kost , zvl t osteopor zu, Pagetovu chorobu, zhoubnou hyperkalcin mii a metast zov kostn onemocn n .\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká farmaceutických prostředků s obsahem bisfosfonových kyselin a jejich solí připravených přímým lisováním suché směsi tabletového přípravku.

Dosavadní stav techniky

Ve farmaceutickém průmyslu se používá různých metod pro smísení farmaceutických činidel do tabletových přípravků. Jedním z nejvíce používaných způsobů je granulování za vlhka.

U mnoha bisfosfonových kyselin bylo popsáno jejich využití k léčbě a prevenci onemocnění, k nimž patří kostní resorpce (úbytek kostní hmoty). Názorné příklady lze nalézt v následujících patentech: US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 a v EP 0 252 504. Standardní metody k úpravě bisfosfonových kyselin do tabletových přípravků však vykazují vážné obtíže.

Bisfosfonové kyseliny, nesoucí zásadité skupiny obsahující dusík, mohou vzájemně reagovat zejména s laktózou standardních přípravků, přičemž dochází ke ztrátě barvy, stálosti a úbytku účinnosti. Tato degradace aktivní složky se zvláště prohlubuje v přítomnosti vody a/nebo při zvýšené teplotě. Existují domněnky, že tato vzájemná neslučitelnost je specificky způsobena Maillardovou („hnědnoucí“) reakcí, při které volná aminoskupina bisfosfonové kyseliny reaguje s „glykosidovou“ hydroxylovou skupinou cukru (jako je laktóza), což nevyhnutelně vyvolává vznik hnědě zbarvených degradačních produktů. I když je možné tento problém vyřešit vyloučením laktózy, její použití jako inertního ředícího činidla je obecně žádoucí.

Předkládaný vynález řeší tuto obtíž poskytnutím tabletového přípravku a způsobu jeho výroby, zabraňujícího takovému vzájemnému působení mezi bisfosfonovou kyselinou a laktózou v přípravku. Předkládaný vynález navíc poskytuje také výrobní výhodu, neboť před lisováním vyžaduje pouze smísení složek bez nutnosti jejich granulování nebo přidání vody.

Podstata vynálezu

Tento vynález se zaměřuje na farmaceutické prostředky tvořené bisfosfonovými kyselinami vyráběné pomocí přímého lisování (suché směsi) tabletového přípravku. Tento způsob spočívá v použití směsi bisfosfonové kyseliny a minimálních množství jiných pomocných činidel k úpravě bez přídavku vody. Tabletový přípravek se připravuje tak, že jeho jednotlivé složky jsou před přímým lisováním smíseny bez hydratace (tj. do směsi se nepřidává žádná další voda).

Přesněji uvedeno, toto provedení předkládaného vynálezu se týká tablet, obsahujících jako aktivní složku kyselinu bisfosfonovou. Tablety jsou směsí aktivní složky s:

ředidlem suchým pojivém desintegračním činidlem, a podle volby s jedním či více přídavnými složkami, zvolenými ze skupiny, zahrnující pomocná lisovací činidla, příchutě, prostředky ke zvýraznění chuti a vůně, sladidla a konzervační látky;

lubrikačním činidlem pro dodání kluznosti.

-1 CZ 289966 B6

K výhodným ředicím složkám patří laktóza. Zejména bezvodé laktóze se dává přednost z hlediska plynulé úpravy, i když je možné použít i hydratované, jemně zrněné (rychle tekoucí) laktózy.

Suchým pojivém , kterému se dává přednost, je celulóza a zejména mikrokrystalická celulóza. Mikrokrystalická celulóza je komerčně dostupná pod obchodním názvem „Avicel“ u firmy FMC Corporation.

Desintegračním činidlem může být jeden z několika modifikovaných škrobů nebo modifikovaných celulózových polymerů; přednost se dává zvláště zesítěné sodné soli karmelózy. Zesítěná sodná sůl kramelózy NF (označení nehořlavé látky) typu A je komerčně dostupná pod obchodním názvem „Ac-di-sol“.

Kluzným (lubrikačním) činidlem, kterému se dává přednost, je stearát hořečnatý.

K příkladům bisfosfonových kyselin, které mohou být v tomto vynálezu použity jako aktivní složky, patří:

4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina; N-methyl-4-amino-l-hydroxybutyliden-l ,1-bisfosfonová kyselina; 4-(N,N-dimethylamino)-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina; 3-amino-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina;

3- (N,N-dimethylamino)-l-hydroxypropyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina; l-hydroxy-3-(N-methyl-N-pentylamino)propyliden-l, 1-bisfosfonová kyselina; l-hydroxy-2-(3-pyridyl)ethyliden-l,1-bisfosfonová kyselina; a

4- (hydroxymethylen-l, l-bisfosfonát)piperidin;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

Způsoby výroby bisfosfonových kyselin je možné najít například v US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 a v EP 0 252 504. Konkrétně způsoby výroby 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové kyseliny a trihydrátu sodné soli 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové kyseliny lze nalézt v US 4 407 761 a 4 922 077.

V předkládaném vynálezu mohou být použity také farmaceuticky přijatelné soli bisfosfonových kyselin. K příkladům zásaditých solí bisfosfonových kyselin amonné soli, soli alkalického kovu, např. draselné a sodné (mono-, di- a trisodné) soli (kterým se dává přednost), soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými bázemi, jako jsou soli dicyklohexyl-aminu či N-methyl-D-glukamin, a soli odvozené od aminokyselin jako argininu, lysinu a podobně. Přednost se dává netoxickým, fyziologicky přijatelným solím. Soli mohou být připravovány metodami známými v oboru, popsanými například v US 4 922 077.

V předkládaném vynálezu je výhodné, aby bisfosfonovou kyselinou byla kyselina 4-amino-lhydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonová. Ještě lépe je bisfosfonovou kyselinou sodná sůl kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové, nejlépe trihydrát (mono) sodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l, 1-bisfosfonové.

Přímo lisovaný farmaceutický prostředek pro orální podávání, jako jsou tablety, obsahující kyselinu bisfosfonovou, obsahuje 0,5 až 40 hmotnostních % kyseliny bisfosfonové jako aktivní složky; a 60 až 99,5 hmotnostních % bezvodých pomocných činidel k úpravě. Přesněji jsou těmito pomocnými činidly ředidlo, suché pojivo, desintegrační činidlo a kluzná látka. K pomocným činidlům, kterým se dává přednost, patří: bezvodá laktóza nebo hydratovaná, jemně zrněná (lychle tekoucí) laktóza; mikrokrystalická celulóza; zesítěná sodná sůl karmelózy a stearát hořečnatý.

-2CZ 289966 B6

Výhodný farmaceutický prostředek obsahuje 0,5 až 40 hmotnostních % bisfosfonové kyseliny jako aktivní složky; 10 až 80 hmotnostních % bezvodé laktózy nebo hydratované, jemně zrněné laktózy; 5 až 50 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy a 0,1 až 5 hmotnostních % stearátu hořečnatého.

Farmaceutický prostředek, kterému se dává přednost, je obecně ve formě tablet. Čistá hmotnost tablet může činit například 50 mg až 1,0 g, s výhodou 100 až 500 mg a nejlépe 200 až 300 mg.

Ještě výhodněji obsahují farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu: 0,5 až 25 hmotnostních % bisfosfonové kyseliny, zvolené z kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden1,1-bisfosfonové a trihydrátu její sodné soli; 30 až 70 hmotnostních % bezvodé laktózy nebo hydratované jemně laktózy; 30 až 50 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; asi 0,5 až 5,0 hmotnostních % zesítěné sodné soli karmelózy a 0,1 až 2 hmotnostní % stearátu hořečnatého.

Zvláštní přednost se dává farmaceutickým prostředkům s obsahem od 1 do 25 hmotnostních % aktivní složky; 35 až 45 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy, 0,5 až 2,0 hmotnostního % zesítěné sodné solí karmelózy; 0,1 až 1,0 hmotnostního % stearátu hořečnatého; a zbytek do 100 % hmotnostních je tvořen bezvodou laktózou.

Farmaceutické prostředky s předpokládaným komerčním využitím, kterým se dává přednost, jsou následující.

Tablety o obsahu 2,5 mg volné kyseliny:

1,63 hmotnostního % trihydrátu monosodné solí kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, 56,78 hmotnostního % bezvodé laktózy; 40 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; 1 hmotnostní % zesítěné sodné soli karmelózy 0,5 hmotnostního % stearátu hořečnatého.

Tablety o obsahu 5 mg volné kyseliny:

3,25 hmotnostního % trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, 55,25 hmotnostního % bezvodé laktózy; 40 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; 1 hmotnostní % zesítěné sodné soli karmelózy 0,5 hmotnostního % stearátu hořečnatého.

Tablety o obsahu 25 mg volné kyseliny:

16,4 hmotnostního % trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, 42,1 hmotnostního % bezvodé laktózy; 40 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; 1 hmotnostní % zesítěné sodné soli karmelózy 0,5 hmotnostního % stearátu hořečnatého.

Tablety o obsahu 50 mg volné kyseliny:

21,80 hmotnostního % trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové, 36,70 hmotnostního % bezvodé laktózy; 40 hmotnostních % mikrokrystalické celulózy; 1 hmotnostní % zesítěné sodné soli karmelózy 0,5 hmotnostního % stearátu hořečnatého.

Farmaceutické prostředky ve formě tablet podle tohoto vynálezu mohou také obsahovat jednu nebo více přídavných složek, které mohou být zvoleny z široké škály pomocných látek, uplatňujících se při farmaceutické úpravě prostředků. Podle požadovaných vlastností tablety může být zvoleno jakékoli množství přísad, ať samotných, nebo ve vzájemné kombinaci, a to v závislosti na jejich známé využitelnosti k přípravě tabletových prostředků. Mezi takové

-3CZ 289966 B6 patří, bez omezení, ředicí látky, látky napomáhající lisování, desintegrační činidla, lubrikační činidla (kluzné látky), pojivá, příchutě, prostředky ke zvýraznění chuti a vůně, sladidla a konzervační látky.

Výraz „tableta“ tak, jak je zde používán, zahrnuje lisované farmaceutické dávkovači prostředky všech tvarů a velikostí, jak potažené (obalené), tak i nepotažené (neobalené). K látkám, které mohou být použity k potahování tablet, patří hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničitý, talek, sladidla a barviva.

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu jsou vhodné k terapeutické nebo profylaktické léčbě poruch metabolismu vápníku nebo fosfátu a s nimi spojených onemocnění. Tyto choroby lze rozdělit do dvou skupin:

1. Nesprávné (ektopické) ukládání vápenatých solí, zvláště fosforečnanu vápenatého, patologické tvrdnutí tkání a kostní malformace.

2. Stavy, které mohou mít užitek z kostní resorpce (úbytku kostní hmoty). Snížení kostní resorpce by mohlo zlepšit rovnováhu mezi resorpcí a přírůstkem, snižovat kostní ztrátu nebo vyvolat kostní nárůst. Snížení kostní resorpce může zmírnit bolest, spojenou s osteolytickými lezemi a snížit výskyt a/nebo nárůst těchto leží (poškození, způsobených řídnutím kostí).

K takovým chorobám patří: osteoporóza neboli řídnutí kostí (zahrnující nedostatek estrogenu, nehybnost, indukci glukokortikoidy a senilní osteoporózu), osteodystrofie, Pagetova choroba, myositis ossificans, Bechtěrevova choroba, maligní (zhoubná) hyperkalcinémie, metastatická kostní choroba, peridonatální onemocnění (ozubice), cholelithiáza (žlučové kameny), nefrolithiáza (ledvinové kaménky), močové kameny, tvrdnutí tepen (skleróza), artritida, bursitida (zánět tíhového váčku), neuritida (zánět nervů) a tetanie.

Zvýšená kostní resorpce může být doprovázena patologicky zvýšenými koncentracemi vápníku a fosfátu v plazmě, které lze zmírnit použitím těchto farmaceutických prostředků.

Následující příklady jsou k dokreslení předkládaného vynálezu a neměly by být chápány jako omezení rozsahu nebo charakteru vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 5 mg

složky	na tabletu	na 4000 tablet
aktivní složka (trihydrát sodné soli)	6,55 mg	26,2 g
bezvodá laktóza, NF (nehořlavá)	110,45 mg	441,8 g
mikrokrystalická celulóza, NF	80,00 mg	320,0 g
stearát hořečnatý nezmitý pudr NF	1,00 mg	4,0 g
zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A	2,00 mg	8,0 g

Aktivní složka (odpovídající 5 mg bezvodé volné kyseliny v 1 tabletě) byla po dobu 5 minut a rychlostí 20 otáček za minutu předem smísena ve šnekové mísičce s 1/3 mikrokrystalické celulózy NF a 1/2 bezvodé laktózy NF. Ktéto předběžné směsi byly přidány zbývající 2/3 mikrokrystalické celulózy NF a zbývající 1/2 bezvodé laktózy NF. Celá směs byla opět míchána 10 minut rychlostí 20 otáček za minutu.

-4CZ 289966 B6

K míchané sypké směsi byla přidána zesítěná sodná sůl karmelózy a míchána 5 minut rychlostí 20 otáček za minutu. Nakonec byl ke směsi přidán stearát hořečnatý, přesátý přes síto o velikosti 90 (ok na délkový palec) a směs byla míchána dalších 5 minut rychlostí 20 otáček za minutu. Lubrikovaná směs byla lisována do tablet, obsahujících 5 mg aktivní složky.

Příklad 2

Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 2,5 mg

složky	na tabletu
aktivní složka (trihydrát sodné soli) bezvodá laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF stearát hořečnatý nezmitý pudr NF zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A	3,26 mg 113,74 mg 80,00 mg 1,00 mg 2,00 mg

Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.

Příklad 3

Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 10,0 mg

složky	na tabletu
aktivní složka (trihydrát sodné soli) bezvodá laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF stearát hořečnatý nezmitý pudr NF zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A	13,05 mg 103,95 mg 80,00 mg 1,00 mg 2,00 mg

Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.

Příklad 4

Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 40,0 mg

složky	na tabletu
aktivní složka (trihydrát sodné soli) bezvodá laktóza, NF mikrokrystalická celulóza, NF stearát hořečnatý nezmitý pudrNF zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A	51,21 mg 64,79 mg 80,00 mg 1,00 mg 2,00 mg

Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.

-5CZ 289966 B6

Příklad 5

Tableta 4—amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 25 mg

složky	na tabletu	na 4000 tablet
aktivní složka (trihydrát sodné soli)	32,75 mg	131,0 g
bezvodá laktóza, NF	84,25 mg	337,0 g
mikrokrystalická celulóza, NF	80,00 mg	320,0 g
stearát hořečnatý nezmitý pudr NF	1,00 mg	4,0 g
zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A	2,00 mg	8,0 g

Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.

Příklad 6

Tableta 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové kyseliny o síle 50 mg

složky	na tabletu	na 4000 tablet
aktivní složka (trihydrát sodné soli)	65,50 mg	163,75 g
bezvodá laktóza, NF	110,00 mg	275,0 g
mikrokrystalická celulóza, NF	20,00 mg	300,0 g
stearát hořečnatý nezmitý pudr NF	1,50 mg	3,75 g
zesítěná sodná sůl karmelózy NF typu A	3,00 mg	7,5 g

Tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1.

Příklad 7

Studie stability

Tabletované přípravky aktivní složky (odpovídající 5 mg bezvodé volné kyseliny 4-amino-lhydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové v 1 tabletě) byly připraveny v různých podmínkách as odlišnými pomocnými látkami. Přímo lisované tablety byly připraveny postupem podle Příkladu 1 a za vlhka granulované tablety byly připraveny metodou popsanou níže. Tablety byly použity ke studiu stability v podmínkách na nezakryté misce při 40 °C a 75 % relativní vlhkosti. Zjištěny byly následujíc skutečnosti:

1. U přípravků, vyráběných granulací za vlhka a obsahujících bezvodou laktózu, dochází k odbarvení tablety během čtyř týdnů.

2. U přípravků, vyráběných granulací za vlhka a obsahujících hydratovanou laktózu, dochází k odbarvení tablety během čtyř týdnů.

3. U přípravků, vyráběných jako přímo lisovaný přípravek (ze suché směsi), nedošlo k odbarvení tablety ani po 4 týdnech. Stanovení aktivní složky potvrdilo, že během stejného časového údobí nedošlo k žádné ztrátě účinku nebo k tvorbě degradačních produktů. Tabulka I ukazuje znaky stability přímo lisovaného přípravku ve srovnání s přípravkem granulovaným za vlhka.

-6CZ 289966 B6

Tabulka I

Údaje o zkouškách stability 5 miligramové série během 3 měsíců (a) Přímé lisování podmínky stanovení, % výchozího stavu nezakrytá miska HDPE / CRC láhev

	sloučenina	adukt	MK-0217	adukt
40 °C	101,2 %	—	99,8 %	-
40 °C / 75 % r. vlhk.	102,9 %	—	98,5 %	-
			100,9%*	-
60 °C	100,6%	-	101,3%	-
lab.t./90 % r. vlhk.	103,5%	-	102,1 %	-

* hodnota dvojího stanovení (b) granulace za vlhka

podmínky stanovení, % výchozího stavu
	nezakrytá miska	HDPE/CRC láhev
	sloučenina	adukt	MK-0217	adukt
40 °C	99,7 %	—	97,0 %	-
			100,0%**	-
40 °C / 75 % r. vlhk.	84,1 %	15,9%	94,6 %	5,6 %
			99,7 %**	-
60 °C	92,6 %	stopy***	94,3 %	stopy***
			94,6 %**	stopy
lab.t./90 % r. vlhk.	101,4%	-	100,4%	-
			99,4 %	-

** s vysoušecím prostředkem *** Stopy znamenají, že lze stanovit pík adiční sloučeniny (aduktu) ~5 %, ale nelze ho za podmínek pokusu kvantifikovat.

sloučenina = 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonová kyselina

Postup pro granulaci tablet za vlhka

1. Bezvodá laktóza, alendronát sodný a mikrokrystalická celulóza byly smíseny na mísičce o vhodné velikosti.

2. Směs byla protlačena sítem o velikosti ok č. 30 a znovu byla rozmíchána během dalšího časového úseku.

3. Práškovitá směs byla granulována příslušným množstvím vody až dokud nedošlo kjejímu spékání.

4. Mokrá hmota byla přelita přes síto o velikosti ok č. 5.

5. Vlhký granulát o dané velikosti částic byl sušen v přetlakové vzduchové sušičce při 40 až 50 °C až do doby, než ztráta vzniklá sušením činila méně než 2 % při 105 °C.

6. Suchý granulát byl upraven na požadovanou velikost průchodem přes vhodné síto.

7. Suchý granulát o dané velikosti byl smísen se sodnou kroskarmelózou a poté se stearátem horečnatým.

8. Tablety byly lisovány za použití uvedeného granulátu.

Zatímco výše uvedené technické podmínky vytyčují principy tohoto vynálezu, spolu s příklady, které jsou zde uvedeny kjeho dokreslení, je zřejmé, že jeho praktické provádění zahrnuje všechny případné varianty, úpravy, modifikace, vyškrtnutí nebo přidání pochodů a popisů zde podaných, patřících do rozsahu následujících nároků a jejich ekvivalentů.

PATENTOVÉ NÁROKY

Claims

1. Farmaceutický prostředek pro orální podávání, vyznačující se tím, že obsahuje 0,5 až 40 % hmotnostních kyseliny 4—amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové nebo její farmaceuticky přijatelné soli a od 60 do 99,5 % hmotnostních pomocných látek zahrnujících ředidlo zvolené zbezvodé laktózy nebo hydratované jemně zrněné laktózy, suché pojivo, desintegrační činidlo a kluznou látku.

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že pomocné látky jsou zvoleny zbezvodé laktózy nebo hydratované jemně zrněné laktózy; mikrokrystalické celulózy; sodné kroskarmelózy; a stearanu hořečnatého.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje

0,5 až 40% hmotnostních kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

10 až 80 % hmotnostních bezvodé laktózy nebo hydratované jemně zrněné laktózy;

5 až 50 % hmotnostních sodné kroskarmelózy; a

0,1 až 5 % hmotnostních stearanu hořečnatého.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje

0,5 až 25 % hmotnostních kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové nebo její farmaceuticky přijatelné soli;

30 až 50 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy;

0,5 až 5 % hmotnostních sodné kroskarmelózy;

0,1 až 2 % hmotnostní stearanu hořečnatého; přičemž zbytek do 100 % hmotnostních je tvořen bezvodou laktózou nebo hydratovanou jemně změnou laktózou.

5. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž 4, vyznačující se tím, že aktivní složkou je trihydrát monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,l-bisfosfonové.

6. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků laž 5, vyznačující se tím, že ředidlem je bezvodá laktóza.

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje

1 až 25 % hmotnostních trihydrátu monosodné soli kyseliny 4-amino-l-hydroxybutyliden-l,lbisfosfonové,

35 až 45 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy;

-8CZ 289966 B6

0,5 až 2 % hmotnostních sodné kroskarmelózy;

0,1 až 1% hmotnostní stearanu hořečnatého; a zbytek do 100% hmotnostních je tvořen bezvodou laktózou.

8. Farmaceutický prostředek podle některého z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.