NO308986B3 - Fremgangsmate for fremstilling av en tablett inneholdende som aktiv bestanddel et basisk nitrogenholdig bisfosfonat og farmasoytisk preparat - Google Patents

Fremgangsmate for fremstilling av en tablett inneholdende som aktiv bestanddel et basisk nitrogenholdig bisfosfonat og farmasoytisk preparat Download PDF

Info

Publication number
NO308986B3
NO308986B3 NO19952184A NO952184A NO308986B3 NO 308986 B3 NO308986 B3 NO 308986B3 NO 19952184 A NO19952184 A NO 19952184A NO 952184 A NO952184 A NO 952184A NO 308986 B3 NO308986 B3 NO 308986B3
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
weight
bisphosphonic acid
amino
tablet
active ingredient
Prior art date
Application number
NO19952184A
Other languages
English (en)
Other versions
NO952184L (no
NO308986B1 (no
NO952184D0 (no
Inventor
Ashok V Katdare
Simon R Bechard
Kenneth A Kramer
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25530524&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO308986(B3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of NO952184L publication Critical patent/NO952184L/no
Publication of NO952184D0 publication Critical patent/NO952184D0/no
Publication of NO308986B1 publication Critical patent/NO308986B1/no
Publication of NO308986B3 publication Critical patent/NO308986B3/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Den farmasøytiske industri anvender forskjellige metoder for å sammensette farmasøy-tiske midler i tablettformuleringer. I særdeleshet er våtgranulering en av de mest rådende metoder.
Et uttall av bisfosfonsyrer er blitt beskrevet å være anvendbare ved behandling og forhindring av sykdommer innbefattende benresorpsjon. Representative eksempler kan finnes i følgende US patentskrift nr. 3 962 432; US patentskrift nr. 4 054 598; US patentskrift nr. 4 267 108; US patentskrift nr. 4 327 039; US patentskrift nr. 4 621 077; US patentskrift nr. 4 624 947; US patentskrift nr. 4 746 654; US patentskrift nr. 4 922 077; og EPO patentpublika-sjon nr. 0 252 504. Standardmetoder for tablettformulering av bisfosfonsyrer lider imidlertid av alvorlige vanskeligheter.
I særdeleshet kan bisfosfonsyrer som bærer en basisk nitrogenholdig funksjonalitet inter-agere med laktosen i standardformuleringer resulterende i misfarging, ustabilitet og styrketap. Denne nedbrytning av den aktive bestanddel er særlig uttalt i nærvær av vann og/eller forhøyet temperatur. Det spekuleres på om denne uforenlighet spesifikt skyldes Maillard (eller "bru-nings")-reaksjonen hvori den frie aminogruppe av bisfosfonsyren reagerer med den "glykosi-diske" hydroksylgruppe av et sukker (slik som laktose), som sluttelig resulterer i dannelsen av brunpigmenterte nedbrytningsprodukter. Selv om dette problemet kan unngås ved eliminering av laktose, er anvendelse av laktose som et inert fortynningsmiddel generelt ønskelig.
Foreliggende oppfinnelse løser dette problemet ved å tilveiebringe en fremgangsmåte som unngår slik interaksjon mellom bisfosfonsyren og laktosen i formuleringen. I tillegg tilveie-bringer også foreliggende oppfinnelse en prosessfordel, da den bare krever blanding av bestand-delene uten granulering eller tilsetning av vann før sammenpressing.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en tablett inneholdende som aktiv bestanddel 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som er kjennetegnet ved at den omfatter dannelse av en blanding av den aktive bestanddel med: et fortynningsmiddel som er vandig, hurtigstrømmende laktose, et tørt bindemiddel, et oppbrytende middel, og eventuelt én eller flere ytterligere bestanddeler valgt fra gruppen bestående av; sammenpressingshjelpestoffer, smaksgivende midler, smaksforøkere, søtningsmidler og konserveringsmidler; smøring av blandingen med magnesiumstearat; og direkte sammenpressing av den resulterende smurte blanding til en ønsket tablettform.
Et foretrukket tørt bindemiddel er cellulose. I særdeleshet er mikrokrystallinsk cellulose foretrukket. Mikrokrystallinsk cellulose er tilgjengelig kommersielt under varemerket "Avicel" fra FMC Corporation.
Det oppbrytende middel kan være én av flere modifiserte stivelser eller modifiserte cellu-losepolymerer, i særdeleshet er crosscarmellosenatrium foretrukket. Crosscarmellosenatrium NF, type A, er kommersielt tilgjengelig under varemerket "Ac-di-sol".
Foretrukne smøremidler innbefatter magnesiumstearat.
Metoder for fremstilling av bisfosfonsyrer kan finnes i for eksempel US patentskrift nr.
3 962 432; US patentskrift nr. 4 054 598; US patentskrift nr. 4 267 108; US patentskrift nr. 4 327 039; US patentskrift nr. 4 407 761; US patentskrift nr. 4 621 077; US patentskrift nr. 4 624 947; US patentskrift nr. 4 746 654; US patentskrift nr. 4 922 077; og EPO patentpublika-sjon nr. 0 252 504. I særdeleshet kan metoder for fremstilling av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1 -bisfosfonsyre og 4- amino-1 -hydroksybuty liden-1,1 -bisfosfonsyremononalriumsalttrihydrat finnes i US patentskrift nr. 4 407 761 og US patentskrift nr. 4 922 077.
De farmasøytiske akseptable salter av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre kan også anvendes i foreliggende oppfinnelse. Eksempler på basesalter av bisfosfonsyrer innbefatter ammoniumsalter, alkalimetallsalter slik som kalium- og natrium(innbefattende mono-, di- og trinatrium)-salter (som er foretrukne), jordalkalimetallsalter slik som kalsium- og magnesiumsalter, salter med organiske baser slik som disykloheksylaminsalter, N-metyl-D-glukamin og salter med aminosyrer slik som arginin, lysin osv. De ikke-toksiske, fysiologisk akseptable salter er foretrukne. Saltene kan fremstilles ved metoder kjent innen faget, slik som for eksempel i US patentskrift nr. 4 922 077.
I foreliggende oppfinnelse er bisfosfonsyren 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,l-bisfosfonsyre. Mer foretrukket er det at bisfosfonsyren er et natriumsalt av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,l-bisfosfonsyre, i særdeleshet 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,l-bisfosfonsyremononatriumsalttrihydrat.
En annen utførelsesform av foreliggende oppfinnelse er en tablett inneholdende som aktiv bestanddel 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kjennetegnet ved at tabletten er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.
Generelt omfatter disse tablettene på vektbasis ca. 0,5-40 vekt% av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv bestanddel; og fra ca. 60 til 99,5 vekt% av bearbeidelseshjelpestoffer, uten noe vann tilsatt. Nærmere bestemt er bearbeidelseshjelpestoffene et fortynningsmiddel, et tørt bindemiddel, et oppbrytende middel og et smøremiddel. Foretrukne bearbeidelseshjelpestoffer innbefatter; vandig, hurtigstrømmende laktose; mikrokrystallinsk cellulose; crosscarmellosenatrium; og magnesiumstearat.
Foretrukne tabletter omfatter ca. 0,5-40 vekt% av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som aktiv bestanddel; ca. 10-80 vekt% vandig, hurtigstrømmende laktose; ca. 5-50 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; ca. 0,5-10 vekt% crosscarmellosenatrium; og ca. 0,1-5 vekt% magnesiumstearat.
Tablettene kan for eksempel være fra 50 mg til 1,0 g i nettovekt, fortrinnsvis 100-500 mg nettovekt, og helst 200-300 mg nettovekt.
Mer foretrukne tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter: ca. 0,5-25 vekt% av 4-amino-l-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; ca. 30-70 vekt% vandig, hurtigstrømmende laktose ; ca. 30-50 vekt% mikrokrystallinske cellulose; ca. 0,5-5 vekt% crosscarmellosenatrium; og ca. 0,1-2 vekt% magnesiumstearat.
Foretrukne tabletter man forestiller seg for kommersiell utvikling, er som følger.
Tabletter med 2,5 mg styrke av fri syre:
ca. 1,63 vekt% 4-arnmo-l-hydroksybutyliden-l,l-bisfosfonsyremononatirumsalttirhydrat; ca. 56,87 vekt% laktose; ca. 40 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; ca. 1 vekt% crosscarmellosenatrium; og ca. 0,5 vekt% magnesiumstearat.
Tabletter med 5 mg styrke av fri syre:
ca. 3,25 vekt% 4-ammc-l-hydroksybutyliden-l,l-bisfosfomyremononatiriunsalttirhydrat; ca. 55,25 vekt% laktose; ca. 40 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; ca. 1 vekt% crosscarmellosenatrium; og ca. 0,5 vekt% magnesiumstearat.
Tabletter med 25 mg styrke av fri syre:
ca. 16,4 vekt% 4-ammo-l-hydroksybutyliden-M ca. 42,1 vekt% laktose; ca. 40 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; ca. 1 vekt% crosscarmellosenatrium; og ca. 0,5 vekt% magnesiumstearat.
Tabletter med 50 mg styrke av fri syre:
ca, 21,8 vekt% 4-amino-l-hydroksybutyliden-l,l-bisfosfoiisyremononatri ca. 36,7 vekt% laktose; ca. 40 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; ca. 1 vekt% crosscarmellosenatrium; og ca. 0,5 vekt% magnesiumstearat.
Oppfinnelsen gjelder således en tablett som er laget ved direkte kompresjon, kjennetegnet ved at den omfatter på vektbasis 0,5-40 vekt% av en aktiv bestanddel
4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og fra 60 til 99,5 vekt% av eksipienser bestående hovedsakelig av: vandig, hurtigstrømmende laktose; mikrokrystallinsk cellulose; crosscarmellosenatrium og magnesiumstearat.
Den gjelder også en tablett og som er laget ved direkte kompresjon, kjennetegnet ved at den omfatter på vektbasis 0,5-40 vekt% av en aktiv bestanddel 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 10-80 vekt% vandig, hurtigstrømmende laktose, 5-50 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; 0,5-10 vekt% crosscarmellosenatrium; og 0,1-5 vekt% magnesiumstearat.
I tillegg gjelder oppfinnelsen en tablett som er laget ved direkte kompresjon kjennetegnet ved at den omfatter fra 0,5-40 vekt% av 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og fra 60-99,5 vekt% av eksipiensen, hvilke eksipienser omfatter et fortynningsmiddel som er vandig Fast Flo laktose, et bindemiddel, et oppbrytende middel og magnesiumstearat.
Tablettene ifølge oppfinnelsen kan også inneholde én eller flere ytterligere formuleringsbestanddeler som kan velges fra et vidt utall av eksipienser kjent innen det farmasøytiske formuleringsfag. I henhold til de ønskede egenskaper til tabletter kan ethvert antall bestanddeler velges, alene eller i kombinasjon, basert på deres kjente anvendelser ved fremstilling av tablettpreparater. Slike bestanddeler innbefatter, men er ikke begrenset til, fortyn-ningsmidler, sammenpressingshjelpestoffer, oppbrytende midler, smøremidler, bindemidler, smaksgivende midler, smaksforøkere, søtningsmidler og konserveringsmidler.
Uttrykket "tablett" som anvendt her, er beregnet på å omfatte sammenpressede farmasøy-tiske doseringsformuleringer av alle former og størrelser, enten belagt eller ubelagt. Substanser som kan anvendes for belegging, innbefatter hydroksypropylmetylceilulose, hydroksy-propylcellulose, titandioksid, talkum, søtningsmidler og fargestoffer.
Tablettene ifølge oppfinnelsen er anvendbare ved terapeutisk eller profylaktisk behandling av sykdommer innen kalsium- eller fosfatmetabolismen og assosierte sykdommer. Disse sykdommer kan oppdeles i to kategorier: 1. Unormale (ektopiske) avsetninger av kalsiumsalter, for det meste kalsiumfosfat, patologisk hardning av vev og benmisdannelser. 2. Tilstander som kan høste fordel av en reduksjon i benresorpsjon. En reduksjon i benresorpsjon vil forbedre balansen mellom resorpsjon og dannelse, redusere bentap eller resultere i benøkning. En reduksjon i benresorpsjon kan endre smerten assosiert med osteolytiske lesjoner og redusere forekomsten og/eller veksten av disse lesjoner.
Disse sykdommer innbefatter: osteoporose (innbefattende østrogenmangel, immobilise-ring, glukokortikoidfremkalt og senil), osteodystrofi, Pagets sykdom, myositis ossificans, Bechterews sykdom, ondartet hyperkalsemi, metastatisk bensykdom, periodontal sykdom, chole-lithiasis, nephrolithiasis, urolithiasis, urincalculus, hardning av arteriene (sklerose), artritt, bursitt, neuritt og tetani.
Forøkt benresorpsjon kan ledsages av patologisk høye kalsium- og fosfatkonsentrasjoner i plasma, hvilke vil kunne lindres ved anvendelse av foreliggende farmasøytiske preparater.
De etterfølgende eksempler er gitt med det formål å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Prosedyre for fremstilling av tabletter med 5 mg styrke av 4- amino- l- hvdroksvbutvliden- l. l-bisfosfonsvre
Den aktive bestanddel (ekvivalent med 5 mg vannfri, fri syre pr. tablett) ble forblandet med en tredjedel av den mikrokrystallinske cellulose NF og halvparten av den vannfrie laktose NF i en bomblander i 5 minutter ved 20 omdreininger pr. minutt. Til forblandingen ble det tilsatt de gjenværende to tredjedeler av den mikrokrystallinske cellulose NF og den gjenværende halv-part av den vannfrie laktose NF. Dette ble blandet i 10 minutter ved 20 omdreininger pr. minutt. Crosscarmellosenatrium ble tilsatt til de blandede pulvere og ble blandet i 5 minutter ved 20 omdreininger pr. minutt. Sluttelig ble magnesiumstearat tilsatt til blandingen ved føring gjennom en 90 mesh sikt og ble blandet ytterligere i 5 minutter ved 20 omdreininger pr. minutt. Den smurte blanding ble presset under dannelse av tabletter med 5 mg aktiv bestanddel.
Eksempel 2
Prosedyre for fremstilling av tabletter med 2. 5 mg styrke av 4- amino- l- hvdroksvbutvliden- l. l-bisfosfons<y>re
Tablettene ble fremstilt under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1.
Eksempel 3
Prosedyre for fremstilling av tabletter med 10, 0 mg styrke av 4- amino- l- hvdroksvbutvliden- l. l-bisfosfonsvre
Tablettene ble fremstilt under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1.
Eksempel 4
Prosedyre for fremstilling av tabletter med 40. Q mg styrke av 4- amino- l- hydroksvbutvliden- l. l-bisfosfonsyre
Tablettene ble fremstilt under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1.
Eksempel 5
Prosedyre for fremstilling av tabletter med 25 mg styrke av 4- amino- l- hvdroksvbutvliden- l. l-bisfosfonsvre
Tablettene ble fremstilt under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1.
Eksempel 6
Prosedyre for fremstilling av tabletter med 50 mg styrke av 4- amino- l- hvdroksvbutyliden- l, l-bisfosfonsvre
Tablettene ble fremstilt under anvendelse av prosedyren ifølge eksempel 1.
Eksempel 7
Stabilitetsstudier
Tablettformuleringer av den aktive bestanddel (ekvivalent med 5 mg vannfri, fri 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre pr. tablett) ble fremstilt under forskjellige betingelser med forskjellige eksipienser. De direkte sammenpressingstabletter ble fremstilt i henhold til prosedyren ifølge eksempel 1, og våtgranulerte tabletter ble fremstilt i henhold til prosedyren angitt nedenfor. Tablettene ble underkastet stabilitetsstudier under åpne skålbetingelser ved 40 °C/75 % relativ fuktighet. Følgende observasjoner ble observert:
1. Tablettmisfarging oppstod innen 2 uker i formuleringer som ble fremstilt ved våtgranulering og inneholdt vannfri laktose. 2. Tablettmisfarging oppstod innen 4 uker i formuleringer som ble fremstilt ved våtgranulering og inneholdt vandig laktose. 3. Det var ingen tablettmisfarging etter 4 uker i formuleringer som ble fremstilt som en direkte sammenpressings(tørrblanding)formulering. Undersøkelser av den aktive bestanddel bekreftet at det ikke var noe tap av styrke eller dannelse av nedbrytningsprodukter over den samme periode. Tabell I viser stabilitetskarakteristikkene for den direkte sammenpressings- formulering sammenlignet med en våtgranulert formulering.
cpd= 4-amino-1 -hydroksybutyliden-1,1 -bisfosfonsyre
Prosess for våtgranuleringstabletter
1) Vannfri laktose, alendronatnatrium og mikrokrystallinsk cellulose ble blandet i en blander av egnet størrelse. 2) Blandingen ble forsert gjennom mesh nr. 30, etterfulgt av reblanding i et ytterligere tidsrom. 3) Pulverblandingen ble granulert med en tilstrekkelig mengde vann inntil klump-dannelse oppstod.
4) Den måte masse ble ført gjennom en sikt nr. 5.
5) Den våtsiktede granulering ble tørket i en drevet lufttørker ved 40-50 °C inntil tapet ved tørking var mindre enn 2 % ved 105 °C.
6) Tørrgranuleringen ble siktet gjennom en egnet sikt.
7) Den tørre, siktede granulering ble blandet med crosscarmellosenatrium, etterfulgt av magnesiumstearat. 8) Tabletter ble sammenpresset under anvendelse av den merkede granulering.

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablett inneholdende som aktiv bestanddel 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter dannelse av en blanding av den aktive bestanddel med: et fortynningsmiddel som er vandig, hurtigstrømmende laktose, et tørt bindemiddel, et oppbrytende middel, og eventuelt én eller flere ytterligere bestanddeler valgt fra gruppen bestående av; sammenpressingshjelpestoffer, smaksgivende midler, smaksforøkere, søtningsmidler og konserveringsmidler; smøring av blandingen med magnesiumstearat; og direkte sammenpressing av den resulterende smurte blanding til en ønsket tablettform.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive bestanddel er: 4-amino-1 -hyrdoksybutyliden-1,1 -bisfosfonsyre-mononatriunisalttirhydrat.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det tørre bindemiddel er mikrokrystallinsk cellulose.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det oppbrytende middel er valgt fra gruppen bestående av modifisert stivelse, modifisert cellulosepolymer og crosscarmellosenatrium, eller en kombinasjon derav.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det oppbrytende middel er crosscarmellosenatrium.
6. En tablett inneholdende som aktiv bestanddel 4-amino-1 -hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tabletten er fremstilt ved fremgangsmåten ifølge krav 1.
7. En tablett som er laget ved direkte kompresjon, karakterisert ved at den omfatter på vektbasis 0,5-40 vekt% av en aktiv bestanddel 4-amino-l-hydroksybutyliden-l, 1-bisfosfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og fra 60 til 99,5 vekt% av eksipienser bestående hovedsakelig av: vandig, hurtigstrømmende laktose; mikrokrystallinsk cellulose; crosscarmellosenatrium og magnesiumstearat.
8. En tablett og som er laget ved direkte kompresjon, karakterisert ved at den omfatter på vektbasis 0,5-40 vekt% av en aktiv bestanddel 4-amino-1-hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav; 10-80 vekt% vandig, hurtigstrømmende laktose, 5-50 vekt% mikrokrystallinsk cellulose; 0,5-10 vekt% crosscarmellosenatrium; og 0,1-5 vekt% magnesiumstearat.
9. En tablett ifølge krav 8, karakterisert ved at den omfatter 0,5-25 vekt% av den aktive bestanddel, 30-70 vekt% vandig, hurtigstrømmende laktose; 30-50 vekt% mikrokystallinsk cellulose; 0,5-5 vekt% crosscarmellosenatrium; og 0,1-2 vekt% magnesiumstearat.
10. En tablett ifølge krav 8, karakterisert ved at den aktive bestanddel er 4-amino-1 -hydroksybutyliden-1,1-bisfosfonsyremononatriumsalttrihydrat.
11. En tablett som er laget ved direkte kompresjon karakterisert ved at den omfatter fra 0,5^40 vekt% av 4-amino-1 -hydroksybutyliden-1, 1-bisfosfonsyre eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og fra 60-99,5 vekt% av eksipiensen, hvilke eksipienser omfatter et fortynningsmiddel som er vandig Fast Flo laktose, et bindemiddel, et oppbrytende middel og magnesiumstearat.
NO19952184A 1992-12-02 1995-06-01 Fremgangsmate for fremstilling av en tablett inneholdende som aktiv bestanddel et basisk nitrogenholdig bisfosfonat og farmasoytisk preparat NO308986B3 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/984,399 US5358941A (en) 1992-12-02 1992-12-02 Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
PCT/US1993/011172 WO1994012200A1 (en) 1992-12-02 1993-11-17 Dry mix formulation for bisphosphonic acids

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO952184L NO952184L (no) 1995-06-01
NO952184D0 NO952184D0 (no) 1995-06-01
NO308986B1 NO308986B1 (no) 2000-11-27
NO308986B3 true NO308986B3 (no) 2000-11-27

Family

ID=25530524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19952184A NO308986B3 (no) 1992-12-02 1995-06-01 Fremgangsmate for fremstilling av en tablett inneholdende som aktiv bestanddel et basisk nitrogenholdig bisfosfonat og farmasoytisk preparat

Country Status (32)

Country Link
US (5) US5358941A (no)
EP (2) EP1051975A1 (no)
JP (3) JP3365634B2 (no)
KR (2) KR100473750B1 (no)
CN (3) CN1066624C (no)
AT (1) ATE196736T1 (no)
AU (1) AU677264C (no)
BG (1) BG62795B1 (no)
CA (1) CA2149052C (no)
CY (1) CY2236B1 (no)
CZ (2) CZ289966B6 (no)
DE (1) DE69329533T2 (no)
DK (1) DK0690719T3 (no)
ES (1) ES2150979T3 (no)
FI (1) FI113839B (no)
GR (1) GR3034936T3 (no)
HK (1) HK1009252A1 (no)
HU (1) HU220604B1 (no)
IL (1) IL107741A (no)
LV (1) LV12715B (no)
MX (1) MX9307569A (no)
NO (1) NO308986B3 (no)
NZ (1) NZ258442A (no)
PL (1) PL309245A1 (no)
PT (1) PT690719E (no)
RO (1) RO113429B1 (no)
RU (1) RU2148405C1 (no)
SK (1) SK282100B6 (no)
TW (1) TW422707B (no)
UA (1) UA46701C2 (no)
WO (1) WO1994012200A1 (no)
ZA (1) ZA938979B (no)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096342A (en) 1997-03-12 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
SK279589B6 (sk) * 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
ES2154744T3 (es) * 1994-12-14 2001-04-16 Enbalt Trading Ltd Formulaciones de comprimidos farmaceuticos para compresion directa.
WO1996035407A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Merck & Co., Inc. Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts
CA2221844A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Disodium alendronate formulations
ES2236737T3 (es) * 1995-06-06 2005-07-16 MERCK &amp; CO., INC. Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas.
US6117856A (en) * 1996-02-14 2000-09-12 Binderman; Itzhak Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
BR9712197A (pt) * 1996-10-04 1999-08-31 Merck & Co Inc Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso.
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
KR100400053B1 (ko) * 1997-06-11 2003-09-29 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
IL121623A (en) * 1997-08-26 2000-06-29 Unipharm Ltd Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid
US7598246B2 (en) 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6896871B2 (en) 1998-04-02 2005-05-24 Mbc Research, Inc. Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6750340B2 (en) 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US8586781B2 (en) * 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US6214812B1 (en) * 1998-04-02 2001-04-10 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
BR9910481A (pt) 1998-06-11 2001-01-09 Upjohn Co Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua
US6099865A (en) * 1998-07-08 2000-08-08 Fmc Corporation Croscarmellose taste masking
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
PL351674A1 (en) * 1999-05-21 2003-05-19 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
AR024462A1 (es) * 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US6468559B1 (en) 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
CZ289261B6 (cs) 2000-07-11 2001-12-12 Léčiva, A.S. Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby
US6638920B2 (en) * 2000-07-21 2003-10-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
CA2434169C (en) * 2001-01-12 2011-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
MXPA03008997A (es) * 2001-04-10 2004-02-12 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composicion de liberacion por impulso temporizado.
PL366453A1 (en) * 2001-05-01 2005-02-07 Pfizer Products Inc. Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
BR0209360A (pt) * 2001-05-02 2004-06-08 Novartis Ag Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose
TWI349553B (en) * 2001-12-21 2011-10-01 Procter & Gamble Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
CN1620284B (zh) * 2001-12-24 2010-04-28 特瓦制药工业有限公司 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050176685A1 (en) * 2002-04-05 2005-08-11 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
MXPA04009586A (es) * 2002-05-10 2005-01-11 Hoffmann La Roche Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis.
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
JP3857706B2 (ja) * 2002-05-17 2006-12-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
SI1596870T2 (sl) * 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US10517883B2 (en) * 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
AU2004275569B2 (en) * 2003-09-29 2011-04-21 Cipla Limited Pharmaceutical formulation with improved stability
US6783772B1 (en) * 2003-12-12 2004-08-31 Sanjeev Khandelwal Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
AU2006225117A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008020305A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of bisphosphonic acids
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
CN101522032A (zh) * 2006-11-21 2009-09-02 帝国制药美国公司 二膦酸吸入制剂及其使用方法
US20100179110A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US20100034752A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-11 Toru Hibi Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2210596A1 (en) 2009-01-22 2010-07-28 Laboratorios Liconsa, S.A. Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof
MX2011008554A (es) 2009-05-19 2011-10-06 Celgene Corp Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona.
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TW201309650A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Exelixis Inc 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CA2861594A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
EP2992885A3 (en) 2014-09-02 2016-05-18 Jansfat Biotechnology Co., Ltd. Method for inhibiting a liver disease
TWI702962B (zh) 2016-05-02 2020-09-01 健脂生物科技股份有限公司 治療脂質代謝紊亂的組合物及其方法
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036368A (en) * 1963-10-31 1966-07-20 Nat Dairy Prod Corp Method for the manufacture of lactose-containing tablets
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
US4822609A (en) 1984-12-21 1989-04-18 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0275468B1 (de) * 1986-12-20 1991-02-06 Roche Diagnostics GmbH Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
JP2525478B2 (ja) * 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
US5070108A (en) * 1990-10-12 1991-12-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose

Also Published As

Publication number Publication date
CA2149052A1 (en) 1994-06-09
PT690719E (pt) 2001-02-28
IL107741A0 (en) 1994-02-27
JP3854187B2 (ja) 2006-12-06
HU9501590D0 (en) 1995-08-28
TW422707B (en) 2001-02-21
PL309245A1 (en) 1995-10-02
HU220604B1 (hu) 2002-03-28
CZ289966B6 (cs) 2002-05-15
RO113429B1 (ro) 1998-07-30
AU677264B2 (en) 1997-04-17
HK1009252A1 (en) 1999-05-28
FI113839B (fi) 2004-06-30
BG62795B1 (bg) 2000-08-31
EP1051975A1 (en) 2000-11-15
CZ134695A3 (en) 1995-10-18
CA2149052C (en) 2003-03-25
CY2236B1 (en) 2003-07-04
CN1160076C (zh) 2004-08-04
RU2148405C1 (ru) 2000-05-10
JPH08506092A (ja) 1996-07-02
CN1066624C (zh) 2001-06-06
AU5611594A (en) 1994-06-22
ZA938979B (en) 1994-08-03
KR100473750B1 (ko) 2005-03-07
MX9307569A (es) 1995-01-31
GR3034936T3 (en) 2001-02-28
NO952184L (no) 1995-06-01
ES2150979T3 (es) 2000-12-16
JP2002348241A (ja) 2002-12-04
CN1233468A (zh) 1999-11-03
WO1994012200A1 (en) 1994-06-09
JP4267877B2 (ja) 2009-05-27
KR100286063B1 (ko) 2001-05-02
IL107741A (en) 1997-06-10
KR20030096426A (ko) 2003-12-31
UA46701C2 (uk) 2002-06-17
US5882656A (en) 1999-03-16
SK282100B6 (sk) 2001-11-06
NZ258442A (en) 1996-12-20
EP0690719A1 (en) 1996-01-10
CZ290197B6 (cs) 2002-06-12
JP2003073277A (ja) 2003-03-12
BG99663A (bg) 1996-02-28
NO308986B1 (no) 2000-11-27
US6194004B1 (en) 2001-02-27
US5681590A (en) 1997-10-28
US5358941A (en) 1994-10-25
SK73195A3 (en) 1995-12-06
JP3365634B2 (ja) 2003-01-14
KR950703985A (ko) 1995-11-17
LV12715B (en) 2001-12-20
LV12715A (lv) 2001-09-20
CN1554349A (zh) 2004-12-15
DK0690719T3 (da) 2000-12-18
FI952685A (fi) 1995-06-01
AU677264C (en) 2005-09-29
EP0690719A4 (no) 1996-01-24
US6090410A (en) 2000-07-18
CN1098907A (zh) 1995-02-22
HUT72645A (en) 1996-05-28
EP0690719B1 (en) 2000-10-04
NO952184D0 (no) 1995-06-01
DE69329533D1 (de) 2000-11-09
FI952685A0 (fi) 1995-06-01
ATE196736T1 (de) 2000-10-15
DE69329533T2 (de) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO308986B3 (no) Fremgangsmate for fremstilling av en tablett inneholdende som aktiv bestanddel et basisk nitrogenholdig bisfosfonat og farmasoytisk preparat
EP0756484B1 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6692764B2 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6406714B1 (en) Dry mix formulation for bisphosphonic acids
HU211497A9 (hu) Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
LC4 Limitation of patent rights - b3 (par. 39b patent act)