KR20030096426A - 비스포스폰산 무수 혼합 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 염기성 질소 함유 비스포스포네이트가 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈등과 혼합된 저장 안정성이 뛰어난 고형 제형물을 제공한다.
Description
제약 업계는 약제학적 제제를 정제 제형으로 제조하기 위한 다양한 방법을 사용한다. 특히, 습윤 과립화는 가장 보편적인 방법중 하나이다.
다양한 비스포스폰산은 골 흡수를 포함하는 질환의 치료 및 예방에 유용한 것으로 기술되어 있다. 대표적인 예들은 하기에서 찾을 수 있다: 미합중국 특허 제3,962,432호; 미합중국 특허 제4,054,598호; 미합중국 특허 제4,267,108호; 미합중국 특허 제4,327,039호; 미합중국 특허 제4,621,077호; 미합중국 특허 제4,624,947호; 미합중국 특허 제4,746,654호; 미합중국 특허 제4,922,077호; 및 EPO 특허 공보 제0,252,504호. 그러나, 비스포스폰산의 정제 제형용 표준 방법은 여러가지 문제점을 갖고 있다.
특히, 염기성 질소-함유 작용기를 갖는 비스포스폰산은 표준 제형의 락토즈와 상호작용하여 변색, 불안정화 및 효능 손실을 초래할 수 있다. 활성 성분의 이러한 손상은 물의 존재시 및/또는 승온시에 특히 뚜렷하다. 이러한 불혼화성은 특히 마일라드(Maillard)(또는 "갈색화") 반응으로 인한 것으로서, 상기 반응에서 비스포스폰산의 유리 아미노 그룹이 당(예: 락토즈)의 "글리코사이드" 하이드록실 그룹과 반응하여 갈색으로 착색된 분해물이 생성되는 것으로 생각된다. 락토즈를 제거함으로써 이러한 문제를 피할 수 있지만, 불활성 희석제로서 락토즈를 사용하는 것이 통상적으로 바람직하다.
본 발명은 제형내에서 비스포스폰산과 락토즈 사이의 상기 상호작용을 피하기 위한 정제 제형과 이를 제조하는 방법을 제공함으로써 상기 문제를 해결했다. 또한, 본 발명은 압축시키기 전에 과립화 또는 물의 첨가없이 성분들을 단지 혼합하는 것만이 요구되기 때문에 가공처리가 유리하다.
본 발명의 첫번째 양태는 정제 제형의 직접 압축(무수 혼합)에 의해 비스포스폰산의 약제학적 조성물을 제조하는 공정에 관한 것이다. 이러한 공정은 물의 첨가없이 비스포스폰산과 최소량의 다른 가공처리 보조제의 혼합물을 사용한다. 정제 제형은 직접 압축시키기 전에 수화 반응 없이(즉, 추가의 물을 혼합물에 가하지 않음) 제형 성분을 혼합시킴으로써 제조된다.
더욱 상세하게는, 본 발명의 이러한 양태는 활성 성분을 희석제, 무수 결합제, 붕해제, 및 압축 보조제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 보존제로 이루어진그룹에서 선택되는 임의의 하나 이상의 추가 성분과 혼합하는 단계, 혼합물을 윤활제로 윤활시키는 단계, 및 수득된 윤활 혼합물을 목적한 정제 형태로 압축시키는 단계를 포함하여, 활성 성분으로서 비스포스폰산을 함유하는 정제를 제조하는 공정에 관한 것이다.
기술된 공정을 사용하여 의약 투여용 고체 투여 형태, 특히 정제를 제조할 수 있다.
바람직한 희석제에는 락토즈가 포함된다. 특히, 함수 고속 유동 락토즈(hydrous fast flow lactose)를 사용할 수 있지만, 유동 가공 처리란 견지에서는 무수 락토즈가 바람직하다.
바람직한 무수 결합제는 셀룰로즈이다. 특히, 미세결정성 셀룰로즈가 바람직하다. 미세결정성 셀룰로즈는 "아비셀(Avicel)"이란 상품명으로 FMC 코포레이션으로 부터 시판되고 있다.
붕해제는 수개의 개질된 전분 또는 개질된 셀룰로즈 중합체중 하나일 수 있고, 특히, 크로스카르멜로스 나트륨이 바람직하다. 크로스카르멜로스 나트륨 NF 타입 A는 "아크-디-솔(Ac-di-sol)"이란 상품명으로 시판되고 있다.
바람직한 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명에 활성 성분으로 사용될 수 있는 비스포스폰산의 예에는 하기와 같은 것이 포함된다:
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산;
3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산;
1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산; 및
4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
비스포스폰산의 제조 방법은 미합중국 특허 제3,962,432호; 미합중국 특허 제4,054,598호; 미합중국 특허 제4,267,108호; 미합중국 특허 제4,327,039호; 미합중국 특허 제4,407,761호; 미합중국 특허 제4,621,077호; 미합중국 특허 제4,624,947호; 미합중국 특허 제4,746,654호; 미합중국 특허 제4,922,077호; EPO 특허 공보 제0,252,504호에서 찾을 수 있다. 특히, 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨염 삼수화물의 제조 방법은 각각 미합중국 특허 제4,407,761호 및 미합중국 특허 제4,922,077호에서 찾아볼 수 있다.
비스포스폰산의 약제학적으로 허용되는 염을 또한 본 발명에서 사용할 수 있다. 비스포스폰산 염기 염의 예에는 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예를 들면, 칼륨 및 나트륨(일-, 이- 및 삼-나트륨 포함) 염(이것이 바람직하다); 알칼리 토금속 염, 예를 들면 칼슘 및 마그네슘 염; 디사이클로헥실아민 염, N-메틸-D-글루카민과 같은 유기 염기와의 염; 아르기닌, 리신과 같은 아미노산과의 염이 포함된다. 무독성, 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 이 염들은 미합중국 특허 제4,922,077호에 기술된 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에서, 비스포스폰산으로는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산이 바람직하다. 더욱 바람직하게는 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산의 나트륨 염 특히, 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태는 기술된 공정에 의해 제조된 비스포스폰산을 포함하는 정제와 같은 직접 압축 약제학적 조성물이다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 약 0.5 내지 40중량%의 비스포스폰산; 및 물이 첨가되지 않은 가공처리 보조제 약 60 내지 99.5%를 포함한다. 더욱 상세하게는, 가공처리 보조제는 희석제, 무수 결합제, 붕해제 및 윤활제이다. 바람직한 가공처리 보조제는 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈; 미세결정성 셀룰로즈; 크로스카르멜로스 나트륨; 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분으로서 약 0.5 내지 40중량%의 비스포스폰산; 약 10 내지 80중량% 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈; 약 5 내지 50중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 0.5 내지 10중량%의 크로스카르멜로스 나트륨 및 약 0.1 내지 5중량%의 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.
바람직한 약제학적 조성물은 통상적으로 정제 형태이다. 정제는 예를 들면 순수 중량이 50mg 내지 1.0g, 더욱 바람직하게는 100 내지 500mg, 및 훨씬 더 바람직하게는 200 내지 300mg이다.
본 발명에 따른 더욱 바람직한 약제학적 조성물은 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 및 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물 중에서 선택한 비스포스폰산 약 0.5 내지 25중량%; 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈 약 30 내지 70중량%; 미세결정성 셀룰로즈 약 30 내지 50중량%; 크로스카르멜로스 나트륨 약 0.5 내지 5중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 2중량%를 포함한다.
특히 바람직한 약제학적 조성물은 활성 성분 약 1 내지 25중량%; 무수 락토즈 약 40 내지 60중량%; 미세결정성 셀룰로즈 약 35 내지 45중량%; 크로스카르멜로스 나트륨 약 0.5 내지 2중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 1중량%를 포함한다. 상업적 개발용으로 기대되는 바람직한 약제학적 조성물은 하기와 같다.
2.5mg 효능의 유리산의 정제:
약 1.63중량%의 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물; 약 56.87중량%의 무수 락토즈; 약 40중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 1중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트.
5mg 효능의 유리산의 정제:
약 3.25중량%의 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물; 약 55.25중량%의 무수 락토즈; 약 40중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 1중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트.
25mg 효능의 유리산의 정제:
약 16.4중량%의 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물; 약 42.1중량%의 무수 락토즈; 약 40중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 1중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트.
50mg 효능의 유리산의 정제:
약 21.8중량%의 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물; 약 36.7중량%의 무수 락토즈; 약 40중량%의 미세결정성 셀룰로즈; 약 1중량%의 크로스카르멜로스 나트륨; 및 약 0.5중량%의 마그네슘 스테아레이트.
본 발명의 약제학적 정제 조성물은 또한 약제학적 제형 기술분야에 공지된 다양한 부형제 중에서 선택될 수 있는 하나 이상의 추가 제형 성분을 함유할 수 있다. 정제의 바람직한 특성에 따라, 정제 조성물을 제조할때 공지된 용도를 기초로 하여 성분의 수를 단독 또는 배합으로 선택할 수 있다. 이러한 성분에는 희석제, 압축 보조제, 붕해제, 윤활제, 결합제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 보존제가 포함되나 이에 국한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "정제"는 피복되거나 피복되지 않은 모든 형태 및 크기의 압축된 약제학적 투여 제형을 포함한다. 피복용으로 사용될 수 있는 물질에는 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필셀룰로즈, 산화티타늄, 활석, 감미제 및 착색제가 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 칼슘 또는 인산염 대사 장애 및 이와 관련된 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 유용하다. 이들 질병은 두가지 부류로 분류될 수 있다.
1. 칼슘 염, 주로 인산 칼슘의 비정상적(이탈) 침착, 조직의 병리학적 경화및 골 기형.
2. 골 흡수 감소로 유리하게 될 수 있는 상태. 골 흡수 감소는 흡수와 형성간의 균형을 개선시켜, 골 손실을 감소시키거나 골 증량을 일으킨다. 골 흡수 감소는 골 연화 병변과 관련된 통증을 완화시키고 이러한 병변의 발생 및/또는 진행을 감소시킨다.
이들 질환은 골다공증(에스트로겐 결핍, 고정화, 글루코코르티코이드 유도성 및 노인성을 포함한다), 골이영양증, 파제트(Paget)씨 병, 화골성근염, 베크테레우(Bechterew)씨 병, 악성 과칼슘혈증, 전이성 골 질환, 치근막 질환, 담석증, 신석증, 요석증, 석회뇨증, 동맥의 경화(경화증), 관절염, 점액낭염, 신경염 및 경축증을 포함한다.
증가된 골 흡수에는 혈장내에서 병리학적으로 높은 칼슘 및 인산염 농도가 수반될 수 있고, 이는 본 발명의 약제학적 조성물의 사용에 의해 약화될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이지만 본 발명의 범주 또는 정신을 제한하지 않는다.
실시예 1
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 5mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당 정제 4,000개당
활성 성분 6.55mg 26.2g
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 110.45mg 441.8g
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg 320.0g
마그네슘 스테아레이트 1.00mg 4.0g
미세 분말 NF
크로스카르멜로스 나트륨 2.00mg 8.0g
NF 유형 A
활성 성분(정제 1개당 무수 유리산 5mg에 상당하는 양)을 20RPM에서 5분 동안 리본 혼합기에서 무수 락토즈 NF 1/2 및 미세결정성 셀룰로즈 NF 1/3과 예비혼합한다. 예비혼합물에 나머지 미세결정성 셀룰로즈 NF 2/3 및 무수 락토즈 NF 1/2을 가한다. 이것을 20RPM에서 10분 동안 혼합한다. 혼합된 분말에 크로스카르멜로스 나트륨을 가하고 20RPM에서 5분 동안 혼합한다. 최종적으로 마그네슘 스테아레이트를 90메쉬 스크린을 통해 통과시켜 혼합물에 가하고 20RPM에서 5분 동안 추가로 혼합한다. 윤활화된 혼합물을 압축시켜 5mg 활성 성분의 정제를 제공한다.
실시예 2
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 2.5mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당
활성 성분 3.26mg
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 113.74mg
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
미세 분말 NF
크로스카르멜로스 나트륨 2.00mg
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
실시예 3
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 10.0mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당
활성 성분 13.05mg
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 103.95mg
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
미세 분말 NF
크로스카르멜로스 나트륨 2.00mg
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
실시예 4
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 40.0mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당
활성 성분 51.21mg
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 64.79g
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.00mg
미세 분말 NF
크로스카르멜로스 나트륨 2.00mg
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
실시예 5
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 25mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당 정제 4,000개당
활성 성분 32.75mg 131.0g
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 84.25mg 337.0g
미세결정성 셀룰로즈, NF 80.0mg 320.0g
마그네슘 스테아레이트 1.00mg 4.0g
미세 분말 NF
크로스카르멜로스 나트륨 2.00mg 8.0g
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
실시예 6
4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스포산의 50mg 효능 정제의 제조 방법
성분 정제당 정제 2,500개당
활성 성분 65.5mg 163.75g
(일나트륨 염 삼수화물)
무수 락토즈, NF 110.0mg 275.0g
미세결정성 셀룰로즈, NF 120.0mg 300.0g
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 3.75g
미세 분말 NF
크로스카르멜로스 나트륨 3.0mg 7.5g
NF 유형 A
실시예 1의 방법을 사용하여 정제를 제조한다.
실시예 7
안정성 연구
활성성분(정제 1개당 무수 유리 4-아미노-1-하이드록시-부틸리덴-1,1-비스포스폰산 5mg에 상당하는 양)의 정제 제형을 상이한 부형제와 상이한 조건하에서 제조한다. 직접 압축 정제는 실시예 1의 방법에 따라 제조하고 습윤 과립화된 정제는 하기 방법에 따라 제조한다. 정제를 40˚C/75% 상대습도에서 개방 디쉬 조건하에서 안정성 연구를 한다. 하기 관찰이 주목된다.
1. 습윤 과립화에 의해 제조된, 무수 락토즈를 함유하는 제형에서 2주일내에 정제 변색이 생겼다.
2. 습윤 과립화에 의해 제조된, 함수 락토즈를 함유하는 제형에서 4주일내에 정제 변색이 생겼다.
3. 직접 압축(무수 혼합) 제형으로서 제조된 제형에서는 4주후에도 정제 변색이 일어나지 않았다. 활성 성분을 분석하여 동일 시간 동안 효능의 상실 또는 분해물의 형성이 없다는 것을 확인하였다. 표 1(5mg 프로브(Probe) 안정성 로트의 3개월 데이타)은 습윤 과립화된 제형과 비교하여 직접 압축 제형의 안정성을 입증한다.
조건 | 분석 (초기%) | |||
개방 디쉬 | HDPE/CRC 병 | |||
cpd | 부가물 | MK-0217 | 부가물 | |
40℃ | 101.2% | ---- | 99.8% | ---- |
40℃/75% RH | 102.9% | ---- | 98.5%100.9%* | -------- |
60℃ | 100.6% | ---- | 101.3% | ---- |
RT/90% RH | 103.5% | ---- | 102.1% | ---- |
* 중복 값
조건 | 분석 (초기%) | |||
개방 디쉬 | HDPE/CRC 병 | |||
cpd | 부가물 | MK-0217 | 부가물 | |
40℃ | 99.7% | ---- | 97.0%100.0%** | -------- |
40℃/75% RH | 84.1% | 15.9% | 94.6%99.7%** | 5.6%---- |
60℃ | 92.6% | 미량*** | 94.3%94.6%** | 미량***미량 |
RT/90% RH | 101.4% | ---- | 100.4%99.4% | -------- |
** 건조제를 갖음
*** 미량은 부가물 피크는 검출할 수 있지만(∼5%) 실험 조건하에서 정량할 수 없음을 나타낸다.
cpd = 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산
습윤 과립화 정제에 대한 방법
1) 적합한 크기의 혼합기에서 무수 락토즈, 알렌드로네이트 나트륨 및 미세결정성 셀룰로즈를 혼합한다.
2) 혼합물을 메쉬 #30을 통해 걸러낸 다음 추가 시간 동안 재혼합시킨다.
3) 분말 혼합물을 케이크가 발생할때까지 적당한 양의 물로 과립화시킨다.
4) 습윤 덩어리를 스크린 #5을 통해 붓는다.
5) 크기-분류된 습윤 과립을 건조시 손실이 105˚C에서 2% 미만이 될때까지 40 내지 50˚C에서 인위적 공기 건조기에서 건조시킨다.
6) 건조 과립을 적합한 스크린을 통해 크기-분류 한다.
7) 크기-분류된 건조 과립을 크로스카르멜로스 나트륨에 이어, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다.
8) 분류된 과립을 사용하여 정제를 압축한다.
상술한 명세서는 설명을 위해 제공된 실시예로 본 발명의 원칙을 교시하지만, 본 발명의 실행은 명세서에 기술되고 하기 청구범위의 범주내에서 공정 및 프로토콜의 모든 변화, 적응, 변경, 삭제, 또는 추가를 포함한다.
본 발명에 따른 비스포스포네이트 함유 제형물은 압축시키기 전에 과립화가 필요 없으며 물의 첨가없이 성분들은 단지 혼합하며 제조되며, 저장안정성이 뛰어나다.
Claims (21)
- 4-아미노-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산; 및 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 활성 성분을 함유하며; 상기 활성 성분과, 무수 락토즈 및 함수 고속 유동 락토즈중에서 선택된 희석제, 무수 결합제, 붕해제, 및 압축 보조제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 보존제로 이루어진 그룹에서 선택되는 임의의 하나 이상의 추가 성분을 혼합하여 혼합물을 형성하고, 혼합물을 윤활제로 윤활화시킨 후, 생성된 윤활 혼합물을 목적한 정제 형태로 압축시켜 제조된 고형 투여 제형물.
- 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산; 및 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 활성 성분 약 0.5 내지 40중량%, 및 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈; 미세결정성 셀룰로즈; 크로스카르멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트로 필수적으로 이루어진 부형제 약 60 내지 99.5중량%을 포함하는 약제학적 조성물.
- 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산; 및 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹에서 선택된 활성 성분 약 0.5 내지 40중량%; 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈 약 10 내지 80중량%; 미세결정성 셀룰로즈 약 5 내지 50중량%; 크로스카르멜로스 나트륨 약 0.5 내지 10중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 5중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 활성 성분 약 0.5 내지 25중량%; 무수 락토즈 또는 함수 고속 유동 락토즈 약 30 내지 70중량%; 미세결정성 셀룰로즈 약 30 내지 50중량%; 크로스카르멜로스 나트륨 약 0.5 내지 5중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 2중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산인 약제학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 활성 성분이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 약제학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 활성 성분인 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물 약 1 내지 25중량%; 무수 락토즈 약 40 내지 60중량%; 미세결정성 셀룰로즈 약 35 내지 45중량%; 크로스카르멜로스 나트륨 약 0.5 내지 2중량%; 및 마그네슘 스테아레이트 약 0.1 내지 1중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제6항의 약제학적 조성물로 부터 제조된 정제.
- 제3항의 약제학적 조성물로 부터 제조된 정제.
- 염기성 질소 함유 비스포스포네이트를 활성 성분으로 함유하며; 상기 활성 성분과, 무수 락토즈 및 함수 고속 유동 락토즈중에서 선택된 희석제, 무수 결합제, 붕해제, 및 압축 보조제, 향미제, 향미 증강제, 감미제 및 보존제로 이루어진 그룹에서 선택되는 임의의 하나 이상의 추가 성분을 혼합하여 혼합물을 형성하고, 혼합물을 윤활제로 윤활화시킨 후, 생성된 윤활 혼합물을 목적한 정제 형태로 압축시켜 제조된 고형 투여 제형물.
- 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 약 0.5 내지 약 40중량%, 및 무수 락토즈 및 함수 고속 유동 락토즈중에서 선택된 희석제, 결합제, 붕해제 및 윤활제를 포함하는 부형제 약 60 내지 99.5중량%를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제11항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산; 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산; 1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산; 및 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는염이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 일나트륨 염 삼수화물인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 N-메틸-4-아미노-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시부틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 3-아미노-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는염이 3-(N,N-디메틸아미노)-1-하이드록시프로필리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1-하이드록시-3-(N-메틸-N-펜틸아미노)프로필리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 1-하이드록시-2-[3-피리딜]에틸리덴-1,1-비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
- 제12항에 있어서, 질소 함유 비스포스폰산 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 4-(하이드록시메틸렌-1,1-비스포스폰산)피페리딘 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 약제학적 조성물.
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