PT690719E - Formulacoes mista seca para acidos bifosfonicos - Google Patents

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Simon R Bechard
Kenneth A Kramer
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Description

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DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO MISTA SECA PARA ÁCIDOS BISFOSFÓNICOS"
FUNDAMENTOS DO INVENTO A industria farmacêutica utiliza vários métodos para a composição de agentes farmacêuticos em formulações de comprimidos. Em particular, granulação húmida constitui um dos métodos mais prevalecente.
Foi apresentada uma série de ácidos bisfosfónicos como sendo úteis no tratamento e prevenção de doenças envolvendo a ressorção óssea. Exemplos representativos podem ser encontrados no que se segue: Patente dos E.U.A. No. 3.962.432: Patente dos E.U.A. No. 4.054.598: Patente dos E.U.A. No. 4,267.108: Patente dos E.U.A. No. 4.327.039: Patente dos E.U.A. No. 4,621.077: Patente dos E.U.A. No. 4.624.947: Patente dos E.U.A. No. 4.746.654: Patente dos E.U.A. No. 4.922.077: e Pub. de Patente EPO No. 0.252.504. Métodos padronizados para formulação de comprimidos de ácidos bisfosfónicos, contudo, apresentam sérias dificuldades.
Em particular, ácidos bisfosfónicos que apresentam uma funcionalidade básica contendo azoto podem interactuar com a lactose de formulações padronizadas dando origem a descoloração, instabilidade e perda de potência. Esta degradação do ingrediente activo é particularmente pronunciada na presença de água e/ou temperatura elevada. Especula-se que esta incompati- -2- (/Mj bilidade seja especificamente devida à reacção de Maillard (ou "acastanha-mento") em que o grupo amino livre do ácido bisfosfónico reage com o grupo hidroxilo "glicosidico" de um açúcar (tal como lactose) resultando por último na formação de produtos degradados com pigmentação castanha. Embora este problema possa ser evitado pela eliminação de lactose, a utilização de lactose num diluente inerte é geralmente desejável. O presente invento resolve este problema ao proporcionar uma formulação de comprimidos e processo para esse fim que evita essa interacção entre ácido bifosfónico e lactose na formulação. Além disso, o presente invento proporciona uma vantagem para o processamento visto requerer apenas mistura dos ingredientes sem granulação ou adição de água antes da compressão.
DESCRIÇÃO DO INVENTO O presente invento é dirigido numa primeira forma de realização para um processo para a preparação de composições farmacêuticas de ácidos bisfosfónicos por formulação de comprimidos por compressão directa (mistura a seco). Este processo utiliza uma mistura de ácido bisfosfónico e quantidades mínimas de outros auxiliares de processamento sem qualquer adição de água. A formulação do comprimido é preparada misturando os ingredientes de formulação sem qualquer hidratação (isto é, não acrescentada água adicional à mistura) antes da compressão directa.
Mais especificamente, esta forma de realização do presente invento refere-se a um processo para a preparação de um comprimido contendo um ácido bisfosfónico como um ingrediente activo processo esse que compreende: -3 -
formação de uma mistura misturando o ingrediente activo com: um diluente, um agente de ligação seco, um agente de desintegração, e facultativamente um ou mais ingredientes adicionais seleccionados a partir do grupo consistindo em: auxiliares de compressão, agentes de aromatização, agentes que melhorem o aroma, edulcorantes e agentes de conservação; lubrificação da mistura com um agente de lubrificação; e compressão da mistura lubrificada resultante numa forma de comprimido desejada. O processo apresentado pode ser usado para preparar formas de dosagem sólidas, particularmente comprimidos, para administração medicinal.
Diluentes preferidos incluem lactose. Em particular, lactose anidra é preferida do ponto de vista de processamento de fluxo, embora possa também ser utilizada lactose de fluxo rápido hidratada.
Um agente de ligação seco preferido é a celulose. Em particular, é preferida a celulose microcristalina. A celulose microcristalina encontra-se disponível comercialmente com o nome comercial "Avicel" da FMC Corporation. O agente de desintegração pode ser um de entre vários amidos modificados ou polímeros de celulose modificados, em particular sendo preferida croscarmelose sódica. Croscarmelose sódica NF Type A encontra-se comercialmente disponível com o nome comercial "Ac-di-sol". -4-
Lubrificantes preferidos incluem estearato de magnésio. O ácido bisfosfónico utilizado como o ingrediente activo no presente invento é: ácido 4-amino-1 -hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfónico; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Métodos para a preparação de ácido 4-amino-1-hidroxi-butilideno-1,1-bisfosfónico e de tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico podem ser encontrados na Patente dos E.U.A. No. 4.407.761 e Patente dos E.U.A. No. 4.922.077. respectivamente.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico podem também ser utilizados no presente invento. Exemplos de sais básicos de ácidos bisfosfónicos incluem sais de amónio, sais de metal alcalino tais como sais de potássio e sódio (incluindo mono-, di- e tri-sódio), sais de metal terroso alcalino tais como sais de cálcio e de magnésio, sais com bases orgânicas tais como sais diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, e sais com amino ácidos tais como arginina, lisina, etc. São preferidos os sais fisiologicamente aceitáveis, não tóxicos. Os sais podem ser preparados por métodos conhecidos nesta técnica, tal como na Patente dos E.U.A. No. 4.922.077.
No presente invento é preferido que o ácido bisfosfónico seja ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico. É ainda mais preferido que o ácido bisfosfónico seja um sal de sódio de ácido 4-amino-1-hidroxibutilideno-1,1- -5- bisfosfónico, em particular, tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno- 1,1 -bisfosfónico.
Uma outra forma de realização do presente invento é uma composição farmacêutica com compressão directa, tal como um comprimido, compreendendo ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico, que é preparado pelo processo apresentado. Em geral, estas composições farmacêuticas compreendem em peso, cerca de 0,5% a 40% em peso de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico como um ingrediente activo; e cerca de 60 a 99,5% em peso de auxiliares de processamento sem qualquer adição de água. Mais especificamente, os auxiliares de processamento são um diluente, um agente de ligação seco, um agente de desintegração e um lubrificante. Auxiliares de processamento preferidos incluem: lactose anidra ou lactose de fluxo rápido hidratada; celulose microcristalina; croscarmmalose de sódio; e estearato de magnésio.
Composições farmacêuticas preferidas compreendem cerca de 0,5 a 40% em peso de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bifosfónico como um ingrediente activo; cerca de 10 a 80% em peso de lactose anidra ou de lactose de fluxo rápido hidratada; cerca de 5 a 50% em peso de celulose microcristalina; cerca de 0,5 a 10% em peso de croscarmelose sódicao; e cerca de 0,1 a 5% em peso de estearato de magnésio.
As composições farmacêuticas preferidas apresentam-se geralmente sob a forma de comprimidos. Os comprimidos podem ter, por exemplo, de 50 mg a 1,0 g em peso líquido, com maior preferência de 100 a 500 mg em peso líquido, e ainda com maior preferência de 200 a 300 mg em peso líquido. -6- i/Άη <~2/ι
Composições farmacêuticas mais preferidas de acordo com o presente invento compreendem: cerca de 0,5 a 25% em peso de um ácido bifosfónico seleccionado de entre ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico e tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico; cerca de 30 a 70% em peso de lactose anidra ou lactose de fluxo rápido hidratada; cerca de 30 a 50% em peso de celulose microcristalina; cerca de 0,5 a 5% em peso de croscarmelose sódica; e cerca de 0,1 a 2% em peso de estearato de magnésio.
Composições farmacêuticas especialmente preferidas compreendem cerca de 1 a 25% do ingrediente activo, cerca de 40 a 60% em peso de lactose anidra; cerca de 35 a 45% em peso de celulose microcristalina; cerca de 0,5 a 2% em peso de croscarmelose sódica; e cerca de 0,1 a 1% em peso de estearato de magnésio. Composições farmacêuticas preferidas tal como são visionadas para desenvolvimento comercial são como se segue.
Comprimidos com 2,5 mg de potência de ácido livre: cerca de 1,63% em peso de tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxi-butilideno-l,l-bisfosfónico; cerca de 56,87% em peso de lactose anidra; cerca de 40% em peso de celulose microcristalina; cerca de 1% em peso de croscarmelose sódica; e cerca de 0,5% em peso de estearato de magnésio.
Comprimidos com 5 mg de potência de ácido livre: cerca de 3,25% em peso de tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxi-butilideno-l,l-bisfosfónico; cerca de 55,25% em peso de -7-
lactose anidra; cerca de 40% em peso de celulose microcristalina; cerca de 1% em peso de croscarmelose sódica; e cerca de 0,5% em peso de estearato de magnésio.
Comprimidos com 25 mg de potência de ácido livre: cerca de 16,4% em peso de tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxi-butilideno-l,l-bisfosfónico; cerca de 42,1% em peso de lactose anidra; cerca de 40% em peso de celulose microcristalina; cerca de 1% em peso de croscarmelose sódica; e cerca de 0,5% em peso de estearato de magnésio.
Comprimidos com 50 mg de potência de ácido livre: cerca de 21,8% em peso de tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxi-butilideno-l,l-bisfosfónico; cerca de 36,7% em peso de lactose anidra; cerca de 40% em peso de celulose microcristalina; cerca de 1% em peso de croscarmelose sódica; e cerca de 0,5% em peso de estearato de magnésio.
As composições farmacêuticas de comprimidos do presente invento podem também conter um ou mais ingredientes de formulação adicionais que podem ser seleccionados de entre uma ampla variedade de excipientes conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. De acordo com propriedades desejadas do comprimido, qualquer número de ingredientes poderá ser seleccionado, isoladamente ou em combinação, tendo como base as suas utilizações conhecidas na preparação de composições para comprimidos. Esses ingredientes incluem, mas não se limitam a, diluentes, auxiliares de compressão, agentes de desintegração, lubrificantes, agentes de ligação, agentes de - 8-
aromatização, agentes que aumentam o aroma, edulcorantes e agentes de conservação. O termo "comprimido" tal como é aqui usado pretende abranger formulações de dosagem farmacêutica comprimida de todos os tamanhos e formatos, revestidas ou não revestidas. Substancias que podem ser usadas para revestimento incluem hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, óxido de titânio, talco, edulcorantes, e corantes.
As composições farmacêuticas do presente invento são úteis no tratamento terapêutico ou profilático de afecções no metabolismo do cálcio ou fosfato e doenças associadas. Estas doenças podem ser divididas em duas categorias: 1. Depósitos anormais (ectópicos) de sais de cálcio, principalmente de fosfato de cálcio, endurecimento patológico de tecidos e malformações ósseas. 2. Condições que possam beneficiar de uma redução da ressorção óssea. Uma redução na ressorção óssea deverá melhorar o equilíbrio entre ressorção e formação, reduzindo a perda de osso ou levando a aumento da massa óssea. Uma redução na ressorção de osso pode aliviar a dor associada a lesões osteolíticas e reduzir a incidência e/ou crescimento dessas lesões.
Estas doenças incluem: osteoporose (incluindo deficiência de estro-génios, imobolização, induzida por glucocorticoides e senil), osteodistrofia, doença de Paget, miosite ossificante, doença de Bechterew, hipercalcémia maligna, doença óssea com metástases, doença periodontal, colelitiase, nefrolitiase, -9- -9-
urolitiase, cálculos urinários, endurecimento das artérias (esclerose), artrite, bursite, nevrite e tetania. A ressorção óssea aumentada pode ser acompanhada por concentrações elevadas patológicas de cálcio e fosfato no plasma, que seriam aliviadas pela utilização das presentes composições farmacêuticas.
Os exemplos que se seguem são dados tendo como finalidade ilustrar o presente invento e não deverão ser elaborados como sendo limitativos do âmbito e espirito do invento. EXEMPLO 1
Processo para o Fabrico de Comprimidos com 5 mg de Potência de ácido 4-amino-1 -hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfónico_
Ingredientes Por Comprimido Por 4 000 Comprimidos Ingrediente activo (tri-hidrato de sal monossódico) 6,55 mg 26,2 g Lactose Anidra, NF 110,45 mg 441,8 g Celulose Microcristalina NF 80,0 mg 320,0 g Estearato de Magnésio Pó Impalpável NF 1,00 mg 4,0 g Croscarmelose Sódica NF Tipo A 2,00 mg 8,0 g O ingrediente activo (equivalente a 5 mg de ácido livre anidro por -10- Ι/ΐΑη comprimido) foi previamente misturado com 1/3 da celulose microcristalina NF e 1/2 da lactose anidra NF num misturador de fita durante 5 minutos a 20 RPM. A prémistura foram adicionados os restantes 2/3 da celulose microcristalina NF e o restante 1/2 da lactose anidra NF. Isto foi misturado durante 10 minutos a 20 RPM. Croscarmelose sódica foi adicionada aos pós misturados e misturada durante 5 minutos a 20 RPM. Finalmente o estearato de magnésio foi adicionado à mistura fazendo-o passar através de um crivo de malha 90 e misturado durante mais 5 minutos a 20 RPM. A mistura lubrificada foi comprimida para proporcionar comprimidos com 5 mg de ingrediente activo. EXEMPLO 2
Processo para o Fabrico de Comprimidos com 2,5 mg de Potência de ácido 4-amino-1 -hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfónico_
Ingredientes
Por Comprimido
Ingrediente activo 3,26 mg (tri-hidrato de sal monossódico)
Lactose Anidra, NF 113,74 mg
Celulose 80,0 mg
Microcristalina NF
Estearato de Magnésio 1,00 mg
Pó Impalpável NF
Croscarmelose de Sódica 2,00 mg
NF Tipo A
Os comprimidos foram preparados usando o processo do Exemplo 1. - 11 -
EXEMPLO 3
Processo para o Fabrico de Comprimidos com 10,0 mg de Potência de ácido 4-amino-1 -hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfónico_
Ingredientes
Por Comprimido
Ingrediente activo 13,05 mg (tri-hidrato de sal monossódico)
Lactose Anidra, NF 103,95 mg
Celulose 80,0 mg
Microcristalina NF
Estearato de Magnésio 1,00 mg
Pó Impalpável NF
Croscarmelose Sódica 2,00 mg
NF Tipo A
Os comprimidos foram preparados usando o processo do Exemplo 1. EXEMPLO 4
Processo para o Fabrico de Comprimidos com 40,0 mg de Potência de ácido 4-amino-1 -hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfónico_
Ingredientes
Por Comprimido
Ingrediente activo (tri-hidrato de sal monossódico) 51,21 mg Lactose Anidra, NF 64,79 mg Celulose Microcristalina NF 80,0 mg Estearato de Magnésio Pó Impalpável NF 1,00 mg Croscarmelose Sódica NF Tipo A 2,00 mg
Os comprimidos foram preparados usando o processo do Exemplo 1. - 12- - 12-
7 EXEMPLO 5
Processo para o Fabrico de Comprimidos com 25 mg de Potência de ácido 4-amino-1 -hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfónico Ingredientes Por Comprimido Por 4.000 Comprimidos Ingrediente activo (tri-hidrato de sal monossódico) 32,75 mg 131,0g Lactose Anidra, NF 84,25 mg 337,0 g Celulose Microcristalina NF 80,0 mg 320,0 g Estearato de Magnésio Pó Impalpável NF 1,00 mg 4,0 g Croscarmelose Sódica NF Tipo A 2,00 mg 8,0 g Os comprimidos foram preparados usando o processo do Exemplo 1. EXEMPLO 6 Processo para o Fabrico de Comprimidos com 50 mg de Potência de ácido 4-amino-1 -hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfónico Ingredientes Por Comprimido Por 4.000 Comprimidos Ingrediente activo (tri-hidrato de sal monossódico) 65,5 mg 163,75 g Lactose Anidra, NF 110,0 mg 275,0 Celulose Microcristalina NF 120,0 mg 300,0 g Estearato de Magnésio Pó Impalpável NF 1,5 mg 3,75 g Croscarmelose Sódica NF Tipo A 3,0 mg 7,5 g
Os comprimidos foram preparados usando o processo do Exemplo 1. - 13-
Uuj EXEMPLO 7
Estudos sobre Estabilidade
Formulações para comprimidos do ingrediente activo (equivalente a 5 mg de ácido 4-amino-l-hidroxi-butilideno-l,l-bisfosfónico livre anidro por comprimido) foram preparadas em diferentes condições com diversos excipientes. Os comprimidos de compressão directa foram preparados de acordo com o processo do Exemplo 1 e os comprimidos granulados com humidade foram preparados de acordo com o processo abaixo descrito. Os comprimidos foram submetidos a estudos sobre estabilidade em condições de prato aberto a 40°C/75% de humidade relativa. Foram anotadas as observações que se seguem: 1. A descoloração do comprimido ocorreu no espaço de 2 semanas em formulações que foram fabricadas por granulação com humidade e que continham lactose anidra. 2. A descoloração dos comprimidos ocorreu no espaço de 4 semanas em formulações que foram fabricadas por granulação com humidade e que continham lactose hidratada. 3. Não se verificou descoloração dos comprimidos após 4 semanas em formulações fabricadas como uma formulação por compressão directa (mistura seca). O ensaio do ingrediente activo confirmou que não se verificou perda de potência ou formação de produtos de degradação durante o mesmo período de tempo. O Quadro I demonstra as caracteristicas de estabilidade da formulação por compressão directa em comparação com uma formulação por granulação com humidade. 14-
QUADRO I
Dados de Três Meses de Lotes de Prova de Estabilidade de 5 mg (a)· Compressão Directa Condição Ensaio. % inicial Taca Aberta Frasco HDPE/CRC cpd Aducto MK-0217 Aducto 40°C 101,2% 99,8% 40°C/75% HR 102,9% 98,5% 100,9% 60°C 100,6% 101,3% TA/90% HR 103,5% 102,1% * Valor duplicado Condição (b). Granulação com Humidade Ensaio. % inicial Taça Aberta Frasco HDPE/CRC cpd Aducto MK-0217 Aducto 40°C 99,7% — 97,0% — 40°C/75% HR 84,1% 15,9% 100,0% 94,6% 5,6% 60°C 92,6% vestígio*** 99,7% 94,3% vestígio*** TA/90% HR 101,4% 94,6% 100,4% vestígio ** Com agente de secagem *** Tracejado indica que o pico de aducto é 99,4% detectável (~5%) mas não quantifícável em condições experimentais. cpd = ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico - 15-
Processo para comprimidos com granulação húmida 1) Lactose anidra, alendronato de sódio e celulose microcrista-lina foram misturados num misturador de tamanho apropriado. 2) A mistura foi forçada através de uma malha #30 seguindo-se nova mistura durante um período de tempo adicional. 3) A mistura de pós foi granulada com uma quantidade adequada de água até ocorrer aglutinação. 4) A massa húmida foi vertida através de um crivo #5. 5) A granulação calibrada com humidade foi seca num secador de ar forçado a 40-50° C até a perda por secagem ser inferior a 2% a 105%. 6) A granulação a seco foi calibrada através de um crivo apropriado. 7) A granulação calibrada a seco foi misturada com croscarmelose sódica seguida por estearato de magnésio. 8) Os comprimidos foram prensados usando granulação marcada.
Embora a especificação anterior ensine os princípios do presente - 16- invento, com exemplos proporcionados tendo como finalidade a ilustração, será tomado em consideração que a prática do invento abrange todas as variações, adaptações, modificações, eliminações, ou adições de processos e protocolos aqui descritos, como deriva do âmbito das reivindicações que se seguem e de seus equivalentes.
Lisboa, 16 de Novembro de 2000
LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VfCTOR CORDON, 14 1200 USBÒA

Claims (15)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica compreendendo de 0,5 a 40% em peso de ácido 4-amino-l-hidroxibuti1ideno-l,l-bisfosfónico ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e de 60 a 99,5% em peso de excipientes compreendendo os referidos excipientes um diluente seleccionado de entre lactose anidra ou lactose de fluxo rápido hidratada, um agente de ligação seco, um agente de desintegração, e um agente de lubrificação.
  2. 2. Uma composição farmacêutica compreendendo de 0,5 a 40% em peso de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e de 60 a 99,5% em peso de excipientes consistindo em: lactose anidra ou lactose de fluxo rápido hidratada; celulose microcristalina; croscarmelose sódica; e estearato de magnésio.
  3. 3. Uma composição farmacêutica compreendendo: 0,5 a 40% em peso de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; 10 a 80% em peso de lactose anidra ou de lactose de fluxo rápido hidratada; 5 a 50% em peso de celulose microcristalina; 0,5 a 10% em peso de croscarmelose sódica; e 0,1 a 5% em peso de estearato de magnésio.
  4. 4. A composição farmacêutica da Reivindicação 3 compreendendo: 0,5 a 25% em peso de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável; 30 a 70% em peso de lactose anidra ou de lactose de fluxo rápido hidratada; 30 a 50% em peso de celulose microcristalina; -2- ίΜη ^ 0,5 a 5% em peso de croscarmelose sódica; e 0,1 a 2% em peso de estearato de magnésio.
  5. 5. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 4, em que o ingrediente activo é tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico.
  6. 6. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 a 5, em que o diluente é lactose anidra.
  7. 7. A composição farmacêutica da Reivindicação 6 compreendendo: 1 a 25% em peso de tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-1,1 -bisfosfónico; 40 a 60% em peso de lactose anidra; 35 a 45% em peso de celulose microcristalina; 0,5 a 2% em peso de croscarmelose sódica; e 0,1 a 1% em peso de estearato de magnésio.
  8. 8. Um comprimido preparado a partir da composição farmacêutica de qualquer uma das Reivindicações 1 a 7.
  9. 9. Um processo para a preparação de um comprimido contendo ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-1,1-bisfosfónico ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável; processo esse que compreende: formação de uma mistura misturando o ingrediente activo com: um diluente, seleccionado de entre lactose anidra e lactose de fluxo rápido hidratada, um agente de ligação sólido, um agente de desintegração, e facultativamente um ou mais ingredientes adicionais -3- seleccionados de entre o grupo consistindo em: auxiliares de compressão, agentes de aromatização, agentes que melhoram o aroma, edulcorantes e agentes de conservação; lubrificação da mistura com um agente de lubrificação; e compressão da mistura lubrificada resultante numa forma desejada de comprimido.
  10. 10. O processo da Reivindicação 9, em que o ingrediente activo é tri-hidrato de sal monossódico de ácido 4-amino-l-hidroxibutilideno-l,l-bisfosfónico.
  11. 11. O processo da Reivindicação 9, em que o diluente é lactose anidra.
  12. 12. O processo da Reivindicação 9, em que o agente de ligação seco é celulose microcristalina.
  13. 13. O processo da Reivindicação 9, em que o agente de desinte gração é seleccionado de entre o grupo consistindo em: amido modificado, polímero celulósico modificado, e croscarmelose sódica, ou uma sua combinação.
  14. 14. O processo da Reivindicação 9, em que o agente de desintegração é croscarmelose sódica.
  15. 15. O processo da Reivindicação 9, em que o agente de lubrificação é estearato de magnésio. Lisboa, 16 de Novembro de 2000
    LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBQA
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