SK282100B6

SK282100B6 - Farmaceutický prostriedok a spôsob jeho výroby vo forme tabliet

Info

Publication number: SK282100B6
Application number: SK731-95A
Authority: SK
Inventors: Simon R. Bechard; Kenneth A. Kramer; Ashok V. Katdare
Original assignee: Merck & Co., Inc.
Priority date: 1992-12-02
Filing date: 1993-11-17
Publication date: 2001-11-06
Also published as: CA2149052A1; PT690719E; IL107741A0; JP3854187B2; HU9501590D0; TW422707B; PL309245A1; HU220604B1; CZ289966B6; RO113429B1; AU677264B2; HK1009252A1; FI113839B; BG62795B1; EP1051975A1; CZ134695A3; CA2149052C; CY2236B1; CN1160076C; RU2148405C1

Abstract

Je opísaný farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje 0,5 až 40 % hmotnostných kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej alebo jej farmaceuticky prijateľnej soli a 60 až 99,5 % hmotnostných pomocných látok, obsahujúcich riedidlo vybrané z bezvodej laktózy alebo hydratovanej jemne zrnitej laktózy, suché spojivo, dezintegračné činidlo a lubrikant. Je vhodný na liečenie porúch zahŕňajúcich metabolizmus fosfátu alebo vápnika. Ďalej je opísaný aj spôsob jeho výroby priamym lisovaním suchej zmesi tabletového prípravku.ŕ

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutického prostriedku s obsahom bisfosfónových kyselín a ich solí a spôsobu jeho výroby priamym lisovaním suchej zmesi tabletového prípravku.

Doterajší stav techniky

Vo farmaceutickom priemysle sa používajú rôzne metódy na zmiešanie farmaceutických činidiel do tabletových prípravkov. Jedným z najviac používaných spôsobov je granulovanie za vlhka.

Pre mnohé bisfosfónové kyseliny bolo opísané ich použitie na liečbu a prevenciu ochorení, ku ktorým patrí kostná resorpcia (úbytok kostnej hmoty). Názorné príklady možno nájsť v nasledujúcich patentoch: US patente č. 3 962 432, US patente č. 4 054 598, US patente č. 4 267 108, US patente 4 327 039, US patente č. 4 621 077, US patente č. 4 624 947, US patente č. 4 746 654, US č. 4 922 077 a v patentovej publikácii EPO č. 0 252 504. Štandardné metódy na úpravu bisfosfónových kyselín do tabletových prípravkov však majú vážne ťažkosti.

Bisfosfónové kyseliny, nesúce zásadité skupiny obsahujúce dusík, môžu vzájomne reagovať najmä s laktózou štandardných prípravkov, pričom prichádza k strate farby, stálosti a úbytku účinnosti. Táto degradácia aktívnej zložky sa zvlášť prehlbuje v prítomnosti vody a/alebo pri zvýšenej teplote. Predpokladá sa, že táto vzájomná nezlučiteľnosť je špecificky spôsobená Maillardovou („hnednúcou“) reakciou, pri ktorej voľná aminoskupina bisfosfónovej kyseliny reaguje s „glykozidovou“ hydroxylovou skupinou cukru (ako je laktóza), čo nevyhnutne vyvoláva vznik hnedo sfarbených degradačných produktov. Aj keď je možné tento problém vyriešiť vylúčením laktózy, jej použitie ako inertného riediaceho činidla je všeobecne žiaduce.

Predkladaný vynález rieši túto ťažkosť poskytnutím tabletového prípravku a spôsobu jeho výroby, zabraňujúcemu takému vzájomnému pôsobeniu medzi bisfosfónovou kyselinou a laktózou v prípravku. Predkladaný vynález navyše tiež poskytuje výrobnú výhodu, lebo pred lisovaním vyžaduje iba zmiešanie zložiek bez nutnosti ich granulovania alebo pridania vody.

Podstata vynálezu

V jednom uskutočnení sa tento vynález zameriava na spôsob výroby farmaceutických prostriedkov tvorených bisfosfónovými kyselinami pomocou priameho lisovania (suchá zmes) tabletového prípravku. Tento spôsob je založený na použití zmesi bisfosfónovej kyseliny a minimálnych množstiev iných pomocných činidiel na úpravu bez prídavku vody. Tabletový prípravok sa pripravuje tak, že jeho jednotlivé zložky sú pred priamym lisovaním zmiešané bez hydratácie (t. j. do zmesi sa nepridáva žiadna ďalšia voda).

Presnejšie uvedené, toto uskutočnenie predkladaného vynálezu sa týka spôsobu výroby tabliet, obsahujúcich ako aktívnu zložku kyselinu bisfosfónovú. Tento spôsob zahrnuje: vytvorenie zmesi zmiešaním aktívnej zložky s:

riedidlom, suchým spojivom, dezintegračným činidlom a podľa voľby s jedným alebo viacerými prídavnými zložkami, vybratými zo skupiny zahrnujúcej pomocné liso vacie činidlá, príchute, prostriedky na zvýraznenie chuti a vône, sladidlá a konzervačné látky, dodanie klzkosti zmesi pomocou lubrikačného činidla a zlisovanie výslednej lubrikovanej zmesi do požadovanej tabletovej formy.

Uvedený spôsob možno použiť na prípravu tuhých foriem dávkovania, zvlášť tabliet určených na liečebné podávanie.

K výhodným riediacim zložkám patrí laktóza. Prednosť sa dáva najmä bezvodej laktóze z hľadiska plynulej úpravy, aj keď je možné použiť aj hydratované, jemne zmené (rýchlo tečúce) laktózy.

Výhodným suchým spojivom je celulóza a najmä mikrokiyštalická celulóza. Mikrokryštalická celulóza je komerčne dostupná pod obchodným názvom „Avicel“ od firmy FMC Corporation.

Dezintegračným činidlom môže byť jeden z modifikovaných škrobov alebo modifikovaných celulózových polymérov; prednosť sa dáva zosietenej sodnej soli karmalózy. Zosietená sodná soľ karmalózy NF (označenie nehorľavej látky) typu A je komerčne dostupná pod obchodným názvom „Ac-di-soľ“.

Výhodným klzným (lubrikačným) činidlom je stearát horečnatý.

K príkladom bisfosfónových kyselín, ktoré môžu byť v tomto vynáleze použité ako aktívne zložky, patria: kyselina 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónová; kyselina N-metyl-4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónová;

kyselina 4-(N,N-dimetylamino)-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónová;

kyselina 3-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónová; kyselina 3-(N,N-dimetylamino)-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónová;

kyselina 1 -hydroxy-3-(N-metyl-N-pentylamino)propylidén-1,1-bisfosfónová;

kyselina l-hydroxy-2-(3-pyridyl)etylidén-l,l-bisfosfónová a 4-(hydroxymetylén-1,1 -bisfosfonát)piperidín alebo ich farmaceutický prijateľné soli.

Spôsoby výroby bisfosfónových kyselín možno nájsť napríklad v US patente č. 3 962 432, v US patente č. 4 054 598, v US patente č. 4 267 108, v US patenteč.

327 039, v US patente č. 4 407 761, v US patenteč.

621 077, v US patente č. 4 624 947, v US patenteč.

746 654, v US patente č. 4 922 077 a v patentovej publikácii EPO č. 0252 504. Konkrétne spôsoby výroby 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny a trihydrátu sodnej soli 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej kyseliny možno nájsť v US patentoch č. 4 407 761 a 4 922 077.

V predkladanom vynáleze môžu byť tiež použité farmaceutický prijateľné soli bisfosfónových kyselín. K príkladom zásaditých solí bisfosfónových kyselín patria amónne soli, soli alkalického kovu, napríklad draselné a sodné (mono-, di- a trisodné) soli (ktorým sa dáva prednosť), soli kovov alkalických zemín, ako sú vápenaté a horečnaté soli, soli s organickými bázami, ako sú soli dicyklohexylamínu alebo N-metyl-D-glukamín, a soli odvodené od aminokyselín, ako arginínu, lyzínu a podobne. Prednosť sa dáva netoxickým, fyziologicky prijateľným soliam. Soli môžu byť pripravované metódami známymi v odbore, opísanými napríklad v US patente č. 4 922 077.

V predkladanom vynáleze sa dáva prednosť tomu, aby bisfosfónovou kyselinou bola kyselina 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónová. Ešte lepšie je bisfosfónovou kyselinou sodná soľ kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidénSK 282100 B6

-1,1-bisfosfónovej, najlepšie trihydrát (mono)sodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej.

Iným uskutočnením tohto vynálezu je priamo lisovaný farmaceutický prostriedok, ako sú tablety obsahujúce kyselinu bisfosfónovú, ktorý je pripravený uvedeným spôsobom. Všeobecne také farmaceutické prostriedky obsahujú asi 0,5 až 40 % hmotnostných kyseliny bisfosfónovej ako aktívnej zložky; a asi 60 až 99,5 % hmotnostných bezvodých pomocných činidiel na úpravu. Presnejšie sú týmito pomocnými činidlami riedidlo, suché spojivo, dezintregnačné činidlo a klzná látka. K výhodným pomocným činidlám patria: bezvodá laktóza alebo hydratovaná jemne zmená (rýchlo tečúca) laktóza; mikrokryštalická celulóza; zosietená sodná soľ karmalózy a stearát horečnatý.

Výhodný farmaceutický prostriedok obsahuje asi 0,5 až 40 % hmotnostných bisfosfónovej kyseliny ako aktívnej zložky; asi 10 až 80 % hmotnostných bezvodej laktózy alebo hydratovanej jemne zrnitej laktózy; asi 5 až 50 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy a asi 0,1 až 5 % hmotnostných stearátu horečnatého.

Výhodný farmaceutický prostriedok je všeobecne vo forme tabliet. Čistá hmotnosť tabliet môže byť napríklad 50 mg až 1,0 g, výhodne 100 až 500 mg a najlepšie 200 až 300 mg.

Ešte výhodnejšie obsahujú farmaceutické prostriedky podľa predkladaného vynálezu: asi 0,5 až 25 % hmotnostných bisfosfónovej kyseliny, vybratej z kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej a trihydrátu jej sodnej soli; asi 30 až 70 % hmotnostných bezvodej laktózy alebo hydratovanej jemne zrnitej laktózy; asi 30 až 50 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; asi 0,5 až 5,0 % hmotnostných zosietenej sodnej soli karmalózy a asi 0,1 až 2,0 % hmotnostných stearátu horečnatého.

Zvlášť výhodné sú farmaceutické prostriedky s obsahom od asi 1 do 25 % hmotnostných aktívnej zložky; asi 40 až 60 % hmotnostných bezvodej laktózy; asi 35 až 45 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy, približne 0,5 až 2,0 % hmotnostných zosietenej sodnej soli karmalózy a asi 0,1 až 1,0 % hmotnostných stearátu horečnatého.

Výhodné farmaceutické prostriedky s predpokladaným komerčným využitím sú nasledujúce:

Tablety s obsahom 2,5 mg voľnej kyseliny: približne 1,63 % hmotnostných trihydrátu monosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, asi 56,78 % hmotnostných bezvodej laktózy; asi 40 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; asi 1 % hmotnostné zosietenej sodnej soli karmalózy a asi 0,5 % hmotnostných stearátu horečnatého.

Tablety s obsahom 5 mg voľnej kyseliny: približne 3,25 % hmotnostných trihydrátu monosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, asi 55,25 % hmotnostných bezvodej laktózy; asi 40 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; asi 1 % hmotnostné zosietenej sodnej soli karmalózy a asi 0,5 % hmotnostných stearátu horečnatého.

Tablety s obsahom 25 mg voľnej kyseliny: približne 16,4 % hmotnostných trihydrátu monosodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej, asi 42,1 % hmotnostných bezvodej laktózy; asi 40 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; asi 1 % hmotnostné zosietenej sodnej soli karmalózy a asi 0,5 % hmotnostných stearátu horečnatého.

Tablety s obsahom 50 mg voľnej kyseliny: približne 21,80 % hmotnostných trihydrátu monosodnej soli kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej, asi 36,70 % hmotnostných bezvodej laktózy; asi 40 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; asi 1 % hmotnostné zosietenej sodnej soli karmalózy a asi 0,5 % hmotnostných stearátu horečnatého.

Farmaceutické tabletové prostriedky podľa tohto vynálezu môžu tiež obsahovať jednu alebo viac prídavných zložiek, ktoré môžu byť vybraté zo širokej škály pomocných látok, uplatňujúcich sa pri farmaceutickej úprave prostriedkov. Podľa požadovaných vlastností tablety môže byť zvolené akékoľvek množstvo prísad, buď samotných, alebo vo vzájomnej kombinácii, a to v závislosti od ich známej využiteľnosti na prípravu tabletových prostriedkov. Medzi také prísady patria, aj keď nie výlučne, riediace látky, látky napomáhajúce lisovaniu, dezintegračné činidlá, lubrikačné činidlo (klzné látky), spojivá, prostriedky na zvýraznenie chuti a vône, sladidlá a konzervačné látky.

Výraz „tableta“, tak ako je tu používaný, zahŕňa lisované farmaceutické prostriedky všetkých tvarov a veľkostí, tak potiahnuté (obalené), ako aj nepotiahnuté (neobalené). K látkam, ktoré môžu byť použité na potiahnutie tabliet, patria hydroxylpropylmetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, oxid titaničify, mastenec, sladidlá a farbivá.

Farmaceutické prostriedky podľa tohto vynálezu sú vhodné na terapeutickú alebo profylaktickú liečbu porúch metabolizmu vápnika alebo fosfátu a s nimi spojených ochoreni. Tieto choroby možno rozdeliť do dvoch skupín:

1. Nesprávne (ektopické) ukladanie vápenatých solí, zvlášť fosforečnanu vápenatého, patologické tvrdnutie tkanív a kostnej malformácie.

2. Stavy, ktoré môžu mať úžitok z kostnej resorpcie (úbytku kostnej hmoty). Zníženie kostnej resorpcie by mohlo zlepšiť rovnováhu medzi resorpciou a prírastkom, znižovať kostnú stratu alebo vyvolať kostný nárast. Zníženie kostnej resorpcie môže zmierniť bolesť spojenú s osteolytickými léziami a znížiť výskyt a/alebo nárast týchto lézii (poškodení spôsobených rednutím kostí).

K takýmto chorobám patria: osteoporóza alebo rednutie kostí (zahŕňajúca nedostatok estrogénu, nehybnosť, indukciu glukokortikoidmi a senilnú osteoporózu), osteodystrofia, Pagetova choroba, myositis ossificans, Bechterova choroba, malígna (zhubná) hyperkalcinémia, metastatická kostná choroba, peridontálne ochorenie (ozubica), cholelitiáza (žlčové kamene), nefrolytiáza (ľadvinové kamene), močové kamene, tvrdnutie tepien (skleróza), artritída, bursitida (zápal tiažového váčku), neuritída (zápal nervov) a tetánia.

Zvýšenie kostnej resorpcie môže byť sprevádzané patologicky zvýšenými koncentráciami vápnika a fosfátu v plazme, ktoré možno zmierniť použitím týchto farmaceutických prostriedkov.

Nasledujúce príklady sú tu uvedené na dokreslenie predkladaného vynálezu a nemali by byť chápané ako obmedzenie rozsahu alebo charakteru vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Spôsob výroby tabliet kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej s obsahom 5 mg zložky na tabletu na 4000 tabliet

aktívna zložka (trihydrát 6,55 mg	26,2 g
sodnej soli)
bezvodá laktóza,NF (ne- 110,45 mg	441,8 g
horľavá)
mikrokryštalická celulóza, 80,00 mg	320,0 g
NF
stearát horečnatý nezmitý 1,00 mg	4,0 g
púder NF
zosietená sodná soľ kar- 2,00 mg	8,0 g

malózy, NF typu A

Aktívna zložka (zodpovedajúca 5 mg bezvodej voľnej kyseliny v 1 tablete) bola počas 5 minút a rýchlosti 20 otáčok za minútu vopred zmiešaná v závitnicovej miešačke 1/3 mikrokryštalickej celulózy NF a 1/2 bezvodej laktózy NF. K tejto predbežnej zmesi boli pridané zostávajúce 2/3 mikrokryštalickej celulózy NF a zostávajúca 1/2 bezvodej laktózy NF. Celá zmes bola opäť miešaná 10 minút rýchlosťou 20 otáčok za minútu. K miešanej sypkej zmesi bola pridaná zosietená sodná soľ karmalózy a miešaná 5 minút rýchlosťou 20 otáčok za minútu. Nakoniec bol ku zmesi pridaný stearát horečnatý, presiaty cez sito s veľkosťou 90 (ôk na dĺžkový palec) a zmes bola miešaná ďalších 5 minút týchlosťou 20 otáčok za minútu. Lubrikovaná zmes bola lisovaná do tabliet, obsahujúcich 5 mg aktívnej zložky.

Príklad 2

Postup výroby tabliet kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej s obsahom 2,5 mg zložky na tabletu

aktívna zložka	3,26 mg
(trihydrát sodnej soli)
bezvodá laktóza, NF	113,74 mg
mikrokryštalická celulóza, NF	80,00 mg
stearát horečnatý	1,00 mg
nezmitý púder NF
zosietená sodná soľ karmalózy,	2,00 mg
NF typu A
Tablety boli pripravené postupom podľa príkladu 1.
Príklad 3
Postup výroby tabliet kyseliny	4-amino-1 -hydroxybu-
tylidén-l,l-bisfosfónovej s obsahom 10,0 mg
zložky	na tabletu
aktívna zložka	13,05 mg
(trihydrát sodnej soli)
bezvodá laktóza, NF	103,95 mg
mikrokryštalická celulóza, NF	80,00 mg
stearát horečnatý	1,00 mg
nezmitý púder NF
zosietená sodná soľ karmalózy,	2,00 mg
NF typu A
Tablety boli pripravené postupom podľa príkladu 1.
Príklad 4
Postup výroby tabliet kyseliny 4-amino-l-hydroxybuty-
lidén-l,l-bisfosfónovej s obsahom 40,0 mg
zložky	na tabletu
aktívna zložka	51,21 mg
(trihydrát sodnej soli)
bezvodá laktóza, NF	64,79 mg
mikrokryštalická celulóza, NF	80,00 mg
stearát horečnatý	1,00 mg
nezmitý púder NF
zosietená sodná soľ karmalózy,	2,00 mg
NF typu A

Tablety boli pripravené postupom podľa príkladu 1.

Príklad 5

Postup výroby tabliet kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej s obsahom 25 mg zložky na tabletu na 4000 tabliet

aktívna zložka	32,75 mg	131,0 g
(trihydrát sodnej soli)
bezvodá laktóza, NF	84,25 mg	337,0 g
mikrokryštalická celulóza, NF	80,00 mg	320,0 g
stearát horečnatý	1,00 mg	4,0 g
nezmitý púder NF
zosietená sodná soľ karmalózy,	2,00 mg	8,0 g
NF typu A

Tablety boli pripravené postupom podľa príkladu 1.

Príklad 6

Postup výroby tabliet kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej s obsahom 50 mg

zložky	na tabletu	na 2500 tabliet
aktívna zložka	65,50 mg	163,75 g
(trihydrát sodnej soli)
bezvodá laktóza,NF	110,00 mg	275,00 g
mikrokryštalická celulóza, NF	120,00 mg	300,00 g
stearát horečnatý	1,50 mg	3,75
nezmitý púder NF
zosietená sodná soľ karmalózy,	3,00 mg	7,50 g
NF typu A

Tablety boli pripravené postupom podľa príkladu 1.

Príklad 7 Štúdium stability

Tabletované prípravky aktívnej zložky (zodpovedajúce 5 mg bezvodej voľnej kyseliny 4-amino-l-hydroxybutylidén-l,l-bisfosfónovej v 1 tablete) boli pripravené v rôznych podmienkach a s rôznymi pomocnými látkami. Priamo lisované tablety boli pripravené postupom podľa príkladu 1 a za vlhka granulované tablety boli pripravené opísanou metódou. Tablety boli použité na štúdium stability v podmienkach na nezakrytej miske pri 40 “C a 75 % relatívnej vlhkosti. Zistené boli nasledujúce skutočnosti:

1. Pri prípravkoch vyrábaných granuláciou za vlhka a obsahujúcich bezvodú laktózu sa tablety odfarbujú počas štyroch týždňov.

2. Pri prípravkoch vyrábaných granuláciou za vlhka a obsahujúcich hydratovanú laktózu tablety odfarbujú počas štyroch týždňov.

3. Pri prípravkoch vyrábaných ako priamo lisovaný prípravok (zo suchej zmesi), nenastalo odfarbenie tablety ani po 4 týždňoch. Stanovenie aktívnej zložky potvrdilo, že počas toho istého časového obdobia nedošlo k žiadnej strate účinku alebo k tvorbe degradačných produktov. Tabuľka I ukazuje znaky stability priamo lisovaného prípravku v porovnaní s prípravkom granulovaným za vlhka.

Tabuľka I

Údaje o skúškach stability 5 miligramovej série počas 3 mesiacov

a) Priame lisovanie

podmienky	stanovenie, % vých. stavu
	nezakrytá miska zlúčenina adukt	HDPE/CRC fľaša MK-0217 adukt
40 °C	101,2%	99,8 %
40 °C/75 % r. vlhk.	102,9%	98,5 % 100,9%* -
60 °C	100,6%	101,3%
lab. t./90 % r. vlhl.	103,5 %	102,1 %

* hodnota podvojného stanovenia

SK 282100 Β6

b) Granulácia za vlhka podmienky stanovenie, % vých. stavu nezakrytá miska HDPE/CRC fl’aža

	zlúčenina	adukt	MK-0217	adukt
40 °C	99,7 %	-	97,0 %	-
			100,0 %'*	-
40 “C/75 %r. vlhk.	84,1 %	15,9%	94,6 %	5,6 %
			99,7 %”	-
60 °C	92,6 %	stopy™	94,3 %	stopy™
			94,6 %”	stopy
lab.t./90 % r. vlhl.	101,4 %	-	100,4 %	-
			99,4 %	-

s vysušujúcim prostriedkom stopy znamenajú, že možno stanoviť pík adičnej zlúčeniny (aduktu) (5 %), ale nedá sa za podmienok pokusu kvantifikovať zlúčenina = kyselina 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónová

Postup granulácie tabliet za vlhka

1. Bezvodá laktóza, alendronát sodný a mikrokryštalická celulóza boli zmiešané na miešačke vhodnej veľkosti.

2. Zmes bola pretlačená sitom s veľkosťou ôk č. 30 a znova bola rozmiešaná počas ďalšieho časového úseku.

3. Prášková zmes bola granulovaná príslušným množstvom vody, až kým nedošlo k jej spekaniu.

4. Mokrá hmota bola preliata cez sito s veľkosťou ôk č. 5.

5. Vlhký granulát s danou veľkosťou častíc bol sušený v pretlakovej sušičke pri 40-50 °C až do času, kým strata vzniknutá sušením bola menej ako 2 % pri 105 °C.

6. Suchý granulát bol upravený na požadovanú veľkosť prechodom cez vhodné sito.

7. Suchý granulát s danou veľkosťou bol zmiešaný so sodnou kroskaramelózou a potom so stearátom horečnatým.

8. Tablety boli lisované s použitím uvedeného granulátu.

Zatiaľ čo uvedené technické podmienky vytyčujú princípy tohto vynálezu, spolu s príkladmi, ktoré sú tu uvedené na jeho dokreslenie, je zrejmé, že jeho praktické uskutočňovanie zahŕňa všetky prípadné varianty, úpravy, modifikácie, vyškrtnutie alebo pridanie pochodov a opisov tu uvedených, patriacich do rozsahu nasledujúcich nárokov a ich ekvivalentov.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 0,5 až 40 % hmotnostných kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a 60 až 99,5 % hmotnostných pomocných látok, obsahujúcich riedidlo vybrané z bezvodej laktózy alebo hydratovanej jemne zrnitej laktózy, suché spojivo, dezintegračné činidlo a lubrikant.
2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 0,5 až 40 % hmotnostných kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli a 60 až 99,5 % hmotnostných pomocných látok pozostávajúcich z bezvodej laktózy alebo hydratovanej jemne zrnitej laktózy, mikrokryštalickej celulózy, zosietenej sodnej soli karmalózy a stearátu horečnatého.
3. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 0,5 až 40 % hmotnostných kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, 10 až 80 % hmotnostných bezvodej laktózy alebo hydratovanej jemne zrnitej laktózy; 5 až 50 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; 0,5 až 10 % hmotnostných zosietenej sodnej soli karmalózy a 0,1 až 5 % hmotnostných stearátu horečnatého.
4. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 3, vyzná č u j ú c i sa tým, že obsahuje 0,5 až 25 % hmotnostných kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej alebo jej farmaceutický prijateľnej soli, 30 až 70 % hmotnostných laktózy alebo hydratovanej jemne zrnitej laktózy; 30 až 50 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; 0,5 až 5 % hmotnostných zosietenej sodnej soli karmalózy a 0,1 až 2 % hmotnostných stearátu horečnatého.
5. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov laž 4, vyznačujúci sa tým, že aktívnou zložkou je trihydrát sodnej soli kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén- 1,1 -bisfosfónovej.
6. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že riedidlom je bezvodá laktóza.
7. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 6, v y značujúci sa tým, že obsahuje 1 až 25 % hmotnostných trihydrátu sodnej soli kyseliny 4-amino-1-hydroxybutylidén-1,1-bisfosfónovej, 40 až 60 % hmotnostných bezvodej laktózy, 35 až 45 % hmotnostných mikrokryštalickej celulózy; 0,5 až 2 % hmotnostné zosietenej sodnej soli karmalózy a 0,1 až 1 % hmotnostné stearátu horečnatého.
8. Farmaceutický prostriedok podľa niektorého z nárokov 1 až 7, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tablety.
9. Spôsob výroby farmaceutického prostriedku podľa nároku 8, obsahujúceho kyselinu 4-amino-1 -hydroxybutylidén- 1,1 -bisfosfónovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

- vytvorenie zmesi zmiešaním aktívnej zložky s:

- riedidlom, vybraným zo skupiny bezvodá laktóza alebo hydratovaná jemne zrnitá laktóza,

- suchým spojivom,

- dezintegračným činidlom a pripadne s jedným alebo viacerými prídavnými zložkami, vybratými zo skupiny, zahŕňajúcej pomocné lisovacie činidlá, príchute, prostriedky na zvýraznenie chuti a vône, sladidlá a konzervačné látky, -dodanie klznosti zmesi pomocou lubrikačného činidla a

- zlisovanie výslednej lubrikovanej zmesi do požadovanej tabletovej formy.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že aktívnou zložkou je trihydrát sodnej soli kyseliny 4-amino-1 -hydroxybutylidén-1,1 -bisfosfónovej.
11. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že riedidlom je bezvodá laktóza.
12. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že suchým spojivom je mikrokryštalická celulóza.
13. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že dezintegračné činidlo je vybraté zo skupiny zahŕňajúcej modifikovaný škrob, modifikovaný celulózový polymér a sodnú soľ kroskarmalózy alebo kombináciu týchto látok.
14. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že dezintegračné činidlo je zosietená sodná soľ karmalózy.
15. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že lubrikačným činidlom je stearát horečnatý.