BG62795B1 - Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини - Google Patents

Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини Download PDF

Info

Publication number
BG62795B1
BG62795B1 BG99663A BG9966395A BG62795B1 BG 62795 B1 BG62795 B1 BG 62795B1 BG 99663 A BG99663 A BG 99663A BG 9966395 A BG9966395 A BG 9966395A BG 62795 B1 BG62795 B1 BG 62795B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
bisphosphonic acid
hydroxybutylidene
amino
weight
active ingredient
Prior art date
Application number
BG99663A
Other languages
English (en)
Other versions
BG99663A (bg
Inventor
Simon R. Bechard
Kenneth A. Kramer
Ashok V. Katdare
Original Assignee
Merck & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25530524&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG62795(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co. filed Critical Merck & Co.
Publication of BG99663A publication Critical patent/BG99663A/bg
Publication of BG62795B1 publication Critical patent/BG62795B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Изобретението се отнася до сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини.
Предшестващо състояние на техниката
Във фармацевтичната промишленост се използват различни методи за включване на фармацевтичните агенти в лекарствени форми за таблети. По-специално един от най-известните методи е мокрото гранулиране.
Известни са различни бифосфонови киселини като полезни агенти за лечение и профилактика на заболявания, обхващащи костната резорбция.
Представителни примери могат да се намерят в следните публикации: US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 и ЕРО Patent Pub. 0 252 504. Обаче стандартните методи за получаване на лекарствени форми за таблети на база бифосфонови киселини имат сериозни недостатъци.
По-точно, бифосфоновите киселини, които имат базична азотсъдържаща функционална група, могат да взаимодействат с лактозата от стандартния състав, което води до обезцветяване, нестабилност и понижено действие. Това разграждане на активната съставка е особено ярко изразено в присъствието на вода и/или повишена температура. Предполага се, че тази несъвместимост се дължи основно на реакция на Майлард (или “промяна на цвета в кафяв”), при която свободната аминогрупа от бифосфоновата киселина реагира с “гликозидната” хидроксилна група на захарта (напр. лактоза), като крайният резултат е образуването на кафяво оцветени продукти от разпадането. Въпреки че този проблем може да се избегне чрез елиминиране на лактозата, използването на лактозата като инертен разредител е общо взето желателно.
С изобретението се решава този проблем чрез създаване на състав за таблети и метод за получаването му, при които се избягва това взаимодействие между бифосфоновата киселина и лактозата в състава. В допълнение изобретението дава също така предимство при обработката, тъй като изисква само смесване на съставките без гранулиране или прибавяне н вода преди пресоването.
Техническа същност на изобретението
В първото си изпълнение изобретението се отнася до метод за получаване на фармацтични състави на бифосфоновите киселини чрез директно пресоване (суха смес) на състави за таблети. В този метод се използва смес на бифосфонова киселина и минимални количества помощни съставки, без да е прибавена вода. Съставът за таблетите се получава чрез смесване на лекарствените форми без хидратация (т.е. към сместа не се прибавя допълнително вода) преди прякото пресоване.
По-точно, изпълнението на изобретението се отнася до метод за получаване на таблета, съдържаща бифосфонова киселина като активна съставка, като методът включва: образуване на смес чрез смесване на активната съставка е: разредител, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, подбрани от групата, съставена от вещества, улесняващи пресоването, ароматизатори, усилватели на ароматизаторите, подсладители и консерванти; смазване на сместа с мазилно вещество и пресоване на получената смес в таблета с желана форма.
Методът може да се използва за получаване на твърди дозировъчни форми, по-специално таблети за медицинско приложение.
Предпочитаните разредители включват лактоза. По-точно, безводната лактоза е за предпочитане от технологична гледна точка, въпреки че може да се използва също така и съдържаща вода, почти течна лактоза.
Предпочитаният сух свързващ агент е целулоза. По-точно, предпочита се микрокристална целулоза. Микрокристалната целулоза е търговски достъпна под търговското наименование “Avicel” на фирмата FMC Corporation.
Дезинтегриращият агент може да бъде един от няколко модифицирани нишестени или целулозни полимери, по-точно за предпочитане е натриева кроскармелоза. Натриевата кроскармелоза NF, тип А е търговски достъпна под търговското наименование “Ac-di-sol”.
Предпочитаното смазващо средство е магнезиев стеарат.
Примери за бифосфонови киселини, които могат да се използват като активни съставки в изобретението, включват:
4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
№метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1 -бифосфонова киселина;
4- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксибутилиден- 1,1 -бифосфонова киселина;
3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
3- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксипропилиден- 1,1 -бифосфонова киселина;
1-хидрокси-3-^-метил^-пентиламино) пропилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
-хидрокси-2- [3-пиридил] етилиден-1,1бифосфонова киселина и
4- (хидроксиметилен-1,1 -бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли.
Методите за получаване на бифосфонови киселини са описани в, напр. US 3 962 432, US 4 054 598, US 4 267 108, US 4 327 039, US 4 407 761, US 4 621 077, US 4 624 947, US 4 746 654, US 4 922 077 и ЕРО Patent Pub. 0 252 504. По-специално методите за получаване на 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина и мононатриевата сол на 4-амино-1хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина, трихидрат могат да се намерят съответно в US 4 407 761 и US 4 922 077.
Фармацевтично приемливите соли на бифосфоновите киселини могат също така да се използват в изобретението. Примери за основни (базични) соли на бифосфонови киселини включват амониеви соли, соли на алкални метали, като калий и натрий (включително моно-, ди- и тринатриеви) соли (които са предпочитани), соли на алкалоземни метали, като калциеви и магнезиеви соли, соли на органични основи, като дициклохексиламинови соли, N-метил-О-глюкозамин и соли с аминокиселини, като аргинин, лизин и др. Предпочитат се нетоксични, физиологично приемливи соли. Солите могат да се получат по известни от практиката методи, като тези, описани в US 4 922 077.
В изобретението се предпочита бифосфоновата киселина да бъде 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина. Повече се предпочита натриевата сол на 4-амино-1 хидроксибутилиден-1,1 -бифосфоновата киселина, по-точно - мононатриевата сол - трихидрат.
Друго изпълнение на изобретението е фармацевтичен състав за директно пресоване, включващ бифосфонова киселина, който се приготвя по описания метод. В общи линии, тези фармацевтични състави включват тегловно, около 0,5 до 40 % бифосфонова киселина като активна съставка и от около 60 до 99,5 % спомагателни материали, без да се прибавя никаква вода. По-специално спомагателните средства са разредител, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и смазващо вещество. Предпочитаните спомагателни средства включват безводна лактоза или съдържаща вода, почти течна лактоза, микрокристална целулоза, натриева кроскармелоза и магнезиев стеарат.
Предпочитаните фармацевтични състави включват в тегл. %: около 0,5 до около 40 бифосфонова киселина като активна съставка, около 10 до 80 безводна лактоза или водна, почти течна лактоза, около 5 до 50 микрокристална целулоза, около 0,5 до 10 натриева кроскармелоза и около 0,1 до 5 магнезиев стеарат.
Предпочитаните фармацевтични състави обикновено са под формата на таблети. Таблетите могат да бъдат, напр. от 50 mg до 1,0 g нетно тегло, по-препоръчително от 100 до 500 mg нетно тегло и още по-препоръчително от 200 до 300 mg нетно тегло.
По-предпочитаните фармацевтични състави съгласно изобретението включват в тегл. %: около 0,5 до 25 бифосфонова киселина, подбрана от 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бифосфонова киселина и моно-натриевата сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бифосфонова киселина, около 30 до 70 безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза, около 30 до 50 микрокристална целулоза, около 0,5 до 5 натриева кроскармелоза и около 0,1 до 2 магнезиев стеарат.
Специално предпочитаните фармацевтични състави включват в тегл. %: около 1 до 25 активна съставка, около 40 до 60 безводна лактоза, около 35 до 45 микрокристална целулоза, около 0,5 до 2 натриева кроскармелоза и около 0,1 до 1 магнезиев стеарат.
Предпочитаните фармацевтични състави, предназначени за търговска разработка, са следните:
Таблети с 2,5 mg ефективна свободна киселина: около 1,63 % тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бифосфонова киселина, около 56,87 % тегл. безводна лактоза, около 40 % тегл. микрокрис- 5 тална целулоза, около 1 % тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5 % тегл. магнезиев стеарат.
Таблети с 5 mg ефективна свободна киселина: около 3,25 % тегл. мононатриева сол 10 трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1бифосфонова киселина, около 55,25 % тегл. безводна лактоза, около 40 % тегл. микрокристална целулоза, около 1 % тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5 % тегл. магнезиев 15 стеарат.
Таблети с 25 mg ефективна свободна киселина: около 16,4 % тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1бифосфонова киселина, около 42,1 % тегл. без- 20 водна лактоза, около 40 % тегл. микрокристална целулоза, около 1 % тегл. натриева кроскармелоза и около 0,5 % тегл. магнезиев стеарат.
Таблети с 50 mg ефективна свободна 25 киселина: около 21,8 % тегл. мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1бифосфонова киселина, около 36,7 % тегл. безводна лактоза, около 40 % тегл. микрокристална целулоза, около 1 % тегл. натриева 30 кроскармелоза и около 0,5 % тегл. магнезиев стеарат.
Фармацевтичните състави за таблети съгласно изобретението могат да съдържат съшо така и една или повече допълнителни рецептурни 35 съставки, избрани от ексципиентите, известни от фармацевтичната практика. В зависимост от желаните свойства, които трябва да има таблетата, могат да се изберат съответен брой съставки, поотделно или в комбинация, на базата 40 на познатите им приложения при приготвяне на състав за таблети. Такива съставки включват, без това да бъде ограничение, разредители, пресоващи спомагателни средства, дезинтегриращи агенти, смазващи средства, свързващи 45 средства, ароматизатори, стимулатори на ароматизаторите, подсладители и консерванти.
Терминът “таблета”, както е използван тук, обхваща пресовани фармацевтични дози рани състави с всички форми и големини, независимо дали са облицовани или не. Веществата. които могат да се използват за покритие, включват хидроксипропилметилцелулоза, хидроксипропилцелулоза, титанов окис, талк, подсладители и оцветители.
Фармацевтичните състави съгласно изобретението са полезни за терапията или профилактиката на нарушения в калциевия или фосфатен метаболизъм и свързаните с това заболявания. Тези заболявания могат да се разделят в две категории:
1. Анормални (ектопни) отлагания на калциеви соли, главно калциев фосфат, патологично втвърдяване на тъкани и костни малформации.
2. Състояния, които могат да се възползват от намаляването на резорбцията на костите. Намаляването на резорбцията на костите подобрява баланса между резорбцията и образуването, намалява костните загуби или води до засилване на костите. Намаляването на резорбцията на костите може да облекчи болката, свързана с остеолитните увреждания и намалява появата и/или засилването на тези увреждания.
Тези заболявания включват: остеопороза (вкл. естрогенна недостатъчност, обездвижване, сенилна и глюкокортикоидно предизвикана), остеодистрофия, заболяване на Паджет, myositis ossificans, болест на Бехтерев, злокачествена хиперкалцимия, метастазно заболяване на костите, парадонтоза, камъни в жлъчката, камъни в бъбреците, уролитиаза, уринарно калциране, втвърдяване на артериите (склероза), артрит, бурсит, неврит и тетанус.
Повишената костна резорбция може да бъде съпроводена от патологично високи концентрации на калций и фосфат в плазмата, които могат да се понижат при използването на представените фармацевтични състави.
Примерите, които следват, поясняват изобретението, без да го ограничават.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1. Процедура за изработване на 5 mg таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1-бифосфонова киселина
За 4 000 таблети, g
Съставки
За таблета, mg
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) 6,55 26,2
Безводна лактоза, NF 110,45 441,8
Микрокристална целулоза NF 80,0 320,0
Магнезиев стеарат финострит прах NF 1,00 4,0
Натриева кроскармелоза NF, ТипА 2,00 8,0
Активната съставка (еквивалентна на 5 20 mg безводна свободна киселина за таблета) се смесва предварително с 1/3 от микрокристалната целулоза NF и 1/2 от безводната лактоза NF в лентов смесител в продължение на 5 min при 20 об. min1. Към така получената предвари- 25 телна смес се прибавят останалите 2/3 от микрокристалната целулоза NF и останалата 1/2 от безводната лактоза NF. Смесването продължава 10 min при 20 об. min1. Прибавя се натриевата кроскармелоза към смесените прахообразни продукти и се смесват още 5 min при 20 об. min '. Накрая към сместа се прибавя магнезиевият стеарат чрез прекарването му през 90-мешово сито и се смесва допълнително 5 min при 20 об. min1. Смазаната смес се пресова за получаването на таблети с 5 mg активна съставка.
Пример 2. Процедура за изработване на 2.5 mg таблети с 4-амино- 1-хидроксибутилиден-
1.1 -бифосфонова киселина
Съставки
За.таблета,, mg
Активна съставка (мононатриева сол трихридат)
3,26
Безводна лактоза, NF
113,74
Микрокристална целулоза NF
В0,0
Магнезиев стеарат финострит прах
1,00
Натриева кроскармелоза NF, ТипА
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Пример 3. Процедура за изработване на
Съставки
Активна съставка (мононатриева сол трихридат)
Безводна лактоза, NF
Микрокристална целулоза NF
Магнезиев стеарат финострит прах NF
Натриева кроскармелоза
NF, Тип А
10,0 mg таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина
За^абдета, mg
13,05
103,95
80,0
1,00
2,00
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Пример 4. Процедура за изработване на
40,0 mg таблети с 4-амино-1-хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина
Активна съставка (мононатриева сол трихридат)
За таблета,, mg
51,21
Безводна лактоза, NF64,79
Микрокристална целулоза NF80,0
Магнезиев стеарат финострит прах NF1,00
Натриева кроскармелоза
NF, Тип А2,00
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Пример 5. Процедура за изработване на mg таблети с 4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1 -бифосфонова киселина
Съставки
За таблета , mg
За 4 000 таблети, g
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) 32,75 131,0
Безводна лактоза, NF 84,25 337,0
Микрокристална целулоза NF 80,0 320,0
Магнезиев стеарат финострит прах NF 1,00 4,0
Натриева кроскармелоза NF, Тип А 2,00 8,0
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Пример 6. Процедура за изработване на mg таблети с 4-амино-1 -хидроксибутилиден-
1,1-бифосфонова киселина
Съставки За таблета, mg За 2 500 таблети, g
Активна съставка (мононатриева сол трихридат) 65,5 163,75
Безводна лактоза, NF 110,0 275,0
Микрокристална
целулоза NF 120,0 300,0
Магнезиев стеарат финострит прах NF
1,5
4,0
Натриева кроскармелоза
NF, Тип А
3,00
7,5
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в' пример 1.
Таблетите се приготвят съгласно процедурата, описана в пример 1.
Пример 7. Изследване на стабилността
Таблети от лекарствени средства с активна съставка (еквивалентна на 5 mg безводна свободна 4-амино-1 -хидрокси-бутилиден-1,1бифосфонова киселина за таблета) се получават при различни условия с различни ексципиенти. Таблетите за пряко пресоване се получават съгласно процедурата от пример 1, а мокро гранулираните таблети се получават съгласно процедурата, дадена по-долу. Таблетите се подлагат на изследвания за стабилност при условия на открити съдове при 40°С/75% относителна влажност. Извършени са следните наблюдения:
1. Обезцветяване на таблетите настъпва за 2 седмици в съставите, приготвени чрез мокро гранулиране и съдържащи безводна лактоза.
2. Обезцветяване на таблетите настъпва за 4 седмици при състави, които са приготвени чрез мокро гранулиране и съдържат хидратна лактоза.
3. Не се наблюдава обезцветяване на таблетите след 4 седмици в състави, приготвени като рецептура за директно пресоване (суха смес). Анализът на активната съставка потвърждава, че няма загуба на ефективност или образуване на продукти от разграждане за същия период от време. В таблица 1 са дадени характеристиките на стабилност на съставите за пряко пресоване в сравнение със съставите от мокро гранулиране.
Таблица 1.
Тримесечни данни за стабилност на проби от 5 милиграмови партиди а/ Директно пресоване
Условия
Анализ, % от началното
Отворен съд
Шишенца от ПЕ висока плътност □род.адукт
24100217_____адукт
40°С
101,2%
40°С/75% отн.вл. 102,9%
98,5%
100,9%*
60°С
100,6%
101,3% ст.т-ра/90% отн.вл. 103,5%
102,1% * дублирана стойност б/ Мокро гранулиране
Условия Анализ, % от началното
Отворен съд Шишенца от ПЕ аис :ока плътност адукт
прод.. адукт МК-0217
40°С 99,7 % - 97,0% -
100,0%** -
40°С/75% отн.вл. 84,1% 15,9% 94,6% 5,6%
99,7%* -
60°С 92,6% следи*** 94,3% следи***
94,6%** следи
ст.т-ра/90% отн.вл. 101,4% - 100,4% -
99,4% -
** със сушител *** следи означава, че пикът на адукта е откриваем ( - 5 %), но не може да се определи количествено при условията на експеримента.
прод. = 4-амино-1-хидроксибутилиден-
1,1-бифосфонова киселина.
Метод за мокро гранулирани таблети
1. Безводна лактоза, натриев алендронат и микрокристална целулоза се смесват в смесител с подходящ размер.
2. Сместа се прекарва през сито 30 меша, последвано от повторно смесване за допълнително време.
3. Прахообразната смес се гранулира с подходящо количество вода до настъпване на втвърдяване.
4. Влажната маса се прекарва през сито # 5.
5. Полученият влажен гранулат се суши в сушител с принудителна циркулация с горещ въздух при температура 40 - 50°С, докато загубите при сушенето са по-малко от 2 % при 105°С.
6. Сухият гранулат се оразмерява през подходящо сито.
7. Сухият оразмерен гранулат се смесва с натриева кроскармелоза, последвано от магнезиев стеарат.
8. Таблетите се пресоват, като се използва полученият гранулат.
Докато посочените подробности показват принципите на изобретението с примерите, дадени за илюстрация, ясно е, че изпълнението на изобретението включва всички непредвидени промени, модификации, отстранявания или допълнения към процедурите и описаните тук 25 протоколи, което е в обсега на претенциите и техните еквиваленти.
Патентни претенции

Claims (18)

  1. 30 1. Метод за получаване на таблета, съдържаща активна съставка, избрана от групата, съставена от:
    4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    35 N-метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден-
    1,1-бифосфонова киселина;
    4- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксибутилиден- 1,1 -бифосфонова киселина;
    3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -би4θ фосфонова киселина;
    3- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксипропилиден- 1,1 -бифосфонова киселина;
    I -хидрокси-3- (N-MeTwi-N-neHTmiaMHно) пропилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    45 1 -хидрокси-2- [3-пиридил] етилиден-1,1бифосфонова киселина и
    4- (хидрокси метилен-1,1 -бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли,
    50 характеризиращ се с това, че включва получаване на смес, чрез смесване на активната съставка с: разредител, избран от безводна лактоза и водна, почти течна лактоза, сухо свързващо вещество, дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, избрани от групата, съставена от средства, спомагащи пресоването, аромати, 5 стимулатори на ароматите, подсладители и консерванти; смазване на сместа със смазващо вещество и пресоване на получената смазана смес в таблети с желана форма.
  2. 2. Метод от претенция 1, характеризиращ 10 се с това, че активната съставка е 4-амино-1хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина.
  3. 3. Метод от претенция 1, характеризиращ се с това, че активната съставка е мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1 -хидроксибутилиден- 15
    1,1-бифосфонова киселина.
  4. 4. Метод от претенция 1, характеризиращ се с това, че сухото свързващо вещество е микрокристална целулоза.
  5. 5. Метод от претенция 1, характеризиращ 20 се с това, че дезинтегриращият агент е избран от групата, съставена от модифицирано нишесте, модифициран целулозен полимер и натриева кроскармелоза или от тяхна смес.
  6. 6. Метод от претенция 1, характеризиращ 25 се с това, че дезинтегриращият агент е натриева кроскармелоза.
  7. 7. Метод от претенция 1, характеризиращ се с това, че мазилното вещество е магнезиев стеарат. 30
  8. 8. Твърд състав, съдържащ активна съставка, избрана от групата, съставена от:
    4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    М-метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден- 35
    1,1-бифосфонова киселина;
    4- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксибутилиден- 1,1 -бифосфонова киселина;
    3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -бифосфонова киселина; 40
    3- (Ν,Ν-диметиламино) -1-хидроксипропилиден-1 , 1 -бифосфонова киселина;
    1-хидрокси-3- (N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    1 -хидрокси-2- [3-пиридил] етилиден-1,1- 45 бифосфонова киселина и
    4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова ки- селина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, който е приготвен съгласно метода от претенция 1. 50
  9. 9. Фармацевтичен състав, включващ тегловно от 0,5 до 40 % активна съставка, избрана от групата, съставена от:
    4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    N-метил-4-амино-1 -хидроксибутилиден-
    1.1- бифосфонова киселина;
    4-(М,М-диметиламино)-1-хидроксибутилиден-1, 1 -бифосфонова киселина;
    3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    3- (Ν ,Ν -диметиламино) -1 -хидроксипропилиден- 1,1 -бифосфонова киселина;
    1-хидрокси-3-(К-метил-М-пентиламино)пропилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    1 -хидрокси-2- [3-пиридил] етилиден-1,1бифосфонова киселина и
    4- (хидроксиметилен-1,1-бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, и от 60 до 99,5 % ексципиенти, състоящи се основно от безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза; микрокристална целулоза; натриева кроскармелоза и магнезиев стеарат.
  10. 10. Фармацевтичен състав, състоящ се тегловно от 0,5 до 40 % от активна съставка, избрана от групата, съставена от:
    4-амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    N-MeTiui-4-aMHHo-1 -хидроксибутилиден-
    1.1- бифосфонова киселина;
    4- (Ν,Ν-диметиламино) -1 -хидроксибутилиден- 1,1 -бифосфонова киселина;
    3-амино-1 -хидроксипропилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    3- (N, N-диметиламино) -1 -хидроксипропилиден- 1,1-бифосфонова киселина;
    1 -хидрокси-3-(N-MeTWi-N-пентиламино) пропилиден-1,1 -бифосфонова киселина;
    1 -хидрокси-2- [3-пиридил] етилиден-1,1бифосфонова киселина и
    4- (хидроксиметилен-1,1 -бифосфонова киселина) пиперидин или фармацевтично приемливите им соли, от 10 до 80 % тегл. безводна лактоза или хидратна, почти течна лактоза;
    от 5 до 50 % тегл. микрокристална целулоза;
    от 0,5 до 10 % тегл. натриева кроскармелоза и от 0,1 до 5 % тегл. магнезиев стеарат.
  11. 11. Фармацевтичен състав от претенция 10, включващ от 0,5 до 25 % тегл. активна съставка; от 30 до 70 % тегл. безводна лактоза или водна, почти течна лактоза; от 30 до 50 % тегл. микрокристална целулоза; от 0,5 до 5 % тегл. натриева кроскармелоза и от 0,1 до 2 % тегл. магнезиев стеарат. 5
  12. 12. Фармацевтичен състав от претенция 10, в който активната съставка е 4-амино-1хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина.
  13. 13. Фармацевтичен състав от претенция 10, в който активната съставка е мононатриева сол трихидрат на 4-амино-1-хидроксибутилиден-
    1,1-бифосфонова киселина.
  14. 14. Фармацевтичен състав от претенция 13, включващ около 1 до 25 % тегл. активна съставка, мононатриева сол трихидрат на 4амино-1 -хидроксибутилиден-1,1 -бифосфонова киселина, от 40 до 60 % тегл. безводна лактоза, около 35 до 45 % тегл. микрокристална целулоза; от 0,5 до 2 % тегл. натриева кроскармелоза и от 0,1 до 1 % тегл. магнезиев стеарат.
  15. 15. Таблета, приготвена от фармацевтич ния състав от претенция 13.
  16. 16. Таблета, приготвена от фармацевтичния състав от претенция 10.
  17. 17. Метод за получаване на таблета, съдържаща като активна съставка основен азотсъдържащ бифосфонат, характеризиращ се с това, че включва: приготвяне на смес, чрез смесване на активната съставка с разредител, избран от: безводна лактоза и водна, почти течна лактоза; сухо свързващо вещество; дезинтегриращ агент и евентуално една или повече допълнителни съставки, избрани от групата, съставена от средства, спомагащи пресоването, ароматизатори, усилители на ароматизаторите, подсладители и консерванти; смазване на сместа с мазилно вещество и пресоване на получената смазана смес в таблета с желана форма.
  18. 18. Твърда дозирана форма, съдържаща като активна съставка основно азотсъдържащ бифосфонат, при което формата е получена по метода от претенция 1.
    Издание на Патентното ведомство на Република България
    1113 София, бул. Д-р Г. М. Димитров 52-Б
BG99663A 1992-12-02 1995-05-23 Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини BG62795B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/984,399 US5358941A (en) 1992-12-02 1992-12-02 Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
PCT/US1993/011172 WO1994012200A1 (en) 1992-12-02 1993-11-17 Dry mix formulation for bisphosphonic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG99663A BG99663A (bg) 1996-02-28
BG62795B1 true BG62795B1 (bg) 2000-08-31

Family

ID=25530524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG99663A BG62795B1 (bg) 1992-12-02 1995-05-23 Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини

Country Status (32)

Country Link
US (5) US5358941A (bg)
EP (2) EP1051975A1 (bg)
JP (3) JP3365634B2 (bg)
KR (2) KR100286063B1 (bg)
CN (3) CN1066624C (bg)
AT (1) ATE196736T1 (bg)
AU (1) AU677264C (bg)
BG (1) BG62795B1 (bg)
CA (1) CA2149052C (bg)
CY (1) CY2236B1 (bg)
CZ (2) CZ289966B6 (bg)
DE (1) DE69329533T2 (bg)
DK (1) DK0690719T3 (bg)
ES (1) ES2150979T3 (bg)
FI (1) FI113839B (bg)
GR (1) GR3034936T3 (bg)
HK (1) HK1009252A1 (bg)
HU (1) HU220604B1 (bg)
IL (1) IL107741A (bg)
LV (1) LV12715B (bg)
MX (1) MX9307569A (bg)
NO (1) NO308986B3 (bg)
NZ (1) NZ258442A (bg)
PL (1) PL309245A1 (bg)
PT (1) PT690719E (bg)
RO (1) RO113429B1 (bg)
RU (1) RU2148405C1 (bg)
SK (1) SK282100B6 (bg)
TW (1) TW422707B (bg)
UA (1) UA46701C2 (bg)
WO (1) WO1994012200A1 (bg)
ZA (1) ZA938979B (bg)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE195075T1 (de) * 1991-11-22 2000-08-15 Procter & Gamble Pharma Risedronat enthaltende arzneimittel mit verzögerter wirkstoffabgabe
US6096342A (en) 1997-03-12 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
DK0800384T3 (da) * 1994-12-14 2001-04-17 Enbalt Trading Ltd Pharmaceutiske tabletformuleringer til direkte kompression
CA2219354A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Merck & Co., Inc. Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts
JPH11506757A (ja) * 1995-06-06 1999-06-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 二ナトリウムアレンドロネート製剤
EP0833643B1 (en) * 1995-06-06 2005-02-16 Merck & Co., Inc. Anhydrous alendronate monosodium salt formulations and their use for the treatment of bone diseases
US6117856A (en) * 1996-02-14 2000-09-12 Binderman; Itzhak Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
PL332496A1 (en) * 1996-10-04 1999-09-13 Merck & Co Inc Liquid alendronate preparations
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
DK0989848T3 (da) * 1997-06-11 2005-01-17 Procter & Gamble Filmovertrukken tablet til forbedret sikkerhed i øvre mave-tarm-kanal
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
IL121623A (en) * 1997-08-26 2000-06-29 Unipharm Ltd Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid
US6750340B2 (en) 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6214812B1 (en) * 1998-04-02 2001-04-10 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US8586781B2 (en) 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US7598246B2 (en) 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6896871B2 (en) 1998-04-02 2005-05-24 Mbc Research, Inc. Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same
JP4827296B2 (ja) 1998-06-11 2011-11-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー デラビルジン錠製剤
US6099865A (en) * 1998-07-08 2000-08-08 Fmc Corporation Croscarmellose taste masking
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
US7205404B1 (en) 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
JP2003500352A (ja) * 1999-05-21 2003-01-07 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 血管形成を処置するためのビスホスホン酸の使用
AR024462A1 (es) * 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US6468559B1 (en) 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
CZ289261B6 (cs) * 2000-07-11 2001-12-12 Léčiva, A.S. Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby
US6638920B2 (en) 2000-07-21 2003-10-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
PL362687A1 (en) * 2001-01-12 2004-11-02 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
PT1377276E (pt) * 2001-04-10 2011-12-30 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Composição de libertação temporizada por pulso
CZ20032959A3 (cs) * 2001-05-01 2004-01-14 Pfizer Products Inc. Způsob přípravy farmaceutické kompozice s nízkou dávkou léčiva mající rovnoměrnou distribuci a účinnost léčiva
EP1392325B1 (en) * 2001-05-02 2006-06-21 Novartis AG Method of administration of bisphosphonates by inhalation in the treatment or prevention of bone resorption and osteoporosis
MXPA04006027A (es) * 2001-12-21 2004-09-27 Procter & Gamble Metodo para el tratamiento de trastornos de los huesos.
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
NZ534104A (en) * 2001-12-24 2007-03-30 Teva Pharma Dosage form with a core tablet of active ingredient sheathed in a compressed annular body of powder or granular material
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
WO2003086415A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
EP1880744B1 (en) * 2002-05-10 2015-01-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Bisphosphonic acids for the treatment and prevention of osteoporosis
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
ATE461205T1 (de) * 2002-05-17 2010-04-15 Teva Pharma Verwendung von bestimmten lösungsmitteln zur herstellung von bisphosphonsäuren
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
ES2530791T3 (es) * 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US10517883B2 (en) 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
AU2004275842B2 (en) 2003-09-26 2010-09-02 Exelixis Inc. c-MET modulators and methods of use
EP1680092A2 (en) * 2003-09-29 2006-07-19 Cipla Ltd. Pharmaceutical formulation with improved stability
US6783772B1 (en) * 2003-12-12 2004-08-31 Sanjeev Khandelwal Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
JP2008533174A (ja) * 2005-03-16 2008-08-21 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子ロイコトリエン受容体拮抗薬／副腎皮質ステロイド製剤
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
ES2335608T3 (es) * 2005-06-09 2010-03-30 Elan Pharma International Limited Formulaciones de ebistina nanoparticuladas.
BRPI0711558A2 (pt) 2006-05-04 2011-11-08 Boeringer Ingelheim Internat Gmbh polimorfos
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008020305A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of bisphosphonic acids
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
MX2009001271A (es) * 2006-11-21 2009-02-11 Teikoku Pharma Usa Inc Formulaciones inhalantes de bisfosfonato y metodos para el uso de las mismas.
CA2671727C (en) * 2006-12-20 2016-02-16 Genpharm Ulc A composition containing a bisphosphonic acid in combination with vitamin d
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US20100034752A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-11 Toru Hibi Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2210596A1 (en) 2009-01-22 2010-07-28 Laboratorios Liconsa, S.A. Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof
SG174137A1 (en) 2009-05-19 2011-10-28 Celgene Corp Formulations of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
KR20210010671A (ko) 2011-02-10 2021-01-27 엑셀리시스, 인코포레이티드 퀴놀린 화합물들의 제조 방법들 및 상기 화합물들을 함유하는 약학 조성물들
EP2739154B1 (en) 2011-08-01 2018-06-27 MBC Pharma, Inc. Vitamin b6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
PE20142318A1 (es) * 2011-12-27 2015-01-16 Celgene Corp Formulaciones de (+)-2-[1-(3-etoxi-4-metoxi-fenil)-2-metansulfonil-etil]-4-acetilaminoisoindolin-1,3-diona
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
WO2016003812A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Prodrug compounds and uses therof
BR112017003620A2 (pt) 2014-08-22 2017-12-05 Celgene Corp métodos de tratamento de mieloma múltiplo com compostos imunomoduladores em combinação com anticorpos
TW201613600A (en) 2014-09-02 2016-04-16 Jansfat Biotechnology Co Ltd Piperazinyl derivative reduces HFD-induced accumulation of fat in the liver, therapeutically
EP3241552A1 (en) 2016-05-02 2017-11-08 Jansfat Biotechnology Co., Ltd. Compositions and methods for lipid metabolism disorder
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
EP3737676B1 (en) 2018-01-09 2024-03-06 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036368A (en) * 1963-10-31 1966-07-20 Nat Dairy Prod Corp Method for the manufacture of lactose-containing tablets
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
US4822609A (en) 1984-12-21 1989-04-18 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
ES2040733T3 (es) * 1986-12-20 1993-11-01 Boehringer Mannheim Gmbh Medicamentos que contienen clodronato y procedimiento para su preparacion.
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
JP2525478B2 (ja) * 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
US5070108A (en) * 1990-10-12 1991-12-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose

Also Published As

Publication number Publication date
NO308986B1 (no) 2000-11-27
CN1554349A (zh) 2004-12-15
DK0690719T3 (da) 2000-12-18
FI113839B (fi) 2004-06-30
HU9501590D0 (en) 1995-08-28
RU2148405C1 (ru) 2000-05-10
FI952685A (fi) 1995-06-01
CY2236B1 (en) 2003-07-04
AU677264C (en) 2005-09-29
TW422707B (en) 2001-02-21
GR3034936T3 (en) 2001-02-28
CZ289966B6 (cs) 2002-05-15
CN1160076C (zh) 2004-08-04
CZ290197B6 (cs) 2002-06-12
KR100473750B1 (ko) 2005-03-07
ES2150979T3 (es) 2000-12-16
HK1009252A1 (en) 1999-05-28
CZ134695A3 (en) 1995-10-18
NO952184L (no) 1995-06-01
JP2003073277A (ja) 2003-03-12
FI952685A0 (fi) 1995-06-01
KR100286063B1 (ko) 2001-05-02
EP0690719B1 (en) 2000-10-04
EP1051975A1 (en) 2000-11-15
JP3854187B2 (ja) 2006-12-06
WO1994012200A1 (en) 1994-06-09
KR20030096426A (ko) 2003-12-31
EP0690719A4 (bg) 1996-01-24
US5358941A (en) 1994-10-25
US5882656A (en) 1999-03-16
HU220604B1 (hu) 2002-03-28
CN1066624C (zh) 2001-06-06
JP4267877B2 (ja) 2009-05-27
EP0690719A1 (en) 1996-01-10
RO113429B1 (ro) 1998-07-30
LV12715B (en) 2001-12-20
BG99663A (bg) 1996-02-28
US5681590A (en) 1997-10-28
JPH08506092A (ja) 1996-07-02
AU5611594A (en) 1994-06-22
UA46701C2 (uk) 2002-06-17
PL309245A1 (en) 1995-10-02
LV12715A (lv) 2001-09-20
CN1098907A (zh) 1995-02-22
US6194004B1 (en) 2001-02-27
IL107741A0 (en) 1994-02-27
NZ258442A (en) 1996-12-20
NO308986B3 (no) 2000-11-27
ATE196736T1 (de) 2000-10-15
JP3365634B2 (ja) 2003-01-14
DE69329533T2 (de) 2001-05-31
CN1233468A (zh) 1999-11-03
KR950703985A (ko) 1995-11-17
HUT72645A (en) 1996-05-28
IL107741A (en) 1997-06-10
SK282100B6 (sk) 2001-11-06
PT690719E (pt) 2001-02-28
ZA938979B (en) 1994-08-03
MX9307569A (es) 1995-01-31
SK73195A3 (en) 1995-12-06
US6090410A (en) 2000-07-18
CA2149052A1 (en) 1994-06-09
AU677264B2 (en) 1997-04-17
JP2002348241A (ja) 2002-12-04
DE69329533D1 (de) 2000-11-09
NO952184D0 (no) 1995-06-01
CA2149052C (en) 2003-03-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62795B1 (bg) Сухи смеси на лекарствени форми на база бифосфонови киселини
EP0756484B1 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6692764B2 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6406714B1 (en) Dry mix formulation for bisphosphonic acids
HU211497A9 (hu) Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik.