RU2148405C1 - Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция - Google Patents

Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2148405C1
RU2148405C1 RU95113467A RU95113467A RU2148405C1 RU 2148405 C1 RU2148405 C1 RU 2148405C1 RU 95113467 A RU95113467 A RU 95113467A RU 95113467 A RU95113467 A RU 95113467A RU 2148405 C1 RU2148405 C1 RU 2148405C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
bisphosphonic acid
amino
hydroxybutylidene
bisphosphonic
active component
Prior art date
Application number
RU95113467A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95113467A (ru
Inventor
Саймон Р. Бечард
Кеннет А. Крамер
Ашок В. Кэтдэйр
Original Assignee
Мерк Энд Ко., Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25530524&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2148405(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Мерк Энд Ко., Инк. filed Critical Мерк Энд Ко., Инк.
Publication of RU95113467A publication Critical patent/RU95113467A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2148405C1 publication Critical patent/RU2148405C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
    • A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/04—Drugs for disorders of the urinary system for urolithiasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и касается способа получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердой лекарственной формы и фармацевтической композиции. Способ получения таблеток позволяет упростить технологию их получения. 3 с. и 14 з.п. ф-лы, 7 табл.

Description

Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии.
В фармацевтической промышленности применяют различные способы смешивания фармацевтических средств для получения препаратов в форме таблеток. В частности, сырое гранулирование является одним из наиболее широко распространенных способов.
Описано много бисфосфоновых кислот, пригодных для лечения и предупреждения заболеваний, включающих костную резорбцию, например в патенте США N 3962432, патенте США N 4054598, патенте США N 4267108, патенте США N 4327039, патенте США N 4621077, патенте США N 4624947, патенте США N 4746654, патенте США N 4922077 и патенте ЕРО публ. N 0252504. Однако при применении стандартных способов изготовления таблеток бисфосфоновых кислот появляются серьезные трудности.
В частности, бисфосфоновые кислоты, которые имеют азотсодержащие функциональные группы основного характера, могут взаимодействовать с лактозой стандартных составов, вызывая обесцвечивание, нестабильность и потерю активности. Такое разложение активного компонента, в частности, проявляется в присутствии воды и/или при повышенной температуре. Полагают, что такая несовместимость специфически обусловлена реакцией maillard (или "побурения"), в которой свободная аминогруппа биcфосфоновой кислоты реагирует с "гликозидной" гидроксигруппой сахара (например, лактозы), в результате чего происходит образование в конце концов бурого цвета. Хотя эту проблему можно решить исключением из составов лактозы, однако применение лактозы в качестве инертного разбавителя обычно желательно.
Настоящее изобретение решает эту проблему предложением состава для таблетирования и способа его получения, который исключает взаимодействие между бисфосфоновой кислотой и лактозой в составе. Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает также преимущество в технологии, поскольку требуется только смешивание компонентов без гранулирования или добавления воды до прессования.
Первым вариантом осуществления настоящего изобретения является способ получения фармацевтических композиций бисфосфоновых кислот прямым прессованием состава для получения таблеток (сухой смеси). В этом способе применяют смесь бисфосфоновой кислоты и минимальных количеств других технологических вспомогательных средств без добавления воды. Состав для приготовления таблеток получают смешиванием компонентов состава без гидратации (т.е. без добавления в смесь воды) до прямого прессования.
Более конкретно, этот вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения таблетки, содержащей бисфосфоновую кислоту в качестве активного компонента, предусматривающему образование смеси путем смешивания активного компонента с разбавителем, сухим связующим, дезинтегрирующим средством и возможно одним или несколькими дополнительными компонентами, выбранными из группы, состоящей из вспомогательных добавок для прессования, корригентов, усилителей действия корригентов, подслащивающих веществ и консервантов, смазывающим веществом и прессование полученной смазанной смеси в целевые таблетки.
Описанный способ можно применять для получения твердых дозированных фармацевтических препаратов, в частности в форме таблеток, для медицинского назначения.
Предпочтительные разбавители включают лактозу. В частности, с точки зрения сыпучести предпочтительна безводная лактоза, хотя можно также применять водную быстросыпучую лактозу.
Предпочтительным сухим связующим является целлюлоза. В частности, предпочтительна микрокристаллическая целлюлоза. Коммерческая доступна микрокристаллическая целлюлоза с фирменным названием "Avicel" от FMC-корпорации.
В качестве дезинтегрирующего средства можно применять один из нескольких модифицированных крахмалов или модифицированных целлюлозных полимеров, в частности предпочтительна натриевая соль кроскармaллозы. Натриевая соль кроскармaллозы NF типа A коммерчески доступна под фирменным названием "Ac-di-sol".
Предпочтительные смазывающие вещества включают стеарат магния.
Примеры бисфосфоновых кислот, которые можно применять в качестве активных компонентов в данном изобретении, включают:
4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту,
1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфоновую кислоту, и
4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидин,
или их фармацевтически пригодные соли.
Способы получения бисфосфоновых кислот описаны в патенте США N 3962432, патенте США N 4054598, патенте США N 4267108, патенте США N 4326039, патенте США N 4407761, патенте США N 4621077, патенте США N 4624947, патенте США N 4746654, патенте США N 4992077 и патенте на публикацию ЕРО N 0252504. В частности, способы получения 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты описаны в патенте США N 4407761 и патенте США N 4922077 соответственно.
В настоящем изобретении можно также применять фармацевтически пригодные соли бисфосфоновых кислот. Примеры солей бисфосфоновых кислот с основаниями включают аммониевые соли, соли щелочных металлов, например калия и натрия (включая моно-, ди- и тринатриевые соли), которые предпочтительны, соли щелочноземельных металлов, например кальциевые и магниевые соли, соли с органическими основаниями, например соли с дициклогексиламином, N-метил-D-глюкамином, и соли с аминокислотами, например аргинином, лизином и т.д. Предпочтительны нетоксичные физиологически пригодные соли. Соли можно получить способами, известными в данной области, например как описано в патенте США N 4922077.
В настоящем изобретении в качестве бисфосфоновой кислоты предпочтительна 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота. Даже более предпочтительной в качестве бисфосфоновой кислоты является натриевая соль 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, в частности тригидратмононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты.
Другим примером осуществления настоящего изобретения является прямое прессование фармацевтического препарата, например с образованием таблеток, который содержит бисфосфоновую кислоту и который получают описанным способом. Обычно эти фармацевтические препараты содержат около 0,5-40% бисфосфоновой кислоты в качестве активного компонента, и от около 60 до 99,5 мас.% технологических вспомогательных средств. В эти препараты не добавляют воду. Более конкретно, технологическими вспомогательными средствами являются разбавитель, сухое связующее, дезинтегрирующее средство и смазывающее вещество. Предпочтительные технологические вспомогательные средства включают безводную лактозу или водную хорошо сыпучую лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натриевую соль кроскармаллозы и стеарат магния.
Предпочтительные фармацевтические препараты содержат около 0,5-40 мас.% бисфосфоновой кислоты в качестве активного компонента, около 10-80 мас.% безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, около 5-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 0,5-10 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,1-5 мас.% стеарата магния.
Предпочтительные фармацевтические препараты обычно имеют форму таблеток. Таблетки могут иметь, например, от 50 мг до 1,0 г чистого веса, более предпочтительно 100-500 мг чистого веса и еще более предпочтительно 200-300 мг чистого веса.
Более предпочтительные фармацевтические препараты в соответствии с настоящим изобретением содержат около 0,5-25 мас.% бисфосфоновой кислоты, выбранной из 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 30-70 мас.% безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, около 30-50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 0,5-5 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,1-2 мас.% стеарата магния.
Особенно предпочтительные фармацевтические препараты содержат около 1-25 мас.% активного компонента, около 40-60 мас.% безводной лактозы, около 35-45 мас. % микрокристаллической целлюлозы, около 0,5-2 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,1-1 мас.% стеарата магния. Для коммерческого развития изобретения рассматриваются следующие предпочтительные фармацевтические препараты.
Таблетки с активностью 2,5 мг свободной кислоты:
около 1.63 мас.% тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 56,87 мас.% безводной лактозы, около 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 1 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,5 мас.% стеарата магния.
Таблетки с активностью 5 мг свободной кислоты:
около 3,25 мас.% тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 55,25 мас.% безводной лактозы, около 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 1 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,5 мас.% стеарата магния.
Таблетки с активностью 25 мг свободной кислоты:
около 16,4 мас.% тригидрата мононатриевой соли-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 42,1 мас.% безводной лактозы, около 40 мас. % микрокристаллической целлюлозы, около 1 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,5 мас.% стеарата магния.
Таблетки с активностью 50 мг свободной кислоты:
около 21,8 мас.% тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, около 36,7 мас.% безводной лактозы, около 40 мас.% микрокристаллической целлюлозы, около 1 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и около 0,5 мас.% стеарата магния.
Фармацевтические таблетированные препараты настоящего изобретения могут также содержать один или несколько дополнительных компонентов, которые можно отобрать из широкого набора наполнителей, известных в технологии приготовления фармацевтических препаратов. В соответствии с желаемыми свойствами таблеток можно отобрать любое число компонентов (можно применять один или комбинацию компонентов) на основе известного применения их при получении таблетированных препаратов. Такие компоненты включают, но список не ограничивается ими, разбавители, средства, помогающие прессованию, дезинтегрирующие средства, смазывающие вещества, связующие, корригенты, усилители корригентов, подслащивающие вещества и консерванты.
Термин "таблетка", применяемый в описании, предназначен для обозначения прессованных фармацевтических дозированных препаратов всех форм и размеров, имеющих или не имеющих оболочки. Вещества, которые можно применять для образования оболочки, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, оксид титана, тальк, подслащивающие вещества и красители.
Фармацевтические препараты настоящего изобретения пригодны для терапии или профилактики нарушений кальциевого и фосфатного метаболизма и связанных с этими нарушениями болезней. Эти болезни можно разделить на две категории:
1. Ненормальное (эктопическое) отложение кальциевых солей, главным образом фосфата кальция, патологическое уплотнение тканей и мальформация костей.
2. Состояния, на которые может оказать благоприятное действие снижение резорбции костей. Снижение резорбции костей должно улучшить баланс между резорбцией и образованием, уменьшить остеопороз или привести к костному нарастанию. Снижение резорбции костей может облегчить боль, связанную с остеолитическими поражениями и снизить число случаев и/или рост этих поражений.
Эти заболевания включают остеопороз (включая дефицит эстрогена, иммобилизацию, индуцированную глюкокортикоидами, и старение), остеодистрофию, болезнь Педжета, оссифицирующий миозит (myositis ossificans), болезнь Бехтерева, злокачественную гиперкальциемию, метастазирующее костное заболевание, периодонтальное заболевание, нефролитиаз, уролитиаз, мочевой конкремент, уплотнение артерий (склероз), артрит, бурсит, неврит и тетанию.
Повышенная резорбция костей может сопровождаться патологически высокой концентрацией кальция и фосфата в плазме крови, которая будет снижаться при применении фармацевтических препаратов настоящего изобретения.
Приведенные ниже примеры даны для целей иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничение объема или существа изобретения.
Пример 1. Методика получения таблеток с активностью 5 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 1).
Активный компонент (эквивалентный 5 мг безводной свободной кислоты на таблетку) предварительно смешивали с 1/3 микрокристаллической целлюлозы NF и 1/2 безводной лактозы в мешалке с ленточной винтовой лопастью в течение 5 мин при скорости вращения 20 об/мин. В премикс добавляли оставшиеся 2/3 микрокристаллической целлюлозы NF и оставшуюся 1/2 безводной лактозы NF. Массу перемешивали в течение 10 мин при скорости вращения 20 об/мин. Добавляли натриевую соль кросскармаллозы, и смесь перемешивали 5 мин. Наконец, в смесь добавляли стеарат магния пропусканием через сито 90 мeш, и массу перемешивали дополнительно в течение 5 мин при скорости вращения 20 об/мин. Смазанную смесь прессовали с образованием таблеток с 5 мг активного компонента.
Пример 2. Методика получения таблеток с активностью 2,5 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 2).
Таблетки получали с применением методики примера 1.
Пример 3. Методика получения таблеток с активностью 10,0 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 3).
Таблетки получали с применением методики примера 1.
Пример 4. Методика получения таблеток с активностью 40,0 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 4).
Таблетки получали с применением методики примера 1.
Пример 5. Методика получения таблеток с активностью 25 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 5)
Таблетки получали с применением методики примера 1.
Пример 6. Методика получения таблеток с активностью 50 мг 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты (см. табл. 6)
Таблетки получали с применением методики примера 1.
Пример 7.
Изучение стабильности.
Составы для получения таблеток активного компонента (эквивалентного 5 мг безводной свободной 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты на таблетку) получали в различных условиях с применением различных наполнителей. Таблетки прямого прессования получали по методике примера 1, и таблетки из влажной гранулированной массы получали способом, указанным ниже. Стабильность таблеток изучали в условиях открытых чашек при 40oC /75% относительной влажности. Были сделаны настоящие наблюдения:
1. Изменение цвета таблеток происходило в течение двух недель в случае препаратов, которые были изготовлены с применением влажного гранулирования и содержали безводную лактозу.
2. Изменение цвета таблеток происходило в течение четырех недель в случае препаратов, которые были изготовлены с применением влажного гранулирования и содержали водную лактозу.
3. Таблетки не изменяли цвет после четырех недель в случае препаратов, которые были изготовлены прямым прессованием (сухой смеси) состава для получения таблеток. Анализ активного компонента подтвердил, что не было потери активности или образования продуктов разложения в течение такого же периода времени. Табл. 7 демонстрирует показатели стабильности препарата, полученного прямым прессованием, по сравнению с препаратом, полученным с применением влажного гранулирования.
Способ получения таблеток с влажным гранулированием.
1. Безводную лактозу, алендронат-натрий и микрокристаллическую целлюлозу смешивали в подходящем по размеру смесителе.
2. Смесь просеивали через сита # 30 меш и затем снова перемешивали дополнительное время.
3. Порошкообразную смесь гранулировали с адекватным количеством воды до образования гранул.
4. Влажную массу пропускали через сито # 5.
5. Влажный гранулят сушили в сушилке в форсированном режиме при 40-50oC, до тех пор пока потеря при сушке при 105oC не была менее 2%.
6. Сухие грануляты просеивали через подходящее сито.
7. Высушенные гранулы смешивали с натриевой солью кроскармaллозы и затем со стеаратом магния.
8. Таблетки получали прессованием с применением меченых гранул.
Хотя в приведенном выше описании изложены принципы настоящего изобретения с примерами, приведенными для цели иллюстрации, следует понимать, что практическое использование изобретения включает все случайные вариации адаптации, модификации, пропуска или добавления к описанным в нем способам и протоколам в пределах объема следующих формул изобретения и их эквиваленты.

Claims (17)

1. Способ получения таблеток, содержащих активный компонент, выбранный из группы, состоящей из: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 4-(N, N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидина, или их фармацевтически пригодных солей, отличающийся тем, что смешивают активный компонент с разбавителем, выбранным из безводной лактозы и водной хорошо сыпучей лактозы, сухим связующим, дезинтегрирующим средством, и необязательно одним или несколькими дополнительными компонентами, выбранными из группы, состоящей из вспомогательных добавок для прессования, корригентов, усилителей корригентов, подслащивающих веществ, и консервантов, смазывают смесь смазывающим веществом и прессуют полученную смазанную смесь в целевые таблетки.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что активным компонентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве активного компонента используют мононатриевую соль 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты в виде его тригидрата.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что сухим связующим является микрокристаллическая целлюлоза.
5. Способ по п.1, отличающийся тем, что дезинтегрирующее средство выбрано из группы, состоящей из модифицированного крахмала, модифицированного целлюлозного полимера и натриевой соли кроскармаллозы или их комбинации.
6. Способ по п.1, отличающийся тем, что дезинтегрирующим средством является натриевая соль кроскармаллозы.
7. Способ по п.1, отличающийся тем, что смазывающим веществом является стеарат магния.
8. Способ по любому из пп.1 - 7, отличающийся тем, что его осуществляют без добавления дополнительного количества воды.
9. Твердая лекарственная форма в виде таблетки, отличающаяся тем, что содержит 0,5 - 40 мас.% активного компонента, выбранного из группы, состоящей из: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-(N,N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидина, или их фармацевтически пригодных солей и около 60 - 99,5 мас.% наполнителей, состоящих, по существу, из разбавителя, связующего агента, дезинтегранта и смазывающего вещества, причем разбавитель выбирают из группы, состоящей из безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы.
10. Твердая лекарственная форма по п.9, отличающаяся тем, что является приготовленной без добавления дополнительного количества воды.
11. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает 0,5 - 40 мас. % активного компонента, выбранного из группы, состоящей из: 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, N-метил-4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 4-(N,N-диметиламино)-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-амино-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 3-(N, N-диметиламино)-1-гидроксипропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-3-(N-метил-N-пентиламино)пропилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты, 1-гидрокси-2-(3-пиридил)этилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты и 4-(гидроксиметилен-1,1-бисфосфоновая кислота)пиперидина, или их фармацевтически пригодных солей, и около 60 - 99,5 мас.% наполнителей, состоящих по существу из безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, микрокристаллической целлюлозы, натриевой соли кроскармаллозы и стеарата магния.
12. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что включает 0,5 - 40 мас.% активного компонента и 10 - 80 мас.% безводной лактозы или водной хорошо сыпучей лактозы, 5 - 50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,5 - 10 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и 0,1 - 5 мас.% стеарата магния.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что включает 0,5 - 25 мас. % активного компонента, 30 - 70 мас.% безводной лактозы или хорошо сыпучей лактозы, 30 - 50 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,5 - 5 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и 0,1 - 2 мас.% стеарата магния.
14. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что активным компонентом является 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновая кислота.
15. Фармацевтическая композиция по п.12, отличающаяся тем, что активным компонентом является тригидрат мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты.
16. Фармацевтическая композиция по п.15, отличающаяся тем, что включает 1 - 25 мас. % тригидрата мононатриевой соли 4-амино-1-гидроксибутилиден-1,1-бисфосфоновой кислоты в качестве активного компонента, 40 - 60 мас.% безводной лактозы, 35 - 45 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 0,5 - 2 мас.% натриевой соли кроскармаллозы и 0,1 - 1 мас.% стеарата магния.
17. Фармацевтическая композиция по п.11, отличающаяся тем, что является приготовленной без добавления дополнительного количества воды.
RU95113467A 1992-12-02 1993-11-17 Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция RU2148405C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US984,399 1992-12-02
US07/984,399 US5358941A (en) 1992-12-02 1992-12-02 Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
PCT/US1993/011172 WO1994012200A1 (en) 1992-12-02 1993-11-17 Dry mix formulation for bisphosphonic acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95113467A RU95113467A (ru) 1997-12-10
RU2148405C1 true RU2148405C1 (ru) 2000-05-10

Family

ID=25530524

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95113467A RU2148405C1 (ru) 1992-12-02 1993-11-17 Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция

Country Status (32)

Country Link
US (5) US5358941A (ru)
EP (2) EP1051975A1 (ru)
JP (3) JP3365634B2 (ru)
KR (2) KR100473750B1 (ru)
CN (3) CN1066624C (ru)
AT (1) ATE196736T1 (ru)
AU (1) AU677264C (ru)
BG (1) BG62795B1 (ru)
CA (1) CA2149052C (ru)
CY (1) CY2236B1 (ru)
CZ (2) CZ289966B6 (ru)
DE (1) DE69329533T2 (ru)
DK (1) DK0690719T3 (ru)
ES (1) ES2150979T3 (ru)
FI (1) FI113839B (ru)
GR (1) GR3034936T3 (ru)
HK (1) HK1009252A1 (ru)
HU (1) HU220604B1 (ru)
IL (1) IL107741A (ru)
LV (1) LV12715B (ru)
MX (1) MX9307569A (ru)
NO (1) NO308986B3 (ru)
NZ (1) NZ258442A (ru)
PL (1) PL309245A1 (ru)
PT (1) PT690719E (ru)
RO (1) RO113429B1 (ru)
RU (1) RU2148405C1 (ru)
SK (1) SK282100B6 (ru)
TW (1) TW422707B (ru)
UA (1) UA46701C2 (ru)
WO (1) WO1994012200A1 (ru)
ZA (1) ZA938979B (ru)

Families Citing this family (100)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6096342A (en) 1997-03-12 2000-08-01 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
SK279589B6 (sk) * 1991-11-22 1999-01-11 Procter And Gamble Pharmaceuticals Farmaceutický prípravok s retardovaným uvoľňovaním
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US20010007863A1 (en) * 1998-06-18 2001-07-12 Merck & Co., Inc. Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
TW390813B (en) * 1994-04-29 2000-05-21 Merck & Co Inc Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
ES2154744T3 (es) * 1994-12-14 2001-04-16 Enbalt Trading Ltd Formulaciones de comprimidos farmaceuticos para compresion directa.
WO1996035407A1 (en) * 1995-05-12 1996-11-14 Merck & Co., Inc. Prevention of tooth loss by the administration of alendronate or its salts
CA2221844A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Merck & Co., Inc. Disodium alendronate formulations
ES2236737T3 (es) * 1995-06-06 2005-07-16 MERCK & CO., INC. Formulaciones de sal de alendronato monosodico anhidro y su uso en el tratamiento de enfermedades oseas.
US6117856A (en) * 1996-02-14 2000-09-12 Binderman; Itzhak Topical bisphosphonates for prevention of bone resorption
DE19615812A1 (de) * 1996-04-20 1997-10-23 Boehringer Mannheim Gmbh Pharmazeutische Zubereitung enthaltend Diphosphonsäuren zur oralen Applikation
BR9712197A (pt) * 1996-10-04 1999-08-31 Merck & Co Inc Formulação farmacêutica líquida aquosa e processos de preparação da mesma, e, de inibição de reabsorção de osso.
DE19719680A1 (de) 1997-05-09 1998-11-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verwendung von Diphosphonsäuren zur präventiven Behandlung von Spätfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harnblasenersatz
KR100400053B1 (ko) * 1997-06-11 2003-09-29 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 향상된 상부 위장관 안전용 필름 피복 정제
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
US6432932B1 (en) 1997-07-22 2002-08-13 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
US5994329A (en) 1997-07-22 1999-11-30 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting bone resorption
IL121623A (en) * 1997-08-26 2000-06-29 Unipharm Ltd Process for the preparation of solid oral dosage forms comprising alendronic acid
US7598246B2 (en) 1998-04-02 2009-10-06 Mbc Pharma, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6896871B2 (en) 1998-04-02 2005-05-24 Mbc Research, Inc. Biphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US6750340B2 (en) 1998-04-02 2004-06-15 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
US8586781B2 (en) * 1998-04-02 2013-11-19 Mbc Pharma, Inc. Bone targeted therapeutics and methods of making and using the same
US6214812B1 (en) * 1998-04-02 2001-04-10 Mbc Research, Inc. Bisphosphonate conjugates and methods of making and using the same
BR9910481A (pt) 1998-06-11 2001-01-09 Upjohn Co Composição farmacêutica para comprimido de liberação não-contìnua
US6099865A (en) * 1998-07-08 2000-08-08 Fmc Corporation Croscarmellose taste masking
US6984400B2 (en) * 1998-07-14 2006-01-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of treating restenosis using bisphosphonate nanoparticles
US7008645B2 (en) * 1998-07-14 2006-03-07 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Method of inhibiting restenosis using bisphosphonates
IL125336A0 (en) 1998-07-14 1999-03-12 Yissum Res Dev Co Compositions for inhibition and treatment of restinosis
EP0998932A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Feste pharmazeutische Darreichungsform enthaltend Diphosphonsäure oder deren Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0998933A1 (de) 1998-10-09 2000-05-10 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von bisphosphonathaltigen pharmazeutischen Zusammensetzungen zur oralen Applikation
US6331533B1 (en) 1998-11-16 2001-12-18 Merck & Co., Inc. Method for inhibiting dental resorptive lesions
US7205404B1 (en) * 1999-03-05 2007-04-17 Metabasis Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing prodrugs
PL351674A1 (en) * 1999-05-21 2003-05-19 Novartis Ag Use of bisphosphonic acids for treating angiogenesis
AR024462A1 (es) * 1999-07-01 2002-10-02 Merck & Co Inc Tabletas farmaceuticas
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
US6468559B1 (en) 2000-04-28 2002-10-22 Lipocine, Inc. Enteric coated formulation of bishosphonic acid compounds and associated therapeutic methods
PL196485B1 (pl) * 2000-05-11 2008-01-31 Inst Farmaceutyczny Stała doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca aminową pochodną kwasu bisfosfonowego i sposób jej wytwarzania
CZ289261B6 (cs) 2000-07-11 2001-12-12 Léčiva, A.S. Tableta vyrobitelná přímým tabletováním, obsahující aktivní látku kyselinu 4-amino-1-hydroxybutyliden-1,1-bisfosfonovou, a způsob její výroby
US6638920B2 (en) * 2000-07-21 2003-10-28 Merck & Co., Inc. Compositions and methods of preventing or reducing the risk or incidence of skeletal injuries in horses
GB0029111D0 (en) * 2000-11-29 2001-01-10 Novartis Ag Organic compounds
CA2434169C (en) * 2001-01-12 2011-03-15 Sun Pharmaceutical Industries Limited Spaced drug delivery system
MXPA03008997A (es) * 2001-04-10 2004-02-12 Sun Pharmaceutical Ind Ltd Composicion de liberacion por impulso temporizado.
PL366453A1 (en) * 2001-05-01 2005-02-07 Pfizer Products Inc. Method for manufacturing a low dose pharmaceutical composition having uniform drug distribution and potency
BR0209360A (pt) * 2001-05-02 2004-06-08 Novartis Ag Método de administração de bisfosfonatos por inalação no tratamento ou prevenção de reabsorção óssea e osteoporose
TWI349553B (en) * 2001-12-21 2011-10-01 Procter & Gamble Kit and use of bisphosphonate for treating high bone turnover
US20040052843A1 (en) * 2001-12-24 2004-03-18 Lerner E. Itzhak Controlled release dosage forms
CN1620284B (zh) * 2001-12-24 2010-04-28 特瓦制药工业有限公司 含有用粉末或粒状材料的压缩环状体包鞘的有效成分片芯的剂型,及其生产工艺和工具
AU2003217676B2 (en) 2002-02-22 2009-06-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20050176685A1 (en) * 2002-04-05 2005-08-11 Daifotis Anastasia G. Method for inhibiting bone resorption with an alendronate and vitamin d formulation
MXPA04009586A (es) * 2002-05-10 2005-01-11 Hoffmann La Roche Acidos bisfosfonicos para el tratamiento y prevencion de la osteoporosis.
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
USRE48890E1 (en) 2002-05-17 2022-01-11 Celgene Corporation Methods for treating multiple myeloma with 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione after stem cell transplantation
JP3857706B2 (ja) * 2002-05-17 2006-12-13 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド ビスホスホン酸作製のための特定の希釈剤の使用
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
US11116782B2 (en) 2002-10-15 2021-09-14 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US8404716B2 (en) 2002-10-15 2013-03-26 Celgene Corporation Methods of treating myelodysplastic syndromes with a combination therapy using lenalidomide and azacitidine
US20040097468A1 (en) * 2002-11-20 2004-05-20 Wimalawansa Sunil J. Method of treating osteoporosis and other bone disorders with upfront loading of bisphosphonates, and kits for such treatment
SI1596870T2 (sl) * 2002-12-20 2011-07-29 Hoffmann La Roche Formulacija z visokim odmerkom ibandronata
US20060210633A1 (en) * 2003-04-03 2006-09-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited Programmed drug delivery system
US20060051407A1 (en) * 2003-06-27 2006-03-09 Yoram Richter Method of treating ischemia-reperfusion injury
US10517883B2 (en) * 2003-06-27 2019-12-31 Zuli Holdings Ltd. Method of treating acute myocardial infarction
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
AU2004275569B2 (en) * 2003-09-29 2011-04-21 Cipla Limited Pharmaceutical formulation with improved stability
US6783772B1 (en) * 2003-12-12 2004-08-31 Sanjeev Khandelwal Pharmaceutical preparations containing alendronate sodium
US20050181043A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-18 Indranil Nandi Alendronate salt tablet compositions
US20050261250A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Merck & Co., Inc., Compositions and methods for inhibiting bone resorption
AU2006225117A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate leukotriene receptor antagonist/corticosteroid formulations
CN101198316A (zh) * 2005-03-17 2008-06-11 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒双膦酸盐组合物
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
EA030606B1 (ru) 2006-05-04 2018-08-31 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
WO2008020305A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Aurobindo Pharma Limited Solid dosage forms of bisphosphonic acids
GB0616794D0 (en) 2006-08-24 2006-10-04 Arrow Int Ltd Solid dosage form
CN101522032A (zh) * 2006-11-21 2009-09-02 帝国制药美国公司 二膦酸吸入制剂及其使用方法
US20100179110A1 (en) * 2006-12-20 2010-07-15 Mostafa Akbarieh Composition Containing a Bisphosphonic Acid in Combination with Vitamin D
US8974801B2 (en) * 2006-12-21 2015-03-10 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Long term sustained release pharmaceutical composition containing aqueous suspension of bisphosphonate
ECSP077628A (es) 2007-05-03 2008-12-30 Smithkline Beechman Corp Nueva composición farmacéutica
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US20100034752A1 (en) * 2008-08-11 2010-02-11 Toru Hibi Inhalant formulations comprising a bisphosphonate and a pyrazolone derivative and methods for using the same
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
EP2210596A1 (en) 2009-01-22 2010-07-28 Laboratorios Liconsa, S.A. Pharmaceutical composition of ibandronate sodium salt or a hydrate thereof
MX2011008554A (es) 2009-05-19 2011-10-06 Celgene Corp Formulaciones de 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolin-1,3-diona.
TWI462739B (zh) 2010-11-02 2014-12-01 Univ Kaohsiung Medical Ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ－同族物四級銨哌嗪鹽類之製備及醫療用途
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
TW201309650A (zh) 2011-02-10 2013-03-01 Exelixis Inc 製造喹啉化合物之方法及包含該化合物之醫藥組合物
AU2012290089B2 (en) 2011-08-01 2016-09-29 Mbc Pharma, Inc. Vitamin B6 derivatives of nucleotides, acyclonucleotides and acyclonucleoside phosphonates
CA2861594A1 (en) * 2011-12-27 2013-07-04 Celgene Corporation Formulations of (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxy-phenyl)-2-methanesulfonyl-ethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
GB201200868D0 (en) 2012-01-19 2012-02-29 Depuy Int Ltd Bone filler composition
US9993427B2 (en) 2013-03-14 2018-06-12 Biorest Ltd. Liposome formulation and manufacture
US10449210B2 (en) 2014-02-13 2019-10-22 Ligand Pharmaceuticals Inc. Prodrug compounds and their uses
CN106687118A (zh) 2014-07-02 2017-05-17 配体药物公司 前药化合物及其用途
HUE061382T2 (hu) 2014-08-22 2023-06-28 Celgene Corp Eljárás myeloma multiplex kezelésére immunomoduláló vegyületekkel, antestekkel kombinálva
EP2992885A3 (en) 2014-09-02 2016-05-18 Jansfat Biotechnology Co., Ltd. Method for inhibiting a liver disease
TWI702962B (zh) 2016-05-02 2020-09-01 健脂生物科技股份有限公司 治療脂質代謝紊亂的組合物及其方法
US10093647B1 (en) 2017-05-26 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US10093649B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US10093648B1 (en) 2017-09-22 2018-10-09 Celgene Corporation Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US11970482B2 (en) 2018-01-09 2024-04-30 Ligand Pharmaceuticals Inc. Acetal compounds and therapeutic uses thereof

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1036368A (en) * 1963-10-31 1966-07-20 Nat Dairy Prod Corp Method for the manufacture of lactose-containing tablets
DE2534391C2 (de) * 1975-08-01 1983-01-13 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
IT1201087B (it) * 1982-04-15 1989-01-27 Gentili Ist Spa Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche
US4639338A (en) * 1984-08-06 1987-01-27 Ciba-Geigy Corporation Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate
US4822609A (en) 1984-12-21 1989-04-18 The Procter & Gamble Company Treatment of osteoporosis
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
EP0275468B1 (de) * 1986-12-20 1991-02-06 Roche Diagnostics GmbH Clodronat-haltige Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
CA1339805C (en) * 1988-01-20 1998-04-07 Yasuo Isomura (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active
US5047246A (en) * 1988-09-09 1991-09-10 Bristol-Myers Company Direct compression cyclophosphamide tablet
JP2525478B2 (ja) * 1989-03-01 1996-08-21 帝人株式会社 安定性の改良された活性型ビタミンｄ▲下３▼類固型製剤
US5070108A (en) * 1990-10-12 1991-12-03 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal
US5358941A (en) * 1992-12-02 1994-10-25 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1985, ч.2, с.117-118. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2149052A1 (en) 1994-06-09
PT690719E (pt) 2001-02-28
IL107741A0 (en) 1994-02-27
JP3854187B2 (ja) 2006-12-06
HU9501590D0 (en) 1995-08-28
TW422707B (en) 2001-02-21
PL309245A1 (en) 1995-10-02
HU220604B1 (hu) 2002-03-28
CZ289966B6 (cs) 2002-05-15
RO113429B1 (ro) 1998-07-30
AU677264B2 (en) 1997-04-17
HK1009252A1 (en) 1999-05-28
FI113839B (fi) 2004-06-30
BG62795B1 (bg) 2000-08-31
EP1051975A1 (en) 2000-11-15
CZ134695A3 (en) 1995-10-18
CA2149052C (en) 2003-03-25
CY2236B1 (en) 2003-07-04
CN1160076C (zh) 2004-08-04
JPH08506092A (ja) 1996-07-02
CN1066624C (zh) 2001-06-06
AU5611594A (en) 1994-06-22
ZA938979B (en) 1994-08-03
KR100473750B1 (ko) 2005-03-07
MX9307569A (es) 1995-01-31
GR3034936T3 (en) 2001-02-28
NO952184L (no) 1995-06-01
ES2150979T3 (es) 2000-12-16
JP2002348241A (ja) 2002-12-04
CN1233468A (zh) 1999-11-03
WO1994012200A1 (en) 1994-06-09
JP4267877B2 (ja) 2009-05-27
KR100286063B1 (ko) 2001-05-02
IL107741A (en) 1997-06-10
KR20030096426A (ko) 2003-12-31
UA46701C2 (uk) 2002-06-17
US5882656A (en) 1999-03-16
SK282100B6 (sk) 2001-11-06
NZ258442A (en) 1996-12-20
EP0690719A1 (en) 1996-01-10
CZ290197B6 (cs) 2002-06-12
JP2003073277A (ja) 2003-03-12
BG99663A (bg) 1996-02-28
NO308986B1 (no) 2000-11-27
US6194004B1 (en) 2001-02-27
US5681590A (en) 1997-10-28
US5358941A (en) 1994-10-25
SK73195A3 (en) 1995-12-06
JP3365634B2 (ja) 2003-01-14
KR950703985A (ko) 1995-11-17
NO308986B3 (no) 2000-11-27
LV12715B (en) 2001-12-20
LV12715A (lv) 2001-09-20
CN1554349A (zh) 2004-12-15
DK0690719T3 (da) 2000-12-18
FI952685A (fi) 1995-06-01
AU677264C (en) 2005-09-29
EP0690719A4 (ru) 1996-01-24
US6090410A (en) 2000-07-18
CN1098907A (zh) 1995-02-22
HUT72645A (en) 1996-05-28
EP0690719B1 (en) 2000-10-04
NO952184D0 (no) 1995-06-01
DE69329533D1 (de) 2000-11-09
FI952685A0 (fi) 1995-06-01
ATE196736T1 (de) 2000-10-15
DE69329533T2 (de) 2001-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2148405C1 (ru) Способ получения таблеток, содержащих бисфосфоновые кислоты, твердая лекарственная форма и фармацевтическая композиция
AU694217C (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6692764B2 (en) Wet granulation formulation for bisphosphonic acids
US6406714B1 (en) Dry mix formulation for bisphosphonic acids
HU211497A9 (hu) Szárazon formált bisz-foszfonsav-származékot és laktózt tartalmazó készítmények Az átmeneti oltalom az 1-8. igénypontokra vonatkozik.

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20130530

PD4A Correction of name of patent owner