CN101522032A - 二膦酸吸入制剂及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过肺部途径给予受试者有效量的二膦酸活性剂的方法。本发明的各个方面包括将该活性剂与一种或多种黏膜保护剂一起给予受试者，其中所述黏膜保护剂可包括保护性酶和/或保护性氨基酸和/或保护性肽中的一种或多种。还提供用于实施根据本发明各个实施方案的方法的吸入组合物。根据本发明各个实施方案的方法和组合物可在多种不同的应用中得到使用，包括但不限于骨吸收疾病的治疗。

Description

二膦酸吸入制剂及其使用方法
相关申请的交叉引用
依据美国法典第35卷第119条第5项(35 U.S.C.§119(e))，本申请要求2006年11月21日提交的第60/866,787号美国临时专利申请的提交日的优先权；该临时专利申请的公开内容通过引用结合到本文中。
发明背景
[0001]二膦酸类及其药理学上可接受的盐在多个不同的应用中得到使用。例如，二膦酸类已被作为骨吸收抑制剂用于治疗骨质疏松症、帕杰特氏病和癌症患者。
[0002]在过去，是将二膦酸类口服和静脉内给予。但是，二膦酸类的口服和静脉内给予有一些缺点。例如，二膦酸类在口服给予后其生物利用度可能非常低。此外，二膦酸类会对胃肠道有刺激。另外，患者依从性也会成问题，因为在口服给予后患者通常不能躺下。
[0003]二膦酸类的静脉内给予虽然克服了口服给予的一些缺点，但并非完全令人满意。例如，因为二膦酸类的快速静脉内给予可能会引起肾脏并发症，所以静脉二膦酸给予一般要花很长时间。
[0004]由于口服和静脉内二膦酸给予的上述缺点，已提出了二膦酸类的吸入给予。参见例如美国专利第6,743,414号。但是，二膦酸类的吸入给予会对肺黏膜组织造成损害。
发明概述
[0005]本发明提供通过肺部途径给予受试者有效量的二膦酸活性剂的方法。本发明的各个方面包括将该活性剂与一种或更多种黏膜保护剂一起给予受试者，所述黏膜保护剂例如保护性酶和/或保护性氨基酸和/或保护性肽。还提供用于实施根据本发明各个实施方案的方法的吸入组合物。根据本发明各个实施方案的方法和组合物可在多种不同的应用中得到使用，包括但不限于骨吸收疾病的治疗。
附图简述
图1提供下文实验章节中所报道的，阿仑膦酸(alendronate)静脉内或肺内给予大鼠后所观察到的其血浆浓度的曲线图。
图2提供下文实验章节中所报道的，帕米膦酸(pamidronate)静脉内或肺内给予大鼠后所观察到的其血浆浓度的曲线图。
图3提供下文实验章节中所报道的，阿仑膦酸与SOD、半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽在大鼠中肺内给予后4小时所观察到的支气管肺泡灌洗液(BALF)中LDH活性的图解。
图4提供下文实验章节中所报道的，帕米膦酸与SOD和半胱氨酸在大鼠中肺内给予后4小时所观察到的支气管肺泡灌洗液(BALF)中LDH活性的图解。
定义
[0006]在描述化合物、包含这种化合物的药物组合物及使用这种化合物和组合物的方法时，以下术语具有以下含义，除非另有指明。还应认识到，以下所定义的任何部分(moiety)可用多种取代基进行取代，各个定义意在将这种被取代部分包括在它们的范围当中。
[0007]“烷基”指单价饱和脂族烃基基团，其具体的说具有最多10个碳原子，或者最多9个碳原子、最多8个碳原子或最多3个碳原子。烃链可以是直链的或支链的。这个术语的例证有诸如以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语“烷基”还包括本文定义的“环烷基”。
[0008]“环烷基”指具有3至约10个碳原子和具有单环(singlecyclic ring)或多重缩合环(multiple condensed ring)的环状烃基基团，所述稠环包括稠合的(fused)和桥连的(bridged)环状系统在内，所述环状烃基基团可任选被1-3个烷基基团取代。这种环烷基基团举例说包括单环结构如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等。
[0009]“杂环烷基”指含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的稳定、杂环的非芳环和稠环。稠合的杂环系统可包括碳环，且只需包括一个杂环。这种杂环的非芳环的实例包括但不限于吖丙啶基、氮杂环丁烷基、哌嗪基和哌啶基。
[0010]“杂芳基”指含有一个或多个独立选自N、O和S的杂原子的稳定、杂环的芳环和稠环。稠合的杂环系统可包括碳环，且只需包括一个杂环。这种杂环的芳环的实例包括但不限于吡啶、嘧啶和吡嗪基。
[0011]“芳基”指通过从母体芳环系统的单一碳原子除去一个氢原子所衍生的单价芳族烃基。典型的芳基基团包括但不限于从苯、乙苯、均三甲苯、甲苯、二甲苯、苯胺、氯苯、硝基苯等衍生的基团。
[0012]“芳烷基”或“芳基烷基”指被一个或多个如上定义的芳基基团所取代的如上定义的烷基基团。
[0013]“卤素”指氟、氯、溴和碘。在一些实施方案中，卤素是氟或氯。
[0014]“(被)取代(的)”指其中有一个或多个氢原子各自独立被相同或不同的取代基所替代的基团。“(被)取代(的)”基团具体的说指具有1个或更多个(例如1-5个，具体的说1-3个)选自以下的取代基的基团：氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳基、被取代的硫代芳基、硫代酮基、硫醇、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2-。
发明详述
[0015]本发明提供通过肺部途径给予受试者有效量的二膦酸活性剂的方法。本发明的各个方面包括将该活性剂与黏膜保护剂一起给予受试者，所述黏膜保护剂例如保护性酶和/或保护性氨基酸和/或保护性肽。还提供用于实施根据本发明各个实施方案的方法的吸入组合物。根据本发明各个实施方案的方法和组合物可在多种不同的应用中得到使用，包括但不限于骨吸收疾病的治疗。
[0016]在对本发明作更详细的描述前，应认识到本发明并不限于所描述的具体实施方案，本发明因此当然是可以作出改变的。还应认识到，本文所用的术语仅出于描述具体的实施方案的目的，并不意在具有限制意义，因为本发明的范围仅会受到所附权利要求书的限定。
[0017]在提供了数值的范围的情况中，应认识到，该范围的上界限和下界限之间的每个居间数值(intervening value)(至下界限的单位的十分之一，除上下文另有清楚指明的外)和该设定范围(stated range)中的任何其他设定数值或居间数值，都被涵盖在本发明当中。这些更小范围的上界限和下界限可独立地被包括在更小范围中，且也被涵盖在本发明当中，但受制于该设定范围中任何被明确排除的界限。在设定范围包括其中一个界限或同时包括两个界限的情况中，排除了所被包括的界限的任一个或两个所得的范围也被包括在本发明中。
[0018]除另有定义的外，所有本文用到的技术和科学术语具有本发明所述领域普通技术人员通常理解的同样含义。任何与本文所述的类似或等同的方法和材料都可用于本发明的实施或试验，不过现描述代表性的例证性方法和材料。
[0019]要指出的是，本文中和权利要求书中用到单数形式的名称包括复数指代，除非上下文清楚指示并非如此。还要指出的是，权利要求可撰写成排除任何任选的要素。故此，这个陈述意在充当在先基础，以便在权利要求要素的叙述上使用诸如“唯一(solely)”、“仅(only)”等的排他性术语，或者使用“否定”限制。
[0020]本领域技术人员在阅读了本公开说明书后会明白，本文所描述和例证各个实施方案中的每一个都具有这样的分立构件和特征(discrete components and features)，它们可在不背离本发明范围或精神的情况下，容易地与其他几个实施方案中的任一个的特征分离开来或者进行组合。任何述及的方法都可以按所述及的事件的顺序实施，或者按逻辑上可能的任何其他顺序实施。
[0021]所有本公开说明书引述的出版物和专利都通过引用结合到本文中，犹如每个单独的出版物或专利都专门地和单独地被指出通过引用来结合，并且是通过引用结合到本文中来公开和描述所引述的出版物涉及到的方法和/或材料。对任何出版物的引述是为了其在提交日前的公开内容，不应被解释为承认本发明没有权利凭籍在先发明而居先于这种出版物。此外，所提供的出版物的日期可能与实际出版日期不同，这可能需要独立地加以确认。
[0022]在对本发明的进一步描述中，首先是更详细地描述本发明方法，接着是论述可用于本发明方法的各种组合物如制剂和药盒，再接着是讨论本发明方法和组合物可得以使用的各种代表性应用场合。
方法
[0023]本发明的各个方面包括给予受试者二膦酸活性剂的方法。受试者可能需要该方法以例如治疗可通过二膦酸活性剂治疗的疾病或病症(下文有更详细论述)。本发明方法的各个方面包括将二膦酸活性剂与黏膜保护剂一起给予受试者。在一些实施方案中，黏膜保护剂是保护性酶。在一些实施方案中，黏膜保护剂是保护性氨基酸。在一些实施方案中，黏膜保护剂是保护性肽。在一些实施方案中，将活性剂与保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽中的两者或三者组合给予。
[0024]所谓“组合”是指在给予二膦酸活性剂的同时或者在给予二膦酸活性剂之前或之后最多5小时或以上，例如10小时、15小时、20小时或以上，给予一定量的黏膜保护剂。在某些实施方案中，将二膦酸活性剂和黏膜保护剂序贯给予，例如二膦酸活性剂在黏膜保护剂之前或之后给予的情况。在另外其他实施方案中，将二膦酸活性剂和黏膜保护剂同时给予受试者，例如二膦酸活性剂和黏膜保护剂作为两种独立的制剂或任选作为三种独立的制剂同时给予受试者的情况，或者组合成单一制剂来给予受试者的情况。无论二膦酸活性剂和黏膜保护剂如上所述进行序贯给予还是同时给予，出于本发明的目的，各药剂认为是被一起或组合(即联合)给予。该两种或任选三种药剂的给予途径可各不相同，其中有意义(of interest)的给予途径包括但不限于下文更详细描述的途径。
二膦酸活性剂
[0025]按本发明方法，二膦酸活性剂与黏膜保护剂组合给予受试者。有意义的二膦酸活性剂包括能够抑制骨的再吸收的二膦酸化合物。二膦酸(bisphosphonate)化合物又称为二膦酸(diphosphonate)或二膦酸(bisphosphonic acid)。二膦酸活性剂可对骨组织具有高亲和力。在一些实施方案中，二膦酸活性剂在细胞中代谢成能竞争细胞能量代谢中的三磷酸腺苷(ATP)的化合物。在一些实施方案中，二膦酸活性剂结合法尼基(farynesyl)二磷酸合酶(FPPS)而抑制FPPS的酶活性。FPPS这种酶涉及到3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA(HMG-CoA)还原酶途径(或甲羟戊酸途径)。可用于本发明组合物的二膦酸活性剂包括但不限于以下美国专利中描述的那些化合物：4,621,077、5,183,815、5,358,941、5,462,932、5,661,174、5,681,590、5,994,329、6,015,801、6,090,410、6,225,294、6,414,006、6,482,411和6,743,414；这些专利的公开内容通过引用结合到本文中。
[0026]某给定的二膦酸活性剂是否适合按本发明来使用，这可容易地用下文实验章节中所采用的测定法进行确定。在某些实施方案中，某二膦酸活性剂若用下文实验章节中描述的原位经肺吸收试验(trans-pulmonary absorption test)确定它显示出所需的活性，则它适合用于本发明方法。
[0027]在某些实施方案中，有意义的二膦酸活性剂是下式(I)所示的化合物：
Figure A200780036493D00131
或其药物可接受的盐、溶剂合物、水合物和药物前体形式，及它们的立体异构体；
其中：
R1选自氢、羟基和卤素；和
R2选自卤素、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10烷基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10环烷基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10芳基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10芳烷基、被取代或未被取代的C1-C10杂环烷基或被取代或未被取代的C1-C10杂芳基，其中R2的每个碳原子可任选被氮或硫原子替代且R2总共具有不超过3个氮或硫原子。
[0028]在某些实施方案中，R2选自卤素、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C9烷基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C9环烷基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C9芳基或直链或支链的被取代或未被取代的C1-C9芳烷基，其中R2的每个碳原子可任选被氮或硫原子替代且R2总共具有不超过2个氮或硫原子，其中R2具有不超过8个碳原子。
[0029]在某些实施方案中，R2为直链或支链的C1-C8烷基，其中R2的每个碳原子可任选被氮原子替代且R2的氮总数不超过1，其中C1-C8烷基可任选被氨基基团取代。
[0030]在一些实施方案中，R1为羟基或氟，R2为氟或者直链或支链的C1-C5烷基，该C1-C5烷基可任选被诸如氨基基团和/或氟原子的取代基取代，及它们与碱金属、有机碱和碱性氨基酸所成的盐。
[0031]在一些实施方案中，R2为：
Figure A200780036493D00141
[0032]其中X为卤素。
[0033]在一些实施方案中，R2为：
Figure A200780036493D00142
[0034]其中X为卤素；R1为氢。
[0035]在一些实施方案中，R2为-CH3、-CH2-CH2-NH2、-(CH2)5-NH2、-(CH2)2-N(CH3)2、-(CH2)3-NH2、 或
Figure A200780036493D00145
[0036]具体的有意义二膦酸活性剂在表1中显示(其中化合物为式(I)所示)：
Figure A200780036493D00146
Figure A200780036493D00151
[0037]具体的有意义二膦酸包括但不限于：(4-氨基-1-羟基亚丁基)-二膦酸或4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸(阿仑膦酸)；(二氯亚甲基)-二膦酸(氯膦酸)；(1-羟基亚乙基)-二膦酸(依替膦酸)；[1-羟基-3-(甲基戊基氨基)亚丙基]二膦酸(伊班膦酸)；[(环庚基氨基)-亚甲基]二膦酸(英卡膦酸(incadronate))；[1-羟基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基亚乙基]二膦酸(米诺膦酸(minodronate))；(6-氨基-1-羟基亚己基)二膦酸(奈立膦酸)；[3-(二甲基氨基)-羟基-亚丙基]二膦酸(奥帕膦酸)；(3-氨基-1-羟基亚丙基)二膦酸(帕米膦酸)；[1-羟基-2-(3-吡啶基)-亚乙基]二膦酸(利塞膦酸)；[[4-氯苯基)硫代]-亚甲基]二膦酸(替鲁膦酸)；[1-羟基-2-(1H-咪唑-1-基)亚乙基]二膦酸(唑来膦酸)；[(环庚基氨基)-亚甲基]二膦酸(英卡膦酸)；[1-羟基-2-咪唑并-(1，2-a)吡啶-3-基亚乙基]二膦酸(米诺膦酸)；5-氨基-1-羟基戊烷-1，1-二膦酸；4-氨基-1-羟基丁烷-1，1-二膦酸；二氟甲烷二膦酸；及它们的药理学上可接受的盐。
[0038]药理学上可接受的盐包括但不限于碱金属(例如钠和钾)的盐、碱土金属(例如钙)的盐、无机酸(例如HCl)的盐和有机酸(例如柠檬酸和氨基酸如赖氨酸)的盐。在一个实施方案中，二膦酸活性剂是钠的盐。当二膦酸活性剂是阿仑膦酸时，在某些实施方案中采用阿仑膦酸的一钠盐三水合物形式。在某些实施方案中，二膦酸活性剂为无水形式。
黏膜保护剂
[0039]所谓“黏膜保护剂”是指能在通过肺部途径给予受试者二膦酸活性剂时减少二膦酸活性剂引起的不受欢迎的刺激的药剂。由此，黏膜保护剂是能减少二膦酸引起的肺部刺激的药剂。有意义的黏膜保护剂是这样的药剂，它们经用下文实验章节中描述的原位经肺吸收试验和肺发炎试验进行测定，能减少二膦酸引起的肺部刺激达约2-10倍或以上，例如约50倍或以上，包括约100倍或以上。
[0040]有意义的黏膜保护剂包括但不限于保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽。在某些实施方案中，采用单一的黏膜保护剂。在另外的其他实施方案中，采用两种或更多种不同的黏膜保护剂，例如保护性酶和保护性氨基酸；保护性酶和保护性肽；保护性氨基酸和保护性肽；两种不同的保护性酶、两种不同的保护性氨基酸；两种或更多种不同的保护性肽；保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽；等等。
[0041]有意义的保护性酶包括例如用Peskin et al.Clinica ChimicaActa 293：157-166，2000中描述的测定法测定出能够催化过氧化物歧化成氧和过氧化氢的酶。
[0042]示例性的有意义酶包括但不限于超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽-S-转移酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶及它们的有酶活性的部分(portion)或变体。这些酶在美国专利申请公开说明书第2006/0165672号中有公开。合适的SOD包括人SOD和牛SOD。在一些实施方案中，酶是重组酶。酶的活性部分是这样的多肽，它没有酶的全长氨基酸序列，但保持着该酶的酶活性的至少很大一部分。酶的活性变体是这样的多肽，它含有对酶的氨基酸序列的插入、缺失或置换突变，但保持着该酶的酶活性的至少很大一部分。
[0043]“酶活性的很大一部分”是全长酶的酶活性的至少50％、至少70％、至少80％或至少90％。
[0044]“重组”具有本领域的通常含义，指在体外合成、表达或以别的方式操作的酶，用编码酶的重组多核苷酸或载体(或者非天然多核苷酸或载体)来在细胞或其他生物系统(或者非天然系统)中产生该酶的方法，或者通过这种方法产生的酶。
[0045]“变体”指具有天然酶的氨基酸序列的酶，其中该变体酶的氨基酸序列是经修饰的。这种变体酶与天然酶的氨基酸序列的序列同一性或相似性必然小于100％，其与天然酶的氨基酸序列的序列同一性或相似性为至少75％、或至少80％、或至少85％、或至少90％或至少95％。这种经修饰的氨基酸序列包含对天然酶的原始氨基酸序列的一个或多个氨基酸插入、缺失和/或置换。
[0046]有意义的保护性氨基酸包括但不限于牛磺酸和半胱氨酸及它们的药物可接受的盐、溶剂合物和衍生物。
[0047]有意义的保护性肽包括但不限于谷胱甘肽及其药物可接受的盐、溶剂合物和衍生物。
[0048]如上所述，本发明方法中采用了有效量的黏膜保护剂。在某些实施方案中，所采用的黏膜保护剂的量不超过大约所采用的二膦酸活性剂的量。在其他实施方案中，该有效量与活性剂的量相同，而在某些实施方案中，该有效量是比二膦酸活性剂的量要多的量。用下文实验章节中提供的数据，可容易地凭经验确定有效量。
[0049]在本发明的一些实施方案中，二膦酸活性剂是阿仑膦酸，黏膜保护剂包括超氧化物歧化酶、牛磺酸、半胱氨酸和谷胱甘肽。
[0050]在本发明的一些实施方案中，二膦酸活性剂是帕米膦酸，黏膜保护剂包括超氧化物歧化酶、牛磺酸、半胱氨酸和谷胱甘肽。
制剂和给药
[0051]本发明还提供应用于本发明方法的含有二膦酸活性剂和/或黏膜保护剂的药物组合物。在某些实施方案中，将例如药物可接受盐形式的二膦酸活性剂和/或黏膜保护剂进行配制，以供经肺给予受试者。在某些实施方案中，例如在各化合物作为单独的制剂给予的情况中(如在这些化合物序贯给予的实施方案中)，提供了单独的(separate)或分别的(distinct)药物组合物——每个药物组合物含有不同的活性剂。在一些实施方案中，提供了同时包括二膦酸活性剂和黏膜保护剂的单一制剂(即一个同时包括这两种药剂的组合物)。
[0052]举例说，可将二膦酸活性剂和/或黏膜保护剂与常规的药物可接受载体和赋形剂(即介质)一起混合，用于适合肺部给药的形式中。这种适合的形式包括水溶液剂、混悬剂等。在某些实施方案中，这种药物组合物含有约0.1至约90％(重量)的活性化合物，如约1至约30％(重量)的活性化合物。
[0053]液体组合物可以以该化合物或其药物可接受盐在合适的液体载体中的混悬剂或溶液剂形式呈现，所述液体载体例如甘油、山梨糖醇、非水溶剂如聚乙二醇、油或水，所述混悬剂或溶液剂还含有悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、湿润剂、矫味剂或着色剂。或者，液体制剂可从可复溶的粉末制备而来。
[0054]在某些有意义的实施方案中，将二膦酸活性剂和黏膜保护剂作为单一药物制剂来给予，该单一药剂除了包含有效量的每种药剂外，还包含其他合适的化合物和载体，且还可与其他的活性药剂组合使用。本发明因此还包括包含有药物可接受赋形剂的药物组合物。药物可接受赋形剂包括例如任何合适的介质、佐剂、载体或稀释剂，是公众容易得到的。本发明的药物组合物还可含有本领域公知的其他活性剂。
[0055]本领域技术人员会认识到，将本发明制剂给予受试者的合适方法有多种可供使用，且虽然有不止一种途径可用来给予特定的制剂，但会有特定的途径比别的途径能提供更为立即和更为有效的反应。药物可接受赋形剂可按需采用。赋形剂的选择部分上来说要取决于该特定化合物以及用来给予该组合物的特定方法。因此，本发明的药物组合物有很多种合适的制剂形式。以下方法和赋形剂仅仅是示例性的，并不以任何方式限制本发明。
[0056]本发明的制剂可制成气溶胶制剂供经吸入给予。可将这些气溶胶制剂(即吸入制剂)置于可接受的加压抛射剂如二氯二氟乙烷、丙烷、氮气等中。还可将它们配制成用于非加压配方的药物，例如供用于喷雾器或雾化器中。
[0057]本文所用的术语“单位剂型”指适合作为单元剂量用于人和动物受试者的物理上分离的单位，每个单位含有预定量的本发明化合物及与之结合的药物可接受稀释剂、载体或介质，该预定量是按足以产生所需的效果的量计算。本发明的新的单位剂型的规格，取决于所采用的特定化合物和所要达到的效果以及每种化合物在宿主中的药效动力学。
[0058]本领域技术人员会容易认识到，可根据具体的化合物、递送介质的性质等来改变剂量水平。给定化合物的合适剂量可容易地由本领域技术人员通过多种方法确定。
[0059]在本发明情形中，给予动物特别是人的剂量，应足以在合理的时间范围内在该动物中产生预防性或治疗性响应。本领域技术人员会认识到，剂量要取决于多个因素，包括所采用的特定化合物的强度、动物的状况和体重以及疾病的严重程度和阶段。剂量的大小还要决定于可能伴随特定化合物的给予而出现的任何不利副作用的存在、性质和程度。合适的剂量和给药方案，可通过与已知能减少骨再吸收所致的骨损失的骨再吸收抑制剂进行比较来确定。
[0060]任选地，药物组合物可含有其他的药物可接受成分，如缓冲剂、表面活性剂、粘度调节剂、防腐剂等。这些成分的每一种都是本领域公知的。参见例如美国专利第5,985,310号，该专利的公开内容通过引用结合到本文中。其他适用于本发明制剂的成分可见于Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mace Publishing Company，Philadelphia，Pa.，17th ed.(1985)。
[0061]在某些实施方案中，本发明的制剂通过肺部途径给予宿主。在一些实施方案中，肺部给予途径是以吸入剂型直接送到呼吸道(respiratory tract)，或者直接送到呼吸气道(respiratory airway)、气管、支气管、细支气管、肺、肺泡管、肺泡囊和/或肺泡。制剂可通过任何便利的方法给予，如但不限于：计量剂量(metered dose)、喷雾器、雾化器、呼吸活化的或粉末(breath activated or powder)。本发明的方法还包括用点滴器、吸管或导管(kanule)将制剂直接给予到宿主的鼻腔或口腔。
[0062]在某些实施方案中，制剂是粉末形式。药剂可以以粒径约1至约10μm、如约2至约8μm的粉末使用。为药用目的，粉末的粒径可不大于约100μm直径。在某些实施方案中，微细固体粉末的粒径为直径约25μm或以下，如约10μm或以下。吸入疗法用的粉末的粒径可为约2至约10μm。
[0063]药物的浓度依赖于所需的剂型。精确的治疗剂量要取决于受试者的年龄、身体大小、性别和身体状况，疾病的性质和严重程度及其他相关因素。普通技术水平的医师或临床医生能容易地确定和开出特定患者所需的药物的有效量。
[0064]在一些实施方案中，制剂是粉末气溶胶制剂，其在抛射剂或抛射剂加溶剂中悬浮或分散着活性剂。抛射剂通常包含选择来提供所需的汽压和制剂稳定性的液化氯氟烃类(CFCs)的混合物。抛射剂11、12和114是吸入给药用气溶胶制剂中最常用的抛射剂。其他的常用抛射剂包括抛射剂113、142b、152a、124和二甲醚，它们可从DuPontFluroChemicals(Wilmington，DE)市售获得。化合物1，1，1，2-四氟乙烷也是医疗气溶胶制剂常用的抛射剂。抛射剂占总吸入组合物的40-90％(重量)。
[0065]吸入组合物还可含有分散剂和溶剂，如磷酸缓冲溶液(PBS)。表面活性剂已被用作分散剂。表面活性剂通常以不超过总制剂5％(重量)的量存在。它们可以以1:100-10:1的表面活性剂：二膦酸活性剂重量比存在，但在制剂中药物浓度非常低的情况中表面活性剂可超出这个重量比。
[0066]本发明的吸入制剂可在任何便利的吸入装置中递送，所述装置可包括喷雾器或雾化器。
[0067]在本发明的方法和组合物中，药物组合物可与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体混合在一起来给予。此外，在需要或必要时，还可将合适的赋形剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入到活性成分与惰性载体材料的混合物中。
[0068]在一些实施方案中，药物组合物是包含二膦酸活性剂或其药理学上可接受盐及一种或更多种黏膜保护剂(例如SOD、牛磺酸、半胱氨酸和谷胱甘肽)的散剂。在某些实施方案中，药物组合物还包含一种或更多种赋形剂，如增塑剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂或掩味剂。在某些实施方案中，散剂的颗粒的表面用合适的包衣剂包覆。在某些实施方案中，药物组合物还包含润滑剂，如肉豆蔻酸异丙酯、轻矿物油或者其他能提供化合物各颗粒之间的滑移及吸入装置阀门各零件的润滑的物质。
[0069]在一些实施方案中，药物组合物是包含二膦酸活性剂或其药理学上可接受盐及一种或更多种黏膜保护剂(例如SOD、牛磺酸、半胱氨酸和谷胱甘肽)的溶液剂或混悬剂。在某些实施方案中，溶液剂或混悬剂包含溶于或悬浮于水中的药剂。在某些实施方案中，溶液剂或混悬剂还包含一种或更多种共溶剂，如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。在某些实施方案中，溶液剂或混悬剂还包含一种或更多种防腐剂、增溶剂、缓冲剂、等渗剂(isotonizer)、表面活性剂、吸收增强剂或粘度增强剂。在某些实施方案中，药物组合物是混悬剂制剂，它还包含有悬浮剂。
应用
[0070]本发明方法可用于多种应用中，其中在某些应用中本发明方法是调节至少一种细胞功能如抑制骨再吸收的方法。本发明方法可用于对以下疾病进行治疗、降低发生可能性或预防：骨吸收、骨质量损失、骨质疏松症、骨质减少症、尿石病、高钙血症、帕杰特氏病(或畸形性骨炎)、骨转移、多发性骨髓瘤、肿瘤性骨损害(neoplastic bonelesion)和其他会造成或增加骨脆性风险的病症。在本发明的一些实施方案中，本发明方法还可用于降低非脊椎骨折的可能性或风险。在某些实施方案中，需要二膦酸活性剂的受试者骨质疏松或处于绝经后或者同时有这两种情况。在某些实施方案中，受试者是骨质疏松或处于绝经后或者同时有这两种情况的妇女。在某些实施方案中，受试者是患有成骨不全症的青少年。
[0071]在这方面，本发明的方法和组合物可在二膦酸的已知应用中得到使用，如用于治疗能够用二膦酸治疗的疾病或病症。本发明组合物在例如治疗包括但不限于以下的疾病和病症中特别有效用：骨质疏松症、骨质减少症、尿石病、高钙血症、帕杰特氏病(或畸形性骨炎)、骨转移、多发性骨髓瘤、肿瘤性骨损害和其他会造成或增加骨脆性风险的病症。在这些效用方面，本发明组合物的使用会导致减低不希望的毒性，同时保持所需的二膦酸活性。
[0072]由此，本发明的方法和组合物可用于需要给予二膦酸的治疗应用中。代表性的治疗应用是治疗以骨吸收和骨质量损失为特征的骨疾病，如骨质疏松症和相关病症。
[0073]所谓“治疗”是指至少实现了对宿主所患病症的症状的改善，其中“改善”是以广义使用，指至少所治疗病症的参数(例如症状)的幅度的降低。由此，治疗还包括这样的情况，即病理状况或至少相关症状受到完全抑制，例如被防止发生或停止(例如终止)，使得宿主不再遭受该病症或者至少不遭受体现该病症的症状。
[0074]可按本发明方法进行治疗的宿主有很多。通常，这种宿主是“哺乳动物”，这个术语是广义用来描述哺乳动物纲的生物，包括食肉目(例如狗和猫)、啮齿动物目(例如小鼠、豚鼠和大鼠)和灵长目(例如人、黑猩猩和猴子)。在许多实施方案中，宿主会是人。在一些实施方案中，宿主是妇女。
[0075]本发明方法尤其可用于治疗骨疾病，包括骨质疏松症。在这种应用中，将有效量的二膦酸活性剂和黏膜保护剂给予有需要的受试者。治疗是按以上定义广义使用，例如用以包括至少疾病的一个或多个症状的改善，及疾病的完全停止，及疾病的逆转和/或完全去除(例如治愈)。
[0076]在本发明情形中，给予动物特别是人的剂量，应足以在合理的时间范围内在该动物中产生预防性或治疗性响应。本领域技术人员会认识到，剂量要取决于多个因素，包括所采用的特定化合物的强度、动物的状况和体重以及疾病的严重性和阶段。剂量的大小还要决定于可能伴随特定化合物的给予而出现的任何不利副作用的存在、性质和程度。合适的剂量和给药方案，可通过与已知能抑制骨吸收的药剂特别是未经修饰的二膦酸进行比较来确定。合适的剂量是能导致骨吸收被抑制而又没有显著副作用的量。在某些化合物的适当剂量和适当给予下，本发明能提供多种胞内效果，例如骨吸收的部分抑制到几乎完全抑制。
[0077]在实施本发明方法前，可用任何便利的方案诊断确认个体需要本发明方法，且按常规知道个体是需要本发明方法的，例如他们患有目标疾病或者经确定有患上目标疾病的风险。
[0078]本发明方法和组合物可得到使用的具体应用，包括以下美国专利中描述的应用：4,621,077、5,183,815、5,358,941、5,462,932、5,661,174、5,681,590、5,994,329、6,015,801、6,090,410、6,225,294、6,414,006、6,482,411和6,743,414；这些专利的公开内容通过引用结合到本文中。
药盒和系统
[0079]如上所述，本发明还提供可用于实施本发明方法的药盒。例如，用于实施本发明方法的药盒和系统可包括一种或多种药物制剂，所述药剂包括二膦酸活性剂和黏膜保护剂中的一者或两者。由此，在某些实施方案中，药盒可包括以一个或多个单位剂量呈现的单一药物组合物，其中该组合物同时包括二膦酸活性剂和黏膜保护剂。在另外其他的实施方案中，药盒可包括两个或更多个单独的药物组合物，每个组合物含有二膦酸活性剂或黏膜保护剂。
[0080]除了以上成分外，本发明药盒还可包括实施本发明方法的说明书。这些说明书可在本发明药盒中以多种形式存在，这些形式的一种或更多种可在药盒中存在。这些说明书可以存在的一种形式，是作为印刷信息存在于合适的介质或基材(例如其上印刷有信息的一页或多页纸)上、药盒的包装中、包装插页中等等。另一种方式是其上记录有信息的计算机可读介质，例如磁盘、CD等。还另一种存在方式是网址，它可用来通过互联网在远处访问到该信息。任何便利的方式都可在药盒中存在。
[0081]本文所采用的术语“系统”指存在于单个的或不同的组合物中的一批二膦酸活性剂和黏膜保护剂，它们是为了实施本发明方法的目的而凑在一起。例如，将单独获得的二膦酸活性剂和黏膜保护剂剂型凑在一起按本发明共给予受试者，这就构成本发明的系统。
[0082]以下实施例旨在进一步说明本发明，不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
实验
[0083]提出以下实施例是为了给本领域普通技术人员提供关于如何制作和使用本发明的全面公开和描述，并不意在限制本发明人认为属其发明的范围，也不意在表示以下实验就是所进行过的全部或仅有的实验。已努力确保所用的数字(例如数量、温度等)的准确性，但应考虑到有一定的实验误差和偏差。除了另有指明的外，份是指重量份，分子量是指重均分子量，温度是摄氏度，压力是大气压或接近大气压。
I.给药途径分析
A.投药溶液
用pH 7.4的等渗磷酸盐缓冲溶液(PBS)，制备2.5mg/ml阿仑膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供静脉给药和12.5mg/ml阿仑膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供经肺给药。
用pH 7.4的等渗磷酸盐缓冲溶液(PBS)，制备12.5mg/ml帕米膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供静脉给药和12.5mg/ml帕米膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供经肺给药。
B.添加黏膜保护剂的投药溶液
用pH 7.4的等渗磷酸盐缓冲溶液(PBS)，制备12.5mg/ml阿仑膦酸和帕米膦酸、16.7mg/ml(50000U/ml)SOD、50mg/ml半胱氨酸、125mg/ml牛磺酸、50mg/ml谷胱甘肽供经肺给药。
C.经肺给予
进行了如下所述的经肺吸收试验(以下方法是基于Enna SJ，Schanker LS.：Absorption of saccharides and urea from the rat lung(糖类和尿素从大鼠肺的吸收).Am.J.Physiol.，222，409-414(1972)所公开的方法)。
本试验中使用了重250-300g的Wistar雄性大鼠。在戊巴比妥麻醉下，将大鼠颈中央切开，露出支气管。将2.5cm长的聚乙烯管(内径1.5mm、外径2.3cm)从第四和第五支气管软骨环之间的甲状软骨插入0.6cm深度，然后将开放的皮肤缝合。给100μl微量注射器(Microliter，no.710，Hamilton Co)充以100μl的投药溶液。将大鼠80°放置。将微量注射器的针尖通过上述聚乙烯管插入到支气管中1-2mm，使溶液与大鼠的呼吸同步在1-2秒内给予。通过肺部途径给予了大鼠5mg/kg阿仑膦酸和5mg/kg帕米膦酸。给予后45秒，将大鼠10°放置，以时间依赖性方式从颈静脉采集250μl血液。将血液样品离心(13000rpm，10min)以获得血浆级份，在分析前-30°冷藏。
D.静脉给予
本试验中使用了重250-300g的Wistar雄性大鼠。通过股静脉给予大鼠1mg/kg阿仑膦酸和5mg/kg帕米膦酸。将血液样品离心(13000rpm，10min)以获得血浆级份，在分析前-30°冷藏。
E.分析条件
按以下方法进行阿仑膦酸和帕米膦酸的测定，该方法是参考Wong等人的报告：＂Determination of Pamidronate in human whole bloodand urine by reversed-phase HPLC with fluorescence detection(通过反相HPLC加荧光检测测定人全血和尿液中的帕米膦酸)＂Biomed.Chromatogy.(2004)18：98-101。将获自大鼠的120μl血浆级份用500μl超纯水稀释。加入75μl三氯乙酸(TCA)以除去蛋白质，将混合物离心(13000rpm，5min)。上清液用滤器(0.45μm)进行过滤。
向600μl的过滤上清液加入氯化钙和磷酸二氢钠。加入氢氧化钠调节pH至12，以使发生沉淀。将混合物离心，沉淀用500μl超纯水洗涤。加入盐酸以使沉淀溶解，加入氢氧化钠以获得沉淀。离心后，用500μl超纯水洗涤沉淀，将沉淀溶于100μl的50mM Na2EDTA(pH10)中。在加入30μl荧光胺/乙腈溶液(3mg荧光胺/ml乙腈)后，加入100μl二氯甲烷，剧烈搅拌，离心(13,000rpm，5min)。收集所获得的上清液，取10μl作为注射体积，用荧光反相HPLC在以下条件下进行测量。
所用仪器：Shimadzu LC-10A系统
柱子：COSMOSIL C18(4.6×150mm)
流动相：95％ 1mM Na2EDTA-甲醇((97:3)1N NaOH调pH 6.5)，5％甲醇
流速：1.0ml/min
检测器：荧光检测器(Ex：395nm，Em：480nm)
柱温：40°
F.结果
以上分析的结果在图1和2中显示。
II.肺部发炎试验
本试验是测量通过肺部途径给予药物后该药物对受试者肺部气道引起的刺激的程度。在给予液体制剂后，从大鼠的主动脉排出血液，从肺动脉注射盐水以灌注洗涤大鼠的肺。将颈中央切开，露出支气管，将聚乙烯管插入道支气管，以用16mL磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤支气管(4次洗涤，每次4mL)(支气管肺泡灌洗(BAL))。将所得的BAL液(BALF)在4℃，200xg离心7分钟，对上清液取样测量乳酸脱氢酶(LDH)活性。
LDH活性是用LDH-细胞毒性试验(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，日本大阪)进行。LDH是存在于所有细胞类型中的稳定酶。当细胞的质膜受损时，LDH会快速地从细胞释放。测量血清中的LDH活性水平，这是细胞毒性研究中最常用的标志。检测到的LDH活性水平高，则表明刺激的程度高，而检测到的LDH活性水平低，则表明刺激的程度低。
本测定的结果在图3和4中提供。
[0084]已出于透彻理解的目的通过说明和实施例的方式对前述的发明内容进行了一定的详细描述，不过本领域普通技术人员按照本发明的教导会容易明白，可在不偏离所附权利要求书的精神或范围的情况下，对本发明作出一些变化和修改。
[0085]因此，前述内容仅仅是为了说明本发明的原理。应认识到，本领域技术人员会能够设计出多种多样的改编方案，这些改编方案尽管在本文中没有明确描述或显示，但也体现了本发明的原理，因此要被包括在本发明的精神和范围内。此外，所有本文述及的实例和条件性语言都主要意在帮助读者理解本发明的原理和本发明为推进本领域所贡献的构想，应认为本发明并不限于这些具体述及的实例和条件。另外，本文所有述及本发明原理、各个方面和各个实施方案及其各具体实施例的陈述，都意在涵盖它们的结构和功能等同物。还有，认为这种等同物既包括目前已知的等同物，也包括将来开发的等同物，即任何所开发出的、不管结构如何都能执行相同功能的要素。因此，本发明的范围并不要局限于本文显示和描述的示例性实施方案。更确切地，本发明的范围和精神是由所附权利要求书来体现的。

Claims (59)

1.一种给予有需要的受试者有效量的二膦酸活性剂的方法，所述方法包括：
通过肺部途径将有效量的二膦酸活性剂联合黏膜保护剂给予所述受试者。
2.权利要求1的方法，其中所述二膦酸活性剂是式(I)的化合物：
Figure A200780036493C00021
或其药物可接受的盐、溶剂合物、水合物和药物前体形式，及它们的立体异构体；
其中：
R1选自氢、-OH和卤素；和
R2选自卤素、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10烷基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10环烷基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10芳基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10芳烷基、被取代或未被取代的C1-C10杂环烷基或被取代或未被取代的C1-C10杂芳基，其中R2的每个碳原子可任选被氮或硫原子替代且R2总共具有不超过3个氮或硫原子。
3.权利要求2的方法，其中所述化合物是表1中所列的化合物。
4.权利要求3的方法，其中所述化合物是阿仑膦酸。
5.权利要求4的方法，其中所述化合物是阿仑膦酸的钠盐。
6.权利要求3的方法，其中所述化合物是帕米膦酸。
7.权利要求6的方法，其中所述化合物是帕米膦酸的钠盐。
8.权利要求1的方法，其中所述二膦酸活性剂和所述黏膜保护剂是同时给予所述受试者。
9.权利要求8的方法，其中所述二膦酸活性剂和所述黏膜保护剂是作为单独的制剂给予所述受试者。
10.权利要求8的方法，其中所述二膦酸活性剂和所述黏膜保护剂是在单一制剂中给予所述受试者。
11.权利要求1的方法，其中所述二膦酸活性剂和所述黏膜保护剂是序贯给予所述受试者。
12.权利要求11的方法，其中所述二膦酸活性剂是在所述黏膜保护剂之前给予所述受试者。
13.权利要求11的方法，其中所述二膦酸活性剂是在所述黏膜保护剂之后给予所述受试者。
14.权利要求1的方法，其中所述黏膜保护剂是保护性酶。
15.权利要求14的方法，其中所述保护性酶选自：超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽-S-转移酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶及它们的有酶活性的部分和变体，以及它们的药物可接受的盐、溶剂合物、水合物和药物前体形式，及它们的立体异构体。
16.权利要求15的方法，其中所述保护性酶是SOD。
17.权利要求1的方法，其中所述黏膜保护剂是保护性氨基酸。
18.权利要求17的方法，其中所述保护性氨基酸选自牛磺酸和半胱氨酸及它们的药物可接受盐、溶剂合物和衍生物。
19.权利要求18的方法，其中所述保护性氨基酸是牛磺酸。
20.权利要求18的方法，其中所述保护性氨基酸是半胱氨酸。
21.权利要求1的方法，其中所述黏膜保护剂是保护性肽。
22.权利要求21的方法，其中所述保护性肽是谷胱甘肽。
23.权利要求1的方法，其中所述方法包括给予所述受试者保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽中的至少两者。
24.权利要求23的方法，其中所述方法包括给予所述受试者保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽。
25.权利要求1的方法，其中所述肺部途径包括吸入。
26.权利要求1的方法，其中所述方法是治疗所述受试者的骨吸收疾病的方法。
27.权利要求26的方法，其中所述受试者已被诊断为患有所述骨吸收疾病。
28.权利要求26的方法，其中所述受试者已被诊断为处于患上所述骨吸收疾病的风险中。
29.权利要求26的方法，其中所述骨吸收疾病是骨质疏松症、骨质减少症、尿石病、高钙血症、帕杰特氏病、骨转移、多发性骨髓瘤或肿瘤性骨损害。
30.一种药物组合物，所述药物组合物在药物可接受的介质中包含有效量的二膦酸活性剂和黏膜保护剂两者。
31.权利要求30的药物组合物，其中所述二膦酸活性剂是式(I)的化合物：
Figure A200780036493C00041
或其药物可接受的盐、溶剂合物、水合物和药物前体形式，及它们的立体异构体；
其中：
R1选自氢、-OH和卤素；和
R2选自卤素、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10烷基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10环烷基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10芳基、直链或支链的被取代或未被取代的C1-C10芳烷基、被取代或未被取代的C1-C10杂环烷基或被取代或未被取代的C1-C10杂芳基，其中R2的每个碳原子可任选被氮或硫原子替代且R2总共具有不超过3个氮或硫原子。
32.权利要求30的药物组合物，其中所述化合物是表1中所列的化合物。
33.权利要求32的药物组合物，其中所述化合物是阿仑膦酸。
34.权利要求33的药物组合物，其中所述化合物是阿仑膦酸的钠盐。
35.权利要求32的药物组合物，其中所述化合物是帕米膦酸。
36.权利要求35的药物组合物，其中所述化合物是帕米膦酸的钠盐。
37.权利要求30的药物组合物，其中所述黏膜保护剂是保护性酶。
38.权利要求37的药物组合物，其中所述保护性酶选自：超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽-S-转移酶、谷胱甘肽还原酶、过氧化氢酶及它们的有酶活性的部分和变体，以及它们的药物可接受的盐、溶剂合物、水合物和药物前体形式，及它们的立体异构体。
39.权利要求38的药物组合物，其中所述保护性酶是SOD。
40.权利要求30的药物组合物，其中所述黏膜保护剂是保护性氨基酸。
41.权利要求40的药物组合物，其中所述保护性氨基酸选自牛磺酸和半胱氨酸及它们的药物可接受盐、溶剂合物和衍生物。
42.权利要求41的药物组合物，其中所述保护性氨基酸是牛磺酸。
43.权利要求41的药物组合物，其中所述保护性氨基酸是半胱氨酸。
44.权利要求30的药物组合物，其中所述黏膜保护剂是保护性肽。
45.权利要求44的药物组合物，其中所述保护性肽是谷胱甘肽。
46.权利要求30的药物组合物，其中所述组合物包含保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽中的两种或更多种。
47.权利要求46的药物组合物，其中所述保护性酶是SOD，所述保护性氨基酸是牛磺酸或半胱氨酸，所述保护性肽是谷胱甘肽。
48.权利要求30的药物组合物，其中所述组合物包含保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽。
49.权利要求30的药物组合物，其中所述药物组合物是气溶胶。
50.权利要求49的药物组合物，其中所述气溶胶是液体气溶胶。
51.权利要求49的药物组合物，其中所述气溶胶是固体气溶胶。
52.权利要求51的药物组合物，其中所述固体气溶胶包含干粉。
53.权利要求52的药物组合物，其中所述粉末包含大小约1至约100μm的颗粒。
54.一种用于治疗患有骨吸收疾病的受试者的药盒，所述药盒包含：
(a)二膦酸活性剂；和
(b)黏膜保护剂。
55.权利要求54的药盒，其中所述黏膜保护剂是保护性酶。
56.权利要求54的药盒，其中所述黏膜保护剂是保护性氨基酸。
57.权利要求54的药盒，其中所述黏膜保护剂是保护性肽。
58.权利要求54的药盒，其中所述药盒包含保护性酶、保护性氨基酸和保护性肽中的至少两者。
59.权利要求58的药盒，其中所述保护性酶是SOD，所述保护性氨基酸是牛磺酸或半胱氨酸，所述保护性肽是谷胱甘肽。
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