KR20100031760A - 숙신산의 콜린염을 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물 - Google Patents

숙신산의 콜린염을 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물 Download PDF

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이고르 아나토리에비치 포밋트킨
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부다 바이오파마 오와이 리미티드
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Abstract

본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 콜린염, 나트륨염, 칼륨염, 및 티아민염으로 이루어진 군에서 선택된다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 비강내로 전달하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 이용하여 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1

Description

숙신산의 콜린염을 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR INTRANASAL ADMINISTRATION COMPRISING CHOLINE SALTS OF SUCCINIC ACID}
본 발명은 비강내 투여용 약학 조성물, 특히 신경보호 활성(neuroprotective activity)을 갖는 조성물에서 숙신산의 콜린염의 용도에 관한 것이다.
숙신산의 콜린염은 생물학적 활성 물질이다.
러시아 특허 2228147호는 이상지질혈증(dyslipidemia), 고지혈증(hyperlipidemia), 및 인슐린 내성의 치료를 위한 숙신산의 디콜린염의 용도를 개시하고 있다.
러시아 특허 제 2281766호는 숙신산의 디콜린염을 이용하여 인지 기능을 개선하는 방법을 개시하고 있다.
러시아 특허 2281765호는 숙신산의 디콜린염을 이용하여 뇌허혈을 치료하는 방법을 개시하고 있다.
숙신산의 모노콜린염이 종래 알려져 있으며, 예를 들어, 미국 특허 5,124,061호에는 동결 조건에 의한 손상에 대한 식물 내성을 증가시키기 위한 조성물의 성분으로 기재되어 있다.
그러나, 비강내 투여에 적당한 약학 조성물의 성분으로서 숙신산의 모노콜린 또는 디콜린의 사용에 관한 자료는 없다.
놀랍게도, 숙신산의 콜린산은 비강내 투여 시 뇌 기능에 확연한 효과를 나타내고, 이러한 효과는 복막내 투여 시와 동일하거나 낮은 수준의 효과를 달성하는 데 필요한 것보다 수 십배 내지 수 백배 낮은 투여량으로 달성된다는 것이 본 발명에 따라 입증되었다. 또한, 숙신산의 콜린산염의 비강내 투여 경로는 바람직한 중추성 효과(central effects)를 제공하고, 숙신산의 콜린산염의 주사에 반응하여 인슐린이 분비되는 것과 같은 바람직하지 못한 전신성 효과(systemic effects)를 회피한다. 따라서, 숙신산의 콜린염을 비강내 투여하면, (1) 이들 염의 유효 투여량을 감소시키면서도 원하는 중추성 치료 효과를 달성하는 것이 가능하고, (2) 다른 전달 경로에서 대표적으로 발생하는 원치않는 전신성 부작용을 회피하는 것이 가능하다.
본 발명의 목적은 치료적 유효량의 숙신산의 콜린염을 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물을 제공함에 있다.
또한, 본 발명의 목적은 치료적 유효량의 숙신산의 콜린염을 포함하는 약학 조성물을 비강내로 투여하는 것을 포함하는 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법을 제공함에 있다.
본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salt), 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물을 제공한다:
Figure pct00001
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무독성의 염기 부가 염을 말한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려진 방법에 따라 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염기와 반응시킴으로써 제조된다. 상기 염기로는 암모니아; 나트륨 염기; 칼륨 염기; 콜린 염기; 티아민 염기; 트리에틸아민, 에탄올아민, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 및 트리에탄올아민과 같은 유기 아민류; 2-에틸-6-메틸-3-히드록시피리딘; 및 아르기닌, 오르니틴 및 리신과 같은 염기성 아미노산이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 바람직하게, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 콜린염(화학식 2의 화합물), 나트륨염(화학식 3의 화합물), 칼륨염(화학식 4의 화합물), 및 티아민염(화학식 5의 화합물)로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 2의 화합물 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물을 제공한다:
Figure pct00002
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 3의 화합물 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물을 제공한다:
Figure pct00003
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 4의 화합물 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물을 제공한다:
Figure pct00004
또한, 본 발명은 치료적 유효량의 하기 화학식 5의 화합물 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 비강내 투여용 약학 조성물을 제공한다.
Figure pct00005
본 발명에서 사용되는 용어 "치료적 유효량(therapeutically effective amount )"은 활성 물질(active agent)의 무독성량이지만 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 양을 말한다. 화학식 1 내지 화학식 5의 화합물 치료적 유효량은 본 발명의 조성물의 단위 투여 형태당 바람직하게는 0.01 내지 30 mg, 더욱 바람직하게는 5 내지 15 mg 이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "비강내 투여(intranasal administration)"는 상기 조성물을 비강 상피의 어느 조직으로 전달하는 것을 말한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체(pharmaceutically and intranasally acceptable carrier)"는 포유동물, 바람직하게는 인간의 비강 상피의 어느 부분에 투여하기에 적당한 한 종 이상의 화합성(compatible) 고상 또는 액상 부형제(filler diluent) 또는 캡슐화 물질을 말한다. 대표적으로, 상기 담체는 액체, 용액, 현탁액, 겔, 연고, 로션, 또는 이들의 조합일 수 있다. 바람직하게, 상기 담체는 약학적으로 허용가능한 수성 담체이다.
본 발명의 조성물은 예를 들어 다음 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition (1990)]에 기재된 바와 같은 승인된 제약 과정에 따라 당업계에 잘 알려진 방법을 이용하여 제조된다.
본 발명의 조성물은 여러 가지 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 이러한 형태로는 점비액(nasal drop), 비강용 스프레이, 비강용 겔, 비강용 연고, 및 비강용 분말이 있으나, 이에 제한되지 않는다. 화학식 1 내지 화학식 5의 화합물의 함량은 상기 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 범위이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 전달하기 위한 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 비강내 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 1
Figure pct00006
바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 콜린염, 나트륨염, 칼륨염 및 티아민염으로 이루어진 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌허혈(cerebral ischemia ), 및 뇌졸중(stroke)에 따른 신경손상, 당뇨병성 다발신경병증(diabetic polyneuropathy), 및 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 치료하기 위한 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 비강내 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다:
화학식 1
Figure pct00007
바람직하게, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 콜린염, 나트륨염, 칼륨염 및 티아민염으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명에서 사용되는 용어 "질병 치료"는 이를 필요로 하는 포유동물에서 한 종 이상의 임상학적 질병 증상(즉, 증후군)을 치료, 제어, 예방 및/또는 감소시키는 것을 말한다.
본 발명의 방법에서 치료적 유효량은 포유동물의 체중 1 kg당 바람직하게는 0.01 내지 5 mg, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 1 mg 이다.
본 발명의 포유동물의 비제한적인 예로는 인간, 및 고양이 및 개 등과 같은 반려 동물이 있다. 상기 포유동물은 인간인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 포유류의 비강내로 투여하는 방법으로 사용되어 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌허혈(cerebral ischemia ), 및 뇌졸중(stroke)에 따른 신경손상, 당뇨병성 다발신경병증(diabetic polyneuropathy), 및 근위축성 측삭 경화증 등과 같은 퇴행성 신경 질환의 치료에 우수한 효과(학습력과 기억력의 개선 등)를 나타낸다.
이하, 하기 실시예를 참조로 본 발명을 설명하기로 한다. 이들 실시예는 예시만을 위한 것으로서 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아니다.
<실시예 1>
이 실시예는 화학식 1 내지 화학식 5의 화합물의 제조를 설명한다.
용매없이 실온에서 12.1 g의 콜린 염기를 11.8 g의 숙신산과 혼합하여 화학식 1의 화합물을 제조한다. 얻어지는 혼합물을 실온에서 아세톤에 용해시키고, 그 용액을 필터를 통해 여과한다. 상기 용액으로부터 아세톤을 증발시켜 화학식 1의 화합물을 이온성 액체 형태로 회수한다. 1H NMR(D2O): 2.41(9H, s), 3.19(4H, s), 3.49(2H, t), 4.10(2H, t). 분자식: C9H19NO5. 실측치: C 48.82%, H 8.69%, 및 N 6.30%. 계산치: C 48.86%, H 8.66%, 및 N 6.33 %.
용매없이 실온에서 2.2g의 화학식 1의 화합물을 1.2g의 콜린 염기와 혼합하여 화학식 2의 화합물을 제조한다. 상기 혼합물을 진공 건조하고 이소프로판올-아세톤으로부터 재결정화한다. 화학식 2의 화합물을 백색 분말 형태로 회수한다. 1H NMR(D2O): 2.37(18H, s), 3.14(4H, s), 3.49(4H, t), 4.05(4H, t). 분자식: C14H32N2O6. 실측치: C 51.79%, H 9.98%, 및 N 8.60%. 계산치: C 51.83%, H 9.94%, 및 N 8.63%.
용매없이 실온에서 2.2g의 화학식 1의 화합물을 0.04g의 수산화나트륨과 혼합하여 화학식 3의 화합물을 제조한다. 상기 혼합물을 진공 건조하고 이소프로판올-아세톤으로부터 재결정화한다. 화학식 3의 화합물을 백색 분말 형태로 회수한다. 1H NMR(D2O): 2.35(9H, s), 3.15(4H, s), 3.46(2H, t), 4.00(2H, t). 분자식: C9H18NO5Na. 실측치: C 44.40%, H 7.49%, 및 N 5.72%. 계산치: C 44.44%, H 7.46%, 및 N 5.76%.
용매없이 실온에서 2.2g의 화학식 1의 화합물을 0.056g의 수산화칼륨과 혼합하여 화학식 4의 화합물을 제조한다. 상기 혼합물을 진공 건조하고 이소프로판올-아세톤으로부터 재결정화한다. 화학식 4의 화합물을 백색 분말 형태로 회수한다. 1H NMR(D2O): 2.31(9H, s), 3.10(4H, s), 3.45(2H, t), 4.02(2H, t). 분자식: C9H18NO5K. 실측치: C 41.63%, H 7.02%, 및 N 5.34%. 계산치: C 41.68%, H 6.99%, 및 N 5.40%.
용매없이 실온에서 2.2g의 화학식 1의 화합물을 2.82g의 티아민염기와 혼합하여 화학식 5의 화합물을 제조한다. 상기 혼합물을 진공 건조하고 이소프로판올-아세톤으로부터 재결정화한다. 화학식 5의 화합물을 백색 분말 형태로 회수한다. 분자식: C21H35N5O6S. 실측치: C 51.90%, H 7.31%, 및 N 14.39%. 계산치: C 51.94%, H 7.27%, 및 N 14.42%.
<실시예 2>
이 실시예는 화학식 1의 화합물을 포함하는 비강내 투여용 조성물을 설명한다.
성분 함량
화학식 1의 화합물 인산이나트륨 USP/Ph Eur 주사용수 USP/Ph Eur 50 mg/ml pH 5.0을 만드는 양 1.0 ml를 만드는 양
화학식 1의 화합물을 원하는 체적까지 주사용수에 용해하고, 0.4M 인산이나트륨을 첨가하여 pH 5.0으로 조절한다. 이런 방법으로, 50 mg/ml의 화학식 1 화합물 농축 용액을 제조한다. 상기 용액을 살균 등급 필터(0.2 μm)를 통해 여과하고, USP/Ph Eur Type 1 유리 바이알 (vials)(공칭 스프레이 체적: 100 μL)내에 채워서 클로로부틸 마개로 밀폐한다. 상기 바이알을 상업적으로 이용가능한 단위 투여 비강용 스프레이 기구내로 조립했다. 상기 조립된 기구를 이용하면, 단일 투여시 5.0 mg의 화학식 1 화합물의 단위 투여량을 전달할 수 있다. 상기 용액을 채운 비강용 스프레이 기구를 플라스틱 트레이에 넣고 판지상자에 넣어서 빛으로부터 보호한다.
<실시예 3>
이 실시예는 화학식 2의 화합물을 포함하는 비강내 투여용 조성물을 설명한다.
성분 함량
화학식 2의 화합물 숙신산 주사용수 USP/Ph Eur 50 mg/ml pH 5.0을 만드는 양 1.0 ml를 만드는 양
화학식 2의 화합물을 원하는 체적까지 주사용수에 용해하고, 0.4M 숙신산을 첨가하여 pH 5.0으로 조절한다. 이런 방법으로, 50 mg/ml의 화학식 2 화합물 농축 용액을 제조한다. 상기 용액을 살균하여 실시예 1에서 기재한 바와 같이 유리 바이알내에 채운다. 상기 바이알을 상업적으로 이용가능한 단위 투여 비강 스프레이 기구내로 조립한다. 상기 조립된 기구를 이용하면, 단일 투여시 5.0 mg의 화학식 2 화합물의 단위 투여량을 전달할 수 있다. 상기 용액을 채운 비강 스프레이 기구를 플라스틱 트레이에 넣고 판지상자에 넣어서 빛으로부터 보호한다.
<실시예 4>
이 실시예는 화학식 3의 화합물을 포함하는 비강내 투여용 조성물을 설명한다.
성분 함량
화학식 3의 화합물 숙신산 주사용수 USP/Ph Eur 50 mg/ml pH 5.0을 만드는 양 1.0 ml를 만드는 양
화학식 3의 화합물을 원하는 체적까지 주사용수에 용해하고, 0.4M 숙신산을 첨가하여 pH 5.0으로 조절한다. 이런 방법으로, 50 mg/ml의 화학식 3 화합물 농축 용액을 제조한다. 상기 용액을 살균하고 실시예 1에서 기재한 바와 같이 유리 바이알내에 채운다. 상기 바이알을 상업적으로 이용가능한 단위 투여 비강 스프레이 기구내로 조립한다. 상기 조립된 기구를 이용하면, 단일 투여시 5.0 mg의 화학식 3 화합물의 단위 투여량을 전달할 수 있다. 상기 용액을 채운 비강 스프레이 기구를 플라스틱 트레이에 넣고 판지상자에 넣어서 빛으로부터 보호한다.
<실시예 5>
이 실시예는 화학식 4의 화합물을 포함하는 비강내 투여용 조성물을 설명한다.
성분 함량
화학식 4의 화합물 숙신산 주사용수 USP/Ph Eur 50 mg/ml pH 5.0을 만드는 양 1.0 ml를 만드는 양
화학식 4의 화합물을 원하는 체적까지 주사용수에 용해하고, 0.4M 숙신산을 첨가하여 pH 5.0으로 조절한다. 이런 방법으로, 50 mg/ml의 화학식 4 화합물 농축 용액을 제조한다. 상기 용액을 살균하고, 실시예 1에서 기재한 바와 같이 유리 바이알내에 채운다. 상기 바이알을 상업적으로 이용가능한 단위 투여 비강 스프레이 기구내로 조립한다. 상기 조립된 기구를 이용하면, 단일 투여시 5.0 mg의 화학식 4 화합물의 단위 투여량을 전달할 수 있다. 상기 용액을 채운 비강 스프레이 기구를 플라스틱 트레이에 넣고 판지상자에 넣어서 빛으로부터 보호한다.
<실시예 6>
이 실시예는 화학식 5의 화합물을 포함하는 비강내 투여용 조성물을 설명한다.
성분 함량
화학식 5의 화합물 숙신산 주사용수 USP/Ph Eur 50 mg/ml pH 5.0을 만드는 양 1.0 ml를 만드는 양
화학식 5의 화합물을 원하는 체적까지 주사용수에 용해하고, 0.4M 숙신산을 첨가하여 pH 5.0으로 조절한다. 이런 방법으로, 50 mg/ml의 화학식 5 화합물 농축 용액을 제조한다. 상기 용액을 살균하고, 실시예 1에서 기재한 바와 같이 유리 바이알내에 채운다. 상기 바이알을 상업적으로 이용가능한 단위 투여 비강 스프레이 기구내로 조립했다. 상기 조립된 기구를 이용하면, 단일 투여시 5.0 mg의 화학식 5 화합물의 단위 투여량을 전달할 수 있다. 상기 용액을 채운 비강 스프레이 기구를 플라스틱 트레이에 넣고 판지상자에 넣어서 빛으로부터 보호한다.
<실시예 7>
이 실시예는 화학식 1 내지 화학식 5의 화합물을 포함하는 조성물의 비강내 투여 방법을 설명한다.
사용시, 환자는 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물 중 하나의 살균 용액을 함유하는 상기 비강용 스프레이 기구로부터 포장을 제거한 다음, 상기 기구의 노즐을 콧구멍에 끼우고 단일 투여량을 투여한다.
<실시예 8>
이 실시예는 퇴행성 신경 질환의 치료를 필요로 하는 포유동물에서 퇴행성 신경 질환을 치료하는 방법을 설명한다.
문헌 'Harkany et al. in Behav Brain Res. 1998 90(2):133-45'에 기재된 방법에 따라, 베타-아밀로이드 펩티드 25-35 (베타-아밀로이드)를 쥐의 뇌의 거대세포 기저핵(nucleus basalis magnocellularis: NBM)내로 주사하여 인간 알츠하이머병과 관련된 질병을 유발했다. 베타-아밀로이드를, 각 측면당 2 μg의 투여량으로 수컷 위스타(Wistar) 쥐의 NBM내로 양측으로 투여했다. 아밀로이드 주사후 16일째, 1 mg/kg의 화학식 1, 2, 3, 4 또는 5의 화합물의 수용액을 포함하는 조성물을 상기 쥐에게 하루에 한번 7일간 비강내 또는 복막내 투여했다.
대조군 쥐에게는 염수를 비강내 투여했다. 최종 처리일 다음날, 쥐에 대한 수동 회피 실험을 2일간 연속해서 실시했다. 대전된 그리드 플로어에 부착되고 기요틴 도어(guillotine door; 8 x 8 cm)에 의해 서로 분리된 명실 (illuminated compartment; 25 x 40 x 25 cm) 및 암실(dark compartment; 25 x 40 x 25 cm)로 이루어지는 서로 소통하는 2개 격실의 수동 회피 장치를 이용했다.
획득 시험(acquisition trial)에서, 쥐를 그 꼬리가 밀폐 도어를 향하는 곳에서 명실에 2분간 위치시켜서 상기 장치에 적응시켰다. 기요틴 도어를 열고, 암실로 들어가는 데 걸린 시간을 기록했다. 상기 쥐가 암실에 완전히 들어갔을 때(암실에서 4 발자국), 기요틴 도어를 닫고, 그 쥐에게 그리드 플로어를 통해 0.8 mA의 전기 충격을 3초간 인가했다. 충격 후 즉시, 그 쥐를 홈 케이지에 넣었다.
획득 시험후 24 시간 후에 수행된 기억 시험(retention trial)에서, 상기 쥐를 명실에 넣고, 암실로 들어가기 위한 대기 시간(retention latency)을 180초가 경과할 때 까지 기록했다. 상기 쥐가 180초간 암실에 들어가지 않은 경우, 상기 대기는 180초간 허용되었다. 실험 데이터는 대기 시간 평균 ± SD (n=8)로 나타낸다.
시험군 대기시간(초)
대조군 48 ± 11
화학식 1의 화합물, 비강내 화학식 1의 화합물, 복막내 103 ± 18* 55 ± 18
화학식 2의 화합물, 비강내 화학식 2의 화합물, 복막내 98 ± 21* 45 ± 16
화학식 3의 화합물, 비강내 화학식 3의 화합물, 복막내 87 ± 19* 53 ± 28
화학식 4의 화합물, 비강내 화학식 4의 화합물, 복막내 65 ± 16* 49 ± 17
화학식 5의 화합물, 비강내 화학식 5의 화합물, 복막내 92 ± 17* 59 ± 23
*대조군과 상당히 차이 있음(P<0.05)
따라서, 화학식 1 내지 화학식 5의 화합물을 포함하는 조성물을 비강내 투여하는 것이 복막내 투여하는 것보다 아주 더 효과적이다. 비강내 투여한 쥐는 대조군 쥐와 비교하여 학습력 및 기억력의 유의적인 개선을 나타내는 반면에, 복막내 투여한 쥐는 그렇지 않다.

Claims (9)

  1. 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 비강내 투여용 약학 조성물:
    화학식 1
    Figure pct00008
  2. 치료적 유효량의 하기 화학식 2의 화합물 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 비강내 투여용 약학 조성물:
    화학식 2
    Figure pct00009
  3. 치료적 유효량의 하기 화학식 3의 화합물 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 비강내 투여용 약학 조성물:
    화학식 3
    Figure pct00010
  4. 치료적 유효량의 하기 화학식 4의 화합물 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 비강내 투여용 약학 조성물:
    화학식 4
    Figure pct00011
  5. 치료적 유효량의 하기 화학식 5의 화합물 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 비강내 투여용 약학 조성물:
    화학식 5
    Figure pct00012
  6. 하기 화학식 1의 화합물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 전달하기 위한 방법으로서, 치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 비강내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 1
    Figure pct00013
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 콜린염, 나트륨염, 칼륨염 및 티아민염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 뇌허혈(cerebral ischemia ), 및 뇌졸중에 따른 신경손상, 당뇨병성 다발신경병증(diabetic polyneuropathy), 및 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)으로 이루어진 군에서 선택된 질병을 치료하기 위한 방법으로서,
    치료적 유효량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능하고 비강용으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 비강내 투여하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 1
    Figure pct00014
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 염은 콜린염, 나트륨염, 칼륨염 및 티아민염으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
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