KR20170002414A

KR20170002414A - 헵시딘 모방 펩티드 및 그 용도

Info

Publication number: KR20170002414A
Application number: KR1020167030906A
Authority: KR
Inventors: 제네 스코트 메루카
Original assignee: 멀겐져 바이오텍, 아이엔씨.
Priority date: 2014-04-07
Filing date: 2015-04-07
Publication date: 2017-01-06
Also published as: JP2017519810A; US20170051013A1; AU2015243990A1; CA2948283A1; US20150284429A1; WO2015157283A9; EP3129040A1; CN106456703A; WO2015157283A1; EP3129040A4; US9315545B2; IL248175A0

Abstract

본 명세서는 피험체의 헵시딘 활동과 관련된 증상을, 비제한적인 예를 들자면, 철대사 질병, 베타 지중해빈혈증, 혈색소침착증, 철-부하 빈혈(iron-loading anemias), 알코올성 간질환, 또는 만성 C형 간염의 질병을 치료하는데 사용될 수 있는 화합물 및 방법을 기술한다.

Description

헵시딘 모방 펩티드 및 그 용도{Hepdicin Mimetic Peptides and Uses Thereof}

[관련 출원의 전후 참조]

본 출원은 2014년 4월 7일자로 출원된 미국 가출원번호 제61/976,489호 및 2014년 12월 1일자로 출원된 미국 가출원번호 제62/085,817호 각각에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 출원들은 본 발명에 그 전체 내용이 참고문헌으로서 포함되어 있다.

간에서 생성되는 펩티드 호르몬인, 헵시딘은 철 대사의 조절자로서 인간 및 다른 포유류 내에서 헤모글로빈으로 병합되기 위하여 적혈구에 대한 다이어트 또는 철 저장소로부터 철 운반을 조절한다. 헵시딘은 철 운반 채널 페로폴틴과 결합함으로써 작동하며, 그것의 내재화 및 저하를 야기시킨다. 헵시딘이 세포 표면으로부터 페로폴틴을 제거할 때, 신체 내의 세포 저장소 또는 장내의 소화 성분 각각으로부터 상기의 운반자 또는 철이 보호된다. 인간 헵시딘은 25-아미노산 펩티드이다(Hep 25). Krause et al. (2000) FEBS Lett 480: 147-150, and Park et al. (2001) J Biol Chem 276:7806-7810에서, 예를 들어, Hep25의 염기서열을 알 수 있으며, 상기 참조 문헌은 그 내용 전체로서 본 발명에 포함되어있다. 상기 헵시딘의 생리활성 25-아미노산의 구조는 Jordan et al. (2009) J Biol Chem 284:24155-67에서, 4 이황화 결합 구조를 가진 8 시스테인을 가진 헤어핀으로 기재되고 있으며, 상기 염기서열에 대한 구조 및 다른 정보에 대하여, 참조문헌 내용 전체로서 본 발명에 포함된다. N-말단 영역은 철-조절 기능을 위하여 필요한 것으로 알려져 있는데, 5 N-말단 아미노산 잔기의 결실은 철-조절 기능의 손실을 초래한다(Nemeth et al. (2006) Blood 107:328-33). 이러한 발견은 헵시딘 모방 펩티드 유사-약제의 개발을 초래하였다(Preza et al., Clin Invest. 2011;121(12):4880-4888).

철의 결핍 또는 과잉은 각각 질병을 초래하기 때문에, 생리적으로 허용가능한 범위 내에서 철 저장을 유지하기 위하여 헵시딘 농도를 다양화하였다. 헵시딘 농도가 비정상적으로 낮을 경우, 철 이동 통로인 페로폴틴이 대응적으로 활성화된다. 결과적으로 섭취된 철 흡수가 제한을 받지않고 심각한 철 과잉이 나타날 수 있으며 이것은 세포에 데미지를 주고 기관을 파괴하는 결과를 초래할 수도 있다. 역으로, 헵시딘 농도가 비정상적으로 높은 경우에는, 적혈구 세포로의 철 이동 제한이 적혈구 생성의 감소를 야기시킬 수 있고 결과적으로 빈혈을 초래한다.

헵시딘 모방 펩티드는 헵시딘 농도가 비정상적으로 낮은 빈혈 및 유전적 혈색소침착증을 포함한 다른 종류의 혈액학 및 대사성 질병에서 잠재적인 용도를 가진다. 베타 지중해 빈혈증 및 골수형성 증후군과 같은 철-부하 빈혈은 비효과적인 적혈구 생성에 의해 특징지어지는데 그것은 심각한 빈혈의 한 원인이 되며 또한 헵시딘 생성을 제한하고, 이것은 심각한 철 과부하로 어어진다. 과부하된 철로부터의 합병증은 이러한 환자에 대하여 이환율 및 치사율의 주요한 원인이 된다. 헵시딘 결핍은 불침투된 환자에 있어서 철 과부하의 주된 원인이고, 불침투된 환자에서 철 과부하의 한 원인이다. 이러한 환자에서 과부화된 철에 대한 최근 치료법은 철 킬레이트화인데 그것은 매우 부담스럽고 때때로 비효과적이며 자주 역효과를 동반한다.

나아가, 비정상적인 헵시딘의 저농도는 유전성 혈색소 침착증 또는 만성 간 질환과 같은 다른 철 과부하 질병과 관련이 있다. 유전성 혈색소 침착증(HH)는 유전성 철 과부하 질병으로서 주로 헵시딘 결핍에 의해 야기되며, 아주 가끔 헵시딘 저항에 의해 야기된다. 이것은 섭취 및 과부하 철의 생성으로부터 철의 과 흡수를 허용한다. HH의 만성적 징후는 간 질환(간 경변증, 간 세포암), 당뇨병, 및 심부전을 포함한다. 현재, HH에 대한 유일한 치료법은 정기적인 정맥 절개술이며, 그것은 효과적이나 환자에게 매우 힘든 치료법이다.

헵시딘 모방 펩티드는 진성 다혈구증과 같은, 비정상적으로 가속화된 적혈구 생성이 존재하는 질환 내에서 적혈구 생성율을 규칙적으로 하는데 또한 사용될 수 있다.

그러한 치료를 위한 헵시딘 모방 펩티드의 사용은 적용에 따른 헵시딘 활성도를 생성하는데 있어서 매우 활성화되면서 적용에 대하여 충분히 안정적이면서도 적정하게 용해성 있게 형성된 화합물을 필요로 한다. 여전히 화합물들은 그러한 조건을 취급하기 위한 필요가 있었다. 여기에 개시된 본 발명은 이러한 필요와 기타 다른 목적을 만족시키고 있다.

요약

여기에 개시된 구체예들은 화학식 1의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

상기에서 R₁은 -S-Z₁; -Z₂, -SH, -C(=O)-Z₃ 또는 -S-C(=O)-Z₃, 이고, 상기에서:

Z₁은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 또는 C₁-C₁₈ 알케닐기이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기, 또는 C₁-C₁₈ 알케닐기는 분지 또는 비분지형;

Z₂은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 또는 C₁-C₁₈ 알케닐기이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기, 또는 C₁-C₁₈ 알케닐기는 분지 또는 비분지형;

Z₃은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 또는 C₁-C₁₈ 알케닐기이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기, 또는 C₁-C₁₈ 알케닐기는 분지 또는 비분지형;

어떤 구체예에서, 상기 화합물은 화합물 2, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

어떤 구체예에서, 하기 화합물은 화합물 3, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

화합물(Compound) 3

어떤 구체예에서, 하기 화합물은 화합물 4, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

어떤 구체예들은 화학식 Ⅱ의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.

상기에서 R₁은 H, -S-Z₁; -Z₂, -SH, -C(=O)-Z₃, 또는 -S-C(=O)-Z₃, 이고,

R₂ 및 R₃는 각각, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₄-C₇ 알킬기,

, D-Arg, D-Ile, Leu, D-Leu, Thr, D-Thr, Lys, D-Lys, Val, D-Val, D-Nω,ω-디메틸-아르기닌, L- Nω,ω-디메틸-아르기닌, D-호모아르기닌, L-호모아르기닌, D-노르아르기닌, L-노르아르기닌, 시트룰린,노르뤼신, 노르발린, 베타 호모 -Ile, Ach, N-Me-Arg, N-Me-Ile;

R₄는 Ida, Asp, 아세틸-Asp, N-MeAsp, 아세틸-Gly-Ida, 또는 아세틸-Gly-Asp 또는 pH 4 이상 그것의 음 전하를 제거하기 위한 그에 따른 유도체;

R₅는 CR₆R₇, 아릴기 또는 헤테로아릴기;

B는 부재하거나 5-7원 고리기; 및

q는 0-6, 상기에서 R₅가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 경우, q는 1이고 B는 없음;

Z₁은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형;

Z₂은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형;

Z₃은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형;

R6 및 R7은 각각, 독립적으로, H, 할로, 선택적으로 치환된 C₁-C₃ 알킬기, 또는 할로알킬기,

상기에서 R₁이 H인 경우, 상기 화합물은 화합물 1이 아님.

어떤 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 II-A, II-B, 또는 II-C, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

어떤 구체예에서, 화확식 Ⅲ의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

상기에서:

R₁은 H, -S-Z₁; -Z₂, -SH, -C(=O)-Z₃, 또는 -C(=O)-Z₃, 이고,

, D-Arg, D-Arg, D-Ile, Leu, D-Leu, Thr, D-Thr, Lys, D-Lys, Val, D-Val, D-Nω,ω-디메틸-아르기닌, L- Nω,ω-디메틸-아르기닌, D-호모아르기닌, L-호모아르기닌, D-노르아르기닌, L-노르아르기닌, 시트룰린,노르뤼신, 노르발린, 베타 호모 -Ile, Ach, N-Me-Arg, N-Me-Ile;

B는 부재하거나 5-7번 위치 고리기; 및

상기에서 R₁이 H인 경우, 상기 화합물은 화합물 1이 아님.

어떤 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 III으로 정의되는 변이족으로 화학식 III-A를 가지는 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염:

어떤 구체예에서, 상기 화합물은 화학식 Ⅳ의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기에서, 카르보닐기는 C_a, C_b, 또는 C_c 에서 6원 고리 및 화학식 III으로 정의되는 변이족과 결합을 형성한다.

어떤 구체예에서, 화합물은 화학식 V의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다.

상기에서, 카르보닐기는 C_d 또는 C_e 에서 5원 고리 및 화학식 III으로 정의되는 변이족과 결합을 형성한다.

어떤 구체예에서, 화합물은 화학식 VI의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다.

상기에서, 카르보닐기는 C_f, C_g, C_h, 또는 C_i 에서 7원 고리 및 화학식 III으로 정의되는 변이족과 결합을 형성한다.

어떤 구체예에서, 화합물 5, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

어떤 구체예에서, 화합물 6, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

어떤 구체예에서, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 화합물 10, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

어떤 구체예에서, 화학식 P₁-P₂-P₃-P₄-P₅-P₆-P₇-P₈-P₉-P₁₀ 또는 P₁₀-P₉-P₈-P₇-P₆-P₅-P₄-P₃-P₂-P₁, 의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 제공되며, 상기에서 P₁ 에서 P₁₀ 은 다음 표와 같이 정의된다:

상기에서, X3는 Ahx-Ida(NH-PAL)-NH₂ 이고, Ida는 이미노디아세트산; bhPro는 베타-호모프롤린, Npc는 L-니페코틱산; isoNpc는 이소니페코틱산이고 bAla는 베타-알라닌이다.

어떤 구체예에서, 화합물은 하기의 화학식 및 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다.

상기에서, R₁은 -S-CH₃ 또는 H가 제공된다.

상기에서, R₁은 -S-CH₃ 또는 H가 제공된다.

어떤 구체예는, 하기의 화학식인 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염 투약을 포함하는 피험체 내 혈청 철 농도를 감소하는 방법에 관한 것이다.

상기에서, R₁은 -S-CH₃ 또는 H 가 제공된다.

어떤 구체예는, 하기의 화학식인 화합물을 포함하는 약학적 조성물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염 투약을 포함하는 베타 지중해 빈혈에 대한 피험체를 치료하는 방법에 관한 것이다.

상기에서, R₁은 -S-CH₃ 또는 H 가 제공된다.

어떤 구체예에서, 피험체에 투약된 화합물은 화합물 6 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다.

어떤 구체예에서, 여기에 기재된 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 약학적으로 허용가능한 담체가 제공된다. 어떤 구체예에서, 상기의 약학적 조성물은 화합물 1로 구성되지 않으며, 실질적으로 화합물 1이 없이 이루어진다.

어떤 구체예에서, 상기에서 언급된 치료 요구 또는 질병에 대한 피험체의 치료 방법이 제공된다. 어떤 구체예에서, 상기 방법은 본 발명에 기재된 화합물 또는 상기에 기재된 약학적 조성물을 피험체에 투여하는 방법이다. 어떤 구체예에서, 상기의 질병은 철 대사 질환, 베타 지중해성 빈혈, 혈 색소 침착증, 철-부하 빈혈증, 알코올성 간 질환, 또는 만성 C형 간염이다.

어떤 구체예에서, 투여된 화합물은 화합물 1의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로 전환된다.

어떤 구체예에서, 투여된 화합물은 화합물 1의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로 전환되지 않는다.

도 1은 화합물 1-4의 피하 투여 후(7.5 mg/kg) 쥐에서 혈청 철 농도에 미치는 영향을 도시한다.
도 2는 화합물 1의 혈중 수치의 시간 곡선 및 쥐에서 화합물 1의 피하 투여 (7.5 mg/kg)에 따른 혈청 철에서의 변화를 도시한다.
도 3은 화합물 1 및 화합물 3의 혈중 수치의 시간 곡선 및 쥐에서 화합물 3의 피하 투여(7.5 mg/kg)에 따른 혈청 철에서의 변화를 도시한다.
도 4는 화합물 1 및 화합물 2의 혈중 수치의 시간 곡선 및 쥐에서 화합물 2의 피하 투여(7.5 mg/kg)에 따른 혈청 철에서의 변화를 도시한다.
도 5는 화합물 4의 혈중 수치의 시간 곡선 및 쥐에서 화합물 4의 피하 투여(7.5 mg/kg)에 따른 혈청 철에서의 변화를 도시한다.
도 6은 화합물 2 및 화합물 5 혈중 수치 및 쥐에서 피하 투여(7.5 mg/kg) 후 상응하는 결과에 따른 혈청 철 농도의 비교를 도시한다.
도 7은 화합물 2 및 화합물 5 혈중 수치 및 각 화합물 2 및 화합물 5의 쥐에서의 피하 투여(7.5 mg/kg) 후 각각의 대사 산물, 화합물 1 및 화합물 6의 혈중 수치를 도시한다.
도 8의 상부 패널은 쥐에서의 피하 투여(7.5 mg/kg) 후 표시되는 화합물의 혈중 수치를 도시하며, 하부 패널은 상기에서 표시된 화합물의 투여 후 혈청 철에서의 상응하는 감소(베이스라인으로부터의 감소 %)를 도시한다.
[발명의 내용]
본 발명에 기재된 화합물과 조성물은 상기에 기재된 바와 같이 다양한 증상과 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한 상기의 화합물과 조성물은 우월하고 기대치않은 놀라운 성질을 가지고 결과적으로 생체 외 및 생체 내 안정성에서 우수하고 뛰어난 용해도 및 혈청 철 농도를 감소시키는 능력을 가지면서 이에 국한되지 않는다. 상기에 기재된 화합물은 헵시딘 모방물질로서 기능할 수 있다. 헵시딘 모방 활성을 보유한 이러한 특성을 가진 화합물들은 보다 용이하고 더욱 비용 절감에 효과적인 약제이면서 보다 나은 치료 방법으로 유도한다.
다르게 정의되었음에도 불구하고, 여기에서 사용된 모든 기술적이고 과학적인 용어는 본 발명이 속한 기술 분야의 전문가에 의해 동일한 의미로 이해된다. 비록 상기에서 언급된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 구체예에 대한 실시 또는 실험에서 사용될 수 있으며, 적절한 방법 및 물질이 하기에 기재된다. 여기에 언급된 모든 공개특허, 특허출원, 특허 및 기타 참고문헌들은 그 전체 내용으로서 참고 문헌으로 포함되어 있다. 정의를 포함한 발명의 상세한 설명 내에서 상충되는 경우 조절될 것이다. 나아가, 물질, 방법 및 실시예들은 발명의 내용을 구체화하는 것으로 반드시 그 내용에 제한되는 것은 아니다. 실시예의 다른 기술적 특징 및 장점들이 하기의 상세한 설명 및 특허청구범위로부터 나타날 것이다.
본 발명에 기재된 구체예들의 이해를 촉진하는 목적을 위하여 참고자료가 구체적으로 만들어질 것이며 상기와 동일한 것을 설명하기 위하여 특정 언어가 사용될 수 있다. 본 발명에 사용된 기술은 단지 특정 구체예를 설명하기 위한 목적이며, 본 발명의 범위를 한정하기 위함이 아니다.
본 발명의 화합물, 조성물, 단백질, 펩티드 등 및 방법은 기재되기에 앞서, 이러한 구체예들이 특정한 방법론, 규약, 및 기재된 시약에 한정되지 않으며, 이것들은 다양할 수 있음이 이해된다. 또한 여기에 사용된 기술은 특정한 구체예를 기재하기 위한 목적으로 단지 기재된 것으로 본 발명의 구체예 또는 특허청구범위의 범위를 한정하고자 함이 아니다.
본 출원에서 사용된, "그에 따른 필요로"는 동물 또는 포유류가 특정한 방법 또는 치료를 위한 필요를 가지는 것으로 확인되거나 의심되는 것을 의미한다. 어떤 구체예에서, 상기의 확인은 진단의 어떠한 수단에 의해 될 수 있다. 어떠한 구체예에서, 동물 또는 포유류는 특정한 질병, 장애 또는 증상이 지배적인 환경에 있거나 그러한 환경에 노출될 수 있다.
여기에서 사용된, 용어인 "피험체", "개인" 또는 "환자"는 포유류를 포함한 어떠한 동물, 즉 생쥐, 쥐, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 인간과 같은 영장류를 의미하며 교환적으로 사용된다. 어떠한 구체예에서, 상기의 피험체는 인간이다.
여기에서 사용된, 용어인 "a" 또는 "an"은 본문에서 명백하게 다른 것을 지시하지 않는 이상 "적어도 하나" 또는 "하나 이상"을 의미한다.
"할로(halo)" 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오드를 의미한다. 어떤 구체예에서, 상기의 할로 그룹은 플루오로, 클로로,및 브로모이다. 어떤 구체예에서 상기의 할로 그룹은 플루오로 및 클로로이다.
전반적으로 사용된 일반적인 화학 용어들은 그들의 보통의 의미를 가진다. 예를 들어, 알킬 이라는 용어는 분지형 또는 비분지형으로 포화된 탄화수소 그룹을 의미한다. "n-알킬" 용어는 비분지형 알킬기를 의미한다. 용어 "C_x-C_y 알킬" 은 x에서 부터 y까지 탄소 원자를 가진 알킬기를 의미하며, 분지형 또는 비분지형 탄화수소 그룹을 통산한다. 한정이 아닌 설명의 방식에 의해 용어 "C₁-C₄ 알킬"은 1부터 4까지 탄소 원자를 가진 분지 또는 비분지형 탄화수소 분자를 의미하며, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틱기, 이소부틸기, sec-부틸기, 및 tert-부틸기를 포함한다. 용어 "C₁-C₄ n-알킬" 은 1부터 4까지 탄소 원자를 가진 직쇄 탄화수소 분자를 의미하며, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 및 n-부틸기를 포함한다. C_x-C_y 에서, x는 1부터 10까지, y는 2부터 20까지 일 수 있다. 용어 "C₃-C₆ 사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 의미한다. 용어 "C₃-C₇ 사이클로알킬"은 또한 사이클로헵틸을 포함한다. 사이클로알킬알킬은 알킬 링커 체인으로 연결된 사이클로알킬 분자를 의미하며, 예를 들어, 사이클로프로필메틸, 디메틸 사이클로프로필, 사이클로프로필에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로에틸에틸, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 및 사이클로헥실프로필을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 각 알킬, 사이클로알킬, 및 사이클로알킬알킬 그룹은 선택적으로 치환될 수 있으나, 여기에서 구체화된 것에 한정되는 것은 아니다. 어떤 구체예에서, 상기 그룹은 모노 또는 다이-치환된다. 어떤 구체예에서, 상기의 알킬은 C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₆, C₄-C₆, 또는 C₁-C₁₀ 알킬이다. 어떤 구체예에서, 상기 치환체는 다른 알킬기 또는 할로 그룹이다. 상기의 치환체는 또한 방향족 또는 다른 고리기일 수 있다.
탄소고리는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 비-방향족 고리 시스템이다. 탄소고리는 헤테로 원자(예를들어, 헤테로사이클)를 포함할 수 있다. 탄소고리는 이중 결합을 포함할 수 있지만 드들은 방향족은 아니다. 탄소고리의 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헵실, 및 사이클로헵틸을 포함하지만 이에 한정되는 것은 아니다. 어떤 구체예에서, 상기의 탄소고리는 하기와 같으며,

상기의 탄소고리 예에서, X₁, 및 X₂ 는 독립적으로 O, S, N, 또는 NH이다.
아릴기는 모노사이클릭 방향족기 또는 바이사이클릭 방향족기이며, 이것은 방향족기 내에 헤테로 원자를 포함할 수 있다(헤테로 아릴). 하기의 예들이 포함될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다:

아릴, 알킬, 탄소고리(비-방향족)/헤테로사이클(O, N, S를 포함한, 1-3 헤테로 원자를 가진, 비-방향족)은 작은 치환기로 치환될 수도 있고 치환되지 않을 수도 있다. 작은 치환기는 시아노, 할로겐, 알킬(분지형 및 비분지형 알킬), 할로겐화 알킬, 하이드록실, 알킬옥시, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 메르캅타닐, 알킬메프캅타닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 다이알킬아미노카르보닐, 아릴, 아릴알킬, 카르보사이클 또는 카르보사이클-알킬일 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기의 작은 치환기는 F, Cl, Br, CH₃, CH₂CH₃, CH₂F, CHF₂, CF₃, n-Pr, n-Bu, i-Bu, sec-Bu, i-Pr, t-Bu, CN, OH, OMe, OEt, O-iPr, OCF₃, NH₂, NHMe, NMe₂, 메톡시카르보닐, 메탄설포닐, Ph, 벤질, MeSO₂, 포르밀, 및 아세틸로부터 선택된다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "약(about)"은 수치가 근사치이고 작은 차이가 개시된 구체예의 실시에 현저한 영향을 미치지 않는 것을 의미한다. 수치 한정이 사용된 경우, 본문에서 반대의 지시가 없는 경우라면, 용어 "약"은 개시된 구체예의 범위 내를 유지하면서 ±10% 까지 변화될 수 있음을 의미한다. 수치 값은 용어 "약"과 함께 사용되거나, 용어 "약" 을 사용하지 않은 수치 값이 개시되며 용어 "약" 없이 사용될 수 있다.
여기에서 사용한, 용어 "동물"은 인간 및 야생의, 가축 및 농장 동물과 같은 비-인간 척추동물을 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
여기에서 사용한, 용어 "포함하는(comprising)"은 ("comprise", "comprises", 및 "comprised"과 같은, comprising의 어떠한 형식 및), "갖는 (having)" (and any form of having, such as "have" 및 "has"와 같은 , having의 어떠한 형식 및), "포함하는(including)" ("includes" 및 "include"와 같은, including의 어떠한 형식 및), 또는 "함유된(containing)" ("contains" 및 "contain"과 같은, containing의 어떠한 형식 및)은 부가적인, 언급되지 않은 구성요소 또는 방법 단계를 배제하지 않고, 포함하거나 제약을 두지 않는다.
여기에서 사용한, 용어 "포유류"는 설치류(예를 들어, 생쥐, 쥐, 또는 기니피그), 원숭이, 고양이, 개, 소, 말, 돼지, 또는 인간을 의미한다.
여기에서 사용한, "치료적으로 효과적인 용량"은 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직, 기관, 동물, 개체 또는 인간 내에서 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다. 상기의 치료적인 효과는 상기의 장애가 치료되거나 바람직한 생물학적 효과를 나타내는 것에 의존한다. 엄밀한 의미에서, 상기의 치료 효과는 상기의 장애와 관련된 증상의 심각도의 감소 및/또는 장애의 진행의 저해(일부 또는 전체), 또는 개선된 치료, 힐링, 장애 또는 부작용의 방지 또는 제거가 될 수 있다. 상기 치료적 반응을 유도하기 위하여 필요한 용량은 피험체의 연령, 건강상태, 크기 및 성별에 근거하여 결정될 수 있다. 적정량은 또한 치료에 대한 피험자의 반응을 모니터링 함에 근거하여 결정될 수 있다.
여기에서 사용된, 용어 "치료하다", "치료" 또는 "치료하는"은 객체가 원치않는 물리적인 증상, 장애 또는 질병을 예방 또는 감소시키고자 하는 경우 또는 유익하거나 바람직한 임상 결과를 얻고자 하는 경우 치료법상의 치료 및/또는 예방 또는 방지적인 조치를 의미할 수 있다. 여기에 기재된 구체예의 목적을 위하여, 유익하거나 바람직한 임상적인 결과는 다음과 같은 것들을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다: 증상의 약화; 증상, 장애 또는 질병의 확산의 감소; 증상, 장애, 질병의 안정화된 상태(예를 들어, 악화되지 않는 것 등); 증상, 장애 또는 질병 진행 시작의 지연 또는 서서히 진행하는 것; 증상, 장애 또는 질병 상태의 개선 또는 차도(부분적이거나 전체적), 감지할 수 있거나 감지할 수 없는; 환자에 의해 필수적으로 인식되지는 않지만, 적어도 하나의 측정할 수 있는 물리적 지표의 개선; 또는 증상, 장애 또는 질병의 향상 또는 호전. 또한 치료는 부작용의 과도한 정도없이 임상적으로 현저한 반응을 유도하는 것을 포함한다. 또한 치료는 치료를 받지 않았다면 기대되는 생존과 비교하여 연장된 생존을 포함한다.
여기에서 사용된 일부 약자의 정의는 하기에 주어진다. 다른 약자들은 본문에서 각각 제공된다. 어떠한 약자는 여기에서 정확하게 정의되지 않으며 본 기술이 속한 분야의 전문가에 의해 관습에 따라 사용된다.

여기에 기재된 상기 화합물(예를 들어, 펩티드)은 상기에서 언급한 화학식의 화합물의 고리형, 고리 절단형, 고리 절단 이량체 형, 고리 절단형 삼량체 형이 공지의 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 절단형은 여기에 기재된 상기 펩티드들 또는 모방체 각각, 또는 양자 모두로부터 제거된 하나 이상의 아미노산 잔기를 가진다. 상기의 펩티드들은 상기 화합물의 C- 및 N- 말단에 대하여 각각 독립적으로 또는 내부적으로부터 제거된 1 또는 2 아미노산을 가질 수 있다. 여기에 기재된 바와 같이, 여기에 기재된 상기 화합물은 또한 P₁-P₂-P₃-P₄-P₅-P₆-P₇-P₈-P₉-P₁₀ 또는 P₁₀-P₉-P₈-P₇-P₆-P₅-P₄-P₃-P₂-P₁의 화학식에 의해 대표될 수 있다. 따라서, P₁-P₁₀ 의 어떤 구체예에서 서브유닛의 1, 2, 3, 또는 4는 말단 또는 내재적 결실로서 제거된다. 어떤 구체예에서, P₁ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₂ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₁ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₁ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₂ 은 없다. 어떤 구체예에서, P은 없다. 어떤 구체예에서, P₄ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₅ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₆ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₇ 은 없다.어떤 구체예에서, P₈ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₉ 은 없다. 어떤 구체예에서, P₁₀ 은 없다. 어떤 구체예에서,P₁-P₁₀은 없다. 만약 P₁-P₁₀ 중 하나가 없다면 상기 펩티드 유사 결합은 이웃하는 서브유닛으로 형성된다. 예를 들어, 만약 P₄ 가 없다면, P₃ 가 P₅에 결합될 것이다.
어떤 구체예에 따라서, 상기 화학식의 화합물 고리형들은 유리 아미노기 및 유리 카르복실기를 가교함에 의해 제조될 수 있다. 어떤 구체예에 따라서, 상기 고리형 화합물의 형성은 만약 필요한 적절한 보호로, 본 기술 분야에서 알려진 수단에 의한 탈수제를 사용한 조치에 의해 관습적으로 행해질 수 있다. 어떤 구체예에 따라서, 고리형에 대한 상기 열린 사슬(직쇄형) 반응은 프롤린의 trans 에서 cis까지의 이성질화를 수반할 수 있다. 어떤 구체예에서, 고리형에 대한 상기 열린 사슬(직쇄형) 반응은 분자내에서 일어나는-고리화 반응을 수반할 수 있다.
여기에서 기재된 상기 펩티드들의 변이가 또한 포함된다. 용어 "변이(variant)"는 단백질 또는 펩티드의 아미노산 서열과 비교해서 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 등) 아미노산 치환, 결실, 및/또는 삽입이 존재하는 단백질 또는 폴리펩티드를 의미하며, 단백질 또는 펩티드의 자연적으로 발생하는 대립 변이 또는 선택적인 스플라이스 변이를 포함한다. 용어 "변이"는 펩티드 서열 내에서 하나 이상의 아미노산을 유사하거나 상동의 아미노산 또는 비유사한 아미노산으로 대체하는 것을 포함한다. 어떤 변종은 하나 이상의 아미노산 위치에서 알라닌 치환을 포함한다. 다른 치환은 단백질의 전체 순전하, 극성, 또는 소수성에 거의 영향을 미치지 않거나 아무런 영향을 미치지 않는 보존적 치환을 포함한다. 보존적 치환은 하기의 표에서 제시된다. 어떤 구체예에 따라서, 상기 펩티드 또는 펩티드 모방체는 여기에서 개시된 구체예의 아미노산 또는 아미노산 유사체 서열과 적어도 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 가진다.
보존적 아미노산 치환

상기의 표는 아미노산 치환의 다른 계획을 시작한다. 치환은 아미노산의 L- 또는 D-형식일 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 치환은 L-형식으로 이루어진다.

다른 변종은,(a) 치환 영역에서 예를 들어, 회전, 시트(sheet), 확장, 또는 나선형 구조와 같은 상기 폴리펩티드 뼈대 구조 (b) 상기 표적 사이트에서 상기 분자의 전하 또는 소수성, 또는 (c) 사이드 사슬의 벌크를 유지하는 그들의 영향에서 더욱 현저하게 다른 잔기를 선택하는 것과 같이,다소 덜한 보존적 아미노산 치환으로 구성될 수 있다. 일반적으로 기능상에 더욱 현저한 영향을 가지는 것으로 기대되는 치환들은 (a) 글리신 및/또는 프롤린이 다른 아미노산에 의해 치환되거나 결실되거나 삽입되는 경우; (b) 예컨대, 세릴 또는 트레오닐과 같은, 친수성 잔기가 예를 들어, 류실, 이소류실, 페닐알라닐, 발릴, 또는 알라닐과 같은 소수성 잔기로(또는 이에 의해) 치환되는 경우; (c) 시스테인 잔기가 어떤 다른 잔기로(또는 이에 의해) 치환되는 경우; (d) 예를 들어, 리실, 아르기닐, 또는 히스티딜과 같은 전기적으로 양전기의 사이드 사슬을 가진 잔기가 예를 들어, 글루타밀, 또는 아스파르틸과 같은 전기적으로 음전기적 전하를 가진 잔기로(또는 이에 의해) 치환되는 경우; 또는 (e) 예를 들어 페닐알라닌과 같은 벌키 사이드 사슬을 가진 잔기가 예를 들어 글리신과 같은 사이드 사슬을 가진 것으로(또는 이에 의해) 치환되는 경우이다. 다른 변종은 신규한 글리코실화 및/또는 인산화 부위(들)을 발생시키기 위하여 설계된 것 또는 존재하는 글리코실화 및/또는 인산화 부위(들)을 제거하기 위하여 설계된 것을 포함한다. 변이는 글리코실화 부위, 인산화 절단 부위 및/또는 시스테인 잔기에서 적어도 하나의 아미노산 치환을 포함한다. 또한 변이는 링커 펩티드 상에 상기의 단백질 또는 펩티드 아미노산 서열 전 또는 후 부가적인 아미노산 잔기를 가진 단백질 및 펩티드를 포함한다. 상기 용어 "변이"는 또한 적어도 하나 및 25개 까지(예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20) 부가적인 측방 아미노산 이건나 아미노산 서열의 N-말단 또는 C-말단이거나 또는 양자 모두를 가진 본 구체예의 단백질/펩티드의 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드를 포함한다. 상기의 잔기는 또한 L- 또는 D-형일 수 있다. 예를 들어, 상기 표에 나타난 프롤린의 치환체인, 베타-호모 프롤린, 니펙코산, 또는 이소니펙코산은 D형 또는 L형일 수 있다.
상기 용어 "변이"는 또한 두 개의 폴리펩티드의 아미노산 위치에서 유사성을 비교하기 위하여 일반적으로 사용되는 표준 방법에 의해서 여기에 기재된 본 발명의 구체예인 상기 단백질들의 아미노산 서열에 있어서, 적어도 60%에서 99% (예를 들어, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 98, 99 %가 포함되는) 동일한 단백질에 관한 것이다. 두 단백질 사이의 유사성 또는 동일성의 정도는 공지된 방법에 의해 용이하게 산출될 수 있다. 동일성을 결정하는 방법은 실험된 상기 서열 사이에 최대한의 매치를 주기 위하여 설계되었다. 동일성 및 유사성을 결정하는 방법은 공공연하게 이용가능한 컴퓨터 프로그램에서 결정된다. 변이는 경우에 따라, 상기의 비교 단백질 또는 펩티드와 비교해서, 전형적으로 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 등)의 아미노산 치환, 결실, 및/또는 삽입을 가질 것이다.
관련된 폴리펩티드의 동일성 및 유사성은 공지된 방법에 의해 용이하게 산출될 수 있다. 그러한 방법은 하기에 기재된 방법을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다(Computational Molecular Biology, Lesk, A. M., ed., Oxford University Press, New York (1988); Biocomputing: Informatics and Genome Projects, Smith, D. W., ed., Academic Press, New York (1993); Computer Analysis of Sequence Data, Part 1, Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds., Humana Press, New Jersey (1994); Sequence Analysis in Molecular Biology, von Heinje, G., Academic Press (1987); Sequence Analysis Primer, Gribskov, M. and Devereux, J., eds., M. Stockton Press, New York (1991); and Carillo et al., SIAM J. Applied Math., 48:1073 (1988).
어떤 구체예에서, 동일성 및/또는 유사성을 결정하는 방법은 실험된 상기 서열 사이에서의 최대한의 매치를 주기 위하여 설계된다. 동일성 및 유사성을 결정하기 위한 방법은 공공연하게 이용가능한 컴퓨터 프로그램으로 기술된다. 어떤 구체예에서, 두 개의 서열 사이의 동일성 및 유사성을 결정하기 위한 컴퓨터 프로그램 방법은 하기에 기재된 방법을 포함하지만, 반드시 이에 한정되는 것은 아니다(GCG program package, including GAP (Devereux et al., Nucl. Acid. Res., 12:387 (1984); Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis., BLASTP, BLASTN, and FASTA (Altschul et al., J. Mol. Biol., 215:403 410 (1990)). 상기의 BLASTX 프로그램은 생명 공학 정보(NCBI) 및 다른 출처(BLAST Manual, Altschul et al. NCB/NLM/NIH Bethesda, Md. 20894; Altschul et al., supra (1990))에 대한 내셔널 센터로부터 공공연하게 이용가능할 수 있다. 또한 널리 알려진 스미스-워터맨 알고리즘(Smith-Waterman algorithm)이 동일성을 결정하는데 사용될 수 있다. 펩티드 사이의 유사성을 결정하기 위하여, BLASTP는 상기 펩티드의 작은 사이즈를 고려하여 기본 설정으로 사용될 수 있다.
정렬된 두 개의 아미노산 서열에 대한 어떤 정열 계획은 상기 두 개의 서열의 짧은 영역의 매칭을 초래할 수 있으며, 이러한 작은 정열 영역은 비록 상기 두 개의 전체-길이 서열 사이의 중요한 상관성이 없는 경우일지라도 매우 높은 서열 동일성을 가질 수 있다. 따라서, 어떤 구체예에서, 상기 선택된 정열 방법(GAP 프로그램)은 상기 표적 폴리펩티드의 적어도 8, 10, 20, 30, 40, 또는 50개의 연속적인 아미노산을 스팬하는 정열 결과를 낳을 것이다.
예를 들어, 상기의 컴퓨터 알고리즘 GAP (Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, Wis.)를 사용하여, % 서열 동일성을 결정하기 위한 두 개의 폴리펩티드들은 그들 각각의 아미노산의 적절한 매칭에 대하여 정렬된다(알고리즘에 의해 결정된 "매칭된 스팬"). 갭 시작 벌점(gap opening penalty)((대각 평균 3배로서 계산된; 상기의 "평균 대각(average diagonal)"은 사용되고 있는 비교 매트릭스의 대각의 평균이다; 상기 "대각(diagonal)"은 특정 비교 매트릭스에 의한 각 완벽한 아미노산 매치에 선정된 수치 또는 값이다)) 및 갭 확장 벌점 ( 보통 갭 시작 벌점의 1/10 배이다), 나아가 PAM 250 또는 BLOSUM 62와 같은 비교 매트릭스는 상기 알고리즘과 결합되어 사용된다. 표준 비교 매트릭스 (Dayhoff et al., Atlas of Protein Sequence and Structure, 5(3) (1978) for the PAM 250 comparison matrix; Henikoff et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 89:10915 10919 (1992) for the BLOSUM 62 comparison matrix)는 또한 상기 알고리즘에 의해 사용된다. 어떤 구체예에서, 폴리펩티드 서열 비교에 대한 매개 변수는 다음을 포함한다: 알고리즘: Needleman et al., J. Mol. Biol., 48:443 453 (1970); 비교 매트릭스: BLOSUM 62 from Henikoff et al., supra (1992); 갭 벌점: 12 갭 길이 벌점: 4 유사성의 한계: 0. 상기의 GAP 프로그램은 상기 매개변수와 함께 사용될 수 있다. 상기에서 언급한 매개변수는 상기의 GAP 알고리즘을 사용한 폴리펩티드 비교(마지막 갭에 대한 어떠한 벌점도 가지지 않은)에 대하여 상기의 디폴트 매개변수들이다. 갭 시작 벌점, 갭 확장 벌점, 비교 매트리스, 유사성의 한계 등, 다른 전형적인 알고리즘은 1997, 9월에 발표된, 상기의 프로그램 메뉴얼, 위스콘신 패키지, 버전 9을 포함하여, 본 기술이 속한 분야의 전문가에 의해 사용될 수 있다. 만들어지기 위한 특정한 선택은 본 기술 분야의 전문가에게 분명하여질 것이고 그리고 DNA-to-DNA, protein-to-protein, protein-to-DNA와 같은 만들어지기 위한 구체적인 비교에 의존할 것이다; 그리고 나아가, 상기의 비교는 주어진 서열의 쌍 사이(case GAP 또는 Best Fit이 일반적으로 사용된다)일 수도 있고 또는 하나의 서열과 서열의 거대 데이타베이스 사이(case FASTA 또는 BLASTA가 일반적으로 사용된다)일 수도 있다.
본 구체예의 화합물은 여기에 기재된 상기의 일반적인 화학식 중 하나를 가지는 화합물 및 나아가, 그에 따른 유도체 및/또는 모방체를 포함한다.
용어 "유도체"는 예를 들어서, 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 분자, 당, 인산기, 및/또는 다른 그러한 분자의 추가에 의한, 화학적으로 변형된 단백질 또는 진행 및 번역 후 변형과 같은, 자연적인 과정에 의하거나, 화학적 변형 기술에 의하거나 화학적으로 변형이 이루어진 폴리펩티드에 관한 것이며, 상기의 분자 또는 분자들은 자연적으로 야생-타입 단백질에 부착되지 않는다. 유도체들은 염들을 포함한다. 그러한 화학적 변형은 기본 본문에 잘 기재된 것과 마찬가지로 광범위한 연구 문헌과 같은, 전문 논문에서 더욱 상세히 기술되어 있으며 그리고 그것들은 본 기술 분야의 전문가들에게 널리 알려져 있다. 변형의 동일한 유형은 주어진 단백질 또는 폴리펩티드 내에서의 여러 부위에서 동일하거나 다양한 정도로 본 발명에 있을 수 있음이 분명할 것이다. 또한 주어진 단백질 또는 폴리펩티드는 변형의 많은 유형을 포함할 수 있다. 변형은 상기의 펩티드 백본, 아미노산 사이드-사슬들, 및 상기 아미노 또는 카르복실기 말단을 포함한, 단백질 또는 폴리펩티드 내에서 어디서나 발생할 수 있다. 변형은 예를 들어서, 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미노화, 플라빈의 공유 접합, 환원 헤마틴 모이티의 공유 접합, 뉴클레오티드 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 접합, 지질 또는 지질 유도체의 공유 접합, 포스포티딜 이노시톨의 공유 접합, 교차-결합, 고리화, 이황화 결합 형성, 디메틸화, 공유 가교의 형성, 시스테인의 형성, 피로글루타메이트의 형성, 감마-카르복실화 형성, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 히드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질 가수분해 과정, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 글리코실화, 지질 접합, 황화, 글루탐산 잔기의 감마-카르복실화, 히드록실화 및 ADP-리보실화, 세렌오일레이션, 황화, 아르기닌화 및 유비퀴틴화와 같은, 단백질에 대한 아미노산의 전이-RNA 매개된 추가를 포함한다. 그것들은 또한 비오틴, 엽산 또는 비타민 B₁₂와 같은 비타민들에 접합될 수 있다(Proteins--Structure And Molecular Properties, 2nd Ed., T. E. Creighton, W. H. Freeman and Company, New York (1993) and Wold, F., "Posttranslational Protein Modifications: Perspectives and Prospects," pgs. 1-12 in Posttranslational Covalent Modification Of Proteins, B. C. Johnson, Ed., Academic Press, New York (1983); Seifter et al., Meth. Enzymol. 182:626-646 (1990) and Rattan et al., "Protein Synthesis: Posttranslational Modifications and Aging," Ann. N.Y. Acad. Sci. 663: 48-62 (1992)). 상기 용어 "유도체"는 가지형 또는 고리형이 된, 가지를 가지거나 가지지않은 단백질 또는 폴리펩티드를 결과적으로 산출하는 화학적 변형을 포함한다. 고리형, 분지된 그리고 분지된 고리의 단백질 또는 폴리펩티드는 번역 후 자연적인 과정으로부터 결과적으로 산출될 수 있으며 또한 전적으로 합성적인 방법에 의해 생성될 수도 있다. 어떤 구체예에서, 상기의 화합물은 알부민 혈청 또는 다른 혈장 단백질과 같은 전달 단백질에 공유적으로 접착될 수 있다.
용어 "펩티드 모방" 또는 "모방"은 펩티드 또는 단백질의 생물학적 활성을 모방하는 생물학적으로 활성화 상태의 화합물에 관한 것으로서, 그것은 화학적 속성으로 펩티드가 아니며 어떠한 펩티드 결합(즉, 아미노산 사이의 아미노 결합)을 포함하고 있지도 않다. 여기에서, 상기 용어 모방 펩티드는 유사-펩티드, 세미-펩티드 및 펩토이드와 같은, 더 이상 완벽하게 펩티드적인 속성이 아닌 분자를 포함하기 위하여 보다 넓은 의미에서 사용된다. 이러한 넓은 의미에서 펩티드 모방체의 예들(펩티드 결합을 결여한 구조로 치환된 펩티드의 부분)은 하기에 기재된다. 완벽하게 또는 부분적으로 비-펩티드인, 상기 구체예들에 따른 펩티드 모방체들은 상기의 펩티드 모방체가 근거한 펩티드 내에서 활성 그룹의 세가지-디멘젼의 정렬과 매우 유사한 반응성 화학 모이티의 공간 정렬을 제공한다. 이러한 유사 활성-부위 구조의 결과적으로, 상기의 펩티드 모방체는 상기 펩티드의 생물학적 활성에 유사한 생물학적 시스템에 영향을 미친다. 상기 모방체는 또한 상기 화합물로서 언급될 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 수용가능한 염은 화학식 I를 가진다:

상기에서 R1은 -S-Z₁; -Z₂, -SH, -C(=O)-Z₃ 또는 -S-C(=O)-Z₃이고, 상기에서:
Z₁은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형이거나 Z₁은 전자 포기 또는 공여 그룹이고;
Z₂는 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형이거나 Z₂는 전자 포기 또는 공여 그룹이고;
Z₃는 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형이거나 Z₃는 전자 포기 또는 공여 그룹이고;
상기 Z₁ , Z₂ , 및 Z₃ 의 상기 알킬기는 각각 독립적으로 전자 포기 또는 공여 그룹으로 치환될 수 있다.
어떤 구체예에서, 상기 전자 포기 또는 공유 그룹의 영향은 상기 황 및 R₁ 사이 결합의 불안정성에 영향을 미친다.
어떤 구체예에서, R₁ 은 -S-CH₃, -S-C(=O)CH₃, -C(=O)CH₃, H, 또는 -CH₂-CH₃이다.
어떤 구체예에서, 상기의 불안정성은 화합물 2의 화합물에서 도시되는 결합과 비교해서 증가된다. 어떤 구체예에서, 상기의 불안정성은 화합물 2의 화합물에서 보여지는 결합과 비교해서 감소된다. 또한 상기 황과 R₁ 사이 결합의 불안정성에 대한 효과는 상기 화합물의 활성 및/또는 안정성에 영향을 미친다. 예를 들어서, 여기에서 상기 실시예 구간에서 기술된 바와 같이, 비록 양 결합이 교환가능하다 할지라도, 화합물 2의 화합물은 화합물 3의 화합물보다 더욱 안정적이다. 따라서, 다른 전자 공여 또는 포기 그룹의 본 발명은 상기 화합물의 안정성 및 활성에 영향을 미치는데 사용될 수 있다. 상기 결합의 불안정성은 혈장 또는 여기에서 기술한 바와 같은 화학적 안정도 분석을 사용하여 측정될 수 있다. 어떤 구체예에서 상기 그룹은 할로 또는 할로알킬기이다.
어떤 구체예에서, Z₁은 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 t-부틸기이다.
어떤 구체예에서, Z₁은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₄ 알킬기이다.
어떤 구체예에서, Z₂은 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 t-부틸기이다.
어떤 구체예에서, Z₂은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₄ 알킬기이다.
어떤 구체예에서, Z₃은 치환되거나 치환되지 않은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 t-부틸기이다.
어떤 구체예에서, Z₃은 치환되거나 치환되지 않은 C₁-C₄ 알킬기이다.
어떤 구체예에서, Z₁ , Z₂ , 및 Z₃ 는 각각 독립적으로 C₁-C₃, C₁-C₄, C₁-C₆, C₄-C₆, 또는 C₁-C₁₀ 알킬기이다. 어떤 구체예에서, 화학식 I에서 보여준 상기 DPA 그룹은 페닐알라닌 잔기로 치환된다. 어떤 구체예에서, 상기의 bhPro는 프롤린 잔기로 치환된다. 어떤 구체예에서, 화학식 I에서 보여준 상기의 DPA 및 bhPro는 페닐알라닌 및 프롤린으로 각각 치환된다.
어떤 구체예에서, 상기의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 수용가능한 염은 하기의 화학식을 가진다:

어떤 구체예에서, 상기의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 수용가능한 염은 하기의 화학식을 가진다:

어떤 구체예에서, 상기의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 수용가능한 염은 화합물 4의 화학식을 가진다:

화학식 I의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 수용가능한 염의 어떤 구체예에서, 상기 전자 포기 그룹 또는 전자 공여 그룹은 이황화 결합을 통한 황 원자와 연관된다. 어떤 구체예에서, 상기 전자 포기 그룹 또는 전자 공여 그룹은 티오체스테르를 통한 황 원자와 연관된다. 어떤 구체예에서, 상기 전자 포기 그룹 또는 전자 공여 그룹은 비가역 결합을 통한 황과 연관된다. 여기에서 사용된, 용어 "비가역 결합"은 유리 설프하이드릴기를 생산하기 위하여 일반적인 생리 현상 하에서 절단되지 않는 결합과 관련이 있다. 예를 들어서, 만약 R₁이 이황화 결합을 통하여 상기 황과 연관되었고, 상기 이황화물은 상기의 R₁과 상기에서 보여준 분자 양자에 대한 유리 설프하이드릴기를 생산하기 위하여 환원될 수 있다. 이러한 이황화 결합은 비가역 결합으로 간주 되지 않는다. 어떤 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 유리 설프하이드릴기를 생산하기 위하여 감소된다.
화학식 I의 화합물의 어떤 구체예에서, 상기 R₁ 은 -S-Z₁; -Z₂, -SH,
-S-C(=O)-Z₃, -C(=O)-Z₃ 이고, 상기 화합물은 화합물 1의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 수용 가능한 염으로 전환될 수 있다:

여기에서 기재된 상기 화합물은 본 발명에 따른 약학적 조성물로서 투약되거나 제조될 수 있고 상기 화합물은 화합물 1로 전환될 수 있다.
어떤 구체예에서, 여기에서 제공된 화합물은 화합물 1, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 아니다.
어떤 구체예에서, 화학식 II 또는 III의 화합물 또는 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

상기에서, R₁ 은 H, -S-Z₁; -Z₂, -SH, -S-C(=O)-Z₃, -C(=O)-Z₃이고,
R₂ 및 R₃ 는 각각, 독립적으로, 선택적으로 치환된 C₄-C₇ 알킬기,

, D-Arg, D-Ile, Leu, D-Leu, Thr,
D-Thr, Lys, D-Lys, Val, D-Val, D-Nω,ω-디메틸-아르기닌, L- Nω,
ω-디메틸시트룰린, 상기에서 구아니디늄기가 변형되거나 치환된 변형된
Arg, 노르뤼신, 노르발린, 베타 호모-Ile, Ach, N-Me-Arg, N-Me-Ile;
R4는 Ida, Asp, 아세틸-Asp, N-MeAsp, 아세틸-Gly-Ida, 또는 아세틸-Gly-Asp또는 pH 4 이상 그것의 음 전하를 제거하기 위한 그에 따른 유도체;
R5는 CR₆R₇, 아릴기 또는 헤테로아릴기;
B는 없거나 5-7 번 고리기; 및
q는 0-6, 상기에서 R5가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 경우,
q는 1이고 B는 없음;
Z₁은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형;
Z₂은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형;
Z₃은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형;
R6 및 R7은 각각, 독립적으로, H, 할로, 선택적으로 치환된 C₁-C₃ 알킬기, 또는 할로알킬기,
상기에서 R1은 H인 경우, 상기 화합물은 화합물 1이 아님.
의심의 여지없이, 상기 CR₆R₇ 에서의 "C"는 R₅와 관련하여 탄소이며 시스테인 잔기가 아니다.
어떤 구체예에서, R₁은 -S-CH₃, -S-C(=O)CH₃, -C(=O)CH₃, H, 또는 -CH₂-CH₃ 이다. 어떤 구체예에서, 화학식 II 또는 III의 화합물은 유리 설프히드릴기를 생산하기 위하여 환원된다. 예를 들어서, R₁이 -S-CH₃인, 상기 화합물은 R₁이 H인 생체 외 또는 생체 내에서 환원될 수 있다. 따라서, 어떤 구체예에서 화학식 II 또는 III의 화합물은 상기 황으로 된 결합이 가역적인 경우(즉, 변할 수 있는 경우) R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 화학식 II 또는 III의 화합물은 피험체에 대하여 약학적 조성물로서 투여되거나 제조될 수 있으며, 상기 화합물은 R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다(환원된 설프히드릴기).
여기에서 사용된 "B는 없거나 5-7 번 고리기"는 부재 또는 현존하는 상기 고리기 부분에 관한 것이다. 만약 상기의 고리기가 부재한다면, 펩티드 결합의 백본은 여전히 상기 구조상에 존재할 것이다. 어떤 구체예에서, 상기 B에 의해 형성된 고리기에서 질소는 탄소로 대체된다.
예를 들어서, 만약 화학식 II에서 만약 B가 부재한다면, 상기 화합물, 또는 그에 따른 약학적 허용가능한 염은 화학식 II의 화합물에 대하여 정의되는 변종을 가진 화학식 II-A의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로서 대표될 수 있다:

어떤 구체예에서, 화학식 II-A의 화합물은 유리 설프히드릴기를 생산하기 위하여 감소된다. 예를 들어서, R₁이 -S-CH₃인, 상기 화합물은 R₁이 H인 생체 내 또는 생체 외에서 환원될 수 있다. 따라서, 어떤 구체예에서 화학식 II-A의 화합물은 상기 황으로 된 결합이 가역적인 경우(즉, 변할 수 있는 경우) R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 화학식 II-A의 화합물은 피험체에 대하여 약학적 조성물로서 투여되거나 제조될 수 있으며, 상기 화합물은 R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다(환원된 설프히드릴기).
예를 들어서, 만약 화학식 II 또는 III에서 만약 B가 부재한다면, 상기 화합물, 또는 그에 따른 약학적 허용가능한 염은 화학식 II또는 III의 화합물로서 정의되는 변종을 가진 화학식 II-B, II-C, 또는 III-A의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로서 대표될 수 있다:

나아가, 어떤 구체예에서, 백본 사슬 유사 펩티드에서 도시된 상기의 페닐 고리는 오쏘(ortho) 및 메타(meta) 위치에 연결될 수 있고 나아가 도시된 상기 파라(para) 위치에 연결될 수도 있다.
어떤 구체예에서, 화학식 II-B, II-C, 또는 III-A의 화합물은 유리 설프히드릴기를 생산하기 위하여 환원된다. 예를 들어서, R₁이 -S-CH₃인, 상기 화합물은 R₁이 H인 생체 외 또는 생체 내에서 환원될 수 있다. 따라서, 어떤 구체예에서 화학식 II-B, II-C, 또는 III-A의 화합물은 상기 황으로 된 결합이 가역적인 경우(예를 들어서, 변할 수 있는 경우) R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 화학식 II-B, II-C, 또는 III-A의 화합물은 피험체에 대하여 약학적 조성물로서 제조되거나 투여될 수 있으며, 상기 화합물은 R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다(환원된 설프히드릴기).
상기의 형성된 고리는 "R" 또는 "S" 또는 상기 고리를 형성하기 위한 출발 물질에 근거한 라세미 혼합물일 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 화합물은 상기 B 고리 위치에서 근본적으로 순수한 "R" 또는 근본적으로 순수한 "S"이다. 상기의 다른 거울상 이성질체들은 키랄 컬럼을 사용하여 분리되고 정제될 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기의 화합물은 상기 출발 물질에 근거한 실질적으로 순수한 형태로서 제조된다. 상기의 다른 거울상 이성질체는 상기 특정 위치에 있는 잔기의 D 또는 L 형을 사용함에 의해 제조될 수 있다.
어떤 구체예에서, B는 5원 고리이다. 어떤 구체예에서, B는 6원 고리이다. 어떤 구체예에서, B는 7원 고리이다. 어떤 구체예에서, 상기 펩티드 백본은 상기 B 고리의 2번 및 3번 위치 탄소를 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 펩티드 백본은 상기 B 고리의 2번 및 4번 위치 탄소를 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 펩티드 백본은 상기 B 고리의 2번 및 5번 위치 탄소를 포함한다. 어떤 구체예에서, 상기 펩티드 백본은 상기 B 고리의 2번 및 6번 위치 탄소를 포함한다.
어떤 구체예에서, B는 그것이 부착되는 상기 N 및 C 말단에 피롤리딘, 피페리딘, 아제파네 고리를 형성한다. 어떤 구체예에서, B에 의해 형성된 상기 고리는 헤테로사이클, 방향족, 헤테로방향족, 또는 탄소환이다. 그것이 탄소환인 경우 상기 질소는 탄소로 대체된다. 상기의 헤테로사이클은 1 이상의 헤테로원자를 가질 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 헤테로사이클은 2 또는 3 헤테로원자들을 가지고 이것은 상기 분자의 백본에서 질소를 포함한다.
어떤 구체예에서, R₆ 및 R₇는 H이다. 어떤 구체예에서, R₆는 H이고 R₇는 할로이며, 선택적으로 C₁-C₃ 알킬기, 또는 할로알킬기로 치환된다. 어떤 구체예에서, R₆는 H이고 R₇는 아릴기이다. 어떤 구체예에서, 상기 아릴기는 페닐기이다. 어떤 구체예에서, 상기 아릴기는 헤테로아릴기이다. 어떤 구체예에서, 상기 아릴기는 여기에 기재된 아릴기의 예 중 하나이다. 어떤 구체예에서, R₆는 H이고 R₇는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로펜틸과 같은, 탄소고리이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 어떤 구체예에서, R₆는 H이고 R₇는 헤테로사이클이다. 어떤 구체예에서, q 가 2-6인 경우, R₅의 각 발생은 상이하다. 예를 들어서, 만약 q가 2인 경우, 하나의 R₅는, R₆ 및 R₇이 모두 H인, CH₂ 일 수 있으며, 이에 반해 R₅의 상기 두 번째 발생은 CHCH₃일 수 있는데, 즉 R₆는 H이고 R₇는 CH₃인 것이다. 어떤 구체예에서, R₅의 각 발생은 동일하다. 어떤 구체예에서, R₅의 각 발생은 다른 것과 독립적이다. 이것은 R₅의 치환체를 변형함에 의해 q가 2-6인 경우 회전 제약에서 구성되는 것을 허용한다. 어떤 구체예에서, R₅이 아릴기 또는 헤테로아릴기인 경우, R₅는 페닐기이다.
어떤 구체예에서, 화학식 III의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 IV의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기에서 상기 카르보닐기로부터의 결합은 C_a, C_b, 또는 C_c 카르보닐기에 있는 6원 고리(상기 결합은 이러한 위치에서 D형 또는 L형이 될 수 있다) 및 화학식 III의 화합물로 상기에서 정의된 R₁, R₂, R₃, 및 R₄의 변종과 결합을 형성한다. C_a, C_b, 또는 C_c에서 상기 원자는 탄소들이다. 어떤 구체예에서, 상기 카르보닐기는 C_a 에서 상기 6원 고리와 결합을 형성한다. 어떤 구체예에서, 상기 카르보닐기는 C_b에서 상기 6원 고리와 결합을 형성한다. 어떤 구체예에서, 상기 카르보닐기는 C_c에서 상기 6원 고리와 결합을 형성한다. 어떤 구체예에서, 상기 6원 고리는 부분적으로 포화되거나 방향족이다. 어떤 구체예에서, 상기 6원 고리는 완전히 포화된다. 어떤 구체예에서, C_a, C_b, 또는 C_c에서 하나 이상의 탄소들은 N 또는 O로 대체된다. 어떤 구체예에서, C_a에서 상기 탄소는 N 또는 O로 대체되고 C_b 및 C_c는 탄소로 유지된다. 어떤 구체예에서, C_b에서 상기 탄소는 N 또는 O로 대체되고 C_a 및 C_c는 탄소로 유지된다. 어떤 구체예에서, C_c에서 상기 탄소는 N 또는 O로 대체되고 C_a 및 C_b는 탄소로 유지된다. 어떤 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 여기에서 도시된 바와 같이 화합물 5 또는 6의 화합물이다. 어떤 구체예에서, C_a, C_b, 또는 C_c을 포함하는 상기 고리에서 도시된 질소는 탄소로 대체된다.
어떤 구체예에서, 화학식 IV의 화합물은 유리 설프히드릴기를 생산하기 위하여 환원된다. 예를 들어서, R₁이 -S-CH₃인, 상기 화합물은 R₁이 H인 생체 외 또는 생체 내에서 환원될 수 있다. 따라서, 어떤 구체예에서 화학식 IV의 화합물은 상기 황과의 결합이 가역적인 경우(즉, 변할 수 있는 경우) R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 화학식 IV의 화합물은 피험체에 대하여 약학적 조성물로서 투여되거나 제조될 수 있으며, 상기 화합물은 R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다(환원된 설프히드릴기).
어떤 구체예에서, 화학식 III의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 V의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기에서 상기 카르보닐기로부터의 결합은 C_d, 또는 C_e 카르보닐기에 있는 5원 고리와의 결합(상기 결합은 이러한 위치에서 D형 또는 L형이 될 수 있다) 및 화학식 III의 화합물로 상기에서 정의된 R₁, R₂, R₃, 및 R₄의 변종과의 결합을 형성한다. C_d, 또는 C_e에서 상기 원자는 탄소들이다. 어떤 구체예에서, 상기 5원 고리는 부분적으로 포화되거나 방향족이다. 어떤 구체예에서, 상기 5원 고리는 완전히 포화된다. 어떤 구체예에서, C_d, 또는 C_e에서 하나 또는 양자의 탄소들은 N 또는 O로 대체된다. 어떤 구체예에서, C_d에서 상기 탄소는 N 또는 O로 대체되고 C_e는 탄소를 유지한다. 어떤 구체예에서, C_e에서 상기 탄소는 N 또는 O로 대체되고 C_d는 탄소를 유지한다.
어떤 구체예에서, 화학식 V의 화합물은 유리 설프히드릴기를 생산하기 위하여 환원된다. 예를 들어서, R₁이 -S-CH₃인, 상기 화합물은 R₁이 H인 생체 외 또는 생체 내에서 환원될 수 있다. 따라서, 어떤 구체예에서 화학식 IV의 화합물은 상기 황과의 결합이 가역적인 경우(즉, 변할 수 있는 경우) R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다. 어떤 구체예에서, 상기 화학식 IV의 화합물은 피험체에 대하여 약학적 조성물로서 투여되거나 제조될 수 있으며, 상기 화합물은 R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다(환원된 설프히드릴기).
어떤 구체예에서, 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

상기에서 상기 카르보닐기로부터의 결합은 C_f, C_g, C_h, 또는 C_i에서 7원 고리와의 결합(상기 결합은 이러한 위치에서 D형 또는 L형이 될 수 있다) 및 화학식 III의 화합물로 상기에서 정의된 R₁, R₂, R₃, 및 R₄의 변종과의 결합을 형성한다. 어떤 구체예에서, 상기 카르보닐기로부터의 결합은 C_f와 결합을 형성한다. C_f, C_g, C_h, 또는 C_i에서 상기 원자는 탄소들이다. 어떤 구체예에서, 상기 7원 고리는 부분적으로 포화되거나 방향족이다. 어떤 구체예에서, 상기 7원 고리는 완전히 포화된다. 어떤 구체예에서, C_f, C_g, C_h, 또는 C_i에서 하나 이상의 탄소들은 N 또는 O로 대체된다. 어떤 구체예에서, C_f, C_g, C_h, 또는 C_i에서 탄소들 중 하나가 N 또는 O로 대체된다. 어떤 구체예에서, C_f, C_g, C_h, 또는 C_i에서 탄소들 중 두 개가 N 또는 O로 대체된다. 어떤 구체예에서, C_f에서의 탄소가 N 또는 O로 대체되고, C_g, C_h, 또는 C_i는 탄소를 유지한다.
어떤 구체예에서, 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 VI-A의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

, D-Arg, D-Ile, Leu, D-Leu, Thr,
D-Thr, Lys, D-Lys, Val, D-Val, D-Nω,ω-디메틸-아르기닌, L- Nω,
ω-디메틸시트룰린, 상기에서 구아니디늄기가 변형되거나 치환된 변형된
Arg, 노르뤼신, 노르발린, 베타 호모-Ile, Ach, N-Me-Arg, N-Me-Ile;
상기에서,
Z₁은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형;
Z₂은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형;
Z₃은 치환되거나 치환되지않은 C₁-C₁₈ 알킬기, 상기 C₁-C₁₈ 알킬기는 분지 또는 비분지형이다.
어떤 구체예에서, R₁은 -S-CH₃, -S-C(=O)CH₃, -C(=O)CH₃, H, 또는 -CH₂-CH₃ 이다. 어떤 구체예에서, R₁에 의해 형성된 상기 이황화물 또는 결합은 H로 환원된다. 어떤 구체예에서, 화학식 VI-A의 화합물은 유리 설프히드릴기를 생산하기 위하여 환원된다. 예를 들어, R₁이 -S-CH₃인, 상기 화합물은 R₁이 H인 생체 외 또는 생체 내에서 환원될 수 있다. 따라서, 어떤 구체예에서 화학식 VI-A의 화합물은 상기 황과의 결합이 가역적인 경우(즉, 변할 수 있는 경우) R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다. 상기 화학식 VI-A의 화합물은 피험체에 대하여 약학적 조성물로서 투여되거나 제조될 수 있으며, 상기 화합물은 R₁이 H인 화합물로 전환될 수 있다(환원된 설프히드릴기).
어떤 구체예에서, 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 6의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

어떤 구체예에서, R2 및 R3는

이다. 어떤 구체예에서, R2 및 R3는

이다. 어떤 구체예에서, R2 및 R3 중 하나는

이고 다른 것은

이다.
여기에 기재된 상기 화합물 및 화학식의 구체예에서, R₄는 pH 4 이상 음전하를 제거하기 위한 Ida 또는 그에 따른 유도체이다. 어떤 구체예에서, R₄는 pH 4 이상 음전하를 제거하기 위한 Asp, 아세틸-Asp, N-MeAsp, 아세틸-Gly-Ida, 또는 아세틸-Gly-Asp 또는 그에 따른 유도체이다. 어떤 구체예에서, R₄의 상기 사이드 사슬 카르복실기는 pH 4 이상 그것의 음전하를 제거하기 위하여 변형된다. 어떤 구체예에서, 상기의 사이드 사슬 카르복실기는 N-아세틸 글리신을 형성하기 위하여 글리신 잔기에 공유적으로 결합된다.
어떤 구체예에서, R2 및 R3는

이다. 어떤 구체예에서,

는 전하를 환원하기 위하여 변형된다. R4에서 pH4 이상 음전하를 갖지 않는 유도체를 생성하기 위하여 여기에 기재된 상기 변형은 단지 실시예에 대한 것이며 다른 적절한 변형이 사용될 수 있다. 여기에 기재된 상기 화합물 및 화학식의 구체예에서, q는 0, 1, 2 ,3 ,4, 5, 또는 6이다.
어떤 구체예에서, q는 0에서 2까지이다. 어떤 구체예에서 q는 1 또는 2이다.
어떤 구체예에서, 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 5의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다:

화합물(compound) 5.
어떠한 구체예에서는, 화합물 5의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 화합물은 화합물 6의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 화합물로 환원(reduced)된다. 어떠한 구체예에서는, 본 명세서에 명시된 대로, 화합물이 화합물 1의 화합물이 아니라면, R₁이 H가 아닐 때 화학식(Formula) II의 화합물을 투여하였을 때 화합물은 R₁이 H인 화합물로 환원된다.
본 명세서에 명시된 화합물은 본 명세서의 명시된 방법대로 재료를 변형시켜 구할 수 있다.
본 명세서에 명시된 화합물은 여기에 명시된 화학식으로 나타낼 수 있지만, 어떠한 구체예에서는, 화합물은 P₁-P₂-P₃-P₄-P₅-P₆-P₇-P₈-P₉-P₁₀ 화학식의 형태로도 나타낼 수 있으며, 변수는 다음의 표대로 정의된다:

상기 X₃은 Ahx-Ida(NH-PAL)-NH₂이고, Ida는 이미노다이아세트산(Iminodiacetic acid)이고; bhPro는 베타-호모프롤린이고; Npc는 L-니페코틱산(L-nipecotic acid)이고; isoNpc는 아이소니페코틱산(isonipecotic acid)이고 bAla는 베타-알라닌이다. 상기 표에서, P₇은 몇몇 구체예에서 Cys-S-CH₃, Cys-CH₂-CH₃, 및 Cys-C(=O)CH₃으로 표기되어있다. 명료성을 위하여, -S-CH₃,-CH₂-CH₃, 및 -C(=O)CH₃은 시스테인의 S 분자에 결합되어 있으며, 펩티드-유사 뼈대의 일부가 아니다. 이 부착물(attachment)의 예는 화합물 2-5의 화학식과 같은 본 명세서에 명시된 화학식에서 볼 수 있다. 따라서, 몇몇 화합물에는 화합물 7, 8, 9, 또는 10의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 몇몇 화합물에는 화합물 2, 3, 4, 5, 또는 6의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 제공된다. 몇몇 구체예에서는, 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 화합물 1이 아니다. 화합물은 P₁₀-P₉-P₈-P₇-P₆-P₅-P₄-P₃-P₂-P₁ 역순으로도 만들어질 수도 있다. 몇몇 구체예에서는, 화합물은 전부 또는 일부가 D-아미노산으로 구성되어있다.
본 명세서에 기술된 많은 화합물은 아미노헥사노익산(aminohexanoic acid) 링커와 함께 명시되어 있다. 이 링커는 알킬의 직쇄 또는 측쇄, 또는 PEG 또는 폴리글리신과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는 다른 링커로 치환될 수 있다.
또한, 몇몇 구체예에서는, 구조에서 보이는 팔미토일(palmitoyl) 탄소 사슬은 다른 탄소 사슬로 대체될 수 있다. 본 명세서에서 여러 화학식으로 표현된 화합물은 완전히 포화된 탄소 16개로 이루어진 사슬을 보여준다. 탄소 사슬은 1 내지 10 카본만큼 증가 또는 감소될 수 있다. 탄소 사슬은 불포화(unsaturated) 될수도 있으며, 하나 이상의 이중결합을 포함할 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 탄소 사슬은 8-24, 10-24, 12-24, 14-24, 16-24, 18-24, 20-24, 22-24, 8-22, 10-22, 12-22, 14-22, 16-22, 18-22, 20-22, 8-20, 10-20, 12-20, 14-20, 16-20, 18-20, 8-18, 10-18, 12-18, 14-18, 16-18, 8-16, 10-16, 12-16, 14-16, 8-14, 10-14, 또는 12-14 탄소이다. 몇몇 구체예에서는, 탄소 사슬은 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 또는 24개의 탄소 분자를 갖고있다. 몇몇 구체예에서는, 탄소 사슬은 완전히 포화되어 있다. 몇몇 구체예에서는, 탄소 사슬은 포화되어 있지 않다. 몇몇 구체예에서는, 탄소 사슬은 번갈아있는 이중결합을 갖고있다. 몇몇 구체예에서는, 탄소 사슬은 비타민 E 숙신산(succinate)과 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 비타민 E 및 그에 따른 유사체(analogues)로 대체되어 있다.
본 명세서에 기술된 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 본 명세서에 기술된 약학적 조성물로서도 만들 수 있으며 본 명세서에 기술된 방법에 사용될 수도 있다. 몇몇 구체예에서는, 약학적 조성물에는 화합물 1, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 전혀, 또는 실질적으로, 없다. 몇몇 구체예에서는, 약학적 조성물은 화합물 2, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 화합물 1, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 실질적으로 없다. 몇몇 구체예에서는, 약학적 조성물은 화합물 2, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 유일한 유효성분으로서 포함하고 있다. 몇몇 구체예에서는, 약학적 조성물은 화합물 1을 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1% 이하 포함한다. 상기 퍼센트는 약학적 조성물의 전체 무게에 관한 것일 수도 있고(예: 복용량 형태) 또는 총 유효성분에 관한 것일 수도 있다. 본 명세서에 기술된 대로, 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 유리 설프하이드릴(free sulfhydryl) 형태로 환원될 수 있다. 이의 예로, 몇몇 구체예에서는, 상기 약학적 조성물은 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염의 환원된 설프하이드릴 형태를 갖고 있지 않다. 몇몇 구체예에서는, 상기 약학적 조성물은 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염의 환원된 설프하이드릴 형태를 실질적으로 갖고 있지 않다. 몇몇 구체예에서는, 상기 약학적 조성물은 약 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5%, 0.1% 또는 이 이하의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염의 환원된 설프하이드릴 형태를 포함하고 있다. 상기 퍼센트는 약학적 조성물의 전체 무게에 관한 것일 수도 있고(예: 복용량 형태) 또는 유효성분의 전체 무게에 관한 것일 수도 있다.
몇몇 구체예에서는, 화합물은 약학적 조성물로서도 만들 수 있다. 본 명세서에 기술된 구체예에서의 사용을 위한 약학적 조성물은 하나 이상의 생리학적으로 적용가능한 운반체 또는 부형체를 사용하는 표준 기술을 사용하여 만들 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 이 제제는 완충제(buffer) 및/또는 보존제를 함유할 수도 있다. 화합물과 그의 생리학적으로 적용가능한 염 및 용매화합물은 펩티드의 용해도 및 화학성질, 선택된 투여 경로 및 표준 생물학적 관행에 따라 정해진 비율의 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함한 매개체에서(vehicle), 흡입을 통하여, 국소적으로, 비강적으로, 구두로, 비경구적으로(예: 정맥으로, 복막 안으로, 방광내로 또는 경막내로 투약), 또는 항문으로 투여를 포함한 아무 접합한 투여 경로를 위하여 제조될 수 있다.
몇몇 구체예에 따르면, 약학적 조성물은 효과적인 용량의 본 명세서에 기술된 하나 이상의 화합물과, 예를 들어, 약학적으로 허용가능한 희석제, 보존제, 용해화제, 유화제, 보조제 및/또는 그 외 운반체가 함께 포함되어 제공된다. 이러한 조성물은 여러 완충제 성분(예: TRIS 또는 그 외 아민, 탄산염, 인산염, 아미노산, 예를 들어, 글리신아미드 염산염(특히 생리적인 pH 범위 내), N-글리실글리신, 나트륨 또는 칼륨 인산염(이염기, 삼염기), 등, 또는 TRIS-HCl 또는 아세트산염), pH 및 이온 강도; 이온성 또는 비-이온성 세제 및 용해화제(예: 플루로닉스(Pluronics), 트윈(Tween) 20, 트윈 80(폴리소베이트(Polysorbate) 80), 크레모포르(Cremophor)와 같은 계면 활성제, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 등과 같은 폴리올), 산화 방지제(예: 아스코르브산, 메타중아황산나트륨), 보존제(예: 티머솔(Thimersol), 벤질 알코올, 파라벤, 등) 및 확장성 물질(bulking substances)(예: 수크로스, 젖당, 만니톨, 트레할로스와 같은 당분, 폴리비닐피롤리돈 또는 덱스트란, 등과 같은 폴리머)과 같은 첨가제; 및/또는 폴리유산, 폴리글리콜산, 등과 같은 이량체(polymeric)의 화합물의 특정 제조에, 또는 리포솜 또는 미셀 또는 소낭(vesicle)의 일부로 물질을 더하는 것(incorporation)을 포함한다. 히알루론산 또한 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 본 명세서에 기술된 화합물의 물리적 상태, 안정성, 체내 방출률, 및 체내 제거율(rate of in vivo clearance)에 영향을 미치도록 사용될 수 있다. 참조로서 이곳에 포함된 Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.(1990, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 18042)의 1435-1712쪽을 예로 참조. 화합물은, 예를 들어, 액체형, 또는 동결 건조된 형태와 같은 건조 분말 형태로 만들어질 수도 있다. 이러한 화합물의 특정 투여 방법은 하기에 기술되어있다.
상기 제제에 완충제가 포함될 때는, 상기 완충제는 초산나트륨, 탄산나트륨, 구연산염, 글리실글리신, 히스티딘, 글리신, 리신, 아르기닌, 아스파르트산염, 글루탐산염, 젖산염, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산 나트륨, 및 트리스(하이드록시메틸)-아미노메탄(tris(hydroxymethyl)-aminomethan), 또는 그에 따른 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 특정 완충제 각각은 대안이 되는 구체예를 구성한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 완충제는 글리실글리신, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산 나트륨 또는 그에 따른 혼합물이다.
상기 제제에 약학적으로 허용가능한 보존제가 포함될 때는, 상기 보존제는 페놀, m-크레솔(m-cresol), 메틸 파라-하이드록시벤조에이트, 프로필 파라-하이드록시벤조에이트, 2-페녹시에탄올, 뷰틸 파라-하이드록시벤조에이트, 2-페닐에탄올, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 및 티오메로살(thiomerosal), 또는 그에 따른 혼합물으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 특정 보존제 각각은 대안이 되는 구체예를 구성한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 보존제는 페놀 또는 m-크레솔이다.
몇몇 구체예에서는, 상기 보존제의 농도는 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 또는 약 0.1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml이다.
약학적 조성물에 보존제를 사용하는 것은 기술자에게는 널리 알려져 있다. 편의상 참조는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 되어있다.
몇몇 구체예에서는, 상기 제제는 킬레이트제 또한 포함할 수 있으며, 상기 킬레이트제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA), 히스티딘, 구연산, 및 아스파르트산, 및 그에따른 화합물로 이루어진 군의 염으로부터 선택될 수 있다. 이 특정 킬레이트제 각각은 대안이 되는 구체예를 구성한다.
몇몇 구체예에서는, 상기 킬레이트제의 농도는 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 킬레이트제의 농도는 0.1 mg/ml 내지 2 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 킬레이트제의 농도는 2 mg/ml 내지 5 mg/ml이다. 약학적 조성물에 킬레이트제를 사용하는 것은 기술자에게는 널리 알려져 있다. 편의상 참조는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 되어있다.
몇몇 구체예에서는, 상기 제제는 폴리에틸렌글리콜(예: PEG 3350), 폴리비닐알코올(PVA), 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸셀룰로스, 다른 염들(예: 염화나트륨), L-글리신, L-히스티딘, 이미다졸, 아르기닌, 리신, 이소류신, 아스파르트산, 트립토판, 트레오닌 티오글리세롤(threonine thioglycerol), 메티오닌, N-아세틸시스테인, 및 그에 따른 혼합물을 포함한, 하지만 이에 제한되지 않는, 고분자량 폴리머 또는 저분자량 화합물으로 이루어진 군으로부터 선택된 안정제 또한 포함할 수 있다. 이 특정 안정제 각각은 대안이 되는 구체예를 구성한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 안정제는 L-히스티딘, 이미다졸 및 아르기닌으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 구체예에서는, 상기 고분자량 폴리머의 농도는 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 고분자량 폴리머의 농도는 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 고분자량 폴리머의 농도는 5 mg/ml 내지 10 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 고분자량 폴리머의 농도는 10 mg/ml 내지 20 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 고분자량 폴리머의 농도는 20 mg/ml 내지 30 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 고분자량 폴리머의 농도는 30 mg/ml 내지 50 mg/ml이다.
몇몇 구체예에서는, 상기 저분자량 화합물의 농도는 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 저분자량 화합물의 농도는 0.1 mg/ml 내지 5 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 저분자량 화합물의 농도는 5 mg/ml 내지 10 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 저분자량 화합물의 농도는 10 mg/ml 내지 20 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 저분자량 화합물의 농도는 20 mg/ml 내지 30 mg/ml이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 저분자량 화합물의 농도는 30 mg/ml 내지 50 mg/ml이다.
약학적 조성물에 안정제를 사용하는 것은 기술자에게는 널리 알려져 있다. 편의상 참조는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 되어있다.
몇몇 구체예에서는, 상기 제제는 계면 활성제 또한 포함할 수 있으며, 상기 계면 활성제는 세제, 에톡실화된 피마자유(ethoxylated castor oil), 폴리글리콜화된(polyglycolyzed) 글리세리드, 아세틸화된(acetylated) 모노글리세리드, 소르비탄 지방산 에스테르, 188 및 407과 같은 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 알킬화된 그리고 알콕실화된 유도체(tweens, 예: Tween-20, 또는 Tween-30)와 같은 폴리옥시에틸렌 유도체, 모노글리세리드 또는 그에 따른 에톡실화된 유도체, 다이글리세리드 또는 그에 따른 폴리옥시에틸렌 유도체, 글리세롤, 콜산 또는 그에 따른 유도체, 레시틴, 알코올 및 인지질, 글리세로인지질(레시틴, 케팔린, 포스파티딜 세린), 글리세로당지질(갈락토피란소이드(galactopyransoide)), 스핑고인지질(스핑고미엘린), 및 스핑고당지질(세라미드, 강글리오시드), DSS(도쿠세이트(docusate) 나트륨, 도쿠세이트 칼슘, 도쿠세이트 칼륨, SDS(도데실황산나트륨 또는 로릴황산나트륨(sodium lauryl sulfate)), 디팔미토일 포스파티드산, 카프릴 나트륨(sodium caprylate), 담즙산 및 그에 따른 염 및 글리신 또는 타우린 접합체(conjugates), 우루소데옥시콜산, 나트륨 콜산염(sodium cholate), 나트륨 디옥시콜레이트(sodium deoxycholate), 나트륨 타우로콜산염(sodium taurocholate), 나트륨 글리코콜레이트(sodium glycocholate), N-Hexadecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-propanesulfonate, 음이온 (알킬-아릴-설포네이트) 일가계면 활성제(anionic (alkyl-aryl-sulphonates) monovalent surfactants), 팔미토일 리소포스파티딜-L-세린, 리소인지질(예: 에타놀에민, 콜린, 세린 또는 트레오닌의 1-acyl-sn-glycero-3-phosphate 에스테르), 리소포스파티딜 및 포스파티딜콜린의 알킬, 알콕실(알킬 에스테르), 알콕시(알킬 에테르)-유도체, 예를 들어, 리소포스파티딜콜린, 다이팔미토일포스파티딜콜린, 및 콜린, 에탄올아민, 포스파티드산, 세린, 트레오닌, 글리세롤, 이노시톨, 및 양전하로 하전된 DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, 리소포스파티딜세린 및 리소포스파티딜트레오닌인 극성 헤드 그룹(polar head group)의 라우로일 및 미리스토일 유도체, 쌍성이온(zwitterionic) 계면 활성제(예: N-알킬-N,N-다이메틸아모니오-1-프로파네설포네이트, 도데실포스포콜린, 미리스토일 리스포스파티딜콜린, 암탉 알 리조올레시친(hen egg lysolecithin)), 양이온 계면 활성제(4기(quarternary) 암모늄 베이스) (예: 브롬화 세틸-트리메틸암모늄(cetyl-trimethylammonium bromide), 세틸피리디늄 클로라이드(cetylpyridinium chloride)), 비이온 계면 활성제, 폴리에틸렌옥사이드/폴리프로필렌옥사이드 블록 혼성중합체(플루로닉(Pluronics)/테트로닉(Tetronics), 트라이톤(Triton) X-100, 도데실 β-D-글루코피라노사이드) 또는 중합체의(polymeric) 계면 활성제(Tween-40, Tween-80, Brij-35), 푸시딘산 유도체--(예: 타우로-다이하이드로퓨시데이트 나트륨(sodium tauro-dihydrofusidate) 등), 긴사슬 지방산 및 그에 따른 염 C6-C12(예: 올레산 및 카프릴산), 아실카르니틴 및 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘의 N_α-아실화된(N_α-acylated) 유도체, 또는 곁사슬 아실화된 리신 또는 아르기닌 유도체, 리신, 아르기닌 또는 히스티딘 및 중성 또는 아미노산의 아무 조합을 포함하는 디펩티드의 N_α-아실화된 유도체, 중성 아미노산 및 두 전하된 아미노산의 아무 조합을 포함하는 트리펩티드의 N_α-아실화된 유도체, 또는 상기 계면 활성제는 이미다졸린 유도체, 또는 그에 따른 혼합물 군으로부터 선택될 수 있다. 이 특정 계면 활성제 각각은 대안이 되는 구체예를 구성한다.
약학적 조성물에 계면 활성제를 사용하는 것은 기술자에게는 널리 알려져 있다. 편의상 참조는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995로 되어있다.
몇몇 구체예에서는, 약학적으로 허용가능한 감미료(sweetner)는 사카린, 사카린 나트륨 또는 칼슘 사카린, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 시클라멘산 나트륨, 알리탐, 디히드로칼콘 감미료, 모넬린, 스테비오사이드 또는 수크랄로스(4,1',6'-트리클로로-4,1',6'-트리디옥시갈락토수크로스)와 같은 최소 하나의 강한(intense) 감미료를 포함하고, 또는 사카린, 사카린 나트륨 또는 사카린 칼슘, 및 선택적으로 소르비톨, 만니톨, 과당, 자당, 엿당, 아이소말트, 트레할로스, 포도당, 수소화된(hydrogenated) 포도당 시럽, 자일리톨, 캬라멜 또는 꿀과 같은 하나의 큰(bulk) 감미료를 포함한다.
강한 감미료는 알맞게 낮은 농도로 사용된다. 예를 들어, 사카린 나트륨의 경우, 상기 농도의 범위는 최종 제제의 총 용량에 따라 0.04% 내지 0.1%(w/v)에 이를수 있으며, 그리고, 몇몇 구체예에서는, 저-정량(low-dosage) 제제에서는 약 0.06% 그리고 고-정량(high-dosage) 제제에서는 약 0.08%이다. 큰 감미료는 약 10% 내지 35%, 또는 약 10% 내지 15%(w/v)정도 더 많은 양으로 효과적으로 사용될 수 있다.
상기 제제는, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985 또는 Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, 1995에 기술된대로, 표준 기술을 사용하여 만들 수 있으며, 의약품 공업의 이러한 표준 기술은 목표 결과물을 얻기 위하여 그에 적절하게 재료를 용해시키고 혼합하는 것을 수반한다.
본 명세서에서 사용된 "약학적으로 허용가능한"은 연방 또는 주 정부의 관리 기관에 의해, 또는 미국약전(U.S. Pharmacopeia) 또는 그 외 일반적으로 인정된 약전(예: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co.(A. R. Gennaro edit. 1985))에 실린 동물에, 그리고 더 구체적으로는 인간에 사용이 승인된 것을 뜻한다.
본 명세서에 기술된 대로, 본 명세서에 기술된 화합물은 전부 약학적으로 허용가능한 염과 같은 염의 형태로도 만들 수 있다. "약학적으로 허용가능한 염"은 포유류와 같은 환자에게 투여하는데 적용가능한 염기 또는 산으로부터 만들어진 염을 뜻한다(예를 들어, 주어진 복용량 요법(dosage regime)에 합당한 포유류의 안정성(mammalian safety)을 가진 염). 그러나, 본 명세서에서 다루어진 염들이 항상 약학적으로 허용가능한 염이 아니어도 된다고 생각되고 있는데, 예를 들자면 환자에게 투여할 목적이 아닌 중간체 화합물(intermediate compound)의 염이 그러하다. 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용가능한 무기물 또는 유기물 염기 및 약학적으로 허용가능한 무기물 또는 유기물 산으로부터 유도될 수 있다.
화합물 투여는 기술분야에 알려진 어느 방법으로도 실행될 수 있다. 예를 들어, 투여는 경피, 비경구, 정맥내, 동맥내, 피하, 근육내, 두개내, 안와내, 안구, 뇌실내, 관절낭내, 척수강내, 수조내, 복강내, 뇌실내, 수막강내, 비강내, 에어로졸, 좌약, 또는 경구 투여일 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 약학적 조성물은 주사, 또는 경구, 폐, 비강, 경피, 안구 투여를 위한 것일 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 상기 제제는 오래 지속되는 데포(depo) 제제이다.
경구 투여를 위하여, 펩티드 또는 그에 따른 치료적으로 적용가능한 염은 캡슐 또는 알약과 같은 단위 복용량(unit dosage) 형태로 제조될 수 있다. 상기 알약 또는 캡슐은, 예를 들어, 전호화분(pregelatinzed) 옥수수전분, 폴리비닐피롤리돈, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스; 젖당, 미정질의 셀룰로스, 또는 인화수소칼슘과 같은 충전물(fillers); 스테아린산 마그네슘, 활석, 또는 실리카와 같은 윤활유; 감자전분 또는 욕성 녹말 글리콜산염(sodium starch glycolate)과 같은 붕괴제; 또는 로릴황산나트륨과 같은 습윤제와 같은, 결합제(binding agent)를 포함한, 약학적으로 허용가능한 부형체를 사용하여 상용수단으로 제조될 수 있다. 알약은 기술분야에 잘 알려진 방법으로 코팅될 수 있다. 경구 투여를 위한 액상 제제는, 예를 들어, 용액, 시럽, 또는 부유액, 또는 사용 전에 물 또는 다른 적절한 매개체와 섞을 수 있는 건조된 것과 같은 형태를 가질 수 있다. 이러한 액상 제제는, 예를 들어, 소르비톨 시럽, 셀룰로스 유도체, 또는 수소화된 식용지방과 같은 현탁용제; 레시틴 또는 아카시아와 같은 에멀젼화제; 아몬드 오일, 유상 에스테르(oily esters), 에틸 알코올, 또는 분별된(fractionated) 식물성 기름과 같은 비수성 매개체; 및 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산 또는 비타민 E 및 그의 유도체(예: 토코트리에놀)와 같은 보존제와 같은 약학적으로 허용가능한 첨가제를 사용하여 상용수단으로 제조될 수 있다. 상기 제제는 완충염(buffer salt), 향료, 색소, 및/또는 감미제 또한 적절하게 함유할 수 있다. 원한다면, 경구 투여 제제는 활성물질을 적절하게 조절방출하도록 제조될 수 있다.
국소 투여를 위하여, 조성물은 활성물질(들)을 0.1 내지 10 퍼센트 또는 0.5 내지 5 퍼센트 함유하고 있는 약학적으로 허용가능한 매개체에서 제조될 수 있다. 이러한 제제는 크림, 로션, 설하정, 에어로졸 및/또는 에멀젼의 형태일 수 있으며, 기술분야에서 이 용도로 일반적인 대로 기질형(matrix type) 또는 저장기형(reservoir type)의 경피 또는 구강 패치에 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위해서, 상기 화합물은 약학적으로 허용가능한 매개체 또는 운반체와 함께 정맥내, 피하, 또는 근육내 주사 어느 하나로 투여될 수 있다. 상기 화합물은, 예를 들어, 일시주사 또는 지속주입(continuous infusion)과 같은 주사를 사용하는 비경구 투여를 위하여 제조될 수 있다. 주사를 위한 제제는, 예를 들어, 보존제가 더해진 앰플 또는 다회 투여 용기(multi-dose container)와 같은, 단위 복용량 형태를 가질 수 있다. 상기 조성물은 유상(oily) 또는 수성 매개체에 부유액, 용액, 또는 에멀젼과 같은 형태를 가질 수 있으며, 현탁용제, 안정화제, 및/또는 분산제와 같은, 포뮬라토리 에이전트(formulatory agent)를 포함할 수 있다. 그렇지 않으면, 상기 활성 성분은 사용 전 멸균 주사용 증류수와 같은 적합한 매개체와 함께 사용할 수 있는 분말 형태일 수 있다.
주사를 사용한 투여를 위해서, 용액을 등장성(±10%) 및 pH 4.0 내지 8.0으로 만들기에 충분한 양의 약학적으로 허용가능한 염 또는 포도당과, 완충제 또는 보존제와 같은 다른 용액을 함유할 수 있는 멸균된 수성 매개체에 용액에 있는 화합물(들)을 사용하는 것은 흔하다. 몇몇 구체예에서는, 상기 약학적 조성물은 주사가능한 투여를 위한 살균된 용액 또는 부유액을 제공하기 위해 약학적으로 허용가능한 운반체와 함께 제조될 수 있다. 특히, 주사가 가능한 것들은 일반적인 형태, 액상이나 부유액, 주사 전 용액 또는 액체에 부유액에 적합한 고체형, 또는 에멀젼으로 제조될 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 상기 제제는 50%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 이상 비수성(non-aqueous)일 수 있다. 적합한 부형체는, 예를 들어, 물, 식염수, 덱스트로오스, 만니톨, 젖당, 레시틴, 알부민, 글루타민산나트륨, 시스테인 염화수소산염, 또는 그와 같은 것들이다. 부가적으로, 원한다면, 주사가능한 약학적 조성물은 소량의 무독성의 보조제를, 예를 들어 습윤제, pH 완충제, 및 그와 같은것을 함유할 수 있다. 원한다면, 흡수 향상 물질(absorption enhancing preparations)(예: 리포솜)이 사용될 수 있다. 적합한 약학적 운반체는 E.W. Martin의 "Remington's pharmaceutical Sciences"에 기술되어 있다.
흡입을 통한 투여를 위하여, 상기 화합물은 편리하게 가압 용기(pressurized packs) 또는 분무기로부터 적합한 압축가스, 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소, 또는 다른 적합한 가스와 함께 에어로졸 스프레이 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 복용량의 단위는 계량된 양만큼 전달하도록 밸브를 제공하는 것으로 정할 수 있다. 예를 들자면 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴과 같은 것의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 젖당 또는 녹말과 같은 적합한 분말 베이스의 분말 믹스(powder mix)를 함유하여 제조될 수 있다. 비강내 투여를 위하여 화합물은, 예를 들어, 액상 스프레이, 분말, 또는 점적약제(drops) 형태로 사용될 수 있다.
상기 화합물은 일반적인 좌제 기제(suppository bases), 예를 들어 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유한, 예를 들어, 좌약 또는 정체관장과 같은 직장용 조성물로 제조될 수 있다.
또한, 상기 화합물은 데포제(depot preparation)로 조제될 수 있다. 이러한 오래 지속되는 제제는 이식(implantation)(예를 들어, 피하에 또는 근육내에) 또는 주사(예를 들어, 피하 또는 근육내)로 투여될 수 있다. 즉, 예를 들어, 상기 화합물은 적합한 중합체(polymeric)의 또는 소수성의 물질(예를 들자면 적용가능한 기름의 에멀젼) 또는 이온교환수지와 함께, 또는 낮은 용해성(sparingly soluble)의 염과 같은 낮은 용해성의 유도체로서 제조될 수 있다.
상기 화합물은, 원한다면, 활성 성분을 함유한 단위 복용량 형태를 하나 이상 담을 수 있는 팩(pack) 또는 디스펜서 장치로 제시될 수 있다. 팩은, 예를 들어, 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 포일로 구성될 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치에는 투여를 위한 기술서가 따를 수 있다.
상기 화합물은 본 명세서에 기술된 대로 전체적으로 또는 부분적인 질병 예방, 치료, 또는 제어 및 장애 중재(disorders mediated)를 위해 치료적으로 효과적인 용량만큼 환자에게 투여할 수 있다. 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물은 효과적으로 방어적인 또는 치료적인 반응을 끌어내기에 충분한 용량만큼 환자에게 투여될 수 있다. 이를 이루기에 적절한 양은 "치료적으로 효과적인 용량" 또는 "치료적으로 효과적인 양"으로 정의되었다.
이러한 화합물의 독성 및 치료 효과는, 예를 들어, LD50(인구의 50%에게 치명적인 용량) 및 ED50(인구의 50%에게 치료적으로 유효한 용량)을 측정하는 것과 같은, 세포 배양 또는 실험 동물에 표준 약학적 절차를 행하여 측정할 수 있다. 독성 및 치료효과 간의 배합비율(dose ratio)은 치료 지수이며 LD50/ED50 비율로 표기될 수 있다. 큰 치료 지수를 보이는 화합물을 사용할 수 있다. 독성(toxic) 부작용을 보이는 화합물을 사용할 수는 있지만, 일반 세포 손상 가능성을 최소화하기 위하여 그리고, 그로 인하여, 부작용을 감소시키기 위하여, 영향받은 조직에서 그러한 화합물을 표적으로 하는 전달체계를 설계할 때 주의해야한다.
세포 배양 분석 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간 대상 사용될 용량 범위를 정하는데 사용될 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 이러한 화합물의 복용량은 독성을 소량 가진 또는 없는 ED50을 포함하는 순환성 농도의 범위 내에 있다. 상기 복용량은 사용된 복용량 형태 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다를 수 있다. 본 명세서의 방법에 사용된 모든 화합물에 있어서, 치료적으로 효과적인 용량은 새포 배양 분석으로부터 먼저 추산될 수 있다. 하나의 용량은 세포 배양에서 정해진 IC50(반-최고치 증상 억제를 달성하는 테스트 화합물의 농도)을 포함하는 순환성 플라즈마 농도 범위(circulating plasma concentration range)를 얻기 위하여 동물 모델에서 제조될 수 있다. 이러한 정도는 인간에게 유용한 용량을 더 정확하게 정하는데 사용될 수 있다. 플라즈마의 레벨은, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 및, 몇몇 구체예에서는, 질량 분석법(LC-MS)으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 변조기에 상당하는 용량(dose equivalent of a modulator)은 일반 피험체에 있어 약 1 ng/kg 내지 20 mg/kg이다.
상기 화합물 및/또는 그에 따른 상기 약학적으로 허용가능한 염의 투여 양과 빈도는 치료하고 있는 증상의 심각성과 더불어 환자의 나이, 상태 및 크기와 같은 요소들을 고려한 담당 임상의의 판단에 따라 규제될 것이다. 통상의 숙련된 내과의 또는 수의사는 증세의 예방, 대응 또는 진행을 막는데 효과적인 용량을 손쉽게 판단하고 처방할 수 있다. 일반적으로 효과적인 용량은 0.001 mg/kg 체중 내지 10 mg/kg 체중, 및 특히 0.01 mg/kg 체중 내지 1 mg/kg 체중이다. 더 구체적으로 효과적인 용량은 0.01 micrograms/kg 체중/min 내지 100 micrograms/kg 체중/min을 12시간 내지 14일 기간동안 정맥내 투여로 지속적으로 주입하는 것으로 생각된다. 필수 용량을 두 개, 세 개, 네 개 또는 그 이상의 서브-용량(sub-doses)으로 하루간 적절한 간격으로 나눠 투여하는 것이 적합할 수 있다. 상기 서브-용량은, 예를 들어, 각 단위 복용량 형태마다 활성 성분을 0.01 내지 500 mg, 특히 0.1 mg 내지 200 mg을 함유한, 단위 복용 형태로 제조될 수 있다.
몇몇 구체예에서는, 상기 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 포함한 상기 약학적 조성물은 약 1, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 60, 120, 180, 또는 240분 동안, 또는 최소 그동안, 투여(예: 주입)된다. 몇몇 구체예에서는, 투여 시간은 약 5 내지 약 60분이다. 몇몇 구체예에서는, 투여 시간은 약 10 내지 약 45분이다. 투여 시간은 약 20 내지 약 40분이다.
몇몇 구체예에서는, 상기 화합물은, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은, 약 0.5 ㎍/kg/min 내지 약 20 ㎍/kg/min, 약 0.5 ㎍/kg/min 내지 약 15 ㎍/kg/min, 약 0.5 ㎍/kg/min 내지 약 10 ㎍/kg/min, 약 0.5 ㎍/kg/min 내지 약 5 ㎍/kg/min, 약 0.5 ㎍/kg/min 내지 약 4 ㎍/kg/min, 약 0.5 ㎍/kg/min 내지 약 3 ㎍/kg/min, 약 0.5 ㎍/kg/min 내지 약 2 ㎍/kg/min, 약 0.5 ㎍/kg/min 내지 약 1 ㎍/kg/min, 약 1 ㎍/kg/min 내지 약 2 ㎍/kg/min, 약 1 ㎍/kg/min 내지 약 3 ㎍/kg/min, 약 1 ㎍/kg/min 내지 약 4 ㎍/kg/min, 약 1 ㎍/kg/min 내지 약 5 ㎍/kg/min, 약 1 ㎍/kg/min 내지 약 10 ㎍/kg/min, 약 1 ㎍/kg/min 내지 약 15 ㎍/kg/min, 약 1 ㎍/kg/min 내지 약 15 ㎍/kg/min, 약 1 ㎍/kg/min 내지 약 20 ㎍/kg/min의 비율로 투여된다. 몇몇 구체예에서는, 본 명세서에서 기술된 상기 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 약, 또는 최소, 0.5 ㎍/kg/min, 1 ㎍/kg/min, 2 ㎍/kg/min, 3 ㎍/kg/min, 4 ㎍/kg/min, 5 ㎍/kg/min, 6 ㎍/kg/min, 7 ㎍/kg/min, 8 ㎍/kg/min, 9 ㎍/kg/min, 10 ㎍/kg/min, 15 ㎍/kg/min, 또는 20 ㎍/kg/min의 비율로 투여된다. 상기 용량은 약, 또는 최소, 1-24 시간 또는, 종료점(endpoints)을 포함한, 그에 따른 아무 시간마다 투여될 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 상기 용량은 약 1 내지 약 7일, 약 2 내지 약 7일, 약 3 내지 약 7일, 약 4 내지 약 7일, 약 5 내지 약 7일, 또는 약 6 내지 약 7일 동안 투여된다. 몇몇 구체예에서는, 상기 용량은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7일 동안 투여된다.
몇몇 구체예에서는, 상기 약학적 제제는 단위 복용량 형태이다. 그러한 형태에서는, 상기 제제는 절절한 양의 활성 요소를 함유한 적합한 크기의 단위 용량으로, 예를 들어, 달성하고자하는 목적을 이루는데에 효과적인 양으로, 세분된다. 제제의 하나의 단위 복용량의 활성 요소의 양은 특정 응용법에 따르면 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.01 mg 내지 약 750 mg, 약 0.01 mg 내지 약 500 mg, 및 약 0.01 mg 내지 약 250 mg과 같이 다양하거나 또는 이로부터 조절될 수 있다. 몇몇 구체예에 따르면, 상기 복용량은 약 1 내지 약 50 mg이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 복용량은 약 10 mg 내지 약 50 mg, 약 10 mg 내지 약 40 mg, 약 10 mg 내지 약 30 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 또는 약 20 mg 내지 약 30 mg이다. 몇몇 구체예에서는, 상기 복용량은 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 또는 50 mg이다. 실사용되는 복용량은 환자에게 필요한 것과 치료하고 있는 증상의 심각성에 따라 달라질 수 있다. 특정 상황에서 적절한 복용량 요법을 정하는 것은 본 분야의 기술내에 있다. 편의상, 총 복용량은 나뉘어 하루 동안 필요한 대로 나눠진 만큼 투여할 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 상기 복용량은 매일, 하루 두 번, 한 주에 두 번, 매주, 격주(2주 마다), 한 달에 두 번, 또는 매달 투여될 수 있다. 복용 일정은 화합물의 치료 지수에 맞게 수정할 수 있다.
몇몇 구체예에서는, 상기 단위 복용량 형태는 약 25 내지 약 1000 ng/ml의 상기 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염, 또는 그에 따른 활성 형태(예: 환원된 설프히드릴 형태와 같은, 하지만 이에 제한되지 않는, 활성 대사산물)의 혈액 레벨(blood level)을 전달하기 위한 양이 투여된다.
본 명세서에서 기술된 상기 화합물 및 조성물은 헵시딘 수치가 비정상적으로 낮을 때 혈액에 철분이 많거나 철분 과다와 관련된 질병을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 증세의 예는 베타 지중해빈혈증 또는 혈색소침착증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이에 따라서, 몇몇 구체예에서는, 베타 지중해빈혈증 또는 혈색소침착증을 치료하는 방법이 제공된다. 본 명세서에서 기술된 상기 화합물 및 조성물은 다른 철대사 질병의 치료에 사용할 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은 피험체에, 또는 필요로하는 피험체에, 본 명세서에서 기술된 화합물의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 화합물은 화학식 I, II, II-A, II-B, II-C, III, III-A, IV, V, VI, VI-A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 또는 화합물 10의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다. 몇몇 구체예에서는, 화합물 1, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 피험체 또는 필요로 하는 피험체에 투여되지 않는다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 6, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 5, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 1, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 2, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 "철대사 질병"은 이상철대사가 직접적으로 질병을 초래, 또는 혈액의 철분 수치가 기능장애를 야기하여(dysregulated) 질병을 초래, 또는 철 이상조절(dysregulation)이 다른 질병의 결과, 또는 질병이 철분 수치와 그와 같은 것을 조절하는 것으로 치료가 되는 질병을 포함한다. 더 구체적으로는, 본 명세서의 따른 철대사 질병은 철과다증, 철 결핍 질환, 철의 생물학적분배(biodistribution)의 질환, 그 외 철대사 질환 및 그 외 철대사와 관련됐을 가능성이 있는 질환, 등을 포함한다. 철대사 질병은, 예를 들어, 혈색소침착증, HFE 변이 혈색소침착증, 페로포틴(ferroportin) 변이 혈색소침착증, 트랜스페린 수용체 2 변이 혈색소침착증, 헤모주벨린(hemojuvelin) 변이 혈색소침착증, 헵시딘 변이 혈색소침착증, 청소년(juvenile) 혈색소침착증, 신생아 혈소침착증, 헵시딘 결핍, 수혈성(transfusional) 철과다증, 중증성 베타 지중해빈혈증, 중간성 베타 지중해빈혈증, HbE/지중해 빈혈증, 알파 지중해빈혈증, 철적혈모구빈혈, 골수형성이상증후군, 낫적혈구병, 포르피린증, 지연피부포르피린증, 아프리카 철과다증, 고페리틴혈증, 세룰로플라스민결핍, 트랜스페린결핍혈증, 선천적혈구형성이상빈혈, 만성질병성빈혈, 염증성빈혈(anemia of inflammation), 감염성빈혈(anemia of infection), 저색소성 소구성 빈혈, 철결핍성빈혈, 철분 불응성 철분결핍성 빈혈, 만성콩팥병 빈혈(anemia of chronic kidney disease), 에리트로포이에틴 저항성(erythropoietin resistance), 비만성철결핍(iron deficiency of obesity), 다른 빈혈, 프라이드라이히 운동실조, 그라실 증후군(gracile syndrome), 할러보르덴-스파츠 병, 윌슨병, 폐헤모시데린침착증, 알코올성 간질환, C형간염, 비알코올성 간질환(NASH), 간세포암종, 암, 간염, 간경화증, 이식증, 만성신부전, 인슐린저항성, 당뇨병, 죽상경화증, 신경퇴행성 질환, 다발경화증, 파킨슨병, 헌팅톤병, 및 알츠하이머병을 포함한다. 이에 따라서, 몇몇 구체예에서는, 이러한 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은 피험체 또는 필요로 하는 피험체에 본 명세서에 기술된 화합물의 하나의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 화합물은 화학식 I, II, II-A, II-B, II-C, III, III-A, IV, V, VI, VI-A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 또는 화합물 10의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다. 몇몇 구체예에서는, 화합물 1, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 피험체 또는 필요로 하는 피험체에 투여되지 않는다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 6, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 5, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 1, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 2, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 구체예에서는, 상기 화합물은 당뇨병(제1형 또는 제2형), 인슐린저항성, 포도당불내성을 치료하는데 사용할 수 있고, 그 외 질환은 근본적인 철대사 질병을 치료하는 것으로 개선될 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 상기 철대사 질병은 혈색소침착증, 철-부하 빈혈(iron-loading anemias), 알코올성 간질환 및 만성 C형간염을 포함하는, 하지만 이에 제한되지 않은, 철과다증이다. 이에 따라서, 몇몇 구체예에서는, 이러한 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은 피험체 또는 필요로하는 피험체에 본 명세서에 기술된 화합물의 하나의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 화합물은 화학식 I, II, II-A, II-B, II-C, III, III-A, IV, V, VI, VI-A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 또는 화합물 10, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다. 몇몇 구체예에서는, 화합물 1, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 피험체 또는 필요로 하는 피험체에 투여되지 않는다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 6, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 5, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 1, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 2, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
몇몇 구체예에서는, 본 명세서에 기술된 화합물은 가속된 적혈구생성률과 관련된 질병을 치료하는데 사용할 수 있다. 이러한 증세의 예는 진성적혈구증가증을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이에 따라서, 몇몇 구체예에서는, 이러한 질병을 치료하는 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은 피험체 또는 필요로하는 피험체에 본 명세서에 기술된 화합물의 하나의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 화합물은 화학식 I, II, II-A, II-B, II-C, III, III-A, IV, V, VI, VI-A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 또는 화합물 10, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다. 몇몇 구체예에서는, 화합물 1, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 피험체 또는 필요로 하는 피험체에 투여되지 않는다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 6, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 5, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 1, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 2, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에서 기술된 화합물은 혈청 철분 농도를 낮추는데에도 사용할 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 상기 화합물은 혈청 철분 농도를 최소 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 감소시킨다. 상기 감소 정도는 상기 화합물 투여 이전의 혈청 이온 농도 수치와 비교된다. 이에 따라서, 몇몇 구체예에서는, 혈청 철분 농도를 감소시키는 방법이 제공된다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은 피험체 또는 필요로하는 피험체에 본 명세서에 기술된 화합물의 하나의 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 화합물은 화학식 I, II, II-A, II-B, II-C, III, III-A, IV, V, VI, VI-A, 화합물 1, 화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 또는 화합물 10, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이다. 몇몇 구체예에서는, 화합물 1, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은 피험체 또는 필요로 하는 피험체에 투여되지 않는다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 6, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 5, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 구체예에서는, 상기 방법은, 그 뒤로 화합물 1, 또는 그에 따른 염으로 전환되는, 화합물 2, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 피험체에 투여하는 것을 포함한다.
상기 기술된 화합물은 다른 화합물과 조합하여 유사한 질병의 치료를 위해 투여될 수 있다. 상기 화합물들은 동시에 또는 연달아 투여될 수 있다. 그러한 분자의 예는 예를 들어 미국특허 공개번호 20120040894, 20130203662, 및 PCT 공개번호 WO/2013/086143에 기술되어 있으며, 각각 그것 전체로 선행기술로서 본 명세서에 기술되었다. 본 명세서에 기술된 화합물은 유사한 방법에 따라 제조될 수 있으며, 어느 제조방법이라도 사용될 수 있다.
본 명세서에 기술된 화합물은 약제로 제조 또는 사용될 수 있다. 상기 화합물은 철대사 질병, 베타 지중해빈혈 또는 혈색소침착증 및 본 문서에 기술된 그 외 증세를 포함한, 하지만 이에 제한되지 않은, 본 명세서에 기술된 아무 증세 또는 질병을 위한 약제로서 제조될 수 있다. 본 명세서에 기술된 구체예는 본 명세서에 기술된 아무 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 또는 본 명세서에 기술된 아무 질병 또는 증세의 치료를 위한 것도 제공한다. 그는 혈청 철분 농도를 감소시키기 위해서도 사용될 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 그는 혈청 철분 농도를 감소시키기 위한 약제 제조에 사용된다. 상기 화합물, 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 본 명세서에 기술된 질병 또는 증세 치료의 약제를 생산하는데에 사용될 수 있다.
몇몇 구체예에서는, 베이스(base) 펩티드인 Ida-Thr-His-Dpa-Npc-Arg-Cys-Arg-Trp-Ahx-Ida(NH-Pal)-NH2는 표준 고체상 합성 방법으로 생산된다. 예를 들어, 상기 펩티드는 종래의 Fmoc/tBu 기반 화학을 사용하여 Fmoc Rink로 조작된(modified) 폴리스티렌 수지에서 조립된다. 보호된(protected) 아미노산은 다음을 포함할 수 있다: Boc-이미노다이아세트산(Boc-Iminodiacetic acid), Fmoc-ε-아미노헥사노익산-OH(Fmoc-ε-Aminohexanoic acid-OH), Fmoc-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-β-3-호모프롤린-OH(CAS #: 193693-60-6), Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-다이페닐알라닌-OH(Fmoc-Diphenylalanine-OH), Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-이미노다이아세트산-OH(CAS # 112918-82-8), 팔미틸 아민(palmityl amine), Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH. 몇몇 구체예에서는, Fmoc-β-3-호모프롤린-OH 대신에, Fmoc-니페코틱(Fmoc-피페리딘-3-카르복시산)산(Fmoc-Nipecotic (Fmoc-piperidine-3-carboxylic acid) acid)이 화합물 5 또는 화합물 6의 화합물을 생성하는데 사용된다. 상기 Fmoc-니페코틱산은 R 또는 S 거울상체 또는 라세미 혼합물일 수 있다(예: (R) 또는 D-: CAS #: 193693-67-3; (S) 또는 L-: CAS #: 193693-68-4, 각각 참조로서 본 명세서에 기술되었다. 몇몇 구체에에서는, L-형태(L-form)가 사용된다. 몇몇 구체예에서는, D-형태(D-form)가 사용된다. 몇몇 구체예에서는, 하나의 화합물은 Fmoc-β-3-호모프롤린-OH 대신에 Fmoc-L-피페콜산(Fmoc-L-호모프롤린; (R)-Fmoc-피페리딘-2-카르복시산(CAS #: 86069-86-5)을 사용하여 합성된다. 몇몇 구체에에서는, Fmoc-β-3-호모프롤린-OH 대신에, Fmoc-isoNPC(CAS #: 148928-15-8) 또는 Fmoc-bAla(CASE # 35737-10-1)가 본 명세서에 기술된 화합물을 생산하는데 사용된다. Ida(CAS #: 112918-82-8) 및 Dpa(CAS #: 201484-50-6)의 Fmoc 유도체는 본 명세서에 기술된 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다.
그렇지 않으면, 몇몇 구체예에서는, 본 명세서에 기술된 펩티드는, 예를 들어, Fmoc-Cys(Trt) 대신에 Fmoc-Cys(S-S-CH3)(술페닐화된 시스테인(sulfenylated Cystein))을 사용하는 것과 같이, 하지만 이제 제한되지 않는, 최종 결과물의 시스테인 변형(modification)을 반영하는 시스테인 유도체를 사용하여 조립될 수 있다. Fmoc 화학은 Fmoc-이미노다이아세트산을 더하는 것으로 시작하여, 팔미틸 아민으로 이어지고, 다음은 Fmoc-ε-아미노헥사노익산-OH 및 펩티드 서열이 수지에 조립될 때까지의 그 다음의 아미노산이 따르는 펩티드 사슬 조립내에 사용될 수 있다. 곁사슬 보호족(sidechain protecting groupds) 및 표준 절차를 사용하여 펩티드를 레진으로부터 척출 및 분리시키는 것은 펩티드 합성 기술 분야에 알려져있다. 상기 펩티드는 HCl 염과 같은 염으로서 정제 및 분리될 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 상기 펩티드는 아세트산염 또는 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate) 염의 형태로 분리될 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 유리 시스테인 설프하이드릴(free cysteine sulfhydryl)은 크루드(crude) 펩티드 단계에서 또는 베이스 펩티드(예: Ida-Thr-His-Dpa-Npc-Arg-Cys-Arg-Trp-Ahx-Ida(NH-Pal)-NH₂)가 정제된 다음에 변형할 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 시스테인의 곁사슬은 술페닐화된(sulfenylated)(-SCH₃), 아세틸화된(acetylated)(-C(O)CH₃), 및 에틸화된(ethylated)(-CH₂CH₃)의 제각기 베이스 펩티드의 유도체를 생산하기 위해 메틸 메탄티오설포산(methyl methanethiosulfonate)(MMTS), 무수 아세트산, 또는 요오드화에틸을 사용하여 변형될 수 있다. 그 외의 알려진 변형 또는 본 명세서에 기술된 방법과 동등한 단계들은 또한 본 명세서에 기술된 화합물을 만들기 위하여 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 화합물에는 목표로 하는 화합물에 따른 변형과 함께 동일한 합성이 적용될 수 있다. 예를 들어, 상기 합성에서 β-3-호모프롤린은 화합물 5 또는 화합물 6의 화합물을 생성하기 위하여 니페코틱(Nipecotic) 잔기(피페리딘-3-카르복시산)으로 대체될 수 있다. 상기에 기술된 바와 같이, 상기 화합물은 그 위치의 R 또는 S 거울상체 또는 라세미 혼합물일 수 있다. 몇몇 구체예에서는, 하나의 화합물은 추가의 화합물 생성을 위하여 상기에 기술된 바와 같이 Fmoc-β-3-호모프롤린-OH 대신에 Fmoc-L-피페콜산(Fmoc-L-호모프롤린; (R)-Fmoc-피페리딘-2-카르복실산(CAS #: 86069-86-5)을 사용하여 합성된다.
병용 요법에서는, 하나 이상의 화합물 또는 조성물이 본 명세서에 기술된 질병의 치료 및/또는 이러한 치료법의 높은 복용량과 연관된 부작용 감소를 위한 하나 이상의 약물과 함께 투여된다. 본 명세서에 기술된 병용 요법은 시너지의(synergistic) 그리고 부가(additive) 치료 효과를 가질 수 있다. 시너지 효과는 두 개 이상의 물질(agents)의 병용 효과가 각각의 효과의 합보다 더 큰 상호작용으로 정의된다. 예를 들어, 질병을 치료하는데 약물 A만의 효과가 25%이며 약물 B만의 치료 효과가 25%이지만, 두 약물이 더해졌을 때 질병 치료효과가 75%일 때, A 및 B의 효과는 시너지의 효과이다. 부가 효과는 두 개 이상의 물질의 병용 효과가 각각의 효과의 합과 같은 상호작용으로 정의된다. 예를 들어, 질병을 치료하는데 약물 A만의 효과가 25%이며 약물 B만의 치료 효과가 25%이고, 두 약물이 더해졌을때 질병 치료 효과가 50%일 때, A 및 B의 효과는 부가 효과이다.
약물 치료 요법(drug therapeutic regimen) 개선은 두 개 이상의 물질의 병용 효과가 병용 요법에 사용된 물질 하나의 또는 전부의 유해효과(adverse event(AE)) 발생 정도를 감소시키는 상호작용이라 설명할 수 있다. 이 유해효과 발생 정도의 감소는, 예를 들어, 병용 요법에 사용된 물질 하나 또는 전부 낮춰진 복용량으로 투여한 것의 결과일 수 있다. 예를 들어, 만약 약물 A만의 효과가 25%이며 표시된 복용량(labeled dose)의 유해효과 발생 정도가 45%이고; 그리고 약물 B만의 효과가 25%이며 표시된 복용량의 유해효과 발생 정도가 30%이지만, 두 약물을 각각의 표시된 복용량보다 낮은 복용량으로 혼합했을 때, 전체적인 효과가 35%이고(향상되었지만 시너지도 부가 효과도 아닌) 복용량의 유해효과 발생 정도가 20%라면, 약물 치료 요법이 개선된 것이다.
실시예
다음의 실시예들은 본 명세서에 기술된 방법 및 조성물의 실례가 되지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명이 속산 기술 분야의 숙련자에게는 명백한 치료에서 보통 접하게 되는 여러 조건 및 매개 변수(parameter)의 다른 적합한 변형 및 조정은 구체예의 정신 및 범위 내이다.
실시예 1. 화합물의 안정성
처음에는 화합물 1의 안정성은 이전에 특정지어졌었고, 40℃에서 24시간 후에 상당한 분해(degradation)가 HPLC에 의하여 관측되었으며(표 1), 이에서 주요 피크(main peak(curve 아래의 % 면적, %AUC))의 90%가 약 24시간 경과 손실되었다. 약제에 사용될 수 있는 여러 산화 방지제 및 티올 청소제(scavenger)의 효과를 관찰하였다.
[표 1]

분해는 이러한 산화 방지제 및 티올 청소체로 완화시킬 수 있지만, 그래도 상당한(~30-70%) 분해가 관측되었다.
이 외 세 가지 화합물, 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4, 또한 실험되었다. 화합물 2, 3, 및 4는 화합물 1의 시스테인 7의 곁사슬을 변형한 것이다. 화합물 2는 시스테인 7에 부착된 이황화 결합을 가졌고, 화합물 3은 시스테인 7에 부착된 티오에스테르 결합을 가졌고, 그리고 화합물 4는 시스테인 7의 유황 곁사슬에 부착된 에틸기를 가졌다. 펩티드는 두 가지 온도 조건에서 pH 6의 초산나트륨 완충제에 배양하고, 그 뒤에 역상(reversed-phase) HPLC로 분석된다. 크로마토그래피는 Ascentis Phenyl 2.7 마이크론 칼럼(4.6x150 mm)으로 실행되었다. 이원체 기울기(1 ml/min)는 40분동안 36% 내지 56% B였고, 뒤이어 5분 동안 65%B으로 증가되며, 물에서 A= 0.1% 트리플루오로아세트산 및 아세토니트릴에서 B= 0.1% 트리플루오로아세트산이다.
하기의 표 2 및 표 3 및 첨부된 도면에서 보이듯이, 상기 화합물 2, 화합물 3, 및 화합물 4의 안정성은 시스테인 7의 곁사슬을 변형하는 것으로 각기 다른 정도로 강화되었다.
유리 시스테인을 가진 화합물 1은 40℃에서 18시간 경과 거의 완전히 분해되었다(표 2). 놀랍게 그리고 예상외로, 관측된 안정성의 차이는 시스테인의 유황 곁사슬 변형 유형에 의해 결정되었다. 유황에 되돌릴 수 없는 변형이 된 시스테인을 가진 화합물 4는 예상대로 시스테인과 관련된 분해의 형적조차 보이지 않았다. 예상외로, 안정성의 상당한 차이는 다른 치환성 화학 결합이 시스테인을 차단(block)하는데 사용되었을 때 관측되었다. 시스테인 곁사슬에 티오에스테르 연결(linkage)을 가진 화합물 3은 40℃에서 18시간 경과 30%라는 상당한 양의 분해를 보였고, 그에 반해 이황화 연결로 시스테인을 차단하여 탁월한 안정성을 보인 화합물 2는 40℃에서 18시간 경과 소량의 분해가 관측되었다.
추가로 놀랍고 예상외의 효과는 관측된 중요(significant) 분해 피크(peak)의 수였다. 화합물 1의 머무름 시간(retention time)은 19분이었고 약 37분에 하나의 주요 피크와 작은 피크(minor shoulder) 하나로 분해된다. 티오에스테르에 차단된 반응성(reactive) 유황을 가진 화합물 3은 21분에 네이티브(native) 피크 바로 전에 있는 것을 포함한 다수의 주요 피크를 생성한다. 화합물 2는 유사한 조건 아래에서 유의한 분해를 보이지 않는다. 이러한 데이터는 시스테인에 있는 유황을 차단하는 화학물질 그룹의 성질이 화학적 안정성에 예상외의 차이를 만든다는 것을 보여준다. 그렇기 때문에, 화합물 2는 다른 가역(reversible)의 유황 차단 그룹(예: 화합물 3의 화합물)과 비교했을때 놀랍고 예상외의 안정성을 가진다.
[표 2]

[표 3]

여러 화합물과 함께 보이는 분해산물(degradation products)은 크로마토그래프에 보여지고, 이는 2014년 12월 1일에 출원된 미국 가출원번호 62/085,817에서 볼 수 있으며 이는 전체가 참조로서 본 발명에 기술되었다.
화합물 2와 동일한 반응성 시스테인의 이황화물 차단물을 가진 화합물 5 역시 다른 온도의 50 mM 초산나트륨(Na Acetate) pH 5에서 4주간의 안정성 실험을 통해 평가되었다. 결과는 표 4에 요약되어 있다. 화합물 5는 실험된 온도 둘 다에서 탁월한 4주 안정성을 가졌다.
[표 4]

화합물 5의 안정성은 온도를 높인 0.01% HCl에서도 실험되었고, 표 5에서 보여지 듯 또다시 예상외의 주목할 만한 안정성을 보였다.
[표 5]

실시예 2. 쥐 혈장에서 화합물의 반감기
37℃의 쥐 혈장에서 화합물 1-4의 시험관 내 안정성(in vitro stability)은 모든 동물 모델에서 안정성의 조짐을 보이기 위하여 실험하였다. 예상대로 반응성 시스테인이 차단된 화합물 2-4의 혈장 안정성이 화합물 1보다 나았다. 화학적 안정성에 따르면 화합물 2가 화합물 3보다 상당히 월등한 안정성을 가졌으리라 예상하겠지만, 혈장에서는 이의 반대가 관측되었다. 데이터는 차단물질 그룹의 화학 결합의 성질이 혈장 안정성에 영향을 미친다는 것을 나타낸다.
화합물 5의 시험관 내 안정성은 화합물 2의 것보다도 더 크고(데이터 기재되지 않음), 이는 예측될 수 없었으며 예상밖의 이점이다.
[표 6]

실시예 3. 약동학적 및 약역학적 정의
혈청 철분 감소로 측정하는 체내의 화합물의 약동학(pharmacokinetics) 및 헵시딘 모방 행동을 측정하기 위하여, 화합물 1-4는 쥐에 실험되었다. 혈청 철분 감소를 위한 화합물의 유효성은 철대사 질병 치료와 관련이 있어야 한다. 이 실시예와 하기의 실시예의 각각의 화합물은 일반적으로 DSPE-PEG(2000)(SUNBRIGHT® DSPE-020CN, NOF America Corporation)(30 mg/mL)에서 제조되었고, 화합물 복용량 7.5 mg/kg으로 피하에 투여되었다.
상기 화합물은 다음의 전형적인 과정에 따라 제조되었다. 투여액(dosing solution(투명한 용액에 7.5 mg 화합물/mL))은 화합물은 바이알(vial)에 무게를 잰 화합물을 넣고 에탄올의 약수를 바이알에 더하고 혼합물을 회전시키는 것으로(vortexed) 제조된다. DSPE-020CN이 더해지고 용액을 회전시켰고, 그리고, 필요하다면, 혼합물은 DSPE-020CN을 완전히 용해시키기 위하여 37℃에서 10-15분간 가열시켰다. 상기 에탄올은 1-3시간 동안 질소 기류(gas stream)과 함께 증발했다. 그 뒤 정제수(sterile water)을 더하고 투명한 용액을 얻기 위하여 혼합물을 회전 또는, 필요하다면, 초음파처리시킨다.
피하주사 후, 그 뒤 24시간 동안 LC/MS로 혈액 내 화합물의 양이 측정되었다. 전반적으로 커브 아래의 면적(AUC (0-24))(표 7)으로 측정된 혈액 내 화합물 수치(노출도(exposure))는 시험관 내 혈장 실험(표 6)에서 관측된 것과 일치하였다.
[표 7]

쥐에 화합물 1-4를 피하에 투여한 후 24시간 동안 혈청 철분을 측정하였고 이는 도 1에 요약되어있다. 헵시딘 모방체로부터 예측할 수 있는 대로, 화합물 1-3 모두 일괄된 혈청 철분 감소를 보였다. 시스테인 7의 차이 및 화합물의 혈액 수치(blood levels)에도 불구하고, 화합물 1-3에서 관측된 혈청 철분에 미치는 영향은 예상외로 유사했다(표 7). 화합물 4는 높은 혈액 수치에도 불구하고 24시간 이후 최소의 혈청 철분 감소를 보였고, 이는 다른 화합물에 비하여 유의한 헵시딘 활동이 없다는 것을 나타낸다.
데이터를 표시하는 다른 방법은 화합물의 혈액 수치와 철분 수치의 감소 모두 시간 함수로 보여주는 것이다. 화합물 1의 혈액 수치와 쥐에 피하 전달 후 그가 미치는 영향은 도 2에 나타나있다. 화합물 1은 헵시딘 모방체로부터 예측할 수 있는 대로 상당한 혈청 철분 수치 저하를 야기한다. 화합물 1의 혈액 수치는 최소 24시간 동안은 큰 변화없이 유지된다.
혈청 철에 미치는 유사한 영향이 화합물 3에서도 관찰되었다(도 3). 하지만 화합물 3의 혈장 혈액 수치는 화합물 1에서 관측된 것보다 5-9배 많이 관측되었다. 이러한 데이터는 화합물 3이 화합물 1보다 효능이 낮음을 시사한다. 화합물 3이 시스테인에 가역 차단 그룹을 포함하기 때문에, 활성 대사산물을 생성하기 위하여 시스테인 유황 변형을 제거하여 펩티드가 체내에서 화합물 1로 전환된다 상정되었다. 그 후의 분석이 화합물 1만이 투여되었을 때의 수치와 비슷한 화합물 1의 수치를 보였고, 이는 화합물 3이 예기치 않게 화합물 1로 전환된다는 것을 시사한다(도 3).
화합물 2는 쥐의 피하에 투여되었고 결과는 더 긴 기간 동안 관측되었다. 화합물 1과 유사한 혈청 철 수치 감소가 관측되었다(도 4). 그리고 또한, 화합물 3에서 관측되었듯이, 화합물 2의 투여 결과 화합물 1의 혈액 수치가 되었다. 그러나 이 경우, 화합물 1의 혈액 수치는, 화합물 3이 투여되었을 때의 관측(도 3)과 대조되는, 관측된 프로드러그(prodrug) 화합물 2의 낮은 수치(도 4)에 근거한 예상보다 예상외로 높았다.
화합물 4는 도 5에 보여지듯 체내에서 적은 활성을 보였다. 화합물 4가 투여된 동물들의 혈장 샘플에서 화합물 1의 수치는 검출되지 않았다.
관측된 결과에 의하면, 가역적으로 차단된 시스테인을 가진 펩티드는 헵시딘 활동을 유지하면서 더 우수한 제제(formulation) 안정성을 가졌다. 그러한 화합물의 생물학적 활동은 화합물의 유리 시스테인 잔기를 가진 종(species)으로의 변환으로 결정된다. 화합물 2 및 3의 경우, 활성 종(active species)은 화합물 1로 보이지만, 펩티드의 아미노산 서열이 바뀐다면 다른 활성 종이 생성될 수 있다(실시예 5 참조). 이러한 결과에 의하면,
시스테인 유황의 결합의 본질이 화학적 안정성에 예상외의 뜻밖의 결과를 야기할 뿐만이 아니라 체내에서의 안정성 및 약동학적 성질에도 영향을 미친다는 것이 본 명세서에서 입증되었다. 본 명세서에서 논하였듯이, 시스테인과의 결합의 본질은 변형시킬 수 있으며, 이 결합의 불안정성(lability)에 영향을 줄 수 있는 전자 주는 기 또는 전자 끄는 기를 포함할 수 있다. 특히 화합물 2 및 3에 있어 제시된 데이터는 화학적 안정성과 약동학적 성질 모두에 예외의 뜻밖의 영향을 보인다. 화합물 3은 화합물 2보다 낮은 화학적 안정성을 가지고 있지만(표 2 및 3) 더 나은 혈장 안정성을 가지고 있다(표 6). 더불어, 화합물 2 및 3은 도 3 및 4에서 보여지듯이 화합물 1로 전환되는 것으로 보이고, 다른 화합물로부터의 활성 대사산물(화합물 1) 생성은 시스테인 유황에 있는 결합의 본질에 따라 정해진다. 시험관 내 및 체내에서의 특징에 있어 화합물 2 및 3의 이러한 결과는 예측할 수 없었으며 뜻밖이다.
실시예 4. 화합물 5는 예상외의 용해성 특징을 갖고 있다
실온에서의 화합물의 용해성은 표 8에서 보여지듯이 여러 조건 아래에서 실험되었다. 의약조성물의 기본(basis)으로 흔히 사용되는 다른 성질을 가진 다른 용매 조성물이 기지량의 지정된 화합물에 더해지고 혼합되었다. 투명한 용액을 얻지 못하였을 때는, 추가의 용매가 더해지고 용액을 혼합시켰다. 이 과정은 화합물이 투명한 용액을 보일 때까지 또는 용해성에 유의한 향상이 보이지 않을 때까지 반복되었다. 다양한 용해성의 범위(range of solubility)를 보인 조건은 참 용해성이 그 범위안에 있다는 것을 시사한다. 예를 들어, "50-100"은 화합물이 100 mg/mL에서는 용해되지 않았지만 추가 용매로 최종 농도가 50 mg/mL이 되었을 때 화합물이 용해성을 가짐을 나타낼 것이다.
[표 8]

*기재된 농도에서는 용해 안 됨, 물질의 다량이 용액에 안 들어있음, NA-실행 안함; **이 pH 범위는 실험된 샘플에서 관측된 pH의 범위.
여러 용액에서의 선택된 화합물의 용해도
화합물 5는 실험된 다른 화합물에 비하여 여러 조건 아래에서 예상 밖의 월등한 용해성 특징(solubility characteristics)을 가졌다. 차이는 인체 투여에 가장 적합한 약간 산성의 조건(> pH 4)에서 더욱 두드러졌다. 이러한 조건에서 증가한 용해도의 화합물 5는 인체에 전달될 제제를 개발하는데 이로울 것이다. 그리고 또한, 화합물 2의 화합물은 pH 4 이상에서 용해성의 현저한 감소가 관측되었고, 이는 조직 자극(tissue irritation)을 줄이기 위하여 대다수의 수성 비경구 약제를 제조하는데 선호되는 pH 범위 내이다. 화합물 5는 pH에 있어 용해도가 이러한 유의한 변화를 보이지 않았다. 이 화합물들 사이에 극성(polarity) 또는 전하 분포(charge distribution)에 변화가 없었기 때문에, 증가된 용해도는 놀랍게도 뜻밖이었다.
약물에 전달에 있어 부가적으로 중요한 측면은 시간경과에도, 특히 냉장(refrigerated) 조건에서, 용해성을 유지(물리적 안정성)하는 것이다. 냉장 조건 아래에서 실험된 다른 화합물들은 물리적인 형태에 제법 큰 변화가 있었고 대부분 겔로 굳은 반면, 화합물 5는 용액 용해도 또는 용액 특징에 변화가 없었다(표 9). 뜻밖에도, 물리적 안정성의 명확한 차이는 화합물 5 및 서열에 약간의 변화가 있는 다른 화합물(예: 화합물 7 및 8) 사이에서 관측되었다. 약간 산성의 조건에서 100 mg/mL 이상의 뜻밖의 용해도 및 냉장 후 용액에 유의한 변화가 없는 것의 조합은 약학적 산물에 뜻밖이고 이롭다.
[표 9]

어느 특정 이론에 속박되지 않고, 위치 5의 베타 호모프롤린(bhPro)이 턴 구조(turn structure) 생성 가능성이 더 높은, 더 유연한 펩티드 뼈대가 생기게 한다는 가설을 세웠다. 이는 이전에 관찰된 바가 있다(Malesevic et al. Spectroscopic detection of pseudo-turns in homodetic cyclic penta- and hexapeptides comprising beta-homoproline.　International Journal of Peptide Research and Therapeutics. 2006;12(2):165-177). 펩티드 뼈대에 더 높은 유연성 및 회전의 자유(rotational freedom)를 고려하여 위치 5에서 bhPro를 베타 알라닌(화합물 10)으로 대체하는 것은 용해성 특징을 향상시키지 않는다. 실제로는, 용해성 특징은 예상외로 감소하였다. 펩티드 뼈대에 더 높은 유연성을 가능케 하는 bhPro 또는 베타 알라닌을 포함한 화합물은, 뼈대에 경직된 간격자(rigid spacer)을 가진 화합물 5, 7, 및 8보다 좋지 않은 용해성 특징을 가졌다. 이러한 데이터는 위치 5에서 배좌의 유연성(conformational flexibility)를 감소시키는 것이 예상 밖의 용해성 특징 몇 가지의 이유라 시사한다. 이 위치에서의 다른 대체는 설명되었고, 그는 이 위치에서 배좌의 공간을 제한하는 다른 방법을 시사한다(Burgess, Proc Natl . Acad . Sci . USA 91, 2649-2653).
실시예 5. 약동학적 및 약역학적 정의
화합물 2 및 5는 위치 5를 제외하고는 동일한 서열을 가졌는데, 화합물 2는 bhPro 잔기를 가졌고 화합물 5는 니페코티산 잔기(Npc)를 가졌다. 이 잔기들은 그들의 특성 및 펩티드 뼈대의 구조에 미치는 영향에 있어 상당히 다르다. 화합물 5는 실시예 3에서 설명된 대로 제조되었고 쥐의 피하에 복용량 7.5 mg/kg만큼 투여되었다. 위치 5에 Npc를 가진 화합물은 상당한 헵시딘 활동을 유지하였고, 이는 도 6에 도시되었다. 이러한 화합물이 피하에 투여되었을 때 비교할 만한 혈청 철분 감소가 관측되고, 화합물 5는 예상 밖의 그리고 놀랍도록 더 긴 효과를 가진다. 도 7은 주입 후 각각의 화합물에 해당하는 대사 산물의 수치를 보여주며, 화합물 둘 다 각각에 해당되는 활성 대사 산물과, 이러한 대사 산물 종의 노출 수치가 유사한, 시스테인에 유리 설프하이드릴기가 있는 화합물로 전환되는 것을 나타낸다.
실시예 6. 위치 5의 변화가 체내 혈청 철분 감소에 미치는 영향
화합물 2, 5, 7, 8, 9, 및 10은 실시예 3에 설명된 대로 제조되었고 쥐의 피하에 화합물 복용량 7.5 mg/kg만큼 투여되었다. 화합물 5는 다른 화합물에 상대적으로 놀라울 정도로 높은 혈액 수치를 가졌다. 하지만, 실험된 모든 화합물은 혈청 철분을 감소하는데 비슷한 영향을 미쳤다. 니페코틱산(그리고 L- 및 D- 형태 또한)을 포함하여 더욱 회전적으로(rotationally) 제한된 공간이 저해된 화합물 5, 7, 및 8이 비슷한 활동을 가진 것이 놀랍다. 이 발견은 이 위치의 알라닌 잔기 치환이 활동의 약 20% 감소를 야기하는 시험관 내 구조/활동 관계 연구의 가르침과 대조된다(Clark RJ et al., Chem Biol .　2011 Mar 25;18(3):336-43). 철분 조절(regulatory) 펩티드 헵시딘의 구조/활동 관계의 이해는 전체로서 참증되었다.
본 명세서에서 언급 및/또는 애플리케이션 데이터 시트(Application Data Sheet)에 기재된 상기의 모든 미국특허, 미국공개특허, 미국특허출원, 외국특허, 외국특허출원 및 CAS 번호를 포함한 비-특허 간행물은 전체로서 본 발명에 참조되었다.

Claims

화학식 1의 하나의 화합물 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로:

I,
상기 R₁은 -S-Z₁; -Z₂, -SH, -C(=O)-Z₃ 또는 -S-C(=O)-Z₃이며,
상기에서:
Z₁은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬 또는C₁-C₁₈ 알케닐이며, 상기 C₁-C₁₈알킬 또는C₁-C₁₈ 알케닐은 분지 또는 비분지형;
Z₂는 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬 또는C₁-C₁₈ 알케닐이며, 상기 C₁-C₁₈알킬 또는C₁-C₁₈ 알케닐은 분지 또는 비분지형;
Z₃은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬 또는C₁-C₁₈ 알케닐이며, 상기 C₁-C₁₈알킬 또는C₁-C₁₈ 알케닐은 분지 또는 비분지형인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 R₁이 -S-Z₁인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Z₁이 치환된 또는 치환되지 않은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 R₁이 Z₂인 것을 특징으로 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제1항 또는 제4항에 있어서, 상기 Z₂가 치환된 또는 치환되지 않은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 R₁이 -S-C(=O)-Z₃인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 R₁이 -C(=O)-Z₃인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제1항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 Z₃이 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₄알킬인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 2의 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염:

화합물 2.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 3의 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염:

화합물 3.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 4의 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염:

화합물 4.
제1항 내지 제11항의 어느 한 항의 상기 화합물 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염 및 하나의 약학적으로 허용가능한 담체로 구성된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항의 화합물 또는 그의 따른 약학적으로 적용가능한 염을 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피험체의, 또는 필요로 하는 피험체의, 철대사 질병, 베타 지중해빈혈증, 혈색소침착증, 철-부하 빈혈(iron-loading anemias), 알코올성 간질환, 또는 만성 C형 간염의 질병 치료 방법.
제1항 내지 제11항 어느 한 항의 화합물 또는 그의 따른 약학적으로 허용가능한 염을, 또는 제12항의 약학적 조성물을 필요로 하는 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피험체의 철대사 질병, 베타 지중해빈혈증, 혈색소침착증, 철-부하 빈혈(iron-loading anemias), 알코올성 간질환, 또는 만성 C형 간염의 질병 치료 방법.
제13항에 있어서, 상기 화합물 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염이 피험체에 투여되고 화합물 1의 하나의 화합물 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환되는 것을 특징으로 하는 방법:

화합물 1.
화학식 2의 하나의 화합물 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로:

II
상기에서:
R₁은 H, -S-Z₁; -Z₂, -SH, -C(=O)-Z₃, 또는 -S-C(=O)-Z₃이며,
R₂ 및 R₃은 각각, 단독으로, 선택적으로 치환된 C₄-C₇ 알킬,
, D-Arg, D-Ile, Leu, D-Leu, Thr, D-Thr, Lys, D-Lys, Val, D-Val, D-Nω,ω-디메틸-아르기닌, L- Nω,ω-디메틸-아르기닌, D-호모아르기닌, L-호모아르기닌, D-노르아르기닌, L-노르아르기닌, 시트룰린, 구아니디늄기가 변형 또는 치환되어 변형된 Arg, 노르로이신, 노르발린, 베타 호모-Ile, Ach, N-Me-Arg, N-Me-Ile이고;
R₄는 Ida, Asp, 아세틸-Asp, N-MeAsp, 아세틸-Gly-Ida, 또는 아세틸-Gly-Asp 또는 pH 4 이상에서 그의 음전하를 제거하기 위한 그에 따른 하나의 유도체이고;
R₅는 CR₆R₇, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
B는 부재하거나 5-7 원 고리를 형성하고; 그리고
q는 0-6이며, 상기 R₅ 아릴 또는 헤테로아릴 q가 1이고 B가 부재하면;
Z₁은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬은 분지 또는 비분지형;
Z₂는 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬은 분지 또는 비분지형;
Z₃은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬은 분지 또는 비분지형;
R₆ 및 R₇은 각각, 단독으로, H, 할로(halo), 선택적으로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 할로알킬이고,
R₁이 H로 제공될 때, 상기 화합물이 화합물 1이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제14항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 II-A, II-B, 또는 II-C의 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염:

II-A,

II-B, 또는

II-C.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 R₁이 H, -S-Z₁ 또는 -C(=O)-Z₃인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제18항에 있어서, 상기 Z₁이 치환된 또는 치환되지 않은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제18항에 있어서, 상기 Z₃이 치환된 또는 치환되지 않은 메틸, 에틸, 부틸, 또는 t-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
하기 화학식 3의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로:

III
상기:
R₁은 H, -S-Z₁, -Z₂, -SH, -S-C(=O)-Z₃ , 또는 -C(=O)-Z₃이며,
R₂ 및 R₃은 각각, 단독으로, 선택적으로 치환된 C₄-C₇ 알킬,
, D-Arg, D-Ile, Leu, D-Leu, Thr, D-Thr, Lys, D-Lys, Val, D-Val, D-Nω,ω-디메틸-아르기닌, L- Nω,ω-디메틸-아르기닌, D-호모아르기닌, L-호모아르기닌, D-노르아르기닌, L-노르아르기닌, 시트룰린, 구아니디늄기가 변형 또는 치환되어 변형된 Arg, 노르로이신, 노르발린, 베타 호모-Ile, Ach, N-Me-Arg, N-Me-Ile이고;
R₄는 Ida, Asp, 아세틸-Asp, N-MeAsp, 아세틸-Gly-Ida, 또는 아세틸-Gly-Asp 또는 pH 4 이상에서 그의 음전하를 제거하기 위한 그에 따른 하나의 유도체이고;
B는 부재하거나 5-7 원 고리를 형성하고; 그리고
Z₁은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬은 분지 또는 비분지형;
Z₂는 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬은 분지 또는 비분지형;
Z₃은 치환된 또는 치환되지 않은 C₁-C₁₈ 알킬이며, 상기 C₁-C₁₈ 알킬은 분지 또는 비분지형; 그리고
R₁이 H로 제공될 때, 상기 화합물이 화합물 1이 아닌 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제21항에 있어서, 상기 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염이 하기 화학식 III-A의 화학식을 가진 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염:

III-A.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 R₅가 CR₆R₇인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제23항에 있어서, 상기 R₆ 및 R₇이 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제23항에 있어서, 상기 R₆이 H이고 R₇이 선택적으로 치환된 C₁-C₃ 알킬, 또는 할로알킬인 할로(halo)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 R₅가 아릴 또는 헤테로아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제26항에 있어서, 상기 R₅가 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂ 및 R₃이
인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂ 및 R₃이
인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 R₂ 및 R₃ 중에 하나는
이고 다른 하나는
인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 R₄가 Ida 또는 pH 4 이상에서 그의 음전하를 제거하기 위한 그에 따른 하나의 유도체인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 R₄의 곁사슬 카르복실기가 pH 4 이상에서 그의 음전하를 제거하기 위해 변형된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 R₄의 곁사슬 카르복실기가 글리신 또는 N-아세틸 글리신을 형성하기 위해 글리신 잔기와 공유 결합을 한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기
가 전하 감소를 위해 변형된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 B가 5 원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제35항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 5 원 고리의 위치 2 및 3의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제35항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 5 원 고리의 위치 2 및 4의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 B가 6 원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제38항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 6 원 고리의 위치 2 및 3의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제38항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 6 원 고리의 위치 2 및 4의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제38항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 6 원 고리의 위치 2 및 5의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 B가 7 원 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제42항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 7 원 고리의 위치 2 및 3의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제42항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 7 원 고리의 위치 2 및 4의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제42항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 7 원 고리의 위치 2 및 5의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제42항에 있어서, 펩티드 백본(backbone)은 7 원 고리의 위치 2 및 6의 탄소를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항의 어느 한 항에 있어서, 상기 B가 그와 연결된 N 및 C와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 아제파네(azepane) 고리를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항, 및 제32항 내지 제46항의 어느 한 항에 있어서, 상기 고리가 방향족인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항, 및 제32항 내지 제46항의 어느 한 항에 있어서, B 고리가 부분적으로 불포화된 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 내지 제27항, 및 제32항 내지 제46항의 어느 한 항에 있어서, 상기 고리가 헤테로고리(heterocyclic)인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제14항 내지 제50항의 어느 한 항에 있어서, 상기 q가 0-2인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 또는 제21항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 IV의 화합물 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염으로:

IV,
상기 식의 카르보닐이 C_a, C_b, 또는 C_c에서 6-원 고리와 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제52항에 있어서, 상기 카르보닐이 C_a에서 6-원 고리와 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제52항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 5 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제52항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 6 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 또는 제21항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 V의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로,

V,
상기 식의 카르보닐이 C_d 또는 C_e에서 5-원 고리와 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 또는 제21항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 VI의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로,

VI,
상기 식의 카르보닐로부터의 결합이 C_f, C_g, C_h, 또는 C_i에서 7-원 고리와 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제57항에 있어서, 상기 카르보닐이 C_f에서 7-원 고리와 결합을 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제16항 또는 제 21항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 5의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염:

화합물 5.
제21항에 있어서, 상기 화합물이 화합물 6의 화합물 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염:

화합물 6.
화합물 2, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 6, 화합물 7, 화합물 8, 화합물 9, 및 화합물 10, 또는 이들에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
화학식: P₁-P₂-P₃-P₄-P₅-P₆-P₇-P₈-P₉-P₁₀ 또는 P₁₀-P₉-P₈-P₇-P₆-P₅-P₄-P₃-P₂-P₁에서, 상기 P₁ 내지 P₁₀는 하기의 표에 정의되고:

상기: X₃은 Ahx-Ida(NH-PAL)-NH₂, Ida는 이미노다이아세트산(Iminodiacetic acid); bhPro는 베타-호모프롤린, Npc는 L-니페코틱산(L-nipecotic acid); isoNpc는 이소니페코틱산(isonipecotic acid) 및 bAla는 베타-알라닌인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제14항 내지 제62항의 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염 및 하나의 약학적으로 허용가능한 운반체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제14항 내지 제62항의 어느 한 항의 화합물 또는 그의 따른 약학적으로 허용가능한 염, 또는 제63항의 약학적 조성물을 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피험체의, 또는 필요로 하는 피험체의, 철대사 질병, 베타 지중해빈혈증, 혈색소침착증, 철-부하 빈혈(iron-loading anemias), 알코올성 간질환, 또는 만성 C형 간염의 질병 치료 방법.
제64항에 있어서, 상기 질병이 철대사 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
제64항에 있어서, 상기 질병이 베타 지중해빈혈증인 것을 특징으로 하는 방법.
제64항에 있어서, 상기 질병이 혈색소침착증, 철-부하 빈혈(iron-loading anemias), 알코올성 간질환, 또는 만성 C형 간염인 것을 특징으로 하는 방법.
화학식

상기 화학식의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염으로,
상기에서 R₁은 -S-CH₃ 또는 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제68항에 있어서, 상기 R₁이 -S-CH₃인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
제68항에 있어서, 상기 R₁이 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염.
화학식

상기 화학식의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 vvh함하는 약학적 조성물로,
상기 R₁은 -S-CH₃ 또는 H인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제71항에 있어서, 하나의 약학적으로 허용가능한 부형체를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제71항에 있어서, 상기 R₁이 -S-CH₃인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제71항에 있어서, 상기 R₁이 H인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
화학식

상기 화학식의 화합물 또는 그에 따른 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 혈청 철분 농도를 감소하는 방법으로,
상기 R₁은 -S-CH₃ 또는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
제75항에 있어서, 상기 R₁이 -S-CH₃인 것을 특징으로 하는 방법.
제75항에 있어서, 상기 R₁이 H인 것을 특징으로 하는 방법.
제75항에 있어서, 상기 피험체는 필요로 하는 피험체인 것을 특징으로 하는 방법.
화학식

상기 화학식의 화합물 또는 그에 따른 하나의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 피험체에 투여하는 단계를 포함하는 피험체의 베타 지중해빈혈증 치료 방법으로,
상기 R₁은 -S-CH₃ 또는 H인 것을 특징으로 하는 방법.
제79항에 있어서, 상기 R₁이 -S-CH₃인 것을 특징으로 하는 방법.
제79항에 있어서, 상기 R₁이 H인 것을 특징으로 하는 방법.
제79항에 있어서, 상기 피험체는 필요로 하는 피험체인 것을 특징으로 하는 방법.