RU2689384C1 - Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы - Google Patents
Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689384C1 RU2689384C1 RU2018144371A RU2018144371A RU2689384C1 RU 2689384 C1 RU2689384 C1 RU 2689384C1 RU 2018144371 A RU2018144371 A RU 2018144371A RU 2018144371 A RU2018144371 A RU 2018144371A RU 2689384 C1 RU2689384 C1 RU 2689384C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- succinic acid
- tbi
- choline salt
- formula
- brain
- Prior art date
Links
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 title claims abstract description 37
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 title claims abstract description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title abstract description 4
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 title abstract description 3
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 claims description 47
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 18
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010052346 Brain contusion Diseases 0.000 description 2
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000007844 axonal damage Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009516 brain contusion Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- -1 pH regulators Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- UPCOSYBELNEQAU-UHFFFAOYSA-L (2-decoxy-2-oxoethyl)-[2-[(2-decoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]ethyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCC UPCOSYBELNEQAU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMXMUCILWKNNW-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-2-methylbenzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C JRMXMUCILWKNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000007333 Brain Concussion Diseases 0.000 description 1
- 208000036632 Brain mass Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- BJXXCOMGRRCAGN-CLFAGFIQSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BJXXCOMGRRCAGN-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- PLXUFYVBQPIQQH-UHFFFAOYSA-N butoxymethoxybenzene Chemical compound CCCCOCOC1=CC=CC=C1 PLXUFYVBQPIQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000009514 concussion Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N disodium;3,7-dioxido-2,4,6,8,9-pentaoxa-1,3,5,7-tetraborabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound [Na+].[Na+].O1B([O-])OB2OB([O-])OB1O2 UQGFMSUEHSUPRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000010197 meta-analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008238 pharmaceutical water Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZBTUYCUNQBRXOR-UHFFFAOYSA-L sodium succinate hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZBTUYCUNQBRXOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940074453 sodium succinate hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000007103 stamina Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к применению холиновой соли янтарной кислоты (2:1) формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения черепно-мозговой травмы. 7 пр., 10 табл.
Description
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно, к применению холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы.
Черепно-мозговой травмой (ЧМТ) называется комплекс повреждений головного мозга, его оболочек, а также костей черепа, и мягких тканей лица и головы, вызванных травмой. Ежегодно в России ЧМТ получают не менее 600 тыс. человек, из которых 50 тыс. погибают, а 50 тыс. становятся инвалидами. Неврология: национальное руководство под ред. Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова, А.Б. Гехт. 2009, ГЭОТАР-Медиа, глава 41. По тяжести ЧМТ оценивают по шкале комы Глазго и делят на 3 степени: лёгкую, средней тяжести и тяжёлую. К лёгкой ЧМТ относят сотрясение и ушиб мозга лёгкой степени, к среднетяжёлой относят ушиб мозга средней степени, подострое и хроническое сдавление мозга, к тяжёлой относят ушиб мозга тяжёлой степени, диффузное аксональное повреждение и острое сдавление мозга. Медикаментозное лечение ЧМТ направлено главным образом на нормализацию функционального состояния головного мозга, профилактику вторичных поражений головного мозга, на реабилитацию и на лечение симптоматики, вызванной ЧМТ. Однако, анализ клинических данных применения существующих лекарственных средств лечения ЧМТ показывает их неэффективность или ограниченную эффективность. По данным систематического обзора и мета-анализа (число исследований 1052), существующие фармакологические средства не снижают смертность от вторичных поражений мозга и не влияют на клинический результат при ЧМТ. Beez T, et al. Pharmacological targeting of secondary brain damage following ischemic or hemorrhagic stroke, traumatic brain injury, and bacterial meningitis - a systematic review and meta-analysis. BMC Neurol. 2017, 17(1):209. По данным мета-анализа (число исследований 1028), существующие антидепрессанты не снижают депрессию, вызванную ЧМТ по сравнению с плацебо. Kreitzer N et al. The Effect of Antidepressants on Depression After Traumatic Brain Injury: A Meta-analysis. Head Trauma Rehabil. 2018 Aug 30. doi:10.1097/HTR.0000000000000439. По данным систематического обзора и мета-анализа (число исследований 6), сульфат магния, применяемый в острой фазе ЧМТ, не влияет на клинический результат при ЧМТ. Lyons MWH, Blackshaw WJ.J R Army Med Corps. 2018, 164(6):442-449. По данным мета-анализа (число исследований 346), эритропоэтин, применяемый в острой фазе ЧМТ, достоверно снижает смертность, но не влияет на неврологический клинический результат при ЧМТ. Liu WC et al.J Neurosurg. 2017, 127(1):8-15. По данным мета-анализа (число пациентов 1196), соединение холина - цитихолин, применяемый в острой фазе ЧМТ, не снижает достоверно смертность при ЧМТ. Meshkini A et al.J Inj Violence Res., 2017, 9(1). Таким образом, существует огромная необходимость в новых эффективных и безопасных средствах для лечения ЧМТ.
Холиновая соль янтарной кислоты (2:1), известная также как дихолинсукцинат, бис[(2-гидрокси)-N,N,N-триметилэтанаминий] янтарнокислый и бис[(N-2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] янтарнокислый, представляет собой соль холина и янтарной кислоты с широким спектром фармакологической активности. Storozheva ZI et al., BMC Pharmacol. 2008, 8:1. Pomytkin IA, Semenova NA. Dokl Biochem Biophys. 2005, 403:289-92. Pomytkin IA et al. Izv Akad Nauk Ser Biol. 2007:183-7. Cline BH et al. BMC Neurosci. 2012, 13:110. Cline BH et al. Front Behav Neurosci. 2015, 9:37. Патент РФ 2228174 раскрывает использование янтарнокислого бис[(2-гидрокси)-N,N,N-триметилэтанаминия] в лечении инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии. Патент РФ 2281765 раскрывает использование янтарнокислого бис[(2-гидрокси)-N,N,N-триметилэтанаминия] в лечении церебральной ишемии. Патент РФ 2281766 раскрывает использование янтарнокислого бис[(2-гидрокси)-N,N,N-триметилэтанаминия] в улучшении когнитивной функции. Евразийский патент 017094 раскрывает использование холиновых солей янтарной кислоты в композициях для интраназального введения. Евразийский патент 019584 раскрывает использование холиновых солей янтарной кислоты в композициях для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии. Однако, ничего неизвестно из уровня техники о лечении черепно-мозговой травмы с использованием холиновой соли янтарной кислоты (2:1).
Настоящее изобретение обеспечивает применение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I)
в производстве лекарственного средства для лечения черепно-мозговой травмы.
Получение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) (соединение формулы (I)) описано в патенте РФ 2228174.
Термин «лекарственное средство» используется в настоящем изобретении в значении, установленном Федеральным законом от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.11.2018) "Об обращении лекарственных средств", статья 4.
Термин «производство» лекарственного средства означает производство лекарственного средства в значении, установленном Федеральным законом от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.11.2018) "Об обращении лекарственных средств", статья 4, а именно как деятельность по производству лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств на одной стадии, нескольких или всех стадиях технологического процесса, а также по хранению и реализации произведенных лекарственных средств.
Дозировка холиновой соли янтарной кислоты формулы (I), т.е. содержание на единицу массы в соответствии с лекарственной формой, предпочтительно составляет от 0,1 до 50,0 мас.%.
Лекарственное средство настоящего изобретения может быть произведено в разных лекарственных формах, которые соответствуют способам его введения и применения и обеспечивают достижение необходимого лечебного эффекта, например, с использованием методов и фармацевтических процедур, хорошо известных из уровня техники и описанных в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона. Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition, 1990. Примеры лекарственных форм настоящего изобретения включают без ограничения формы подходящие для инъекционного, интраназального, трансдермального, бокального, сублингвального, и перорального введения. Предпочтительно, холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) применяется в производстве интраназальных и инъекционных лекарственных форм, а также лекарственных форм для перорального введения.
Предпочтительно, лекарственная форма настоящего изобретения производится в виде водного раствора с содержанием холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) от 0,1 до 50,0 мас. %, предпочтительно от 0,1 до 10,0 мас. %, в ампулированной форме для инъекционного введения, а также в виде капель или спрея для интраназального введения.
Лекарственное средство настоящего изобретения может содержать вспомогательные вещества.
Термин «вспомогательное вещество» относится к веществам неорганического или органического происхождения, используемым в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.
Такими вспомогательными веществами являются растворители и наполнители, консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества (ПАВ), пленкообразователи, регуляторы рН среды, и корригенты.
Не эксклюзивными примерами приемлемых растворителей и наполнителей являются вода очищенная и вода для инъекций, спирт этиловый, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин, пропиленгликоль, диметилсульфоксид, полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами, полисилоксановые соединения, и этилцеллюлоза. Примерами приемлемых консервантов являются Трилон Б, метабисульфит натрия, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновая кислота и ее соли, бензойная кислота, натрия бензоат, этоний, и катамин АБ. Примерами приемлемых антиоксидантов являются бутилокситолуол, бутилоксианизол, витамин E, аскорбиновая кислота. Примерами приемлемых поверхностно-активных веществ являются полисорбаты (твины), спены, пентол, препарат ОС-20, эмульсионные воски, эмульгатор № 1, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные, триэтаноламиновые соли высших жирных кислот, олеиновая кислота. Примерами приемлемых пленкообразователей являются производные целлюлозы и акриловой кислоты. Примерами приемлемых регуляторов рН среды являются буферные растворы янтарной кислоты, натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия цитрат, натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат, обеспечивающие поддержание рН раствора холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в интервале от 5,0 до 8,0. Примерами приемлемых корригентов являются сахар, лимонная кислота, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол.
Лекарственные средства, приготовленные с применением холиновой соли янтарной кислоты формулы (I), используются для лечения черепно-мозговой травмы.
Термин «черепно-мозговая травма» используется в настоящем изобретении в значении, установленном в национальном руководстве по неврологии, и включает, без ограничения, сотрясение головного мозга, ушиб головного мозга лёгкой степени, ушиб головного мозга средней степени тяжести, ушиб головного мозга тяжёлой степени, диффузное аксональное повреждение головного мозга, и сдавление головного мозга. Неврология: национальное руководство под ред. ЕИ Гусев, АН Коновалов, ВИ Скворцова, АБ Гехт. 2009, ГЭОТАР-Медиа, раздел IV, глава 41.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры имеют иллюстративное значение и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1.
Пример иллюстрирует производство лекарственного средства настоящего изобретения в форме спрея для интраназального введения.
Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I), полученная как описано в патенте РФ 2228174, растворяется в фармацевтической очищенной воде в соотношениях, указанных в Таблице 1 и подкисляется янтарной кислотой до рН 6,0-7,5. Полученный раствор разливается во флаконы объемом 10 мл, флаконы снабжаются устройством для интраназального введения в виде спрея, обеспечивающего введение 100 мкл раствора при каждом нажатии на устройство. Спрей предназначен для интраназального введения субъекту с ЧМТ.
Таблица 1. Спрей для интраназального применения.
Пример 2.
Пример иллюстрирует производство лекарственного средства настоящего изобретения в форме капель для интраназального введения.
Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) растворяется в фармацевтической очищенной воде в соотношениях, указанных в Таблице 2 и подкисляется янтарной кислотой до рН 6,0-7,5. Полученный раствор разливается во флаконы объемом 10 мл, флаконы снабжаются пробкой-капельницей для интраназального введения в виде капель. Капли предназначены для интраназального введения субъекту с ЧМТ.
Таблица 2. Капли для интраназального применения.
Пример 3.
Пример иллюстрирует приготовление лекарственного средства настоящего изобретения в форме раствора для инъекций.
Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) смешивается с фармацевтической водой для инъекций и вспомогательными веществами в соотношениях, указанных в Таблицах 3 и 4. Полученный раствор разливается в ампулы объемом 2-10 мл. Раствор предназначен для внутримышечного введения субъекту с ЧМТ.
Таблица 3. Раствор для инъекций
Таблица 4. Раствор для инъекций
Пример 4.
Пример иллюстрирует приготовление лекарственного средства настоящего изобретения в форме средства для перорального введения.
Холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) перемешивают с вспомогательными веществами в соотношениях, указанных в Таблице 5 и этиловым спиртом до растворения, в раствор вносят гидроксипропилцеллюлозу, перемешивают до образования однородной массы, прибавляют аэросил и целлюлозу микрокристаллическую и перемешивают до получения однородной массы. Влажную массу протирают через сито с диаметром отверстий 1 мм. Полученные гранулы сушат при температуре 40-45°С и помещают в капсулы № 0. Капсулы предназначены для перорального введения субъекту с ЧМТ.
Таблица 5. Капсулы
Пример 5.
Данный пример демонстрирует эффективность холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в лечении острой ЧМТ.
ЧМТ моделировали на специальной установке, состоящей из металлической трубки длиной 0.5 м, диаметром 2 см и стального шарика весом 0.03 кг. Травма наносилась при падении шарика на теменную область черепа животных под подходящим наркозом. Холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) вводили интраназально в дозе 10 мг/кг начиная со следующего после травмы дня, один раз в день, на протяжении 7 дней (Соединение I). В контрольной группе с ЧМТ вводили физ. раствор (Контроль). В контрольной группе была зафиксирована гибель 3 животных из 10, тогда как в группе Соединение I все животные оставались живыми в течение всего эксперимента. Результаты лечения острой ЧМТ представлены на Таблицах 6-9 как среднее ± ошибка среднего (n=10). Статистические различия между группами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Различия были признаны достоверными при уровне значимости p <0,05.
Таблица 6. Отношение массы мозга к массе тела, г/кг массы тела, после ЧМТ и лечения холиновой солью янтарной кислоты формулы (I)
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 6 показывает, что ЧМТ вызывает увеличение относительной массы мозга вследствие отека (Контроль) по сравнению с этим показателем у интактных животных (Интактные), а интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно уменьшает отек мозга после острой ЧМТ (Соединение I).
Таблица 7. Показатели состояния метаболических и окислительных процессов в головном мозге экспериментальных животных после ЧМТ и лечения холиновой соли янтарной кислоты формулы (I)
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 7 показывает, что интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно улучшает метаболические и окислительные процессы в головном мозге экспериментальных животных после острой ЧМТ в сравнении с контролем.
Таблица 8. Электромиограмма (ЭМГ) после острой ЧМТ
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 8 показывает, что интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно устраняло вызванные острой ЧМТ нарушения функционирования нервно-мышечной системы: не наблюдалось значительного повышения мышечного тонуса, а величина реакции на механическое раздражение возвращалась к норме.
Cтатико-силовую выносливость после острой ЧМТ изучали, регистрируя время висения крыс на вертикальной сетке. Критерием истощения считали время, когда крыса уже не могла удерживать вес своего тела и падала с сетки вниз (Таблица 9).
Таблица 9. Влияние холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) на величину физической выносливости крыс по продолжительности висения (мин) в тесте статической силовой нагрузки собственным весом после острой ЧМТ
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 9 показывает, что интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно устраняло падение выносливости животных после ЧМТ, что свидетельствует о нормализации функционального состояния нервно-мышечного аппарата после острой ЧМТ.
Пример 6.
Данный пример демонстрирует синергическую эффективность холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в лечении ЧМТ.
В условиях эксперимента, как в примере 5, животным вводили внутримышечно холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) в дозе 25 мг/кг начиная со следующего после травмы дня, один раз в день, на протяжении 7 дней (Соединение I). В контрольной группе с ЧМТ вводили физ. раствор (Контроль). В группах сравнения с ЧМТ вводили эквимолярные количества холина хлорида (21,5 мг/кг) или натрия сукцината гексагидрата (20,1 мг/кг). Эффект лечения ЧМТ оценивали по формуле «Эффект = среднее время висения в группе лечения ЧМТ – среднее время висения в контроле ЧМТ». Результаты лечения ЧМТ представлены в Таблице 10 как среднее ± ошибка среднего (n=10). Статистические различия между группами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Различия были признаны достоверными при уровне значимости p <0,05.
Таблица 10. Влияние холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) на величину физической выносливости крыс по продолжительности висения (мин) в тесте статической силовой нагрузки собственным весом после ЧМТ
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 10 показывает синергический эффект холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) при инъекционном введении на функциональное состояние нервно-мышечного аппарата после ЧМТ. Лечебный эффект соединения (I) (12,9 мин) больше, чем сумма эффектов холина и сукцината (6,9 мин), компонентов соединения (I), взятых в эквимолярных количествах.
Пример 7.
Данный пример демонстрирует зависимости эффекта от дозы холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в лечении ЧМТ при различных способах введения.
В условиях эксперимента, как в примерах 5 и 6, животным с ЧМТ вводили холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) в разных дозах интраназально или внутримышечно, начиная со следующего после травмы дня, один раз в день, на протяжении 7 дней. В контрольной группе с ЧМТ вводили физ. раствор (примеры 5 и 6). Эффективность лечения оценивали в тесте статико-силовой выносливости как в примерах 5 и 6. Статистические различия между группами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Различия были признаны достоверными при уровне значимости p <0,05. Интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно улучшало показатели выносливости у животных с ЧМТ в сравнении с контролем (6,7±0,4 мин) в диапазоне доз 0,2-10 мг/кг: 0,2 мг/кг (11,8±1,0* мин), 1 мг/кг (14,7±1,3* мин), 10 мг/кг (19,8±1,1* мин). Инъекционное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно улучшало показатели выносливости у животных с ЧМТ в сравнении с контролем (7,1±0,5 мин) в диапазоне доз 7-100 мг/кг: 7,0 мг/кг (14,6±1,7* мин), 25 мг/кг (20,0±1,3*мин), 100 мг/кг (16,8±2,1* мин). Таким образом, холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) может быть применена в производстве лекарственных средств для лечения ЧМТ в широком диапазоне дозировок в соответствии с лекарственной формой.
Claims (2)
- Применение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I)(I)
- в производстве лекарственного средства для лечения черепно-мозговой травмы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018144371A RU2689384C1 (ru) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018144371A RU2689384C1 (ru) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2689384C1 true RU2689384C1 (ru) | 2019-05-28 |
Family
ID=67037125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018144371A RU2689384C1 (ru) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2689384C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2758433C1 (ru) * | 2021-03-31 | 2021-10-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции неврологического дефицита 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при травматическом повреждении головного мозга |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281765C1 (ru) * | 2005-03-04 | 2006-08-20 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ лечения церебральной ишемии |
| EA201000120A1 (ru) * | 2007-08-02 | 2010-06-30 | Игорь Анатольевич Помыткин | Фармацевтические композиции, содержащие холиновые соли янтарной кислоты, для интраназального введения |
-
2018
- 2018-12-14 RU RU2018144371A patent/RU2689384C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281765C1 (ru) * | 2005-03-04 | 2006-08-20 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ лечения церебральной ишемии |
| EA201000120A1 (ru) * | 2007-08-02 | 2010-06-30 | Игорь Анатольевич Помыткин | Фармацевтические композиции, содержащие холиновые соли янтарной кислоты, для интраназального введения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Автореферат диссертации Скоромец Тарас Александрович "Вторичная ишемия головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы" 2002, Санкт-Петербург. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2758433C1 (ru) * | 2021-03-31 | 2021-10-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции неврологического дефицита 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при травматическом повреждении головного мозга |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190224140A1 (en) | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain | |
| AU2018257483B2 (en) | Topical pharmaceutical composition comprising at least amitriptyline, for the treatment of peripheral neuropathic pain | |
| WO2014180239A1 (zh) | 一种治疗重症高原病的药物组合物 | |
| US20170049777A1 (en) | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetic neuropathies | |
| RU2689384C1 (ru) | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы | |
| EA038052B1 (ru) | Комбинация, содержащая пальмитоилэтаноламид, для лечения хронической боли | |
| KR102542842B1 (ko) | Pms의 증상을 완화하는 방법 | |
| CN106074660A (zh) | 乳香和没药在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用 | |
| RU2770307C2 (ru) | Терапевтическое или профилактическое средство против периферических невропатий | |
| RU2605339C2 (ru) | Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта | |
| RU2670609C1 (ru) | Интраназальная фармацевтическая композиция 2-этил-6-метил-3-оксипиридина | |
| IL230174A (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of premature ejaculation | |
| JP2017088584A (ja) | 医薬組成物 | |
| CN109498615B (zh) | 一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂及其用途 | |
| JP6216913B1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP7257091B2 (ja) | 認知症の治療及び予防薬 | |
| KR20110081535A (ko) | 테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR19980080580A (ko) | 진통제로서 (＋)-ｏ-데메틸트라마돌의 경구 투여제 | |
| CN114762689A (zh) | 一种包含川芎嗪的药物组合物及其用途 | |
| KR20240027095A (ko) | 약학 조성물 및 이의 용도 | |
| KR20170003530A (ko) | 외상후 스트레스 장애(ptsd) 및 안면 홍조를 치료하기 위한 키트 및 방법 | |
| RU2521973C1 (ru) | Средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения | |
| CA3112166A1 (en) | Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
| CN115337307A (zh) | 布托啡诺或其盐在制备抗抑郁药物中的新用途 | |
| US20090197960A1 (en) | Method of Inhibiting Polyneuropathic Pain with 3-(2-Dimethylaminomethylcyclohexyl) Phenol |