RU2689384C1 - Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы - Google Patents
Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2689384C1 RU2689384C1 RU2018144371A RU2018144371A RU2689384C1 RU 2689384 C1 RU2689384 C1 RU 2689384C1 RU 2018144371 A RU2018144371 A RU 2018144371A RU 2018144371 A RU2018144371 A RU 2018144371A RU 2689384 C1 RU2689384 C1 RU 2689384C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- succinic acid
- tbi
- choline salt
- formula
- brain
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к фармакологии и медицине, а именно к применению холиновой соли янтарной кислоты (2:1) формулы (I) в производстве лекарственного средства для лечения черепно-мозговой травмы. 7 пр., 10 табл.
Description
Изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно, к применению холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы.
Черепно-мозговой травмой (ЧМТ) называется комплекс повреждений головного мозга, его оболочек, а также костей черепа, и мягких тканей лица и головы, вызванных травмой. Ежегодно в России ЧМТ получают не менее 600 тыс. человек, из которых 50 тыс. погибают, а 50 тыс. становятся инвалидами. Неврология: национальное руководство под ред. Е.И. Гусев, А.Н. Коновалов, В.И. Скворцова, А.Б. Гехт. 2009, ГЭОТАР-Медиа, глава 41. По тяжести ЧМТ оценивают по шкале комы Глазго и делят на 3 степени: лёгкую, средней тяжести и тяжёлую. К лёгкой ЧМТ относят сотрясение и ушиб мозга лёгкой степени, к среднетяжёлой относят ушиб мозга средней степени, подострое и хроническое сдавление мозга, к тяжёлой относят ушиб мозга тяжёлой степени, диффузное аксональное повреждение и острое сдавление мозга. Медикаментозное лечение ЧМТ направлено главным образом на нормализацию функционального состояния головного мозга, профилактику вторичных поражений головного мозга, на реабилитацию и на лечение симптоматики, вызванной ЧМТ. Однако, анализ клинических данных применения существующих лекарственных средств лечения ЧМТ показывает их неэффективность или ограниченную эффективность. По данным систематического обзора и мета-анализа (число исследований 1052), существующие фармакологические средства не снижают смертность от вторичных поражений мозга и не влияют на клинический результат при ЧМТ. Beez T, et al. Pharmacological targeting of secondary brain damage following ischemic or hemorrhagic stroke, traumatic brain injury, and bacterial meningitis - a systematic review and meta-analysis. BMC Neurol. 2017, 17(1):209. По данным мета-анализа (число исследований 1028), существующие антидепрессанты не снижают депрессию, вызванную ЧМТ по сравнению с плацебо. Kreitzer N et al. The Effect of Antidepressants on Depression After Traumatic Brain Injury: A Meta-analysis. Head Trauma Rehabil. 2018 Aug 30. doi:10.1097/HTR.0000000000000439. По данным систематического обзора и мета-анализа (число исследований 6), сульфат магния, применяемый в острой фазе ЧМТ, не влияет на клинический результат при ЧМТ. Lyons MWH, Blackshaw WJ.J R Army Med Corps. 2018, 164(6):442-449. По данным мета-анализа (число исследований 346), эритропоэтин, применяемый в острой фазе ЧМТ, достоверно снижает смертность, но не влияет на неврологический клинический результат при ЧМТ. Liu WC et al.J Neurosurg. 2017, 127(1):8-15. По данным мета-анализа (число пациентов 1196), соединение холина - цитихолин, применяемый в острой фазе ЧМТ, не снижает достоверно смертность при ЧМТ. Meshkini A et al.J Inj Violence Res., 2017, 9(1). Таким образом, существует огромная необходимость в новых эффективных и безопасных средствах для лечения ЧМТ.
Холиновая соль янтарной кислоты (2:1), известная также как дихолинсукцинат, бис[(2-гидрокси)-N,N,N-триметилэтанаминий] янтарнокислый и бис[(N-2-гидроксиэтил)-N,N,N-триметиламиний] янтарнокислый, представляет собой соль холина и янтарной кислоты с широким спектром фармакологической активности. Storozheva ZI et al., BMC Pharmacol. 2008, 8:1. Pomytkin IA, Semenova NA. Dokl Biochem Biophys. 2005, 403:289-92. Pomytkin IA et al. Izv Akad Nauk Ser Biol. 2007:183-7. Cline BH et al. BMC Neurosci. 2012, 13:110. Cline BH et al. Front Behav Neurosci. 2015, 9:37. Патент РФ 2228174 раскрывает использование янтарнокислого бис[(2-гидрокси)-N,N,N-триметилэтанаминия] в лечении инсулиновой резистентности, сахарного диабета, гиперлипидемии и дислипидемии. Патент РФ 2281765 раскрывает использование янтарнокислого бис[(2-гидрокси)-N,N,N-триметилэтанаминия] в лечении церебральной ишемии. Патент РФ 2281766 раскрывает использование янтарнокислого бис[(2-гидрокси)-N,N,N-триметилэтанаминия] в улучшении когнитивной функции. Евразийский патент 017094 раскрывает использование холиновых солей янтарной кислоты в композициях для интраназального введения. Евразийский патент 019584 раскрывает использование холиновых солей янтарной кислоты в композициях для лечения депрессий, тревоги, шизофрении, нарушений сна и эпилепсии. Однако, ничего неизвестно из уровня техники о лечении черепно-мозговой травмы с использованием холиновой соли янтарной кислоты (2:1).
Настоящее изобретение обеспечивает применение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I)
в производстве лекарственного средства для лечения черепно-мозговой травмы.
Получение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) (соединение формулы (I)) описано в патенте РФ 2228174.
Термин «лекарственное средство» используется в настоящем изобретении в значении, установленном Федеральным законом от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.11.2018) "Об обращении лекарственных средств", статья 4.
Термин «производство» лекарственного средства означает производство лекарственного средства в значении, установленном Федеральным законом от 12.04.2010 N 61-ФЗ (ред. от 28.11.2018) "Об обращении лекарственных средств", статья 4, а именно как деятельность по производству лекарственных средств организациями-производителями лекарственных средств на одной стадии, нескольких или всех стадиях технологического процесса, а также по хранению и реализации произведенных лекарственных средств.
Дозировка холиновой соли янтарной кислоты формулы (I), т.е. содержание на единицу массы в соответствии с лекарственной формой, предпочтительно составляет от 0,1 до 50,0 мас.%.
Лекарственное средство настоящего изобретения может быть произведено в разных лекарственных формах, которые соответствуют способам его введения и применения и обеспечивают достижение необходимого лечебного эффекта, например, с использованием методов и фармацевтических процедур, хорошо известных из уровня техники и описанных в Фармацевтическом научном справочнике Ремингтона. Remington's Pharmaceutical Sciences, seventeenth edition, ed. Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., Eighteenth edition, 1990. Примеры лекарственных форм настоящего изобретения включают без ограничения формы подходящие для инъекционного, интраназального, трансдермального, бокального, сублингвального, и перорального введения. Предпочтительно, холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) применяется в производстве интраназальных и инъекционных лекарственных форм, а также лекарственных форм для перорального введения.
Предпочтительно, лекарственная форма настоящего изобретения производится в виде водного раствора с содержанием холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) от 0,1 до 50,0 мас. %, предпочтительно от 0,1 до 10,0 мас. %, в ампулированной форме для инъекционного введения, а также в виде капель или спрея для интраназального введения.
Лекарственное средство настоящего изобретения может содержать вспомогательные вещества.
Термин «вспомогательное вещество» относится к веществам неорганического или органического происхождения, используемым в процессе производства, изготовления лекарственных препаратов для придания им необходимых физико-химических свойств.
Такими вспомогательными веществами являются растворители и наполнители, консерванты, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества (ПАВ), пленкообразователи, регуляторы рН среды, и корригенты.
Не эксклюзивными примерами приемлемых растворителей и наполнителей являются вода очищенная и вода для инъекций, спирт этиловый, жирные масла растительного и животного происхождения, минеральные масла, глицерин, пропиленгликоль, диметилсульфоксид, полиэтиленоксиды с различными молекулярными массами, полисилоксановые соединения, и этилцеллюлоза. Примерами приемлемых консервантов являются Трилон Б, метабисульфит натрия, метилпарагидроксибензоат, пропилпарагидроксибензоат, этилпарагидроксибензоат, сорбиновая кислота и ее соли, бензойная кислота, натрия бензоат, этоний, и катамин АБ. Примерами приемлемых антиоксидантов являются бутилокситолуол, бутилоксианизол, витамин E, аскорбиновая кислота. Примерами приемлемых поверхностно-активных веществ являются полисорбаты (твины), спены, пентол, препарат ОС-20, эмульсионные воски, эмульгатор № 1, эмульгатор Т-2, спирты синтетические жирные первичные, триэтаноламиновые соли высших жирных кислот, олеиновая кислота. Примерами приемлемых пленкообразователей являются производные целлюлозы и акриловой кислоты. Примерами приемлемых регуляторов рН среды являются буферные растворы янтарной кислоты, натрия фосфат одно- и двузамещенный, натрия цитрат, натрия гидроксид, натрия гидрокарбонат, натрия тетраборат, обеспечивающие поддержание рН раствора холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в интервале от 5,0 до 8,0. Примерами приемлемых корригентов являются сахар, лимонная кислота, сорбит, эфирные масла, тимол, ментол.
Лекарственные средства, приготовленные с применением холиновой соли янтарной кислоты формулы (I), используются для лечения черепно-мозговой травмы.
Термин «черепно-мозговая травма» используется в настоящем изобретении в значении, установленном в национальном руководстве по неврологии, и включает, без ограничения, сотрясение головного мозга, ушиб головного мозга лёгкой степени, ушиб головного мозга средней степени тяжести, ушиб головного мозга тяжёлой степени, диффузное аксональное повреждение головного мозга, и сдавление головного мозга. Неврология: национальное руководство под ред. ЕИ Гусев, АН Коновалов, ВИ Скворцова, АБ Гехт. 2009, ГЭОТАР-Медиа, раздел IV, глава 41.
Следующие примеры демонстрируют изобретение. Примеры имеют иллюстративное значение и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Пример 1.
Пример иллюстрирует производство лекарственного средства настоящего изобретения в форме спрея для интраназального введения.
Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I), полученная как описано в патенте РФ 2228174, растворяется в фармацевтической очищенной воде в соотношениях, указанных в Таблице 1 и подкисляется янтарной кислотой до рН 6,0-7,5. Полученный раствор разливается во флаконы объемом 10 мл, флаконы снабжаются устройством для интраназального введения в виде спрея, обеспечивающего введение 100 мкл раствора при каждом нажатии на устройство. Спрей предназначен для интраназального введения субъекту с ЧМТ.
Таблица 1. Спрей для интраназального применения.
Пример 2.
Пример иллюстрирует производство лекарственного средства настоящего изобретения в форме капель для интраназального введения.
Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) растворяется в фармацевтической очищенной воде в соотношениях, указанных в Таблице 2 и подкисляется янтарной кислотой до рН 6,0-7,5. Полученный раствор разливается во флаконы объемом 10 мл, флаконы снабжаются пробкой-капельницей для интраназального введения в виде капель. Капли предназначены для интраназального введения субъекту с ЧМТ.
Таблица 2. Капли для интраназального применения.
Пример 3.
Пример иллюстрирует приготовление лекарственного средства настоящего изобретения в форме раствора для инъекций.
Холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) смешивается с фармацевтической водой для инъекций и вспомогательными веществами в соотношениях, указанных в Таблицах 3 и 4. Полученный раствор разливается в ампулы объемом 2-10 мл. Раствор предназначен для внутримышечного введения субъекту с ЧМТ.
Таблица 3. Раствор для инъекций
Таблица 4. Раствор для инъекций
Пример 4.
Пример иллюстрирует приготовление лекарственного средства настоящего изобретения в форме средства для перорального введения.
Холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) перемешивают с вспомогательными веществами в соотношениях, указанных в Таблице 5 и этиловым спиртом до растворения, в раствор вносят гидроксипропилцеллюлозу, перемешивают до образования однородной массы, прибавляют аэросил и целлюлозу микрокристаллическую и перемешивают до получения однородной массы. Влажную массу протирают через сито с диаметром отверстий 1 мм. Полученные гранулы сушат при температуре 40-45°С и помещают в капсулы № 0. Капсулы предназначены для перорального введения субъекту с ЧМТ.
Таблица 5. Капсулы
Пример 5.
Данный пример демонстрирует эффективность холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в лечении острой ЧМТ.
ЧМТ моделировали на специальной установке, состоящей из металлической трубки длиной 0.5 м, диаметром 2 см и стального шарика весом 0.03 кг. Травма наносилась при падении шарика на теменную область черепа животных под подходящим наркозом. Холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) вводили интраназально в дозе 10 мг/кг начиная со следующего после травмы дня, один раз в день, на протяжении 7 дней (Соединение I). В контрольной группе с ЧМТ вводили физ. раствор (Контроль). В контрольной группе была зафиксирована гибель 3 животных из 10, тогда как в группе Соединение I все животные оставались живыми в течение всего эксперимента. Результаты лечения острой ЧМТ представлены на Таблицах 6-9 как среднее ± ошибка среднего (n=10). Статистические различия между группами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Различия были признаны достоверными при уровне значимости p <0,05.
Таблица 6. Отношение массы мозга к массе тела, г/кг массы тела, после ЧМТ и лечения холиновой солью янтарной кислоты формулы (I)
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 6 показывает, что ЧМТ вызывает увеличение относительной массы мозга вследствие отека (Контроль) по сравнению с этим показателем у интактных животных (Интактные), а интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно уменьшает отек мозга после острой ЧМТ (Соединение I).
Таблица 7. Показатели состояния метаболических и окислительных процессов в головном мозге экспериментальных животных после ЧМТ и лечения холиновой соли янтарной кислоты формулы (I)
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 7 показывает, что интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно улучшает метаболические и окислительные процессы в головном мозге экспериментальных животных после острой ЧМТ в сравнении с контролем.
Таблица 8. Электромиограмма (ЭМГ) после острой ЧМТ
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 8 показывает, что интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно устраняло вызванные острой ЧМТ нарушения функционирования нервно-мышечной системы: не наблюдалось значительного повышения мышечного тонуса, а величина реакции на механическое раздражение возвращалась к норме.
Cтатико-силовую выносливость после острой ЧМТ изучали, регистрируя время висения крыс на вертикальной сетке. Критерием истощения считали время, когда крыса уже не могла удерживать вес своего тела и падала с сетки вниз (Таблица 9).
Таблица 9. Влияние холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) на величину физической выносливости крыс по продолжительности висения (мин) в тесте статической силовой нагрузки собственным весом после острой ЧМТ
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 9 показывает, что интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно устраняло падение выносливости животных после ЧМТ, что свидетельствует о нормализации функционального состояния нервно-мышечного аппарата после острой ЧМТ.
Пример 6.
Данный пример демонстрирует синергическую эффективность холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в лечении ЧМТ.
В условиях эксперимента, как в примере 5, животным вводили внутримышечно холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) в дозе 25 мг/кг начиная со следующего после травмы дня, один раз в день, на протяжении 7 дней (Соединение I). В контрольной группе с ЧМТ вводили физ. раствор (Контроль). В группах сравнения с ЧМТ вводили эквимолярные количества холина хлорида (21,5 мг/кг) или натрия сукцината гексагидрата (20,1 мг/кг). Эффект лечения ЧМТ оценивали по формуле «Эффект = среднее время висения в группе лечения ЧМТ – среднее время висения в контроле ЧМТ». Результаты лечения ЧМТ представлены в Таблице 10 как среднее ± ошибка среднего (n=10). Статистические различия между группами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Различия были признаны достоверными при уровне значимости p <0,05.
Таблица 10. Влияние холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) на величину физической выносливости крыс по продолжительности висения (мин) в тесте статической силовой нагрузки собственным весом после ЧМТ
*Достоверные отличия от контроля при р <0,05
Таблица 10 показывает синергический эффект холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) при инъекционном введении на функциональное состояние нервно-мышечного аппарата после ЧМТ. Лечебный эффект соединения (I) (12,9 мин) больше, чем сумма эффектов холина и сукцината (6,9 мин), компонентов соединения (I), взятых в эквимолярных количествах.
Пример 7.
Данный пример демонстрирует зависимости эффекта от дозы холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) в лечении ЧМТ при различных способах введения.
В условиях эксперимента, как в примерах 5 и 6, животным с ЧМТ вводили холиновую соль янтарной кислоты формулы (I) в разных дозах интраназально или внутримышечно, начиная со следующего после травмы дня, один раз в день, на протяжении 7 дней. В контрольной группе с ЧМТ вводили физ. раствор (примеры 5 и 6). Эффективность лечения оценивали в тесте статико-силовой выносливости как в примерах 5 и 6. Статистические различия между группами оценивали с использованием t-критерия Стьюдента. Различия были признаны достоверными при уровне значимости p <0,05. Интраназальное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно улучшало показатели выносливости у животных с ЧМТ в сравнении с контролем (6,7±0,4 мин) в диапазоне доз 0,2-10 мг/кг: 0,2 мг/кг (11,8±1,0* мин), 1 мг/кг (14,7±1,3* мин), 10 мг/кг (19,8±1,1* мин). Инъекционное введение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I) достоверно улучшало показатели выносливости у животных с ЧМТ в сравнении с контролем (7,1±0,5 мин) в диапазоне доз 7-100 мг/кг: 7,0 мг/кг (14,6±1,7* мин), 25 мг/кг (20,0±1,3*мин), 100 мг/кг (16,8±2,1* мин). Таким образом, холиновая соль янтарной кислоты формулы (I) может быть применена в производстве лекарственных средств для лечения ЧМТ в широком диапазоне дозировок в соответствии с лекарственной формой.
Claims (2)
- Применение холиновой соли янтарной кислоты формулы (I)(I)
- в производстве лекарственного средства для лечения черепно-мозговой травмы.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018144371A RU2689384C1 (ru) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018144371A RU2689384C1 (ru) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2689384C1 true RU2689384C1 (ru) | 2019-05-28 |
Family
ID=67037125
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018144371A RU2689384C1 (ru) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2689384C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2758433C1 (ru) * | 2021-03-31 | 2021-10-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции неврологического дефицита 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при травматическом повреждении головного мозга |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281765C1 (ru) * | 2005-03-04 | 2006-08-20 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ лечения церебральной ишемии |
| EA201000120A1 (ru) * | 2007-08-02 | 2010-06-30 | Игорь Анатольевич Помыткин | Фармацевтические композиции, содержащие холиновые соли янтарной кислоты, для интраназального введения |
-
2018
- 2018-12-14 RU RU2018144371A patent/RU2689384C1/ru active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2281765C1 (ru) * | 2005-03-04 | 2006-08-20 | Игорь Анатольевич Помыткин | Способ лечения церебральной ишемии |
| EA201000120A1 (ru) * | 2007-08-02 | 2010-06-30 | Игорь Анатольевич Помыткин | Фармацевтические композиции, содержащие холиновые соли янтарной кислоты, для интраназального введения |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Автореферат диссертации Скоромец Тарас Александрович "Вторичная ишемия головного мозга в остром периоде черепно-мозговой травмы" 2002, Санкт-Петербург. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2758433C1 (ru) * | 2021-03-31 | 2021-10-28 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Белгородский государственный национальный исследовательский университет" (НИУ "БелГУ") | Способ коррекции неврологического дефицита 2-амино-5-этил-1,3,4-тиодиазолия-N-ацетил-аминоэтаноатом при травматическом повреждении головного мозга |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190224140A1 (en) | Cannabinoids for use in the treatment of neuropathic pain | |
| AU2018257483B2 (en) | Topical pharmaceutical composition comprising at least amitriptyline, for the treatment of peripheral neuropathic pain | |
| RU2689384C1 (ru) | Применение холиновой соли янтарной кислоты в производстве средств лечения черепно-мозговой травмы | |
| US20170049777A1 (en) | Compositions, methods and uses for the treatment of diabetic neuropathies | |
| KR102542842B1 (ko) | Pms의 증상을 완화하는 방법 | |
| CN106074660A (zh) | 乳香和没药在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用 | |
| RU2770307C2 (ru) | Терапевтическое или профилактическое средство против периферических невропатий | |
| AU2012276476B2 (en) | Pharmaceutical composition for treating premature ejaculation and method for treating premature ejaculation | |
| RU2605339C2 (ru) | Средство для купирования глутамат-индуцированного апоптоза и ингибирования nmda-рецепторов, обладающее иммуномодулирующим действием, для лечения расстройств нервной системы, последствий черепно-мозговой травмы и ишемического и геморрагического инсульта | |
| RU2670609C1 (ru) | Интраназальная фармацевтическая композиция 2-этил-6-метил-3-оксипиридина | |
| JP2017088584A (ja) | 医薬組成物 | |
| CN109498615B (zh) | 一种治疗原发性三叉神经痛的经皮给药制剂及其用途 | |
| JP6216913B1 (ja) | 医薬組成物 | |
| JP7257091B2 (ja) | 認知症の治療及び予防薬 | |
| EP3854391B1 (en) | Carbamate compound and use of formulation comprising same in preventing, alleviating, or treating acute stress disorder or post-traumatic stress disorder | |
| KR20110081535A (ko) | 테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| CN114762689A (zh) | 一种包含川芎嗪的药物组合物及其用途 | |
| KR20240027095A (ko) | 약학 조성물 및 이의 용도 | |
| RU2521973C1 (ru) | Средства для профилактики и лечения заболеваний суставов и способы их применения | |
| US20090197960A1 (en) | Method of Inhibiting Polyneuropathic Pain with 3-(2-Dimethylaminomethylcyclohexyl) Phenol | |
| DE102004040630A1 (de) | Kombinationstherapie mit Procain | |
| BR112015022970B1 (pt) | Composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica adaptada para administração nasal compreendendo s-cetamina | |
| UA117899C2 (uk) | Фармацевтична композиція церебропротекторної дії | |
| LT3018B (lt) | Preparatas, vartojamas atviru budu vietiniam nudegimu gydymui |