KR20110081535A - 테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애 예방 및 치료용 약학적 조성물 - Google Patents

테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애 예방 및 치료용 약학적 조성물 Download PDF

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서정규
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Abstract

본 발명은 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 약학적 조성물에 진세노사이트 Rg3 등의 프로사포게닌 성분이 강화된 인삼 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 종래의 은행엽 추출물 또는 인삼추출물과 비교하여 테르펜락톤이 강화됨으로써 뇌기능 장애 개선 및 인지력 강화에 효과적이며, 특히 주의력 결핍 과잉행동 장애를 현저하게 예방하거나 치료할 수 있다.

Description

테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애 예방 및 치료용 약학적 조성물{A pharmaceuticla composition comprising terpene lactones for preventing and treating Attention Deficit Hyperactivity Disorder}
본 발명은 테르펜락톤 또는 테르펜락톤과 진세노사이트 Rg3를 함유하는 약학적 조성물 및 상기 테르펜락톤 및 진세노사이트 Rg3를 주요 성분으로 함유하는 은행엽 추출물과 인삼 추출물을 포함하는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
주의력 결핍 과잉행동 장애 (Attention Deficit Hyperactivity Disorder, 이하 ADHD)는 학령전기 및 학령기 아동들에게서 가장 일반적으로 나타나는 정신과적 장애로서, 지속적인 주의력 결핍 (Inattention) 및 과잉행동 (Hyperactivity), 충동성 (Impulsivity) 등의 증상을 보이며, 아동의 정상적인 학교생활 및 가정생활에 큰 지장을 초래하는 장애이다. ADHD는 의학적인 질환으로 인식된 지 100년도 넘는 질환이며 의학적인 치료의 역사 또한 60년이 넘는 질환이나 그 역사에 비해 아직까지도 진단과 치료율이 낮은 질환이기도 하다. 1902년 영국의 소아과 의사인 G. F. Still이 한 환자의 과다 행동성향을 보고하고 그 증세를 의학적인 질환으로 추정하면서 ADHD가 질환으로 발견되었으며 1937년 의사들은 암페타민(Amphetamine) 이 과다 행동 및 충동성을 감소시키는데 효과적임을 발견했다. 또한 1960년대 초 Stella Chess가 '과행동 어린이 증후군(Hyperactivity Child Syndrome)'으로 질환을 규정하면서 자극제(Amphetamine, Methylphenidate)를 사용한 치료의 보급이 확산되었으며 1980년대 미국 정신의학 협회(American Psychiatric Association)는 주의력 결핍 장애(Attention Deficit Disorder)를 공식명칭으로 사용하였고, 7년 후 1987년에 ADD를 다시 주의력 결핍 과잉행동 장애(Attention Deficit Hyperactivity Disorder)로 개명하였다.
ADHD의 원인에 대해서는 다양한 가설이 제기되어 왔으나 가장 근본적인 것은 신경, 화학적 요인에 의한 것이라는 해석이 지배적이며, 기타 해부적, 유전적, 환경적 요인들이 상호작용하는 복잡한 특성을 보이고 있다.
ADHD의 치료에 가장 보편적으로 쓰이는 약물인 집중력 강화제는 중추신경자극제로서 소아의 ADHD 치료에 효능과 안전성이 입증되었다. 중추신경자극제는 작용발현이 신속하고 증상 개선 효과가 확실한 장점 때문에 ADHD의 1차 치료제로 쓰이며, 주의 집중을 관장하는 뇌 신경전달물질인 도파민과 노르에피네프린을 활성화하는 방식으로 작용하고 대뇌 각성효과도 나타나고 있다. 집중력 강화 효과는 신경심리검사를 통해 검증이 되며, 주의력, 인지적 충동성, 반응시간, 단기 기억, 언어적 및 비언어적 학습기능 등을 모두 향상시키는 효과가 있다. 널리 사용되는 집중력 강화제로는 메칠페니데이트 (Methylphenidate), 암페타민 (d-Amphetamine), 페몰린 (Pemoline) 이 있다. 그러나 집중력 강화제는 항정약물로 중추신경을 자극하는 기전을 갖고 있는 만큼 여러 부작용을 발생시킬 수 있으며 특히, 불면, 반동 효과 (rebound phenomena), 식욕저하, 불쾌감, 어지러움, 자극과민성이나 불안 및 안절부절 등의 증상이 나타나며 이는 정도가 약하건 심하건 간에 투약에 관여하는 부모의 불안을 증폭시키는 요인이 되고 있고 있어 안전성이 확보된 약물의 개발이 요구되고 있는 실정이다.
한편, 인삼은 <동의보감>에 '인삼은 정신과 혼백(魂魄) 및 경계(驚悸)를 다스리고 지혜롭게 하며 기억력을 증강시킨다'고 설명되고 있다. 중국 <한방의학대사전에도 인삼이 두뇌활동을 활발히 하여 정신 기능을 왕성하게 하고 시력, 청력, 사고력, 기억력을 증강시켜 주며 주의력의 집중을 잘하게 하는 역할을 한다고 기술되어 있다. 한방에서 건망증에 대한 처방은 대게 인삼을 포함시키고 있다.
표준화된 은행엽 추출물(standardized GinkgoBiloba Extract, 독일 약전 DAB 2000)은 테르펜트리락톤 5 ~ 7 %, 깅고플라본 배당체 22 ~ 27 %, 깅콜산 5 ppm 미만인 성분으로 되어 있고, 이 중 깅고플라본 배당체는 항산화작용과 자유라디칼 소거작용, 테르펜트리락톤은 혈소판활성화 인자(PAF) 길항작용, 혈소판응집억제작용, 산화질소(nitric oxide) 생성억제작용, 신경세포 보호 작용 등을 나타내며 (Curr Drug Targets, Jul:1(1), 25-58, 2000), 징콜산(ginkgolic acid)은 알레르기와 암을 유발하는 물질로 알려져 있다. 이와 같이 은행엽 추출물은 뛰어난 신경세포 보호 작용을 나타내고 혈관성 치매, 알츠하이머형 치매, 인지력 개선 등에 효과를 보여 오랜 기간 동안 기질성 뇌기능 장애와 말초동맥순환장애의 치료제로 사용되어 왔다.
그러나 이러한 모든 시도에도 불구하고, 인삼, 은행엽 및 그 복합처방을 뇌기능 장애 및 인지력 강화, 특히 ADHD 질환에 효능을 나타내는 예방 및 치료제는 병인의 원인을 근본적으로 치료하는 데에 다소 미흡하 바, 이에 본 발명자들은 인삼 및 은행엽의 특정 성분이 ADHD에 효과적임을 발견하여, 이러한 특정 성분이 강화된 신규의 복합 생약 추출물 조성물을 제시함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 뇌기능 장애 개선 및 인지력 강화, 특히 주의력 결핍 과잉행동 장애를 예방 및/또는 치료하기에 유용한 테르펜락톤을 함유하는 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 위와 같은 과제를 달성하기 위하여 다음과 같은 과제 해결 수단을 제공한다.
1. 테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
2. 위 1에 있어서, 진세노사이트 Rg3를 추가로 포함하는 약학 조성물.
3. 위 1 또는 2에 있어서, 테르펜락톤은 빌로바라이드, 징코라이드 A, 징코라이드 B 및 징코라이드 C로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
4. 위 2에 있어서, 테르펜락톤과 진세노사이트 Rg3가 1:0.6 내지 1:10의 중량비로 포함되는 약학 조성물.
5. 테르펜락톤이 강화된 은행엽 추출물을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
6. 위 5에 있어서, 진세노사이트 Rg3가 강화된 인삼 추출물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
7. 위 5 또는 6에 있어서, 테르펜락톤은 빌로바라이드, 징코라이드 A, 징코라이드 B 및 징코라이드 C로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
8. 위 5 또는 6에 있어서, 은행엽 추출물은 테르펜락톤 6 ~ 18 중량%와 징코플라본 배당체 20 ~ 30 중량%를 함유하는 것인 약학 조성물.
9. 위 5항 또는 6에 있어서, 인삼 추출물은 진세노사이트 Rg3를 1 중량% 이상 함유하는 것인 약학 조성물.
본 발명의 약학적 조성물은 종래의 은행엽 추출물과 비교하여 테르펜락톤이 강화되어 주요 성분으로 함유되므로 뇌기능 장애 개선 및 인지력 강화, 특히 주의력 결핍 과잉행동 장애를 효과적으로 예방 및/또는 치료할 수 있다. 또한, 독성이 낮고 안정성이 높을 뿐만 아니라 합성 의약품과의 효능과 비교하여도 우수한 개선 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 식초처리 공정을 통하여 진세노사이드 Rg3가 강화되어 다량 함유된 인삼 추출물 및 테르펜락톤 및 징코 플라본 배당체를 고농도로 함유하는 은행엽 추출물을 포함하는 복합 생약 조성물로서 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)에 우수한 치료 효과를 나타낼 수 있다.
[도 1]은 비스페놀 A 만성투여에 의한 운동성의 증가를 나타낸 것이다.
[도 2]]는 물 찾기 시험에서 마우스가 물을 찾기까지의 시간을 나타낸 것이다.
[도 3]은 수동회피 시험에서 최초 회피에서 다음 단계 회피로 넘어가는 시간을 측정한 것이다.
[도 4]는 마우스가 새로운 물체를 찾기까지의 시간을 나타낸 것이다.
[도 5]는 고가식미로퍼즐에서 오픈-암-출입을 측정하여 마우스가 오픈-암에 들어간 횟수의 증가를 퍼센트로 나타낸 것이다.
[도 6]은 강제수영부하시험으로 정지 시간의 증가를 퍼센트로 나타낸 것이다.
본 발명은 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD) 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 약학적 조성물에 진세노사이트 Rg3 등의 프로사포게닌 성분이 강화된 인삼 추출물을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 종래의 은행엽 추출물 또는 인삼추출물과 비교하여 테르펜락톤이 강화됨으로써 뇌기능 장애 개선 및 인지력 강화에 효과적이며, 특히 주의력 결핍 과잉행동 장애를 현저하게 예방하거나 치료할 수 있다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명의 테르펜락톤은 은행나무(Ginkgo biloba)의 추출물로부터 얻어지는 활성성분의 하나로서 알려져 있으며, 은행엽 추출물로부터 얻을 수 있는 테르펜락톤은 빌로바라이드(Bilobalide), 징코라이드 A(Ginkgolide A), 징코라이드 B(Ginkgolide B) 및 징코라이드 C(Ginkgolide C)가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
빌로바라이드의 화학 구조식은 하기 [화학식 1], 징코라이드 A, B 및 C의 화학식은 하기 [화학식 2]와 같다.
Figure pat00001
Figure pat00002
Figure pat00003
또한 본 발명의 약학적 조성물은 하기 [화학식 3]의 구조를 가지는 진세노사이트 Rg3(Ginsenoside Rg3)를 추가로 포함할 수 있다.
테르펜락톤과 진세노사이트 Rg3를 함께 함유하는 경우 바람직한 조성비는 1 : 0.1 내지 1 : 10 이며, 바람직하게는 1 : 0.2 내지 1 : 5 이고, 1 : 0.6 내지 1 : 1.2 인 것이 가장 바람직하다.
Figure pat00004
또한 본 발명은 테르펜락톤이 강화된 은행엽 추출물을 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 약학적 조성물은 진세노사이트 Rg3 등의 프로사포게닌 성분이 강화된 인삼 추출물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 은행엽 추출물은 깅코 플라본 배당체(Gingko Flavonoids)는 20 ~ 30 중량%를 함유하고, 테르펜락톤은 6 ~ 18 중량%를 함유하며, 바람직하게는 8 ~ 16 중량% 그리고 가장 바람직하게는 10 ~ 14 중량% 함유하는 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 인삼 추출물은 진세노사이드 Rg3를 1% 이상, 바람직하게는 2% 이상 그리고 가장 바람직하게는 4% 이상을 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 단위 투여 제형 내에 10 mg 내지 1000 mg 이 바람직하며, 특히 단위투여 제형당 80 mg 내지 320 mg이 바람직하다. 또한 본 발명의 약제조성물의 1일 투여량은 투여방법이나 치료조건에 따라 차이가 있을 수 있으나 경구 투여시 성인의 경우 1일 1내지 3회 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여 형태는 단독으로 사용되거나 타 약학적 활성 화합물과 결합하거나, 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡 슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화 하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 부형제, 담체, 희석제, 부형제 등 대한약전(KP), 미국약전(USP), 일본약전(JIS) 및 독일약전(DAB) 등에 기재된 약학적으로 허용 가능한 보조제를 첨가할 수 있다. 화합물을 포함하는 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형 제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아 카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시 벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테 아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕 해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환 제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
[실시예]
하기의 실시예는 본 발명의 내용을 구체적으로 설명하기 위한 것이며, 이에 의하여 본 발명의 범위가 결코 한정되어 해석될 수 없다.
비교예 1
건조 인삼 500 g 에 10배 량의 50 v/v% 에탄올을 넣고 75 ℃ 수욕상에서 2회 추출하고 여과하여 수득한 수용액을 동결 건조하여 인삼 추출물 102 g을 제조하였다.
비교예 2
건조 은행엽 분말 5 kg을 추출용기에 채워 놓고 10배 량의 60 v/v% 수성 아세톤을 가한 후 독일약전의 은행엽 추출물 제조방법에 따라 은행엽 추출물을 제조하였다. 최종 수득한 추출물의 양은 125 g 이었다(GBE). 함량 분석 결과, 테르펜락톤 6 중량% 및 징코 플라본 배당체 24 중량%를 함유함을 확인하였다.
실시예 1
비교예 1에서 제조한 인삼추출물에 10배량의 양조식초 (pH2.27)에 넣고 90℃에서 6시간동안 추출한 후 동결건조하여 추출물 9.8 g을 얻었다(YY-351). 함량 분석 결과, YY-351은 진세노사이드 Rg3를 4 중량% 함유함을 확인하였다.
실시예 2
은행엽 건조분말 5 kg을 추출용기에 채워놓고 50 v/v% 에탄올 수용액 50 L를 넣어 침출한다. 12시간 경과 후 가압 여과하고 여액을 감압 하에 총량이 5 L가 되도록 농축시킨다. 농축액에 물을 가해 10 L로 하고 격렬하게 교반한 후 12시간 동안 15 ℃로 냉각시켜 방치한 후 상등액을 침전물과 분리 여과한다. 얻은 수용액 층에 헵탄 5 L로 3회 추출하여 헵탄 가용부를 제거한 후 남은 수용액 층을 부탄올-톨루엔 혼합용매(1:1, v/v) 10 L로 3회 추출한다. 추출한 혼합용매 층을 15 ℃에서 12시간 동안 방치한 후 여과지로 여과하고, 여액을 감압농축 및 건조하여 정제된 은행엽 추출물 57.3 g을 얻었다(YY-1224). 함량 분석 결과, 테르펜락톤 12 중량% 및 징코 플라본 배당체 24 중량%를 함유함을 확인하였다.
실시예 3
실시예 1의 YY-351과 실시예 2의 YY-1224를 1 : 0.6의 비율로 배합하여 복합생약 추출물을 제조한다(YY-162A).
실시예 4
실시예 1의 YY-351과 비교예 2의 GBE를 1 : 1.2의 비율로 배합하여 복합생약 추출물을 제조한 다(YY-162B).
실시예 5
실시예 1의 YY-351과 실시예 2의 YY-1224를 1 : 1.2의 비율로 배합하여 복합생약 추출물을 제조한다(YY-162C).
상기 실시예 및 비교예의 함량 분석 결과 (%)
구분 비교예 1 비교예 2
(GBE)		 실시예 1
(YY-351)		 실시예 2
(YY-1224)
깅코 플라본
배당체 (%)


 Quercetin 0.0 11.9 0.0 12.0
Kaemferol 0.0 9.6 0.0 11.6
Isorhamnetin 0.0 3.3 0.0 2.9
합 계 0.0 24.8 0.0 26.5
테르펜락톤(%)



 Bilobalide 0.0 2.6 0.0 5.5
Ginkgolide A 0.0 1.2 0.0 2.5
Ginkgolide B 0.0 0.9 0.0 1.7
Ginkgolide C 0.0 1.2 0.0 1.8
합 계 0.0 5.9 0.0 11.5
진세노사이드 Rg3 (%) 0.2 0.0 4.1 0.0
실시예 6. 제제화의 예
(1) 정제 제형
하기 [표 2]의 성분들을 통상의 제조방법에 따라 타정 및 코팅하여 정제를 제조한다.

성분명 		1 정 중 (mg)
제제예 1 제제예 2
YY-351 50 50
YY-1224 30 60
유당수화물 61 61
미결정셀룰로오스 45 15
옥수수전분 15 15
라우릴황산나트륨 6 6
크로스카르복시메칠셀룰로오스소듐염 6.5 6.5
전분글리콘산나트륨 6.5 6.5
콜로이드성이산화규소 4 4
스테아르산마그네슘 2 2
탈크 4 4
오파드라이 OY-C-7000A 화이트 3.5 3.5
오파드라이 03B41083 초록 6.5 6.5
(2) 경질캡슐제형
하기의 [표 3]성분들을 통상의 제조법에 따라 혼합 및 충전하여 경질캡슐을 제조한다.
성분명
1 캡슐 중 (mg)
제제예 3 제제예 4
YY-351 50 50
YY-1224 30 60
미결정셀룰로오스 80 80
유당 70 40
옥수수전분 10 10
전분글리콜산나트륨 5 5
콜로이드성이산화규소 2.5 2.5
스테아린산마그네슘 2.5 2.5
공캡슐 1호 1호
(3) 연질캡슐제형
하기 [표 4]의 성분들을 통상의 연질캡슐 제조방법에 따라 혼합 및 충전하여 연질캡슐을 제조한다.

성분명		 1 캡슐 중 (mg)
제제예 5 제제예 6
YY-351 50 50
YY-1224 30 60
콩기름 232 262
레시틴 9.6 9.6
황납 9.6 9.6
야자경화유 29 29
호박산젤라틴 131 131
디-소르비톨액 17.5 17.5
농글리세린 40.5 40.5
산화티탄 0.5 0.5
산화철 0.5 0.5
(4) 주사제형
하기 [표 5]의 성분들을 통상의 주사제 제조방법에 따라 조제 및 충전하여 주사제를 제조한다
성분명
1 앰플 중 (mg)
제제예 7
YY-351 3.5
YY-1224 3.5
디-소르비톨 (분말) 40mg
에탄올 (95%) 30mg
수산화나트륨 0.2mg
주사용수 적량
실시예 7. 약물학적 효능시험
본원 발명에 따른 약학적 조성물의 기질성 뇌기능 장애 개선 및 인지력 강화에 대한 효과를 실험하였다.
ADHD는 단독으로 사망에 이르는 경우가 거의 없어 병인론의 규명이 어렵기 때문에 동물모델의 성립 역시 ADHD 환자에서 나타나는 증상의 재현 (face validity)과 ADHD 환자에 적용되는 치료약물이 동물모델에서 재현되는지의 여부 (predictive validity)에 초점을 맞추어 개발되어 왔다. 설치류에서 주로 적용되는 ADHD의 동물모델로는 동시성 고혈압성 동물모델(SHR: spontaneously hypertensive rat), 도파민 트랜스포터 넉아웃 마우스(dopamine transporter knockout mice), ㄱ과잉행동 바퀴 러닝 마우스(peractive wheel running mice), 갑상선 변이 마우스(thyroid mutant mice) 등의 유전적 모델(genetic model), 신생아 무산소증(neonatal anoxia), 해마형성체 방사선 처리(hippocampal irradiation) 등의 외상모델(taumatic model), 신생아 6-OHDA 손상(neonatal 6-OHDA lesion) 등의 손상모델(sioning model), 그리고 비스페놀 A(Bisphenol A), 폴리크로리네이트 바이페놀(Polychlorinated biphenyls), 납(lead) 등을 처리한 환경성 독성 모델(environmental toxicant model) 등이 있다.
본원의 약물학적 효능시험에서는 환경호르몬 물질인 비스페놀 A와 폴리크로리네이트 바이페놀 복합체인 Aroclor 1254를 이용하여 ADHD 모델을 성립하고 YY-351, YY-1224 및 YY-162A 와 YY-162B의 효과를 평가하였다. 비스페놀 A 와 Aroclor 1254는 모두 내분비계 장애물질로서, 태아기 및 소아기 투여시에 ADHD와 유사한 증상을 나타내는 것으로 보고되어 있다. 대조약물로서 임상적으로 ADHD에 적용되는 메틸페니데이트(MP : methylphenidate) 및 은행엽 표준추출물인 GBE를 적용하였다.
실험예 1. 주의력결핍/과잉행동장애 모델에서 개선 효과 확인 Ⅰ
(1) 실험동물 및 약물 처리
ADHD가 주로 소아에서 나타나는 질환이기 때문에 미성숙 마우스를 실험에 이용하였다. 임신 14일의 ICR 마우스를 구입하여 실험동물실에 적응시켰으며 새끼가 출생한 후 1주일 후부터 약물을 처리하였다. 간단히 설명하면 비스페놀 A를 500 ug/kg/day로 임신 중 및 생후 3주일까지 수유중인 모체에 경구 투여하였으며 3주령 이후부터는 3주~4주간 500 ug/kg/day로 미성숙 마우스에게 장기간 경구 투여하였다. YY-1224와 YY-351 및 YY-162A (50 또는 100 mg/kg, 경구투여)를 비스페놀 A를 투여하기 1시간 전에 각각 투여하였으며, 대조약물로서 GBE (30 또는 60 mg/kg, 경구투여)를 사용하였다. 새끼가 5주령이 되면 다음의 기준으로 행동 및 인지기능 평가를 하게 되며, 행동평가가 이루어지는 기간에는 행동에 약물들이 직접적인 영향을 미치는 것을 막기 위하여, 행동 및 인지기능 평가가 끝난 후 약물을 투여하였다.
(2) ADHD 모델의 과잉행동에 대한 개선효과 확인
도 1에서 도시된 바와 같이 비스페놀 A의 만성투여에 의한 운동성(locomotor activity)의 증가는 YY-1224의 고용량 투여 (60 mg/kg, 경구투여)에 의해 유의하게 억제되었으나(P<0.05), GBE 및 YY-351의 투여는 유의한 효능을 보이지 않았다. YY-162의 투여도 비스페놀 A에 의해 유도된 과잉행동을 가장 큰 효과로 유의하게 억제하였다.
(3) ADHD 모델의 주의력 집중 장애에 대한 개선효과 확인
ADHD 모델의 주의력 집중 장애는 물을 찾는 잠복시간 테스트(water finding latency test)를 이용하여 측정하였다. 그 결과, 도 2에 도시된 바와 같이 비스페놀 A를 장기간 투여한 미성숙 마우스의 경우는 용매만을 투여한 마우스에 비하여 유의하게 물병의 노즐을 찾는 잠복기간이 증가하였으며 YY-1224, GBE를 전투여한 경우에는 잠복기간의 증가를 유의하게 감소시켰다. YY-351의 투여는 잠복기간를 감소시키는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았으며, 특히 YY-162A 투여에서 비스페놀 A에 의해 유도된 잠복시간의 증가를 가장 크게 유의적으로 감소시켰다.
(4) ADHD 모델의 학습장애에 대한 개선효과 확인
ADHD 모델의 학습장애는 수동회피실험(passive avoidance test)을 이용하여 측정하였다. 그 결과 도 3에 나타난 바와 같이 비스페놀 A를 장기간 투여한 미성숙 마우스의 경우는 비이클을 투여한 마우스에 비하여 유의하게 다음 회피까지 걸리는 시간(step-through latency)이 감소하여 학습기억능의 저하가 유도되었으며, YY-1224, GBE의 전투여는 다음 회피까지 걸리는 시간을 유의하게 증가시켰다. YY-351의 투여는 다음 회피까지 걸리는 시간이 증가되는 경향이 보였으나 통계적으로 유의한 효능을 나타내지 않았으나, YY-162A는 비스페놀 A에 의해 유도된 다음 회피까지 걸리는 시간을 가장 크게 유의적으로 증가시켰다.
실험예 2. 주의력결핍/과잉행동장애 모델에서 개선 효과 확인 Ⅱ
(1) 실험동물 및 약물 처리
ADHD가 주로 소아에서 나타나는 질환이기 때문에 미성숙 마우스를 실험에 이용하였다. ICR 마우스를 구입하여 실험 동물실에 적응시킨 후, 짝짓기시켰다. 제태후(Gestational day) 6 일에서부터 생후 21일까지 모체에 Aroclor 1254를 18 mg/kg의 용량으로 1일 1회 경구투여 하였으며, 출생 후 21일에 수컷 새끼(male offspring)만을 이유한 후, 출생 후 21일부터 행동실험이 끝나는 날까지 이유한 새끼에게 YY-1224 (120 mg/kg, p.o.), YY-351 (100 또는 150 mg/kg, p.o.), GBE (120 mg/kg, p.o.) 또는 YY-162B (110 또는 220 mg/kg, p.o.) 을 투여하거나, YY-162C (110 또는 220 mg/kg, p.o.) 를 투여하였다. 출생 후 35일부터 다음의 기준으로 행동 및 인지기능 평가를 수행하였다. 양성대조군으로 ADHD 질환에 가장 널리 처방되는 메틸페니데이트(Methylphenidate)를 사용하였다.
(2) ADHD 모델의 주의력 집중장애/ 학습기억능 저하에 대한 개선효과 확인
Aroclor 1254를 처리한 마우스의 경우 새로운 물체가 위치한 중앙 영역에 머무른 시간이 유의하게 감소하여 주의력집중 장애에 대한 표면적 타당성(face validity)이 충족되었다. 새로운 물체 탐험 테스트에서 Aroclor 1254에 의한 주의력집중 저하는 도 4에 도시된 바와 같이 YY-1224 단독투여군 (P<0.01), YY-162B 투여군 및 YY-162C 투여군에서 유의하게 억제되었다. 특히 YY-1224, YY-162B 및 YY-162C는 양성대조군인 메틸페니데이트보다 우수한 개선효과를 나타내었다.
(3) ADHD 모델의 충동적 행위에 대한 개선효과 확인
고가식 십자미로 시험(Elevated plus maze)은 오픈-암-출입(open arm entry)을 측정하여 open arm에 들어간 횟수가 유의하게 감소한 경우 불안증상(anxiety)이 있는 것으로, 유의하게 증가한 경우 충동성(impulsiveness)이 증가한 것으로 판단한다. 그 결과 도 5에 도시된 바와 같이 Aroclor 1254를 처리한 마우스의 경우 오픈-암-출입 유의하게 증가하여 (P<0.01) 충동적 행위에 대한 표적적 타당성이 충족되었으며, 메틸페니데이트가 이 지표에 대해 모두 유의한 효능을 나타내었다. (P<0.01 in the open arm entry) 고가식 십자미로 시험에서 Aroclor 1254에 의한 오픈-암-출입의 증가는 GBE(P<0.05) 와 YY-1224 투여군(P<0.01) 및 YY-162B 투여군 (P<0.01)에서 유의하게 억제되어 그 효과를 확인할 수 있었다.
(4) ADHD 모델의 불안/우울증상에서 개선효과 확인
강제수영부하 테스트(Forced swimming test)와 꼬리 현수법(tail suspension test)은 우울 증상을 평가하는 방법으로서, 우울 증상이 ADHD의 주요 증상은 아니지만 ADHD 환자의 경우 우울증, 불안증, 적대적 반항장애, 품행장애 중 일부를 동반하는 경우가 대부분이므로 우울증상에 대해서도 평가하였다. 그 결과, 도 6에 도시된 바와 같이 Aroclor 1254를 처리한 마우스의 경우 강제수영부하테스트(P<0.01)와 꼬리 현수법에서 유의하게 정지 시간이 증가하여 우울증상이 유도되었다. 강제수영부하 테스트에서 Aroclor 1254에 의해 증가된 정지 시간의 증가는 GBE 투여군 (P<0.05), YY-1224 투여군 (P<0.05), YY-162C 투여군 (P<0.05) 및 YY-162B 투여군 (P<0.05)에서 유의하게 억제되어 그 효능을 확인할 수 있었다.

Claims (9)

  1. 테르펜락톤을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 진세노사이트 Rg3를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 테르펜락톤은 빌로바라이드, 징코라이드 A, 징코라이드 B 및 징코라이드 C로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  4. 제 2항에 있어서, 테르펜락톤과 진세노사이트 Rg3가 1:0.6 내지 1:10의 중량비로 포함되는 약학 조성물.
  5. 테르펜락톤이 강화된 은행엽 추출물을 함유하는 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD)의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 진세노사이트 Rg3가 강화된 인삼 추출물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 테르펜락톤은 빌로바라이드, 징코라이드 A, 징코라이드 B 및 징코라이드 C로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상인 약학 조성물.
  8. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 은행엽 추출물은 테르펜락톤 6 ~ 18 중량%와 징코플라본 배당체 20 ~ 30 중량%를 함유하는 것인 약학 조성물.
  9. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 인삼 추출물은 진세노사이트 Rg3를 1 중량% 이상 함유하는 것인 약학 조성물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN103800396A (zh) * 2014-02-19 2014-05-21 北京高平技术开发有限公司 一种活血通脉的复合型保健品及其制备方法
KR20210047319A (ko) * 2018-10-08 2021-04-29 청두 바이위 파머수티컬 씨오., 엘티디 징코 테르펜 락톤을 유효성분으로 포함하는 드롭필 및 이의 제조 방법

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