KR101503782B1 - 신경 세포사 억제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 뛰어난 신경 세포사 억제작용을 나타내는 약제를 제공한다. 본 발명은 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염을 조합하여 이루어지는 신경 세포사 억제제에 관한 것이다.

Description

신경 세포사 억제제{NERVE CELL DEATH INHIBITOR}

본 발명은 신경 세포사 억제제에 관한 것으로서, 상세하게는 신경 세포사 억제작용을 가지는 뇌신경 보호제에 관한 것이다. 더욱 상세하게, 본 발명은 신경 세포사 억제작용을 가지는 혈관성 인지증 또는 알츠하이머형 인지증(치매)으로 대표되는 변성성 인지증 등의 인지증성 질병 진행 억제제, 혈관성 인지증 또는 알츠하이머형 인지증으로 대표되는 변성성 인지증 등의 인지증성 질병 예방 및/또는 치료제, 뇌경색의 재발 예방제, 뇌경색 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.

인구동태의 고령화에 따라, 인지기능이 저하된 상태, 즉 인지증(치매)성 질병 환자의 증가가 사회적인 문제가 되고 있다. 인지증성 질병은 「뇌혈관질병, 알츠하이머병, 기타 요인에 의거하는 뇌의 기질적인 변화에 의해, 일상생활에 지장이 발생할 정도로까지 기억기능 및 그밖의 인지기능이 저하된 상태」로 정의되고 있다.

인지증(dementia, 치매)은 그 원인에 의해 혈관성 인지증과 변성성 인지증으로 대별되지만, 어느 것이나 결과적으로 신경세포의 탈락을 인정하는 것으로, 그 유효한 회복방법이 알려져 있지 않은 현재의 상태에 있어서는, 병태의 진행억제가 첫 번째 목표가 된다.

변성성 인지증의 하나로 알려져 있는 알츠하이머형 인지증은 전세계의 환자수가 약 1800 만명으로 추정되고, 앞으로 더욱 증가할 것으로 예상되고 있어, 예방법이나 치료법의 개발이 기대되고 있다. 알츠하이머형 인지증의 병리학적 특징으로는 뇌조직의 위축, 대뇌피질의 노인반 출현을 들 수 있지만, 노인반은 β아밀로이드의 침착임이 밝혀져 있다.

알츠하이머형 인지증의 치료법으로서, 콜린 작용성 가설(비특허문헌 1)에 의거한 신약개발이나, 아밀로이드 캐스케이드 가설(비특허문헌 2)에 의거한 신약개발이 알려져 있다.

이 중 콜린 작용성 가설이란, 알츠하이머형 인지증 환자의 대뇌피질에 있어서 아세틸콜린 합성효소 활성이 특이적으로 감소하고 있는 사실에 의거하는 것으로서, 특정 방법에 의해 아세틸콜린양을 보충함으로써 치료에 연결시킨다는 생각이다. 이 가설에 의거한 치료약으로서, 아세틸콜린 분해효소인 아세틸콜린 에스테라제의 저해작용을 가지는 염산 도네페질이 창제되어, 일정한 효과를 올리고 있다. 그러나, 콜린 작용성 가설에 의거하는 약제는 신경회로의 보강을 목적으로 하는 것이기 때문에, 병태의 진행과 함께 신경세포가 탈락해 가는 사실에 대해서는 그 유효성에 한계가 있다.

한편, 아밀로이드 캐스케이드 가설이란, β아밀로이드의 응집ㆍ침착이 신경원섬유의 변화를 가져오고, 최종적으로 신경 세포사를 발생시킨다는 것으로서, β아밀로이드의 침착방지에 의해 치료에 연결시킨다는 생각이다. 이 가설에 의거한 치료약으로서 γ시크리타아제의 저해제, 백신 등의 개발이 기대되고 있지만, 부작용의 문제가 있어, 아직 시판에 이르지 못하고 있다(비특허문헌 3).

기타 접근법으로서, 고지혈증 치료제인 HMG-CoA 환원효소 저해제(이하, ‘스타틴류’라고 표기하는 경우가 있다)를 복용하고 있는 환자에서는 알츠하이머형 인지증의 이환율이 낮다는 역학 데이터의 보고(비특허문헌 4)나, 스타틴류가 β아밀로이드의 생성을 저하시킨다고 하는 지견에 의거하여, 스타틴류를 알츠하이머형 인지증의 치료약으로서 사용하게 될 가능성이 보고되어 있다(특허문헌 1∼8). 스타틴류에는 γ시크리타아제의 활성복합체의 형성 저해작용이 있는 것도 보고되고 있다(특허문헌 9).

상술한 약제의 신경 세포사에 대한 작용으로서는 이하의 보고가 있다. 즉, 염산 도네페질은 β아밀로이드나 글루탐산의 신경독성에 대한 보호작용(비특허문헌 5, 6)이나, 허혈 모델에 있어서의 신경세포 보호작용(비특허문헌 7)이 알려져 있다. 그러나, 이들은 모두 인-비트로의 결과이고, 더구나 신경 보호작용을 나타내는 농도가 아세틸콜린 에스테라제 저해작용을 나타내는 농도보다도 고용량이기 때문에, 투약된 환자에 있어서 신경세포 보호작용이 발휘되는 것인가의 여부에 대해서는 명확하지 않다.

또, 스타틴류의 경우에는 일과성 뇌허혈을 실시한 동물 모델에 있어서 뇌경색 크기의 증가를 억제한다는 보고(비특허문헌 8)나, 슈퍼옥사이드 디스뮤타제의 감소 억제작용을 통해서 신경세포 보호작용을 발휘하는 것(비특허문헌 9)이 알려져 있다.

염산 도네페질 등의 아세틸콜린 에스테라제 저해제와, 스타틴류를 조합시켜서 알츠하이머형 인지증에 적용한다는 보고도 알려져 있다(특허문헌 10). 그러나, 이 문헌에는 구체적인 데이터가 존재하지 않으며, 구체적으로 어떤 약물의 조합이 최적인지에 대해서는 명확하지 않다. 그 외에, 아세틸콜린 에스테라제 저해제인 갈란타민(Galantamine)과 스타틴류를 병용한 임상성적이 알려져 있지만, 단독 처치에 비해서 병용 처치의 경우에는, 부작용의 위험성이 증가하는 것이 지적되고 있다(특허문헌 11). 그렇지만, 염산 도네페질이 일과성 뇌허혈에 대한 신경 보호작용을 가지는 것은 보고되지 않고 있다.

지금까지 설명한 바와 같이, 알츠하이머형 인지증을 비롯한 인지증성 질병에 대해서, 유효한 신경 세포사 억제작용을 만족시키는 약제는 아직 존재하지 않으며, 그러한 약제의 제공이 소망되고 있다. 또, 유효한 신경 세포사 억제작용을 가지는 약제는 인지증성 질병 이외에, 뇌경색의 재발 예방제, 나아가서는 뇌경색의 예방 및/또는 치료제로서도 유용하다.

국제공개 제02/062824호 팸플릿 국제공개 제01/096311호 팸플릿 국제공개 제01/032161호 팸플릿 국제공개 제00/028981호 팸플릿 국제공개 제99/048488호 팸플릿 미국특허 제6472421호 미국특허 제6440387호 미국특허 제6080778호 국제공개 제2005/063294호 팸플릿 국제공개 제2005/099823호 팸플릿 국제공개 제03/082298호 팸플릿.

Science, 219: 1184-1190, 1983 Science, 256: 184-185, 1992 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 9312-9317, 2001 Arch. Neurol., 57: 1439-1443, 2000 Neuroreport, 9: 1519-1522, 1998 J. Pharmacol. Exp. Ther., 306: 772-777, 2003 Eur. J. Pharmacol., 472: 57-63, 2003 Brain Research, 1037: 52-58, 2005 Therapeutic Research, 26: 1277-1286, 2005.

본 발명은 뛰어난 신경 세포사 억제작용을 나타내는 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 이러한 실정을 감안하여, 예의 검토한 결과, 놀랍게도 피타바스타틴 칼슘 등의 피타바스타틴류와, 도네페질 또는 그 염을 병용하였을 경우에, 이 조합에 특이적이고, 현저한 신경 세포사 억제작용이 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다. 지금까지, 피타바스타틴류와 도네페질 또는 그 염을 조합시킨 예에 대해서, 신경 세포사 억제작용이 어느 정도 발휘되는지의 여부에 대해서 보고된 예는 없다.

즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.

(1) 피타바스타틴류, 및 도네페질 또는 그 염을 조합하여 이루어지는 신경 세포사 억제제.

(2) 상기 (1)에서, 피타바스타틴류가 피타바스타틴 칼슘인 신경 세포사 억제제.

(3) 상기 (1) 또는 (2)에서, 도네페질의 염이 염산 도네페질인 신경 세포사 억제제.

(4) 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에서, 피타바스타틴류를 함유해서 이루어지는 제제, 및 도네페질 또는 그 염을 함유해서 이루어지는 제제를 조합시켜서 투여하는 것인 신경 세포사 억제제.

(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 신경 세포사 억제제가 뇌신경 보호제인 신경 세포사 억제제.

(6) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 신경 세포사 억제제가 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료제인 신경 세포사 억제제.

(7) 상기 (6)에서, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료제가 인지증성 질병의 진행 억제제인 신경 세포사 억제제.

(8) 상기 (6) 또는 (7)에서, 인지증성 질병이 혈관성 인지증 또는 변성성 인지증인 신경 세포사 억제제.

(9) 상기 (8)에서, 변성성 인지증이 알츠하이머형 인지증인 신경 세포사 억제제.

(10) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에서, 신경 세포사 억제제가 뇌경색의 예방 및/또는 치료제인 신경 세포사 억제제.

(11) 상기 (10)에서, 뇌경색의 예방 및/또는 치료제가 뇌경색의 재발 예방제인 신경 세포사 억제제.

(12) 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염, 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물.

(13) 상기 (12)에서, 피타바스타틴류가, 피타바스타틴 칼슘인 의약 조성물.

(14) 상기 (12) 또는 (13)에서, 도네페질의 염이 염산 도네페질인 의약 조성물.

(15) 상기 (12) 내지 (14) 중 어느 하나에서, 피타바스타틴류를 함유해서 이루어지는 제제, 및 도네페질 또는 그 염을 함유해서 이루어지는 제제를 조합시켜서 투여하는 것인 의약 조성물.

(16) 상기 (12) 내지 (15) 중 어느 하나에서, 의약 조성물이 신경 세포사를 억제하기 위한 것인 의약 조성물.

(17) 상기 (12) 내지 (16) 중 어느 하나에서, 의약 조성물이 뇌신경을 보호하기 위한 것인 의약 조성물.

(18) 상기 (12) 내지 (17) 중 어느 하나에서, 의약 조성물이 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 의약 조성물.

(19) 상기 (18)에서, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료가 인지증성 질병의 진행을 억제하는 것인 의약 조성물.

(20) 상기 (18) 또는 (19)에서, 인지증성 질병이 혈관성 인지증 또는 변성성 인지증인 의약 조성물.

(21) 상기 (20)에 있어서, 변성성 인지증이 알츠하이머형 인지증인 의약 조성물.

(22) 상기 (12) 내지 (15) 중 어느 하나에서, 의약 조성물이 뇌경색의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 의약 조성물.

(23) 상기 (22)에서, 뇌경색의 예방 및/또는 치료가, 뇌경색의 재발의 예방 을 위한 것인 의약 조성물.

(24) 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염, 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물의 신경 세포사를 억제하기에 충분한 유효량을, 환자에 투여해서 환자의 신경 세포사를 억제하는 방법.

(25) 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염, 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물의 뇌신경을 보호하기에 충분한 유효량을, 환자에 투여해서 환자의 뇌신경을 보호하는 방법.

(26) 상기 (24) 또는 (25)에서, 피타바스타틴류가, 피타바스타틴 칼슘인 방법.

(27) 상기 (24) 내지 (26) 중 어느 하나에서, 도네페질의 염이 염산 도네페질인 방법.

(28) 상기 (24) 내지 (27) 중 어느 하나에서, 피타바스타틴류를 함유해서 이루어지는 제제, 및 도네페질 또는 그 염을 함유해서 이루어지는 제제를 조합시켜서 투여하는 것인 방법.

(29) 상기 (24) 내지 (28) 중 어느 하나에서, 신경 세포사를 억제 또는 뇌신경의 보호가 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 방법.

(30) 상기 (29)에서, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료가 인지증성 질병의 진행을 억제하는 것인 방법.

(31) 상기 (29) 또는 (30)에서, 인지증성 질병이 혈관성 인지증 또는 변성성 인지증인 방법.

(32) 상기 (31)에서, 변성성 인지증이 알츠하이머형 인지증인 방법.

(33) 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염, 및 제약상 허용되는 담체를 함유해서 이루어지는 의약 조성물의 뇌경색의 예방 및/또는 치료에 충분한 유효량을, 환자에 투여해서 환자의 뇌경색을 예방 및/또는 치료하는 방법.

(34) 상기 (33)에서, 뇌경색의 예방 및/또는 치료가 뇌경색의 재발의 예방인 방법.

(35) 신경 세포사 억제제를 제조하기 위한 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염의 조합의 사용.

(36) 뇌신경보호제를 제조하기 위한 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염의 조합의 사용.

(37) 상기 (35) 또는 (36)에서, 피타바스타틴류가 피타바스타틴 칼슘인 사용.

(38) 상기 (35) 내지 (37) 중 어느 하나에서, 도네페질의 염이 염산 도네페질인 사용.

(39) 상기 (35) 내지 (38) 중 어느 하나에서, 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염의 조합의 사용이 피타바스타틴류를 함유해서 이루어지는 제제, 및 도네페질 또는 그 염을 함유해서 이루어지는 제제를 조합시켜서 사용하는 것인 사용.

(40) 상기 (35) 내지 (39) 중 어느 하나에서, 신경 세포사 억제제 또는 뇌신경보호제가 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료를 위한 것인 사용.

(41) 상기 (40)에서, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료가 인지증성 질병의 진행을 억제하는 것인 사용.

(42) 상기 (40) 또는 (41)에서, 인지증성 질병이 혈관성 인지증 또는 변성성 인지증인 사용.

(43) 상기 (42)에서, 변성성 인지증이 알츠하이머형 인지증인 사용.

(44) 뇌경색의 예방제 및/또는 치료제를 제조하기 위한 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염의 조합의 사용.

(45) 상기 (44)에서, 뇌경색의 예방제 및/또는 치료제가, 뇌경색의 재발의 예방 때문인 상기(44)에 기재의 사용.

본 발명에 의하면 뛰어난 신경 세포사 억제작용을 나타내는 신경 세포사 억제제를 제공할 수 있으며, 또한, 뇌신경 보호제, 인지증성 질병의 진행 억제제, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료제, 뇌경색의 재발 예방제, 뇌경색의 예방 및/또는 치료제를 제공할 수 있다.

도 1은 피타바스타틴과 아리셉트(염산 도네페질)의 단독 혹은 병용 투여에 의한 신경 세포사에 대한 효과를 나타내는 도면이다.
도 2는 심바스타틴과 아리셉트(염산 도네페질)의 단독 혹은 병용 투여에 의한 신경 세포사에 대한 효과를 나타내는 도면이다.

본 발명에서 사용하는 피타바스타틴류는 피타바스타틴 혹은 그 염 또는 그들의 락톤체를 포함하고, 이들의 수화물 등의 의약품으로서 허용되는 용매와의 용매화물도 포함된다. 피타바스타틴류는 HMG-CoA 환원효소 저해작용에 의거하는 콜레스테롤 합성 저해활성을 가지고, 고지혈증 치료약으로서 알려져 있다. 피타바스타틴의 염으로서는 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염; 페네틸아민염 등의 유기 아민염 또는 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들 중, 피타바스타틴류로서는 피타바스타틴의 염이 바람직하고, 특히 칼슘염, 나트륨염이 바람직하다.

피타바스타틴류는 미국특허 제5856336호, 일본 공개특허공보 H01-279866호에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에서 사용하는 도네페질 또는 그 염은 아세틸콜린 에스테라제 저해작용에 의거하는 알츠하이머형 인지증 치료제로서 알려져 있고, 염산 도네페질에 대해서는 공지의 방법, 예를 들면 일본 공개특허공보 H01-79151호, 일본 공개특허공보 H07-252216호, 일본 공개특허공보 H11-263774호 혹은 일본 공개특허공보 H11-171861호 등에 개시되어 있는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있다. 또, 염산 도네페질은 시판품(상품명 「아리셉트」)으로서 용이하게 입수할 수 있다. 도네페질의 염으로서는 약학적으로 허용되는 염이라면 특별하게 제한되지 않고, 예를 들면 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 인산염 등의 무기산염; 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 푸마레이트, 말레산염, 유산염, 타르타르산염, 시트르산염, 숙신산염, 말론산염, 메탄설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있고, 이들 중, 염산염이 바람직하다.

본 발명은 피타바스타틴류와 도네페질 또는 그 염을 조합시켜서 투여하는 것으로서, 후술하는 실시예에 나타내는 바와 같이, 랫트 추골-총경동맥폐색(4점허혈) 재개통 모델에 대해서, 피타바스타틴류 혹은 도네페질 또는 그 염을 각각 단독으로 투여하였을 경우와 비교하여, 양쪽 약제를 병용한 경우에는, 해마 CA1 영역의 신경 세포사가 유의하게 억제되고, 현저한 신경 세포사 억제작용을 나타냈다. 따라서, 본 발명의 약제는 신경 세포사 억제제로서 유용하다. 본 발명의 신경 세포사 억제제는 추가로, 뇌신경 보호제, 인지증성 질병의 진행 억제제, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료제, 뇌경색의 재발 예방제, 뇌경색의 예방 및/또는 치료제로서 유용하다. 인지증성 질병으로서는 다발 경색성 인지증 광범 허혈형(Binswanger형 백질뇌질환을 포함한다), 다발 뇌경색형, 국한성 뇌경색형, 유전성 혈관성 인지증(CADASIL 등) 등의 혈관성 인지증이나, 알츠하이머형 인지증(Alzheimer‘s disease(AD) 또는 senile dementia Alzheimer's type(SDAT)), 전두측두엽 변성증(전두측두형 인지증(frontotemporal dementia; FTD), 픽병(Pick’s disease) 등), 루이소체형 인지증(미만성 루이소체병(Diffuse Lewybody disease(DLBD)) 등), 파킨슨병(Parkinson's disease(PD) with dementia), 신경원섬유 변화형 노년인지증, 은친화성 과립성 인지증, 헌팅톤병, 진행성 핵상성 마비, 피질기저핵 변성증 등의 변성성 인지증 이외에, 크로이츠펠트-야콥병, HIV 관련 인지증 등을 들 수 있다. 본 발명의 약제는 이들의 인지증성 질병 중, 특히 알츠하이머형 인지증의 진행 억제제, 알츠하이머형 인지증예방 및/또는 치료제로서 유용하다.

본 발명에서 사용하는 약제 또는 의약 조성물의 투여 형태는, 특별하게 한정되지 않고 치료 목적에 따라서 적당하게 선택할 수 있고, 예를 들면 정제, 캡슐제, 과립제, 필름 코팅제, 산제, 시럽제 등에 의한 경구투여 또는 주사제, 좌제, 흡입제, 경피흡수제, 점안제, 점비제 등에 의한 비경구투여를 들 수 있지만, 통상은 경구투여하는 것이 바람직하다.

경구용 고형제제를 조제하는 경우에는 부형제, 필요에 따라서 결합제, 붕해제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 첨가한 후, 통상의 방법에 의해 정제, 과립제, 산제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로서는 당해분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것일 수 있고, 예를 들면 부형제로서는 락토오스, 염화나트륨, 포도당, 전분, 미결정 셀룰로오스, 규산 등을; 결합제로서는 물, 에탄올, 프로판올, 단일 시럽, 젤라틴액, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀라크, 인산칼슘, 폴리비닐피롤리돈 등을; 붕해제로서는 한천분말, 탄산수소나트륨, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세라이드 등을; 활택제로서는 정제 탈크, 스테아르산염, 붕사, 폴리에틸렌글리콜 등을; 착색제로서는 β-카로틴, 황색삼이산화철, 카라멜로 등을; 교미제로서는 백당, 등피 등을 예시할 수 있다.

경구용 액체제제를 조제하는 경우에는 교미제, 완충제, 안정화제, 보존제 등을 첨가해서 통상의 방법에 의해 내복 액제, 시럽제, 엘릭시르제 등을 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로서는 당해분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것일 수 있고, 예를 들면 교미제로서는 백당 등을; 완충제로서는 시트르산나트륨 등을; 안정화제로서는 트라간트 등을; 보존제로서는 파라옥시벤조산 에스테르 등을 예시할 수 있다.

주사제를 조제하는 경우에는 pH 조정제, 안정화제, 등장화제를 첨가하고, 통상의 방법에 의해 피하, 근육 및 정맥내 주사제를 제조할 수 있다. 그러한 첨가제로서는 당해 분야에서 일반적으로 사용되고 있는 것일 수 있고, 예를 들면 pH 조절제로서는 인산나트륨 등을; 안정화제로서는 피로아황산나트륨 등을; 등장화제로서는 염화나트륨 등을 예시할 수 있다.

본 발명의 약제 또는 의약 조성물의 사용 형태는 피타바스타틴류와 도네페질 또는 그 염을 조합시켜서 사용하고, 양쪽 약제의 투여에 의한 상승적인 신경 세포사 억제제로 하여, 뇌신경보호, 알츠하이머형 인지증의 진행 억제, 알츠하이머형 인지증의 예방 및/또는 치료, 뇌경색의 재발예방, 뇌경색의 예방 및/또는 치료효과가 수득되는 형태로서 사용할 수 있지만, 이들의 사용 형태에 한정되는 것은 아니다. 피타바스타틴류와 도네페질 또는 그 염은, 동시에 투여할 수도 있고, 간격을 두고 별도로 투여할 수도 있다. 즉, 피타바스타틴류 및 도네페질 또는 그 염은, 양쪽 약제를 단일 제제화하거나 또는 양쪽 약제를 별도로 제제화해서 세트(키트)로서 사용할 수도 있다.

　본 발명에 있어서, 양쪽 약제를 단일제제로 하여 투여하는 경우 피타바스타틴류와 도네페질 또는 그 염의 배합비는 질량비로 1:0.005∼1:500의 범위, 추가로 1:0.1∼1:10의 범위인 것이, 특히 뛰어난 상승 효과가 얻어진다는 점에서 바람직하다.

또, 본 발명에 있어서, 양쪽 약제를 별도로 제제화하는 경우, 피타바스타틴류를 함유하는 제제는 도네페질 또는 그 염과 병용 투여되는 신경 세포사 억제제로서 제공되고, 도네페질 또는 그 염과 병용 투여되는 뇌신경 보호제, 인지증성 질병의 진행 억제제, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료제, 뇌경색의 재발 예방제, 뇌경색의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수도 있다. 한편, 도네페질 또는 그 염을 함유하는 제제는 피타바스타틴류와 병용 투여되는 신경 세포사 억제제로서 제공되고, 피타바스타틴류와 병용 투여되는 뇌신경 보호제, 인지증성 질병의 진행 억제제, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료제, 뇌경색의 재발 예방제, 뇌경색의 예방 및/또는 치료제로서 사용할 수도 있다. 양쪽 약제의 제형은 동일할 수도 있고, 서로 다를 수도 있다. 또한 각 성분의 투여 횟수는 다를 수 있다.

본 발명에 있어서, 피타바스타틴류의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 증상 등에 따라서 적절히 선택되지만, 통상 성인의 경우, 1일당 0.01∼50㎎, 바람직하게는 0.1∼20㎎, 더욱 바람직하게는1∼10㎎ 투여하는 것이 좋다. 또 도네페질 또는 그 염의 투여량은 증상에 따라서 증감되지만, 성인의 경우, 1일당 0.01∼100㎎, 바람직하게는 0.1㎎∼50㎎, 더욱 바람직하게는 1∼10㎎ 투여하는 것이 좋다. 또한, 투여는 1일 1회, 혹은 2회 이상으로 나누어 투여할 수 있다.

본 명세서에 본 원의 기초출원인 일본 특허출원 제2007-259682호의 명세서에 기재되어 있는 사항을 모두 포함한다. 또, 본 명세서에서는 현대의 표기법에 따라서, 기초출원 명세서에 있어서의 「치매」라는 표현을 「인지증」으로 정정하였다.

이하에, 실시예를 들어서 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

랫트 추골-총경동맥폐색(4점허혈) 재개통 모델에 있어서의 해마 CA1 영역의 신경 세포사에 대해서, 피타바스타틴 칼슘(이하, ‘피타바스타틴’으로 표기한다)과 염산 도네페질(이하, 상품명을 사용해서 ‘아리셉트’라고 표기한다)를 병용 투여하였을 때의 효과를, 다음 시험방법에 따라서 평가하였다.

1. 시험동물 및 사육환경

7주령의 Crlj: WI계 웅성 랫트(일본 찰스리버(주))를 입수하고, 검역(5일간)ㆍ순화(7일간 이상)를 거친 후, 실험에 사용하였다. 실험기간을 통해서, 명암 사이클(실내광에 의한 밝은 기간: 오전 6시 ∼오후 6시), 온도 23±3℃, 습도 55±15%로 유지된 사육실에서 사육하고, 고형사료(CRF-1; 오리엔탈효모공업(주)) 및 음료수(수돗물)을 자유로이 섭취시켰다.

2. 용액 제조

피타바스타틴 및 아리셉트를 각각 카르복시메틸셀룰로오스나트륨(이하, CMC-Na, SIGMA)의 0.5w/v% 수용액에 현탁하고, 투여량이 5㎖/㎏가 되도록 용시 제조하였다.

3. 시험방법

랫트를 평균 체중이 거의 균일해지도록 5군(각군 6예)으로 나누고, (1) 정상군(무처리군), (2) 매체 대조군, (3) 피타바스타틴(3㎎/㎏) 단독투여군, (4) 아리셉트(0.5㎎/㎏) 단독투여군, (5) 피타바스타틴(3㎎/㎏) 및 아리셉트(0.5㎎/㎏) 병용 투여군으로 그룹 구분하였다.

그룹 구분일을 투여 1일째로 하고, 피검약물을 1일 1회로 6일간, 합계 6회 경구 투여하였다. 또, 정상군 및 매체 대조군에는 CMC-Na의 0.5w/v% 수용액을 투여하였다.

투여 5일째에, 정상군을 제외한 랫트에 펜토바르비탈나트륨(넴뷰탈(등록상표) 주사액, 다이니폰제약(주))을 35㎎/㎏으로 복강내 투여하고, 마취 하에, 제1경추부에서 좌우의 익공(翼孔)(alar foramen)을 노출시키고, 추골동맥을 땜납인두로 열응고하여 양측 추골동맥을 영구폐색하였다. 이어서, 양측총경동맥을 노출 박리하고, 실리콘 튜브를 환상으로 유치하고, 봉합하였다.

투여 6일째에, 정상군을 제외한 랫트를 디에틸에테르 마취 하에, 유치한 실리콘 튜브에 의해 양측의 총경동맥을 노출시키고, 스키타식 클립(미즈호 의과공업(주))으로 10분간의 일시폐색을 실시한 후, 피부를 봉합하였다.

양측총경동맥폐색ㆍ재개통후 5일째(정상군은 최종투여 5일째)에, 통상의 방법에 따라서 마취 후의 랫트에 대해서 4% 파라포름알데히드(pH7.4), 이어서, 부앵용액 (pH3.5∼4.0)으로 관류고정 처치를 실시하고, 뇌를 적출하였다. 고정시킨 뇌를 탈수, 투철, 파라핀 포매 후, Bregma-3.3mm 부근에서 두께 10㎛의 절편을 작성하였다. 계속해서, 절편을 Nissle 염색하고, 광학현미경하에서 우측 해마 CA1 영역을 촬영하고, 화상해석장치(Win ROOF V5.6, 미타니상사)로 신경세포 수를 세고, 또 CA1의 길이를 계측하였다.

4. 데이터 처리 및 통계해석

다음 식에 따라서, 단위 길이당 신경세포 수를 산출하고, 그룹별로 평균값 및 표준편차를 산출하였다.

해마 CA1 신경세포 수(개수/mm) = CA1 의 신경세포 수(개수)/단위 길이(측정한 장소의 길이:mm)

유의차 검정은 (1)군과 (2)군 사이에서 스튜던트 t-검정(Student's t-test)을, (2)군과 (3), (4) 및 (5)군 사이에서 듀넷(Dunnett) 다중비교 검정을 하였다. 유의수준은 어느 쪽의 검정도 위험율 5% 미만을 유의로 하고 5% 미만(p<0.05)과 1% 미만(p<0.01)으로 나누어서 표시하였다.

결과를 도 1에 나타내었다. 도 1의 종축은 신경세포 수(개수/mm)을 나타낸다. 도 1중의 ##은 p<0.01에서 유의차가 있었다는 것을 나타내고, *는 p<0.05에서 유의차가 있었다는 것을 나타낸다. 도 1에 나타내는 바와 같이 매체 대조군에 있어서 해마 CA1 영역의 신경세포 수는 정상군과 비교해서 유의한 감소가 인정되었다.

매체 대조군에 대해서, 피타바스타틴 3㎎/㎏의 단독 투여군, 아리셉트 0.5㎎/㎏의 단독 투여군에서는, 신경세포 수의 증가경향을 나타내지만 유의하지는 않았다. 피타바스타틴의 3㎎/㎏ 투여군에서는 유의차가 있었다고 보고되었지만(비특허문헌 9참조), 본 발명의 상기한 실험방법과 같은 가혹한 방법에 있어서는, 유의차를 확인할 수 없었다.

이것에 대해서, 피타바스타틴 3㎎/㎏과 아리셉트 0.5㎎/㎏의 병용 투여군에 있어서는, 매체 대조군과 비교해서 해마 CA1 영역의 신경세포 수의 유의한 증가가 인정되고, 본 발명의 양제의 병용에 의한 현저한 작용효과를 확인할 수 있었다.

비교예 1

피타바스타틴 이외의 스타틴류의 작용을 확인할 목적으로, 심바스타틴을 사용해서 동일한 시험을 실시하였다. 즉, 실시예 1에 있어서의 피타바스타틴 대신에 심바스타틴(15㎎/㎏)을 사용한 이외는, 시험동물 및 사육환경, 용액조제, 시험방법, 데이터 처리 및 통계해석은 모두 동일한 조건으로 실시하였다. 따라서, 그룹구성은 (1) 정상군(무처리군), (2) 매체 대조군, (3) 심바스타틴(15㎎/㎏) 단독 투여군, (4) 아리셉트(0.5㎎/㎏) 단독 투여군, (5) 심바스타틴(15㎎/㎏) 및 아리셉트(0.5㎎/㎏) 병용 투여군의 5군이다(각군 6-9예).

또, 심바스타틴은 Zhejiang Kangyu Pharmaceutical Co., LTD.(China) 에서 구입한 것을 실험에 사용하였다.

결과를 도 2에 나타내었다. 도 2의 종축은 신경세포수(개수/mm)을 나타낸다. 도 2 중의 **은 p<0.01에서 유의차가 있었다는 것을 나타낸다. 도 2에 나타내는 바와 같이, 매체 대조군에 있어서 해마 CA1 영역의 신경세포 수는 정상군과 비교해서 유의한 감소가 인정되었다.

매체 대조군에 대해서, 심바스타틴 15㎎/㎏의 단독 투여군, 아리셉트 0.5㎎/㎏의 단독 투여군에서는, 신경세포 수의 증가 경향을 나타내지만 유의하지는 않았다. 또한 심바스타틴 15㎎/㎏과 아리셉트 0.5㎎/㎏의 병용 투여군에 있어서도, 매체 대조군과 비교해서 해마 CA1 영역의 신경세포 수의 증가 경향이 인정되지만, 각각 단독투여의 경우보다도 증가의 정도는 적고, 양제의 병용에 의한 작용 효과를 확인할 수는 없었다.

본 발명은 랫트 추골-총경동맥폐색(4점 허혈) 재개통 모델라는 매우 가혹한 조건에 있어서도 뛰어난 신경 세포사 억제작용을 나타내는 신경 세포사 억제제를 제공하는 것으로, 뇌신경 보호제, 인지증성 질병의 진행 억제제, 인지증성 질병의 예방 및/또는 치료제, 뇌경색의 재발 예방제, 뇌경색의 예방 및/또는 치료제로서 유용한 약제를 제공할 수 있고, 의약품산업에 있어서 산업상 이용 가능성이 있다.

Claims (12)

1. 피타바스타틴 또는 그 염 및, 도네페질 또는 그 염을 조합하여 이루어지는, 인지증성 질병 및 뇌경색에서 선택되는 질병의 예방 또는 치료용 의약 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 인지증성 질병의 예방 또는 치료용 의약 조성물이 인지증성 질병의 진행 억제제인, 의약 조성물.
3. 제 1항에 있어서, 인지증성 질병이 혈관성 인지증 또는 변성성 인지증인, 의약 조성물.
4. 제 3항에 있어서, 변성성 인지증이 알츠하이머형 인지증인, 의약 조성물.
5. 제 1항에 있어서, 뇌경색의 예방 또는 치료용 의약 조성물이 뇌경색 재발 예방제인, 의약 조성물.
6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 피타바스타틴의 염이 피타바스타틴 칼슘인, 의약 조성물.
7. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 도네페질의 염이 염산 도네페질인, 의약 조성물.
8. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 피타바스타틴 또는 그 염이 피타바스타틴 칼슘이고, 도네페질 또는 그 염이 염산 도네페질인, 의약 조성물.
9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 피타바스타틴 또는 그 염을 함유해서 이루어지는 제제, 및 도네페질 또는 그 염을 함유해서 이루어지는 제제를 조합시켜서 투여하는 것인 의약 조성물.
10. 제 6항에 있어서, 피타바스타틴 칼슘을 함유해서 이루어지는 제제, 및 도네페질 또는 그 염을 함유해서 이루어지는 제제를 조합시켜서 투여하는 것인 의약 조성물.
11. 제 7항에 있어서, 피타바스타틴 또는 그 염을 함유해서 이루어지는 제제, 및 염산 도네페질을 함유해서 이루어지는 제제를 조합시켜서 투여하는 것인 의약 조성물.
12. 제 8항에 있어서, 피타바스타틴 칼슘을 함유해서 이루어지는 제제, 및 염산 도네페질을 함유해서 이루어지는 제제를 조합시켜서 투여하는 것인 의약 조성물.
    

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