JP3992806B2 - ドネペジル中間体の製造法 - Google Patents
ドネペジル中間体の製造法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP3992806B2 JP3992806B2 JP34258697A JP34258697A JP3992806B2 JP 3992806 B2 JP3992806 B2 JP 3992806B2 JP 34258697 A JP34258697 A JP 34258697A JP 34258697 A JP34258697 A JP 34258697A JP 3992806 B2 JP3992806 B2 JP 3992806B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- indanone
- benzyl
- mmol
- methylpiperidine
- methanol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- UTONECUYUSILKF-LBPRGKRZSA-N O=CC1CCN(C[C@H]2C=CC=CC2)CC1 Chemical compound O=CC1CCN(C[C@H]2C=CC=CC2)CC1 UTONECUYUSILKF-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、例えば特開昭64-79151号公報等に記載されている医薬、より具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、特に各種老人性痴呆症治療・予防剤、さらにはアルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤あるいはそれらの製造中間体として有用な1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体の、工業的・経済的に優れた新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体は、特開昭64-79151号公報の実施例3等に記載されているように、1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)を、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在下に反応させ、製造されてきた。
同じく特開昭64-79151号公報の発明の詳細な説明欄中に記載された、一般的製法Ｇにかかる製造方法２においては、1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体の別製法として、インダノン化合物(XXIII)とアルデヒド化合物(XX)をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約0℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加えて、室温にて反応させることによっても製造できることが記載されている。
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】
しかし、特開昭64-79151号公報の実施例3等において塩基として使用しているリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基は、発火性が極めて高く、かつ湿気により分解しやすい性質を有する。従って、安全性および品質保持の観点から、長期保存あるいは長距離運搬することができず、使用時調製する必要があった。また、使用にあたっては危険を伴うため細心の注意が必要であり、さらに高価でもあるため、工業的製造法には適していなかった。
また同公報の製造方法２に記載された方法においては、約0℃で塩基を加える必要があり、工業的大量生産においては冷却に多大なコストを要するため、経済的に不十分であった。
【０００４】
このように、工業的に優れた1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であり、新たな優れた方法が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)にアルカリ金属アルコキシド(II)を滴下することにより、目的とする1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体を高収率・安全・容易かつ安価に製造できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
続いて本発明について詳述する。
本発明は、下記一般式で表される1-インダノン誘導体(I)
【０００７】
【化４】
【０００８】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、nは1〜4の整数を意味する。）を、アルカリ金属アルコキシド(II)の存在下に、下記化学式で表される1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)
【０００９】
【化５】
【００１０】
と反応させることを特徴とする、下記一般式で表される1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)の製造法である。
【００１１】
【化６】
【００１２】
ここで本発明を化学反応式で表せば、以下の通りである。
【００１３】
【化７】
【００１４】
上記各一般式中、Ｒおよびnは、前記と同様の意味を有する。
ここで、上記一般式中のＲの定義における低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
次に低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に酸素原子が結合した基をを意味する。
またハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子またはフッ素原子を意味する。
【００１５】
1-インダノン誘導体(I)として具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) 1-インダノン、
(2) 2-メチル-1-インダノン（CAS登録番号：17496-14-9）、
(3) 3-メチル-1-インダノン（CAS登録番号：6072-57-7）、
(4) 4-メチル-1-インダノン（CAS登録番号：24644-78-8）、
(5) 6-メチル-1-インダノン（CAS登録番号：24623-20-9）、
(6) 5-クロロ-1-インダノン（CAS登録番号：42348-86-7）、
(7) 5-ブロモ-1-インダノン（CAS登録番号：34598-49-7）、
(8) 5-フルオロ-1-インダノン（CAS登録番号：700-84-5）、
(9) 4-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：13336-31-7）、
(10) 5-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：5111-70-6）、
(11) 6-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：13623-25-1）、
(12) 5,6-ジメトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：2107-69-6）。
本発明にかかる1-インダノン誘導体(I)は公知化合物であり、試薬・工業原料として入手可能である。
【００１６】
続いてアルカリ金属アルコキシド(II)として具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) ナトリウムメトキシド、
(2) ナトリウムエトキシド、
(3) ナトリウムプロポキシド、
(4) ナトリウムイソプロポキシド、
(5) ナトリウム・t-ブトキシド、
(6) カリウムメトキシド、
(7) カリウムエトキシド、
(8) カリウムプロポキシド、
(9) カリウムイソプロポキシド、
(10) カリウム・t-ブトキシド。
アルカリ金属アルコキシド(II)も公知化合物であり、試薬・工業原料として入手可能である。
【００１７】
さらに目的とする1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)として具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) 1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(2) 1-ベンジル-4-[(2-メチル-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[(3-メチル-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(4) 1-ベンジル-4-[(4-メチル-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(5) 1-ベンジル-4-[(6-メチル-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(6) 1-ベンジル-4-[(5-クロロ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(7) 1-ベンジル-4-[(5-ブロモ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(8) 1-ベンジル-4-[(5-フルオロ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジ
ン
(9) 1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(10) 1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(11) 1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(12) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
ここで、本発明にかかる1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)は分子内に二重結合を有しており、幾何異性体が存在することもあるが、本発明においては限定されず、いずれか一方の異性体であってもよいし混合物であってもよい。
これらの中でも、それ自身が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、特に各種老人性痴呆症治療・予防剤、さらにはアルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤であり、かつアルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤として新薬承認されたドネペジル（Donepezil, 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン）の製造中間体でもある1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンが本発明の最好適対象である。
なお本発明にかかる1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)は、常法により、塩酸塩等の薬理学的に許容される塩に導くこともできる。
【００１８】
次に、本発明の製造条件について詳述する。
本発明においては、撹拌容易性、反応熱制御、空気(酸素)遮断等の観点から、溶媒の利用が好ましい。ここで使用できる溶媒としては、1-インダノン誘導体(I)、アルカリ金属アルコキシド(II)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)あるいは1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)に対して不活性な溶媒であれば限定されない。溶媒として具体的には、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、メトキシエタノール、メタノール変性アルコール、酢酸エチル、酢酸メチルおよびトルエン等を挙げることができ、これらは単独でもよいし、２種以上の混合物であってもよい。混合物として利用する場合の組み合わせも限定されないが、例えばTHF／メタノール、トルエン／エタノール等を挙げることができる。またその混合比率も限定されない。
溶媒の利用量も限定されないが、通常は1-インダノン誘導体(I) 1gに対して、0〜100mlを、より好ましくは0.5〜50mlを、さらに好ましくは1〜30mlを利用する。
【００１９】
アルカリ金属アルコキシド(II)の使用量も限定されないが、通常は1-インダノン誘導体(I)に対して0.7〜2.0当量が好ましく、より好ましくは0.8〜1.5当量であり、さらに好ましくは0.9〜1.3当量である。
なお、アルカリ金属アルコキシド(II)は固体(粉末)のまま添加してもよいし、溶液として滴下してもよい。
【００２０】
続いて1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の使用量も限定されないが、通常は1-インダノン誘導体(I)に対して0.7〜2.0当量が好ましく、より好ましくは0.8〜1.5当量であり、さらに好ましくは0.9〜1.3当量である。
なお1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)は、特開昭64-79151号公報の実施例3(a)に記載された方法等に従って、製造することができる。
【００２１】
本発明における反応温度も限定されず、任意の温度において実施できる。ただし、収率・製品純度・反応時間等の観点からは、1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)に、室温以上でアルカリ金属アルコキシド(II)を添加または滴下し、さらに室温〜70℃で反応することが最も好ましい結果を与える。
【００２２】
反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等により異なるが、通常は数時間以内に終了する。本発明によって得られた生成物は高い純度を有しており、そのまま次工程の原料とすることもできるが、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製することもできる。
【００２３】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（テトラヒドロフラン溶媒）
【００２４】
【化８】
【００２５】
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol, 1.2当量)およびTHF 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol, 1.2当量)を17〜21℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水 40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.59-1.78(4H,m)、2.08-2.93(5H,m)、3.54(2H,s)、3.59(2H,d,J=2.0Hz)、3.92(3H,s)、3.97(3H,s)、6.67(1H,dt,J=9.5,2.0Hz)、6.90(1H,s)、7.29(1H,s)、7.21-7.39(5H,m).
【００２６】
実施例２ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（テトラヒドロフラン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびTHF 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を37〜42℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水 40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００２７】
実施例３ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（テトラヒドロフラン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびTHF 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を60〜62℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.0gを得た。(収率：76.3%)
【００２８】
実施例４ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（ジメトキシエタン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびジメトキシエタン30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を39〜45℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００２９】
実施例５ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（ジオキサン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびジオキサン30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を21〜26℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００３０】
実施例６ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（1,3-ジオキソラン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、1,3-ジオキソラン 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を60〜64℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.3gを得た。(収率：84.0%)
【００３１】
実施例７ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメタノール 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g(12.4mmol)を64〜６４℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
【００３２】
実施例８ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメタノール 40mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g(12.4mmol)を63〜66℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
【００３３】
実施例９ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（エタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびエタノール 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を62〜63℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
【００３４】
実施例１０ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（エタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびエタノール 40mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を62〜65℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.3gを得た。(収率：84.0%)
【００３５】
実施例１１ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（イソプロピルアルコール溶媒）
100ml四頸フラスコを窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、イソプロピルアルコール(IPA, 30ml)を仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g(12.4mmol)を61.5〜69℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.2gを得た。(収率：81.4%)
【００３６】
実施例１２ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（イソプロピルアルコール溶媒）
100ml四頸フラスコに5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびIPA 40mlを仕込み、窒素気流下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)／IPA 20mlを32〜33℃で滴下した。滴下終了後、反応液に水40mlを加え，析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００３７】
実施例１３ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メトキシエタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメトキシエタノール30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を40〜45℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.7gを得た。(収率：94.1%)
【００３８】
実施例１４ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メタノール変性アルコール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、メタノール変性アルコール 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を23〜26℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００３９】
実施例１５ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メタノール変性アルコール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、メタノール変性アルコール 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を59〜62℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水４０mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４０】
実施例１６ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（酢酸エチル溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸エチル30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を40〜44℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチル(30ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４１】
実施例１７ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（酢酸メチル溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸メチル 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を57℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸メチル、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.1gを得た。(収率：78.9%)
【００４２】
実施例１８ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（酢酸メチル溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸メチル 30mlを仕込み、冷却下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を21〜29℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸メチル、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００４３】
実施例１９ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（トルエン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびトルエン30mlを仕込み、加温下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g(12.4mmol)を60〜64℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエン、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 2.8gを得た。(収率：71.2%)
【００４４】
実施例２０ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（トルエン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびトルエン30mlを仕込み、冷却下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を24〜27℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエン、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.2gを得た。(収率：81.4%)
【００４５】
実施例２１ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（THF／メタノール系混合溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、混合溶媒(THF:メタノール=1:1) 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 ２.4g(12.4mmol)を28〜34℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４６】
実施例２２ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（トルエン／エタノール系混合溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、混合溶媒(THF:メタノール=1:1) 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を滴下した(32〜39℃)。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をメタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４７】
比較例１ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（特開昭64-79151号公報の実施例4）
3l四頸フラスコに無水THF(250ml)とジイソプロピルアミン(24.6g)を加え、0℃にてn-ブチルリチウム／n-ヘキサン(153.6ml)を注入した。0℃にて10分間撹拌した後、-78℃まで冷却し、5,6-ジメトキシ-1-インダノン／無水THF溶液(42.5g/750ml)、ヘキサメチルホスホンアミド(HMPA, 39.6g)を加えた。-78℃にて20分間撹拌後、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン／無水THF溶液(45.0g／350ml)を加えた。-78℃から徐々に室温まで昇温させ、室温にて約3時間撹拌した後、1%-塩化アンモニウム水溶液 2.5l中に加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル(1.0l×3回)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(0.5l×2回)にて洗浄した。乾燥後、減圧濃縮して、102.5gのオイルを得た。このオイルを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して 20.5gの結晶を得た。これを再結晶して18.4g(HPLC純度 97.7%)の結晶を得た。さらに母液を濃縮して得たオイル 65.3gをシリカゲルでカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、標題化合物の結晶 40.8gを得た。［収量・収率 40.8g+18.4g=59.2g(70.9%)］
最後に、本発明実施例と比較例の実施結果を以下にまとめる。
【００４８】
【００４９】
【００５０】
【００５１】
HPLC 条件
検出器： 紫外線吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム： YMC-Pack ODS-AM-302, 4.6mmφ×150mm
移動相： 水:アセトニトリル:トリフルオロ酢酸=700:300:1
流量： 0.8ml/min
注入量： 10μl
カラム温度： 35℃
面積測定範囲：主ピークの保持時間の２倍以上。
試料： サンプル約10mgを移動相10mlに溶解
【００５２】
上記結果から、本発明の優れた効果が明らかである。
【産業上の利用分野】
本発明は、例えば特開昭64-79151号公報等に記載されている医薬、より具体的にはアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、特に各種老人性痴呆症治療・予防剤、さらにはアルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤あるいはそれらの製造中間体として有用な1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体の、工業的・経済的に優れた新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体は、特開昭64-79151号公報の実施例3等に記載されているように、1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)を、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在下に反応させ、製造されてきた。
同じく特開昭64-79151号公報の発明の詳細な説明欄中に記載された、一般的製法Ｇにかかる製造方法２においては、1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体の別製法として、インダノン化合物(XXIII)とアルデヒド化合物(XX)をテトラヒドロフランなどの溶媒に溶解し、約0℃にて、例えばナトリウムメチラートなどの塩基を加えて、室温にて反応させることによっても製造できることが記載されている。
【０００３】
【本発明が解決しようとする問題点】
しかし、特開昭64-79151号公報の実施例3等において塩基として使用しているリチウムジイソプロピルアミド等の強塩基は、発火性が極めて高く、かつ湿気により分解しやすい性質を有する。従って、安全性および品質保持の観点から、長期保存あるいは長距離運搬することができず、使用時調製する必要があった。また、使用にあたっては危険を伴うため細心の注意が必要であり、さらに高価でもあるため、工業的製造法には適していなかった。
また同公報の製造方法２に記載された方法においては、約0℃で塩基を加える必要があり、工業的大量生産においては冷却に多大なコストを要するため、経済的に不十分であった。
【０００４】
このように、工業的に優れた1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体の製造方法は、まだ確立されていないのが現状であり、新たな優れた方法が求められていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記問題点の改善を目指して鋭意研究を進めてきた。その結果、1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)にアルカリ金属アルコキシド(II)を滴下することにより、目的とする1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体を高収率・安全・容易かつ安価に製造できることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
続いて本発明について詳述する。
本発明は、下記一般式で表される1-インダノン誘導体(I)
【０００７】
【化４】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、nは1〜4の整数を意味する。）を、アルカリ金属アルコキシド(II)の存在下に、下記化学式で表される1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)
【０００９】
【化５】
と反応させることを特徴とする、下記一般式で表される1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)の製造法である。
【００１１】
【化６】
ここで本発明を化学反応式で表せば、以下の通りである。
【００１３】
【化７】
上記各一般式中、Ｒおよびnは、前記と同様の意味を有する。
ここで、上記一般式中のＲの定義における低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、t-ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
次に低級アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、i-プロポキシ基、n-ブトキシ基、i-ブトキシ基、t-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の低級アルキル基に酸素原子が結合した基をを意味する。
またハロゲン原子とは、塩素原子、臭素原子またはフッ素原子を意味する。
【００１５】
1-インダノン誘導体(I)として具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) 1-インダノン、
(2) 2-メチル-1-インダノン（CAS登録番号：17496-14-9）、
(3) 3-メチル-1-インダノン（CAS登録番号：6072-57-7）、
(4) 4-メチル-1-インダノン（CAS登録番号：24644-78-8）、
(5) 6-メチル-1-インダノン（CAS登録番号：24623-20-9）、
(6) 5-クロロ-1-インダノン（CAS登録番号：42348-86-7）、
(7) 5-ブロモ-1-インダノン（CAS登録番号：34598-49-7）、
(8) 5-フルオロ-1-インダノン（CAS登録番号：700-84-5）、
(9) 4-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：13336-31-7）、
(10) 5-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：5111-70-6）、
(11) 6-メトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：13623-25-1）、
(12) 5,6-ジメトキシ-1-インダノン（CAS登録番号：2107-69-6）。
本発明にかかる1-インダノン誘導体(I)は公知化合物であり、試薬・工業原料として入手可能である。
【００１６】
続いてアルカリ金属アルコキシド(II)として具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) ナトリウムメトキシド、
(2) ナトリウムエトキシド、
(3) ナトリウムプロポキシド、
(4) ナトリウムイソプロポキシド、
(5) ナトリウム・t-ブトキシド、
(6) カリウムメトキシド、
(7) カリウムエトキシド、
(8) カリウムプロポキシド、
(9) カリウムイソプロポキシド、
(10) カリウム・t-ブトキシド。
アルカリ金属アルコキシド(II)も公知化合物であり、試薬・工業原料として入手可能である。
【００１７】
さらに目的とする1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)として具体的には、例えば以下の化合物を挙げることができる。
(1) 1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(2) 1-ベンジル-4-[(2-メチル-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(3) 1-ベンジル-4-[(3-メチル-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(4) 1-ベンジル-4-[(4-メチル-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(5) 1-ベンジル-4-[(6-メチル-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(6) 1-ベンジル-4-[(5-クロロ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(7) 1-ベンジル-4-[(5-ブロモ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(8) 1-ベンジル-4-[(5-フルオロ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジ
ン
(9) 1-ベンジル-4-[(4-メトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(10) 1-ベンジル-4-[(5-メトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(11) 1-ベンジル-4-[(6-メトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
(12) 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン
ここで、本発明にかかる1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)は分子内に二重結合を有しており、幾何異性体が存在することもあるが、本発明においては限定されず、いずれか一方の異性体であってもよいし混合物であってもよい。
これらの中でも、それ自身が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害剤、特に各種老人性痴呆症治療・予防剤、さらにはアルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤であり、かつアルツハイマー型老人性痴呆症治療・予防剤として新薬承認されたドネペジル（Donepezil, 1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イル]メチルピペリジン）の製造中間体でもある1-ベンジル-4-[(5,6-ジメトキシ-1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジンが本発明の最好適対象である。
なお本発明にかかる1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)は、常法により、塩酸塩等の薬理学的に許容される塩に導くこともできる。
【００１８】
次に、本発明の製造条件について詳述する。
本発明においては、撹拌容易性、反応熱制御、空気(酸素)遮断等の観点から、溶媒の利用が好ましい。ここで使用できる溶媒としては、1-インダノン誘導体(I)、アルカリ金属アルコキシド(II)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)あるいは1-ベンジル-4-[(1-インダノン)-2-イリデニル]メチルピペリジン誘導体(IV)に対して不活性な溶媒であれば限定されない。溶媒として具体的には、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、1,3-ジオキソラン、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、メトキシエタノール、メタノール変性アルコール、酢酸エチル、酢酸メチルおよびトルエン等を挙げることができ、これらは単独でもよいし、２種以上の混合物であってもよい。混合物として利用する場合の組み合わせも限定されないが、例えばTHF／メタノール、トルエン／エタノール等を挙げることができる。またその混合比率も限定されない。
溶媒の利用量も限定されないが、通常は1-インダノン誘導体(I) 1gに対して、0〜100mlを、より好ましくは0.5〜50mlを、さらに好ましくは1〜30mlを利用する。
【００１９】
アルカリ金属アルコキシド(II)の使用量も限定されないが、通常は1-インダノン誘導体(I)に対して0.7〜2.0当量が好ましく、より好ましくは0.8〜1.5当量であり、さらに好ましくは0.9〜1.3当量である。
なお、アルカリ金属アルコキシド(II)は固体(粉末)のまま添加してもよいし、溶液として滴下してもよい。
【００２０】
続いて1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)の使用量も限定されないが、通常は1-インダノン誘導体(I)に対して0.7〜2.0当量が好ましく、より好ましくは0.8〜1.5当量であり、さらに好ましくは0.9〜1.3当量である。
なお1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)は、特開昭64-79151号公報の実施例3(a)に記載された方法等に従って、製造することができる。
【００２１】
本発明における反応温度も限定されず、任意の温度において実施できる。ただし、収率・製品純度・反応時間等の観点からは、1-インダノン誘導体(I)と1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン(III)に、室温以上でアルカリ金属アルコキシド(II)を添加または滴下し、さらに室温〜70℃で反応することが最も好ましい結果を与える。
【００２２】
反応時間は、溶媒の使用量、反応温度等により異なるが、通常は数時間以内に終了する。本発明によって得られた生成物は高い純度を有しており、そのまま次工程の原料とすることもできるが、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製することもできる。
【００２３】
続いて本発明を具体的に説明するため、以下に実施例および比較例を掲げるが、本発明がこれらに限定されないことは言うまでもない。
【実施例】
実施例１ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（テトラヒドロフラン溶媒）
【００２４】
【化８】
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol, 1.2当量)およびTHF 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol, 1.2当量)を17〜21℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水 40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
1H-NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm) 1.59-1.78(4H,m)、2.08-2.93(5H,m)、3.54(2H,s)、3.59(2H,d,J=2.0Hz)、3.92(3H,s)、3.97(3H,s)、6.67(1H,dt,J=9.5,2.0Hz)、6.90(1H,s)、7.29(1H,s)、7.21-7.39(5H,m).
【００２６】
実施例２ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（テトラヒドロフラン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびTHF 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を37〜42℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水 40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００２７】
実施例３ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（テトラヒドロフラン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびTHF 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を60〜62℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.0gを得た。(収率：76.3%)
【００２８】
実施例４ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（ジメトキシエタン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびジメトキシエタン30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を39〜45℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００２９】
実施例５ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（ジオキサン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびジオキサン30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を21〜26℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００３０】
実施例６ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（1,3-ジオキソラン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、1,3-ジオキソラン 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を60〜64℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.3gを得た。(収率：84.0%)
【００３１】
実施例７ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメタノール 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g(12.4mmol)を64〜６４℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
【００３２】
実施例８ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメタノール 40mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g(12.4mmol)を63〜66℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
【００３３】
実施例９ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（エタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびエタノール 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を62〜63℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.6gを得た。(収率：91.6%)
【００３４】
実施例１０ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（エタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびエタノール 40mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を62〜65℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.3gを得た。(収率：84.0%)
【００３５】
実施例１１ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（イソプロピルアルコール溶媒）
100ml四頸フラスコを窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、イソプロピルアルコール(IPA, 30ml)を仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g(12.4mmol)を61.5〜69℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.2gを得た。(収率：81.4%)
【００３６】
実施例１２ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（イソプロピルアルコール溶媒）
100ml四頸フラスコに5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびIPA 40mlを仕込み、窒素気流下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)／IPA 20mlを32〜33℃で滴下した。滴下終了後、反応液に水40mlを加え，析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００３７】
実施例１３ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メトキシエタノール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびメトキシエタノール30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を40〜45℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(3ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.7gを得た。(収率：94.1%)
【００３８】
実施例１４ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メタノール変性アルコール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、メタノール変性アルコール 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を23〜26℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００３９】
実施例１５ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（メタノール変性アルコール溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、メタノール変性アルコール 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を59〜62℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水４０mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４０】
実施例１６ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（酢酸エチル溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸エチル30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を40〜44℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸エチル(30ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４１】
実施例１７ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（酢酸メチル溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸メチル 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を57℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸メチル、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.1gを得た。(収率：78.9%)
【００４２】
実施例１８ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（酢酸メチル溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)および酢酸メチル 30mlを仕込み、冷却下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を21〜29℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を酢酸メチル、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.4gを得た。(収率：86.5%)
【００４３】
実施例１９ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（トルエン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびトルエン30mlを仕込み、加温下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 l2.4g(12.4mmol)を60〜64℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエン、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 2.8gを得た。(収率：71.2%)
【００４４】
実施例２０ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（トルエン溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)およびトルエン30mlを仕込み、冷却下、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を24〜27℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をトルエン、メタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.2gを得た。(収率：81.4%)
【００４５】
実施例２１ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（THF／メタノール系混合溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、混合溶媒(THF:メタノール=1:1) 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 ２.4g(12.4mmol)を28〜34℃で滴下した。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液に水40mlを加えた後、氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を水(50ml)及びメタノール(6ml×2)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４６】
実施例２２ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（トルエン／エタノール系混合溶媒）
100ml四頸フラスコ内を窒素置換後、5,6-ジメトキシ-1-インダノン 2.0g(10.4mmol)、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン 2.5g(12.3mmol)、混合溶媒(THF:メタノール=1:1) 30mlを仕込み、28%-ナトリウムメトキシド／メタノール溶液 2.4g(12.4mmol)を滴下した(32〜39℃)。滴下終了後、そのまま1時間撹拌を継続した。反応液を氷水で冷却し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶をメタノール(6ml)、水(50ml)及びメタノール(6ml)で洗浄し、25℃で乾燥して、標題化合物の結晶 3.5gを得た。(収率：89.1%)
【００４７】
比較例１ 1- ベンジル -4-[(5,6- ジメトキシ -1- インダノン )-2- イリデニル ] メチルピペリジンの合成（特開昭64-79151号公報の実施例4）
3l四頸フラスコに無水THF(250ml)とジイソプロピルアミン(24.6g)を加え、0℃にてn-ブチルリチウム／n-ヘキサン(153.6ml)を注入した。0℃にて10分間撹拌した後、-78℃まで冷却し、5,6-ジメトキシ-1-インダノン／無水THF溶液(42.5g/750ml)、ヘキサメチルホスホンアミド(HMPA, 39.6g)を加えた。-78℃にて20分間撹拌後、1-ベンジル-4-ホルミルピペリジン／無水THF溶液(45.0g／350ml)を加えた。-78℃から徐々に室温まで昇温させ、室温にて約3時間撹拌した後、1%-塩化アンモニウム水溶液 2.5l中に加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル(1.0l×3回)にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(0.5l×2回)にて洗浄した。乾燥後、減圧濃縮して、102.5gのオイルを得た。このオイルを酢酸エチル／ヘキサンから結晶化して 20.5gの結晶を得た。これを再結晶して18.4g(HPLC純度 97.7%)の結晶を得た。さらに母液を濃縮して得たオイル 65.3gをシリカゲルでカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン／メタノール系)で精製して、標題化合物の結晶 40.8gを得た。［収量・収率 40.8g+18.4g=59.2g(70.9%)］
最後に、本発明実施例と比較例の実施結果を以下にまとめる。
【００４８】
HPLC 条件
検出器： 紫外線吸光光度計（測定波長：２９０ｎｍ）
カラム： YMC-Pack ODS-AM-302, 4.6mmφ×150mm
移動相： 水:アセトニトリル:トリフルオロ酢酸=700:300:1
流量： 0.8ml/min
注入量： 10μl
カラム温度： 35℃
面積測定範囲：主ピークの保持時間の２倍以上。
試料： サンプル約10mgを移動相10mlに溶解
【００５２】
上記結果から、本発明の優れた効果が明らかである。
Claims (2)
- 下記一般式
- アルカリ金属アルコキシド（ＩＩ）がナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドおよびカリウム・ｔ−ブトキシドから選ばれた１種である請求項１記載の１−ベンジル−４−［（１−インダノン）−２−イリデニル］メチルピペリジン誘導体（ＩＶ）の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34258697A JP3992806B2 (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ドネペジル中間体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP34258697A JP3992806B2 (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ドネペジル中間体の製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11171861A JPH11171861A (ja) | 1999-06-29 |
| JP3992806B2 true JP3992806B2 (ja) | 2007-10-17 |
Family
ID=18354922
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP34258697A Expired - Fee Related JP3992806B2 (ja) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | ドネペジル中間体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3992806B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7994328B2 (en) | 2006-02-16 | 2011-08-09 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of donepezil hydrochloride |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006519225A (ja) * | 2003-02-27 | 2006-08-24 | 社団法人芝蘭会 | 依存症治療用医薬組成物 |
| US7795438B2 (en) | 2004-04-28 | 2010-09-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd | Processes for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine and hydrochloride |
| KR20080027885A (ko) * | 2005-07-25 | 2008-03-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | １-벤질-４-[(５,６-디메톡시-１-인다논)-２-일리덴]메틸피페리딘의 제조 방법 |
| EP1939178B1 (en) | 2005-10-14 | 2010-11-24 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1indanon)-2-yl]methylpiperidine or hydrochloride thereof |
| JP2009515945A (ja) * | 2005-11-14 | 2009-04-16 | メディチェム エセ．ア． | 塩酸ドネペジルの調製に有用な中間体およびその新規な多形の改善された合成および調製 |
| AR057910A1 (es) | 2005-11-18 | 2007-12-26 | Synthon Bv | Proceso para preparar donepezilo |
| US20100113793A1 (en) * | 2006-03-20 | 2010-05-06 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the Preparation of Highly Pure Donepezil |
| KR20080092515A (ko) * | 2007-04-12 | 2008-10-16 | 동화약품공업주식회사 | 도네페질 중간체의 제조방법 |
| TWI432195B (zh) | 2007-10-03 | 2014-04-01 | Kowa Co | 神經細胞死亡抑制劑 |
| JP7452810B2 (ja) * | 2019-06-17 | 2024-03-19 | 東和薬品株式会社 | 固定化触媒を用いたフロー反応によるドネペジルの製造方法 |
-
1997
- 1997-12-12 JP JP34258697A patent/JP3992806B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7994328B2 (en) | 2006-02-16 | 2011-08-09 | Aurobindo Pharma Ltd. | Process for the preparation of donepezil hydrochloride |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH11171861A (ja) | 1999-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3992806B2 (ja) | ドネペジル中間体の製造法 | |
| JP3450389B2 (ja) | Ｌ−５−（２−アセトキシ−プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸ジクロライドの製造方法 | |
| PL213708B1 (pl) | Sposób wytwarzania kombrestatyn | |
| EP1756027B1 (en) | Process for producing indenol esters or ethers | |
| JP3399546B2 (ja) | 置換されたインダゾール誘導体製造のための方法及び中間体 | |
| AU2006273364B2 (en) | Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanone)-2-ylidene]methylpiperidine | |
| JP2787602B2 (ja) | イソキサゾリン誘導体 | |
| KR100237525B1 (ko) | 키랄 숙신산 유도체의 제조 방법 | |
| US6441231B1 (en) | Optically active quarternary ammonium salt with axial chirality, method for producing thereof, and application thereof for asymmetric synthesis of α-amino acid | |
| US4704472A (en) | Preparation of an enantiomer of a substituted fluorenyloxyacetic acid | |
| JPH04288096A (ja) | ３−オキソ−４−アザ−アンドロスト−１−エン １７β−ケトンの新製造方法 | |
| JPS6317077B2 (ja) | ||
| Katritzky et al. | 1-(1-Alkenyl) benzotriazoles: Novel α-Hydroxyacyl Anion Equivalents for the Synthesis of α-Hydroxy Ketones | |
| US5484923A (en) | Process of making spirocycles and analogs thereof | |
| US6987199B2 (en) | Process for preparing beta-ketoester compound | |
| JPH04316531A (ja) | シクロヘキサノン誘導体 | |
| JP4202269B2 (ja) | ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類の製法 | |
| JP3628380B2 (ja) | １，４−架橋シクロヘキサン系カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| EP1375485B1 (en) | Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate | |
| JP4000758B2 (ja) | ２−（５−ハロゲノ−２−ニトロフェニル）−２−置換酢酸エステル誘導体の製造法 | |
| HUT70046A (en) | Process for producing 2-substituted benzaldehydes | |
| US6025487A (en) | Isomerisation process | |
| JP3439797B2 (ja) | アミン誘導体の製造法 | |
| JP4032593B2 (ja) | ４−アミノテトラヒドロピラン誘導体の製法 | |
| JPH07252183A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20060705 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20060706 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20061208 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20061214 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070206 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20070202 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070424 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070524 |
|
| A911 | Transfer of reconsideration by examiner before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20070628 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20070720 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20070725 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100803 Year of fee payment: 3 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110803 Year of fee payment: 4 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |