JP4202269B2 - ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類の製法 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、医薬の原料化合物等として有用なｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類の新規製法に関するものであり、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体またはシス体およびトランス体の混合物から、高純度のトランス体を得るための新規方法に関するものである。
背景技術
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸およびそのアミノ基保護誘導体は、医薬・農薬の原料・中間体等として有用な化合物であり、例えば、糖尿病治療薬等として用いられるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害薬の原料化合物として有用である（国際公開２００２−３０８９１）。
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を製造する方法としては、４−アミノ安息香酸の接触還元によって安価にかつ大量に得られる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（シス体およびトランス体の混合物）から、トランス体を分別再結晶法により得る方法が知られている〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第３６巻、第１１００〜１１０３頁（１９９３年）〕。しかし、この方法は、得られるトランス体の収率が非常に低いという問題点を有する。
また、４−置換−シクロヘキサンカルボン酸のシス体またはシス体およびトランス体の混合物を異性化してトランス体を得る方法としては、４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸をメチルエステル化して水素化ナトリウムの存在下で加熱する方法（ヨーロッパ特許公開第０１９６２２２号）、４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸を水酸化ナトリウムの存在下で加熱する方法〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、第１２４５〜１２４７頁（１９３９年）〕、４−置換−シクロヘキサンカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を加熱する方法（特開昭６０−２５８１４１）、４−置換−シクロヘキサンカルボン酸を加熱する方法（特開昭５６−１２０６３６、特開昭５６−１２５３４２）等が知られている。これらは、基質および生成物が溶解する溶媒（水、アルコール等）を用いるか或いは溶媒を用いずに基質および生成物自身が溶媒の役目をも果たすような均一系（溶液状態）で異性化反応を行う方法であるが、これらの方法は、得られるトランス体の比率が低いために更に煩雑な精製操作を行わなければ高純度のトランス体が得られないという問題点を有することが判明した。
また、特開平１０−２３７０１５には、４位にアルキル基、フッ素置換アルキル基またはカルボキシル基を有するシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体を、水酸化カリウムの存在下、加熱して異性化する方法が記載されている。しかし、この方法を４−アミノシクロヘキサンカルボン酸に適用した場合、反応に長時間を要する等の問題点があることが判明した。
すなわち、上記従来法は、いずれも、シス異性体を含まない高純度のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類を製造するための方法としては、十分に効率的とは言えず、より優れた方法が望まれていた。
発明の開示
本発明の目的は、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類の効率的で優れた製造方法を提供することにある。より詳細には、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物から、高純度のトランス体を効率良く得る方法を提供することにある。
本発明者らは、課題を解決するために鋭意研究した結果、安価な水酸化ナトリウムを用いて、またはカリウムアルコキシドを用いて、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体またはシス体およびトランス体の混合物を、非常に効率よく異性化できることを見出した。すなわち、これらの塩基を用いて、高純度のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を短時間の反応で得ることができることを見出した。さらに、必要な場合は異性化反応の後に生成物のアミノ基に保護基を付加すれば、さらに純度良くトランス体を得ることができることを見出し、発明を完成した。
すなわち、本発明は、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物を、水酸化ナトリウムおよびカリウムアルコキシドから成る群から選ばれる塩基で処理し、所望によりさらに生成物のアミノ基に保護基を付加することを特徴とする、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸もしくはその塩、またはｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体もしくはその塩の製法である。
発明を実施するための最良の形態
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の反応性誘導体とは、本発明の異性化反応に用いられる水酸化ナトリウムまたはカリウムアルコキシドの存在下で保護基が脱離しカルボン酸に変換され得るカルボン酸保護誘導体をいう。４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の反応性誘導体としては、具体的には、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエステルや、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、アントラニルメチルエステル等の置換されていてもよいアリール低級アルキルエステルなど）を挙げることができる。
本発明の異性化反応においては、塩基として水酸化ナトリウムまたはカリウムアルコキシドを使用する。カリウムアルコキシドとしては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられる。
本発明の異性化反応に使用する塩基としては、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましく、とりわけ、水酸化ナトリウムが好ましい。
本発明の異性化反応において、使用する水酸化ナトリウムまたはカリウムアルコキシドの量は、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体に対して２〜１０当量、より好ましくは２〜３当量であり、最も好ましくは２当量である。
本発明の異性化反応において、塩基として水酸化ナトリウムを使用する場合には、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩が生成し、また、塩基としてカリウムアルコキシドを使用する場合には、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のカリウム塩が生成する。
本発明の異性化反応によって得られたｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩またはカリウム塩は、所望により、遊離のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、または、その他の塩（例えば、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）に変換することができる。このような変換は、慣用の方法に従って行うことができる。
すなわち、本発明によれば、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）を製することができる。
本異性化反応は、１００〜２５０℃、とりわけ１５０〜２４０℃で好適に進行する。さらに、とりわけ、塩基として水酸化ナトリウムを用いる場合は１７０〜２４０℃で、カリウムアルコキシドを用いる場合は１５０〜２２０℃で、一層好適に進行する。
本異性化反応においては、反応の進行に伴い固体−液体の不均一系となる条件下、すなわち、生成するｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が少なくても一部固体化して存在し、かつ、生成するｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在する条件下で、反応を行うことが望ましい。このような条件下で本異性化反応を実施すると、生成したトランス体の少なくても一部が固体化して反応系外へ析出する一方で、シス体は溶解または溶融状態で反応系内にとどまっているため、熱力学的な平衡状態がトランス体側に偏る。かくして、トランス体への異性化が好適に進行し、トランス体の生成比率を高めることができる。
本異性化反応は、溶媒中で実施することができ、溶媒としては、本異性化反応を行なう温度において、生成するｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が少なくても一部固体化して存在し得、かつ、生成するｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在し得る溶媒を用いることが望ましい。
かかる溶媒としては、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およびこれらの混合物等）、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニルなどの炭素数８以上の炭化水素、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテルなどの炭素数６以上のエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミンなどの炭素数８以上のアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。
これらのうち、炭素数８以上の炭化水素、炭素数６以上のエーテル、およびそれらの混合物がより好ましく、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およびこれらの混合物等）、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびそれらの混合物が一層好ましい。さらに、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ドデカン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、およびそれらの混合物がとりわけ一層好ましい。
塩基として水酸化ナトリウムを用いる場合の溶媒としては、反応条件下で安定で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩が固体化して存在し得、かつ、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在し得る溶媒が好ましく、このような溶媒としては、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およびこれらの混合物等）、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニルなどの炭素数８以上の炭化水素、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテルなどの炭素数６以上のエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミンなどの炭素数８以上のアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。さらに、沸点が１８０℃以上のものがより好ましく、このような溶媒としては、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。これらのうち、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、ウンデカン、ドデカン、ビフェニル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびそれらの混合物が一層好ましく、さらに、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ドデカン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、およびそれらの混合物がとりわけ一層好ましい。
また、塩基としてカリウムアルコキシドを用いる場合の溶媒としては、反応条件下で安定で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のカリウム塩が固体化して存在し得、かつ、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のカリウム塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在し得る溶媒が好ましく、このような溶媒としては、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およびこれらの混合物等）、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニルなどの炭素数８以上の炭化水素、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテルなどの炭素数６以上のエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミンなどの炭素数８以上のアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。さらに、沸点が１６０℃以上のものがより好ましく、このような溶媒としては、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。これらのうち、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびそれらの混合物が一層好ましく、さらに、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ドデカン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、およびそれらの混合物がとりわけ一層好ましい。
本異性化反応は、常圧または加圧下で好適に進行するが、常圧〜３気圧下で実施することがより好ましく、とりわけ常圧下で実施することが一層好ましい。
また、本異性化反応は、通常用いられる方法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等による分析によって反応の終了をモニターでき、通常、６〜３０時間、好ましくは６〜２４時間で反応は終了する。
本発明においては、水酸化ナトリウムまたはカリウムアルコキシドによる異性化反応の後に、所望によりさらに、生成物のアミノ基に保護基を付加する反応（以下、アミノ基保護反応とも称する）を行うことによって、トランス体（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体）を製することができる。
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体は、シス体よりも結晶性がよい。この性質を利用することによって、より高純度のトランス体を効率的に単離・取得することができる。すなわち、得られたアミノ基保護誘導体を常法により結晶化して分離・洗浄を行い、さらに要すれば常法により再結晶化して分離・洗浄を行うことにより、トランス体の純度をさらに上げることができる。
アミノ基保護反応には、異性化反応によって製したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩またはカリウム塩を供してもよいし、異性化反応によって製したこれらを慣用の方法によって遊離のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその他の塩（例えば、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）に変換した後に、それらをアミノ基保護反応に供してもよい。
また、異性化反応によって製したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩、またはこれらを変換して得た遊離のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸もしくはその他の塩は、単離した後にアミノ基保護反応に供してもよいが、単離せずに、これらを含む溶液等をそのままアミノ基保護反応に供してもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、アリロイル基等が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がとりわけ好ましい。
アミノ基の保護基としてベンジルオキシカルボニル基を付加した場合には、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体としてｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を製することができる。
また、アミノ基の保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を付加した場合には、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体としてｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を製することができる。
本発明におけるアミノ基保護反応は、慣用の方法によって実施することができる。
例えば、アミノ基にベンジルオキシカルボニル基を付加する反応は、溶媒中、塩基の存在下で、ベンジルオキシカルボニルハライドと反応させることによって実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、エタノール等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。ベンジルオキシカルボニルハライドとしては、ベンジルオキシカルボニルクロリドが好ましい。本反応は、−４０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
また、例えば、アミノ基にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を付加する反応は、溶媒中、塩基の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることによって実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、エタノール等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜４０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
本発明において得られた、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体は、結晶化して分離・洗浄を行うか、さらに要すれば再結晶化して分離・洗浄を行うことによって、単離・精製することができる。結晶の洗浄は、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、エーテル、酢酸エチル等の溶媒で行うことが好ましく、とりわけ、ジイソプロピルエーテルで行うことが好ましい。また、結晶化および再結晶化による単離・精製操作は、慣用の方法で行うことができるが、とりわけ、トリチュレーション操作によって行うことが好ましい。
本発明において得られた、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体は、所望により、塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）に変換することができる。このような変換は、慣用の方法に従って行うことができる。
すなわち、本発明によれば、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体またはその塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）を製することができる。
なお、本発明の原料化合物である、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物としては、市販のものを使用することができる。また、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物は、例えば、文献〔Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ 第５巻、第６７０〜６７２頁（１９７３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ、第１１９９〜１２０１頁（１９７６年）等〕記載の製法に従って４−アミノ安息香酸の接触還元を行うなど、既知の方法により、製することができる。
また、本発明の方法により製したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸もしくはその塩、またはｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体もしくはその塩を、原料化合物として用いることにより、以下のようにして、一般式〔１〕
（式中、Ａは、−ＣＨ２−又は−Ｓ−を表し、
Ｒは、式
で表される（１）置換されていてもよい単環、二環もしくは三環式含窒素複素環基、又は（２）置換されていてもよいアミノ基を表す。）
で示される、ＤＰＰＩＶ阻害薬を製することができる（国際公開２００２−３０８９１）。
例えば、本発明の方法により製したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸もしくはその塩、またはｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体もしくはその塩を、一般式〔２〕
（式中、Ｒは、前記と同一の意味を有する。）
で示される化合物又はその塩と（例えば縮合剤の存在下に）反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を脱保護することにより、一般式〔３〕
（式中、Ｒは、前記と同一の意味を有する。）
で示される化合物又はその塩を製し、さらに、この一般式〔３〕で示される化合物又はその塩を、一般式〔４〕
（式中、Ａは、前記と同一の意味を有し、Ｚは、反応性残基を表す。）
で示される化合物と（例えば脱酸剤の存在下又は非存在下で）反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより、一般式〔１〕で示される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を製することができる（国際公開２００２−３０８９１）。
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
実施例１
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物（東京化成工業株式会社製、トランス体／シス体＝１５／８５）５ｇを、９７％水酸化ナトリウム２．９２ｇとともに、ｔｒａｎｓ−デカリン５０ｍｌに懸濁し、外温１９０℃で２４時間攪拌して異性化反応を実施した。室温になるまで冷却した反応液に水１００ｍｌを加え、エーテル１００ｍｌで２回洗浄した。さらに、氷冷下、濃塩酸７．４ｍｌを加えて中和し、水を減圧留去した。得られた残渣にメタノール４５ｍｌを加え、不溶物を濾別した後、メタノールを減圧留去し、得られた粗生成物をクロロホルム−メタノール混合溶液で洗浄して、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝８６／１４）３．２４ｇを淡黄色結晶として得た。融点：２１４−２１７℃（分解）。
なお、得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸へ誘導後に、次の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０（４．６×１５０ｍｍ）
溶出液：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸（３０／７０）
流量 ：１．０ｍｌ／分
温度 ：２５℃
波長 ：２１０ｎｍ
試料 ：１ｍｇ／１ｍｌ（溶出液）
トランス体保持時間：１２．６分
シス体保持時間 ：１３．８分。
実施例２
（１）４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物（東京化成工業株式会社製、トランス体／シス体＝１５／８５）１ｇを、９７％水酸化ナトリウム０．５８ｇとともに、ｔｒａｎｓ−デカリン１０ｍｌに懸濁し、外温１９０℃で２４時間攪拌して異性化反応を実施した。室温になるまで冷却した反応液に水２０ｍｌを加え、エーテル２０ｍｌで２回洗浄した。
（２）上記（１）で得られた水層に、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド１．４３ｇを１時間かけて滴下し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。室温で１時間攪拌し、この反応液をエーテル２０ｍｌで洗浄した。水層を１０％塩酸で酸性（ｐＨ＝４）にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水酢酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９６／４）１．７３ｇを無色結晶として得た。
（３）上記（２）で得られた結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９９．６／０．４）１．４６ｇを無色結晶として得た。融点：２２０−２２１℃。
なお、得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、上記実施例１記載の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
実施例３
（１）４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物（東京化成工業株式会社製、トランス体／シス体＝１５／８５）２ｇを、９７％水酸化ナトリウム１．１５ｇとともに、ｔｒａｎｓ−デカリン２０ｍｌに懸濁し、外温１９０℃で２４時間攪拌して異性化反応を実施した。室温になるまで冷却した反応液に水４０ｍｌを加え、エーテル５０ｍｌで２回洗浄した。
（２）上記（１）で得られた水層に、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６．１７ｇを加え、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌し、この反応液をエーテル５０ｍｌで洗浄した。水層を１０％クエン酸水溶液で酸性（ｐＨ＝４）にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水酢酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝８８／１２）３．２８ｇを無色結晶として得た。
（３）上記（２）で得られた結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９３／７）２．１７ｇを無色結晶として得た。融点：１７６−１７７℃。
なお、得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、次の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０（４．６×１５０ｍｍ）
溶出液：アセトニトリル／ｐＨ２．０リン酸水溶液（２５／７５）
流量 ：１．０ｍｌ／分
温度 ：２５℃
波長 ：２１０ｎｍ
試料 ：１ｍｇ／１ｍｌ（溶出液）
トランス体保持時間：１４．４分
シス体保持時間 ：１５．４分。
実施例４
（１）４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物（東京化成工業株式会社製、トランス体／シス体＝１５／８５）１ｇを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．５７ｇとともに、ｐ−シメン５０ｍｌに懸濁し、外温１６０℃で１０時間攪拌して異性化反応を実施した。室温になるまで冷却した反応液に水５０ｍｌを加え、有機層を除き、水層をトルエン５ｍｌで２回洗浄した。
（２）上記（１）で得られた水溶液に、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド１．７９ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．３ｍｌを２時間かけて滴下した。滴下後、室温で２時間攪拌し、この反応液を酢酸エチル５ｍｌで洗浄した。さらに、メタノールを加え、氷冷下、濃塩酸１．５ｍｌを３０分かけて滴下した。そのまま１時間攪拌した後、析出物をろ取し、水−メタノール混合溶液（水：メタノール＝３：１）で洗浄後、送風乾燥して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９５／５）１．２２ｇを無色結晶として得た。
なお、得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、上記実施例１記載の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
実施例５
（１）反応時間を１６時間にした以外は、上記実施例４（１）と同様にして、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の異性化反応を実施した。
（２）上記実施例４（２）と同様にしてアミノ基保護反応を実施し、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝８６／１４）を無色結晶として得た。
（３）上記（２）で得られた結晶を、ジイソプロピルエーテル１００ｍｌに懸濁し、外温６０℃で３０分間攪拌した。そのまま攪拌しながら室温まで冷却した後、析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９９．９／０．１）１３．７ｇを無色結晶として得た。融点：２２２−２２４℃。
なお、得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、上記実施例１記載の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
産業上の利用の可能性
本発明の方法によれば、高純度のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類を短時間で簡便に効率良く製することができる。
また、本発明において、異性化反応を固体−液体の不均一系で行うことにより、一層純度良くトランス体を得ることができる。さらに、本発明において、異性化反応後に生成物のアミノ基に保護基を付加することにより、一層純度良くトランス体を得ることができる。
本発明は、医薬の原料化合物等として有用なｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類の新規製法に関するものであり、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体またはシス体およびトランス体の混合物から、高純度のトランス体を得るための新規方法に関するものである。
背景技術
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸およびそのアミノ基保護誘導体は、医薬・農薬の原料・中間体等として有用な化合物であり、例えば、糖尿病治療薬等として用いられるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害薬の原料化合物として有用である（国際公開２００２−３０８９１）。
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を製造する方法としては、４−アミノ安息香酸の接触還元によって安価にかつ大量に得られる４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（シス体およびトランス体の混合物）から、トランス体を分別再結晶法により得る方法が知られている〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 第３６巻、第１１００〜１１０３頁（１９９３年）〕。しかし、この方法は、得られるトランス体の収率が非常に低いという問題点を有する。
また、４−置換−シクロヘキサンカルボン酸のシス体またはシス体およびトランス体の混合物を異性化してトランス体を得る方法としては、４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸をメチルエステル化して水素化ナトリウムの存在下で加熱する方法（ヨーロッパ特許公開第０１９６２２２号）、４−イソプロピル−シクロヘキサンカルボン酸を水酸化ナトリウムの存在下で加熱する方法〔Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ、第１２４５〜１２４７頁（１９３９年）〕、４−置換−シクロヘキサンカルボン酸のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩を加熱する方法（特開昭６０−２５８１４１）、４−置換−シクロヘキサンカルボン酸を加熱する方法（特開昭５６−１２０６３６、特開昭５６−１２５３４２）等が知られている。これらは、基質および生成物が溶解する溶媒（水、アルコール等）を用いるか或いは溶媒を用いずに基質および生成物自身が溶媒の役目をも果たすような均一系（溶液状態）で異性化反応を行う方法であるが、これらの方法は、得られるトランス体の比率が低いために更に煩雑な精製操作を行わなければ高純度のトランス体が得られないという問題点を有することが判明した。
また、特開平１０−２３７０１５には、４位にアルキル基、フッ素置換アルキル基またはカルボキシル基を有するシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体を、水酸化カリウムの存在下、加熱して異性化する方法が記載されている。しかし、この方法を４−アミノシクロヘキサンカルボン酸に適用した場合、反応に長時間を要する等の問題点があることが判明した。
すなわち、上記従来法は、いずれも、シス異性体を含まない高純度のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類を製造するための方法としては、十分に効率的とは言えず、より優れた方法が望まれていた。
発明の開示
本発明の目的は、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類の効率的で優れた製造方法を提供することにある。より詳細には、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物から、高純度のトランス体を効率良く得る方法を提供することにある。
本発明者らは、課題を解決するために鋭意研究した結果、安価な水酸化ナトリウムを用いて、またはカリウムアルコキシドを用いて、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体またはシス体およびトランス体の混合物を、非常に効率よく異性化できることを見出した。すなわち、これらの塩基を用いて、高純度のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸を短時間の反応で得ることができることを見出した。さらに、必要な場合は異性化反応の後に生成物のアミノ基に保護基を付加すれば、さらに純度良くトランス体を得ることができることを見出し、発明を完成した。
すなわち、本発明は、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物を、水酸化ナトリウムおよびカリウムアルコキシドから成る群から選ばれる塩基で処理し、所望によりさらに生成物のアミノ基に保護基を付加することを特徴とする、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸もしくはその塩、またはｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体もしくはその塩の製法である。
発明を実施するための最良の形態
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の反応性誘導体とは、本発明の異性化反応に用いられる水酸化ナトリウムまたはカリウムアルコキシドの存在下で保護基が脱離しカルボン酸に変換され得るカルボン酸保護誘導体をいう。４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の反応性誘導体としては、具体的には、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル等の低級アルキルエステルや、ベンジルエステル、ｐ−ニトロベンジルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエステル、アントラニルメチルエステル等の置換されていてもよいアリール低級アルキルエステルなど）を挙げることができる。
本発明の異性化反応においては、塩基として水酸化ナトリウムまたはカリウムアルコキシドを使用する。カリウムアルコキシドとしては、例えば、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムエトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられる。
本発明の異性化反応に使用する塩基としては、水酸化ナトリウムおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドが好ましく、とりわけ、水酸化ナトリウムが好ましい。
本発明の異性化反応において、使用する水酸化ナトリウムまたはカリウムアルコキシドの量は、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体に対して２〜１０当量、より好ましくは２〜３当量であり、最も好ましくは２当量である。
本発明の異性化反応において、塩基として水酸化ナトリウムを使用する場合には、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩が生成し、また、塩基としてカリウムアルコキシドを使用する場合には、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のカリウム塩が生成する。
本発明の異性化反応によって得られたｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩またはカリウム塩は、所望により、遊離のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸、または、その他の塩（例えば、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）に変換することができる。このような変換は、慣用の方法に従って行うことができる。
すなわち、本発明によれば、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）を製することができる。
本異性化反応は、１００〜２５０℃、とりわけ１５０〜２４０℃で好適に進行する。さらに、とりわけ、塩基として水酸化ナトリウムを用いる場合は１７０〜２４０℃で、カリウムアルコキシドを用いる場合は１５０〜２２０℃で、一層好適に進行する。
本異性化反応においては、反応の進行に伴い固体−液体の不均一系となる条件下、すなわち、生成するｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が少なくても一部固体化して存在し、かつ、生成するｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在する条件下で、反応を行うことが望ましい。このような条件下で本異性化反応を実施すると、生成したトランス体の少なくても一部が固体化して反応系外へ析出する一方で、シス体は溶解または溶融状態で反応系内にとどまっているため、熱力学的な平衡状態がトランス体側に偏る。かくして、トランス体への異性化が好適に進行し、トランス体の生成比率を高めることができる。
本異性化反応は、溶媒中で実施することができ、溶媒としては、本異性化反応を行なう温度において、生成するｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が少なくても一部固体化して存在し得、かつ、生成するｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在し得る溶媒を用いることが望ましい。
かかる溶媒としては、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およびこれらの混合物等）、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニルなどの炭素数８以上の炭化水素、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテルなどの炭素数６以上のエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミンなどの炭素数８以上のアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。
これらのうち、炭素数８以上の炭化水素、炭素数６以上のエーテル、およびそれらの混合物がより好ましく、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およびこれらの混合物等）、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびそれらの混合物が一層好ましい。さらに、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ドデカン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、およびそれらの混合物がとりわけ一層好ましい。
塩基として水酸化ナトリウムを用いる場合の溶媒としては、反応条件下で安定で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩が固体化して存在し得、かつ、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在し得る溶媒が好ましく、このような溶媒としては、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およびこれらの混合物等）、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニルなどの炭素数８以上の炭化水素、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテルなどの炭素数６以上のエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミンなどの炭素数８以上のアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。さらに、沸点が１８０℃以上のものがより好ましく、このような溶媒としては、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。これらのうち、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、ウンデカン、ドデカン、ビフェニル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびそれらの混合物が一層好ましく、さらに、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ドデカン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、およびそれらの混合物がとりわけ一層好ましい。
また、塩基としてカリウムアルコキシドを用いる場合の溶媒としては、反応条件下で安定で、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のカリウム塩が固体化して存在し得、かつ、ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のカリウム塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在し得る溶媒が好ましく、このような溶媒としては、キシレン（ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、およびこれらの混合物等）、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニルなどの炭素数８以上の炭化水素、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテルなどの炭素数６以上のエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミンなどの炭素数８以上のアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。さらに、沸点が１６０℃以上のものがより好ましく、このような溶媒としては、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、およびそれらの混合物等が挙げられる。これらのうち、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびそれらの混合物が一層好ましく、さらに、メシチレン、シメン（ｏ−シメン、ｍ−シメン、ｐ−シメン、およびこれらの混合物等）、デカリン（ｔｒａｎｓ−デカリン、ｃｉｓ−デカリン、およびこれらの混合物等）、ドデカン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、およびそれらの混合物がとりわけ一層好ましい。
本異性化反応は、常圧または加圧下で好適に進行するが、常圧〜３気圧下で実施することがより好ましく、とりわけ常圧下で実施することが一層好ましい。
また、本異性化反応は、通常用いられる方法、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）等による分析によって反応の終了をモニターでき、通常、６〜３０時間、好ましくは６〜２４時間で反応は終了する。
本発明においては、水酸化ナトリウムまたはカリウムアルコキシドによる異性化反応の後に、所望によりさらに、生成物のアミノ基に保護基を付加する反応（以下、アミノ基保護反応とも称する）を行うことによって、トランス体（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体）を製することができる。
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体は、シス体よりも結晶性がよい。この性質を利用することによって、より高純度のトランス体を効率的に単離・取得することができる。すなわち、得られたアミノ基保護誘導体を常法により結晶化して分離・洗浄を行い、さらに要すれば常法により再結晶化して分離・洗浄を行うことにより、トランス体の純度をさらに上げることができる。
アミノ基保護反応には、異性化反応によって製したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩またはカリウム塩を供してもよいし、異性化反応によって製したこれらを慣用の方法によって遊離のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその他の塩（例えば、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）に変換した後に、それらをアミノ基保護反応に供してもよい。
また、異性化反応によって製したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のナトリウム塩もしくはカリウム塩、またはこれらを変換して得た遊離のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸もしくはその他の塩は、単離した後にアミノ基保護反応に供してもよいが、単離せずに、これらを含む溶液等をそのままアミノ基保護反応に供してもよい。
アミノ基の保護基としては、例えば、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、アリロイル基等が挙げられ、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。このうち好ましいものとしては、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、ベンジルオキシカルボニル基およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基がとりわけ好ましい。
アミノ基の保護基としてベンジルオキシカルボニル基を付加した場合には、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体としてｔｒａｎｓ−４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を製することができる。
また、アミノ基の保護基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を付加した場合には、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体としてｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸を製することができる。
本発明におけるアミノ基保護反応は、慣用の方法によって実施することができる。
例えば、アミノ基にベンジルオキシカルボニル基を付加する反応は、溶媒中、塩基の存在下で、ベンジルオキシカルボニルハライドと反応させることによって実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、エタノール等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。ベンジルオキシカルボニルハライドとしては、ベンジルオキシカルボニルクロリドが好ましい。本反応は、−４０℃〜１００℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
また、例えば、アミノ基にｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を付加する反応は、溶媒中、塩基の存在下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートと反応させることによって実施することができる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、例えば、水、メタノール、エタノール等が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。本反応は、−２０℃〜４０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行する。
本発明において得られた、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体は、結晶化して分離・洗浄を行うか、さらに要すれば再結晶化して分離・洗浄を行うことによって、単離・精製することができる。結晶の洗浄は、ジイソプロピルエーテル、ヘキサン、エーテル、酢酸エチル等の溶媒で行うことが好ましく、とりわけ、ジイソプロピルエーテルで行うことが好ましい。また、結晶化および再結晶化による単離・精製操作は、慣用の方法で行うことができるが、とりわけ、トリチュレーション操作によって行うことが好ましい。
本発明において得られた、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体は、所望により、塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）に変換することができる。このような変換は、慣用の方法に従って行うことができる。
すなわち、本発明によれば、ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体またはその塩（ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩、亜鉛塩、アルミニウム塩等）を製することができる。
なお、本発明の原料化合物である、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物としては、市販のものを使用することができる。また、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物は、例えば、文献〔Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｕｍｅ 第５巻、第６７０〜６７２頁（１９７３年）、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ Ｉ、第１１９９〜１２０１頁（１９７６年）等〕記載の製法に従って４−アミノ安息香酸の接触還元を行うなど、既知の方法により、製することができる。
また、本発明の方法により製したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸もしくはその塩、またはｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体もしくはその塩を、原料化合物として用いることにより、以下のようにして、一般式〔１〕
Ｒは、式
で示される、ＤＰＰＩＶ阻害薬を製することができる（国際公開２００２−３０８９１）。
例えば、本発明の方法により製したｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸もしくはその塩、またはｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体もしくはその塩を、一般式〔２〕
で示される化合物又はその塩と（例えば縮合剤の存在下に）反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を脱保護することにより、一般式〔３〕
で示される化合物又はその塩を製し、さらに、この一般式〔３〕で示される化合物又はその塩を、一般式〔４〕
で示される化合物と（例えば脱酸剤の存在下又は非存在下で）反応させ、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより、一般式〔１〕で示される化合物又はその薬理的に許容しうる塩を製することができる（国際公開２００２−３０８９１）。
以下、実施例をもって本発明をさらに詳しく説明するが、これらの実施例は本発明を制限するものではない。
実施例１
４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物（東京化成工業株式会社製、トランス体／シス体＝１５／８５）５ｇを、９７％水酸化ナトリウム２．９２ｇとともに、ｔｒａｎｓ−デカリン５０ｍｌに懸濁し、外温１９０℃で２４時間攪拌して異性化反応を実施した。室温になるまで冷却した反応液に水１００ｍｌを加え、エーテル１００ｍｌで２回洗浄した。さらに、氷冷下、濃塩酸７．４ｍｌを加えて中和し、水を減圧留去した。得られた残渣にメタノール４５ｍｌを加え、不溶物を濾別した後、メタノールを減圧留去し、得られた粗生成物をクロロホルム−メタノール混合溶液で洗浄して、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝８６／１４）３．２４ｇを淡黄色結晶として得た。融点：２１４−２１７℃（分解）。
なお、得られた４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸へ誘導後に、次の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０（４．６×１５０ｍｍ）
溶出液：アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸（３０／７０）
流量 ：１．０ｍｌ／分
温度 ：２５℃
波長 ：２１０ｎｍ
試料 ：１ｍｇ／１ｍｌ（溶出液）
トランス体保持時間：１２．６分
シス体保持時間 ：１３．８分。
実施例２
（１）４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物（東京化成工業株式会社製、トランス体／シス体＝１５／８５）１ｇを、９７％水酸化ナトリウム０．５８ｇとともに、ｔｒａｎｓ−デカリン１０ｍｌに懸濁し、外温１９０℃で２４時間攪拌して異性化反応を実施した。室温になるまで冷却した反応液に水２０ｍｌを加え、エーテル２０ｍｌで２回洗浄した。
（２）上記（１）で得られた水層に、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド１．４３ｇを１時間かけて滴下し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを加えた。室温で１時間攪拌し、この反応液をエーテル２０ｍｌで洗浄した。水層を１０％塩酸で酸性（ｐＨ＝４）にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水酢酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９６／４）１．７３ｇを無色結晶として得た。
（３）上記（２）で得られた結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９９．６／０．４）１．４６ｇを無色結晶として得た。融点：２２０−２２１℃。
なお、得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、上記実施例１記載の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
実施例３
（１）４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物（東京化成工業株式会社製、トランス体／シス体＝１５／８５）２ｇを、９７％水酸化ナトリウム１．１５ｇとともに、ｔｒａｎｓ−デカリン２０ｍｌに懸濁し、外温１９０℃で２４時間攪拌して異性化反応を実施した。室温になるまで冷却した反応液に水４０ｍｌを加え、エーテル５０ｍｌで２回洗浄した。
（２）上記（１）で得られた水層に、氷冷下、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート６．１７ｇを加え、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍｌを加えた。室温で終夜攪拌し、この反応液をエーテル５０ｍｌで洗浄した。水層を１０％クエン酸水溶液で酸性（ｐＨ＝４）にし、クロロホルムで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄して、無水酢酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝８８／１２）３．２８ｇを無色結晶として得た。
（３）上記（２）で得られた結晶を、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９３／７）２．１７ｇを無色結晶として得た。融点：１７６−１７７℃。
なお、得られた４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、次の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＵＧ１２０（４．６×１５０ｍｍ）
溶出液：アセトニトリル／ｐＨ２．０リン酸水溶液（２５／７５）
流量 ：１．０ｍｌ／分
温度 ：２５℃
波長 ：２１０ｎｍ
試料 ：１ｍｇ／１ｍｌ（溶出液）
トランス体保持時間：１４．４分
シス体保持時間 ：１５．４分。
実施例４
（１）４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のシス体およびトランス体の混合物（東京化成工業株式会社製、トランス体／シス体＝１５／８５）１ｇを、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．５７ｇとともに、ｐ−シメン５０ｍｌに懸濁し、外温１６０℃で１０時間攪拌して異性化反応を実施した。室温になるまで冷却した反応液に水５０ｍｌを加え、有機層を除き、水層をトルエン５ｍｌで２回洗浄した。
（２）上記（１）で得られた水溶液に、氷冷下、ベンジルオキシカルボニルクロリド１．７９ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．３ｍｌを２時間かけて滴下した。滴下後、室温で２時間攪拌し、この反応液を酢酸エチル５ｍｌで洗浄した。さらに、メタノールを加え、氷冷下、濃塩酸１．５ｍｌを３０分かけて滴下した。そのまま１時間攪拌した後、析出物をろ取し、水−メタノール混合溶液（水：メタノール＝３：１）で洗浄後、送風乾燥して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９５／５）１．２２ｇを無色結晶として得た。
なお、得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、上記実施例１記載の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
実施例５
（１）反応時間を１６時間にした以外は、上記実施例４（１）と同様にして、４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の異性化反応を実施した。
（２）上記実施例４（２）と同様にしてアミノ基保護反応を実施し、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝８６／１４）を無色結晶として得た。
（３）上記（２）で得られた結晶を、ジイソプロピルエーテル１００ｍｌに懸濁し、外温６０℃で３０分間攪拌した。そのまま攪拌しながら室温まで冷却した後、析出物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸（トランス体／シス体＝９９．９／０．１）１３．７ｇを無色結晶として得た。融点：２２２−２２４℃。
なお、得られた４−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸のトランス体とシス体の比率は、上記実施例１記載の測定条件でＨＰＬＣ分析を行って決定した。
産業上の利用の可能性
本発明の方法によれば、高純度のｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸類を短時間で簡便に効率良く製することができる。
また、本発明において、異性化反応を固体−液体の不均一系で行うことにより、一層純度良くトランス体を得ることができる。さらに、本発明において、異性化反応後に生成物のアミノ基に保護基を付加することにより、一層純度良くトランス体を得ることができる。
Claims (13)
- ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物を、水酸化ナトリウムおよびカリウムアルコキシドから成る群から選ばれる塩基で処理することを特徴とする、trans−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその塩の製法であって、該塩基による処理を、反応の進行に伴い固体−液体の不均一系となる条件下で行うものであり；
（１）該塩基が水酸化ナトリウムである場合、それによる処理は、温度１７０〜２４０℃にて、デカリン、ナフタレン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、およびそれらの混合物から選択される溶媒中にて行うものであり；また、
（２）該塩基がカリウムアルコキシドである場合、それによる処理は、温度１５０〜２２０℃にて、メシチレン、シメン、デカリン、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、およびそれらの混合物から選択される溶媒中にて行うものである、製法。 - ４−アミノシクロヘキサンカルボン酸またはその反応性誘導体のシス体またはシス体およびトランス体の混合物を、水酸化ナトリウムおよびカリウムアルコキシドから成る群から選ばれる塩基で処理し、さらに生成物のアミノ基に保護基を付加することを特徴とする、trans−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸のアミノ基保護誘導体またはその塩の製法であって、該塩基による処理を、反応の進行に伴い固体−液体の不均一系となる条件下で行うものであり；
（１）該塩基が水酸化ナトリウムである場合、それによる処理は、温度１７０〜２４０℃にて、デカリン、ナフタレン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、およびそれらの混合物から選択される溶媒中にて行うものであり；また、
（２）該塩基がカリウムアルコキシドである場合、それによる処理は、温度１５０〜２２０℃にて、メシチレン、シメン、デカリン、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ドデセン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、トリエチレングリコールジメチルエーテル、ジフェニルエーテル、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、およびそれらの混合物から選択される溶媒中にて行うものである、製法。 - 該塩基による処理を、当該処理により生成するtrans−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が少なくても一部固体化して存在し、かつ、生成するcis−４−アミノシクロヘキサンカルボン酸の塩が固体化せずに溶解または溶融状態で存在する条件下で行なうものである、請求項１または２に記載の製法。
- 該塩基が水酸化ナトリウムである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
- 該塩基が水酸化ナトリウムであり、デカリン、ドデカン、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびそれらの混合物から選択される溶媒中にて処理を行うものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
- 該塩基が水酸化ナトリウムであり、デカリン中にて処理を行うものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
- 該塩基がカリウムアルコキシドである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
- 該塩基がカリウムアルコキシドであり、メシチレン、シメン、デカリン、ナフタレン、デカン、ウンデカン、ドデカン、ビフェニル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、およびそれらの混合物から選択される溶媒中にて処理を行うものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
- 該塩基がカリウムアルコキシドであり、メシチレン、シメン、デカリン、ドデカン、ジエチレングリコールジエチルエーテル、およびそれらの混合物から選択される溶媒中にて処理を行うものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
- 該カリウムアルコキシドがカリウムtert−ブトキシドである、請求項７〜９のいずれか１項に記載の製法。
- 該塩基が、カリウムtert−ブトキシドであり、シメン中にて処理を行うものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の製法。
- 生成物のアミノ基に付加する保護基がベンジルオキシカルボニル基である、請求項２に記載の製法。
- 生成物のアミノ基に付加する保護基がtert−ブトキシカルボニル基である、請求項２に記載の製法。
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