TWI280232B - Process for preparing trans-4-aminocyclohexanecarboxylic acids - Google Patents

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1280232 五、發明說明（2) ^~ 4-取代基-環己烷羧酸加熱之方法（參考特開日刀 號公報，特開昭56- 1 2 5342號公報）等周知方^ 皆屬利用可溶解基質或生成物之溶劑（例如水、 不使用溶劑而以基質或生成物本身兼為溶劑而 (即溶液狀態）進行異構化反應之方法。由於這 反式異構物之比率偏低，所以必須再進行煩雜 始能獲得高純度之反式異構物。 ' 另外，特開平1 0 -237 0 1 5號公報中記載有另 烧基、氟化烧基或魏基之環己院緩酸或其活性 氧化卸之共存下加熱而行異構化之方法。然而 用在4-胺基環己烷羧酸時，發現其缺點為需要 應。 換言之，以上述已往方法做為不含順式異 度反式-4 -胺基環己烷羧酸類之製法時，效率； 望研究開發更優良方法。 【發明内容】 本發明之目的在提供反式_ 4 -胺基環己烧| 效率而優異之製造方法。詳言之，本發明提供 己烷羧酸或其活性衍生物之順式異構物或順式 物之混合物高效率地製造高純度反式異構物之 本發明研究者為解決上述問題，經積極努 果’啦現使用廉價的氫氧化鈉或烧醇鉀可將4 魏酸之順式異構物或順式和反式異構物之混合 率地異構化而生成反式異構物。亦即，發現利 56- 1 20636 。這些方法 醇類等）或 在均一系 些方法所得 之精製操作 手4 -位置為 衍生物在氫 將該方法應 長時間之反 構物之高純 ;佳，極希 匕酸類之高 由4 -胺基環 和反式異構 方法。 力研究之結 •胺基環己烷 物非常有效 用該驗，可

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1280232 五、發明說明（3) 以在短時間之反應製成高純度之反式-4 -胺基環己烷羧酸 之方法。必要時，在異構化反應後之生成物之胺基上加以 保護基，發現更能獲得純度佳之反式異構物而完成了本發 明。 本發明之特徵為將4-胺基環己烷羧酸或其活性衍生物 之順式異構物或順式和反式異構物之混合物使用選擇自氫 氧化鈉和烷醇鉀所構成群中之鹼處理，必要時在所得生成 物之胺基上加以保護基而製成反式-4 -胺基環己烷羧酸或 其鹽，或反式-4 -胺基環己烷羧酸之胺基保護衍生物或其 鹽之製法。 【實施方式】 4-胺基環己烷羧酸之活性衍生物係指本發明之異構化 反應所使用氫氧化鈉或烷醇鉀之共存下脫離保護基而能變 換成羧酸之羧酸保護衍生物。4 -胺基環己烷羧酸之活性衍 生物之具體例舉為4 -胺基環己烷羧酸酯（例如曱酯、乙酯 等之低級烷酯或苯甲酯、對-硝基苯甲酯、二苯甲基酯、 三苯甲基酯、蒽基曱酯等之可具有取代基之芳基低級烷基 酯等）等。 本發明之異構化反應中，鹼係使用氫氧化鈉或烷醇 舒。烧醇钟之例舉如第三丁醇_、乙醇ά甲、甲醇鉀等。 本發明之異構化反應中所使用之鹼以氫氧化鈉和第三 丁醇鉀為較佳，尤以氫氧化鈉為最佳。 本發明之異構化反應中所使用之氫氧化鈉或烷醇鉀之 用量，對於4-胺基環己烷羧酸或其活性衍生物計，通常為

314510.ptd 第7頁 1280232 五、發明說明（4) 2至1 0當量範圍，其中以2至3當量為較佳，最佳為2當量。 本發明之異構化反應中，使用氫氧化鈉為鹼時，產生 反式-4 -胺基環己烷羧酸鈉，又，使用烷醇鉀為鹼時，產 生反式-4 -胺基環己烧魏酸4甲。 本發明之異構化反應所得之反式-4 -胺基環己烷羧酸 之鈉鹽或鉀鹽，必要時可轉換成游離之反式-4 -胺基環己 烷羧酸或其他鹽類（例如鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅 鹽、鋁鹽等）。上述轉換可藉周知常用方法而實施。 換言之，依照本發明可製得反式-4-胺基環己烷羧酸 或其鹽類（例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋇鹽、 鋅鹽、鋁鹽等）。 該異構化反應通常在1 0 0至2 5 0°C範圍進行，其中以 1 5 0至2 4 0°C範圍實施為較佳。又，使用氫氧化鈉進行鹼處 理時，較好在1 7 0至2 4 0°C範圍，使用烷醇鉀處理時較好在 1 5 0至2 2 0°C之範圍實施。 本異構化反應中，尤以隨反應之進行，變成固體-液 體之不均一系的條件下反式為宜。換言之，所產生之反式 -4 -胺基環己烷羧酸之鹽雖然少，但至少一部分以固體存 在，且所產生之順式-4 -胺基環己烷羧酸之鹽不呈固體而 以溶解或熔融狀態存在之條件下進行反應為佳。在上述條 件下實施本異構化反應時，所產生之反式異構物之至少一 部分變成固體而析出反應體系之外，另一方面，順式異構 物以溶解或熔融狀態留存在反應體系内，所以熱力學上之 平衡狀態偏向於反式異構物之一方。因此，向反式異構物

314510.ptd 第8頁 1280232 五、發明說明（5) 之異構化得順利進行，因而提升反式異構物之產生比率。 本異構化反應可在溶劑中進行，該溶劑以使用在進行 本異構化反應之溫度下，所產生之反式-4 -胺基環己烷羧 酸之鹽至少有一部分能以固體而存在，且所產生之順式 -4 -胺基環己烷羧酸之鹽不形成固體而以溶解或熔融狀態 存在之溶劑種類為宜。 上述溶劑可例舉如二甲苯（鄰-二甲苯、間-二甲苯、 對-二甲苯以及其混合物等），均三甲苯、甲基異丙基苯 (鄰-甲基異丙基苯、間-甲基異丙基苯、對-甲基異丙基苯 以及其混合物等），萘烷（反式-萘烷、順式-萘烷和其混合 物等）、萘、癸烷、十一碳烷、十二碳烷、十二碳烯、聯 苯等碳原子數8以上之碳氫化合物、二乙二醇二曱醚、苯 曱醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二苯基醚等碳 原子數6以上之醚類、三丁胺、三苯基胺等碳原子數8以上 之胺類以及其混合物等。 其中以碳原子數8以上之碳氫化合物、碳原子數6以上 之醚、以及其混合物為較佳，尤以二曱苯（鄰-二甲苯、間 -二曱苯、對-二甲苯和其混合物等）、均三甲基苯、曱基-異丙基苯（鄰-曱基異丙基苯、間-甲基-異丙基苯、對-甲 基異丙基苯、以及其混合物等），萘烷（反式-萘烷、順式- 萘烷，以及其混合物等）、萘、癸烷、Η--碳烷、十二碳 烷、聯苯、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、二苯基醚 以及其混合物為更佳。特別是均三曱基苯、甲基異丙基苯 (鄰-甲基異丙基苯、間-曱基異丙基苯、對-甲基異丙基苯

第9頁 314510.ptd 1280232 五、發明說明（6) 以及其混合物等），萘烷（反式-萘烷、順式-萘烷以及其混 合物等）、十二碳烷、二乙二醇二乙醚以及其混合物為最 佳。 使用氫氧化鈉作為鹼時，所用溶劑以反應條件下安定 且反式-4 -胺基環己烷羧酸之鈉鹽能以固體存在，同時順 式-4 -胺基環己烷羧酸之鈉鹽不會形成固體而能溶解或以 熔融狀態存在者為宜，此種溶劑可例舉如二曱苯（鄰-二甲 苯、間-二曱苯、對-二甲苯以及其混合物等）、均三曱基 苯、曱基異丙基苯（鄰-曱基異丙基苯、間-甲基異丙基 苯、對-甲基異丙基苯以及其混合物等）、萘烷（反式-萘 烷、順式-萘烷以及其混合物等），萘、癸烷、十一碳烷、 十二礙烧、十二碳稀、聯苯等碳原子數8以上之碟氫化合 物、二乙二醇二甲醚、苯甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二 醇二甲醚、二苯基醚等碳原子數6以上之醚、三丁胺、三 苯基胺等碳原子數8以上之胺以及其混合物等。其中以沸 點在1 8 0°C以上者更佳，此種溶劑可例舉如萘烧（反式-萘 烧、順式-萘烧以及其混合物等）、萘、十一碳烧、十二碳 烷、十二碳烯、聯苯、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲 醚、二苯基醚、三丁胺、三苯基胺和其混合物等。其中以 萘烷（反式-萘烧、順式-萘烷以及其混合物等）、萘、十一 碳烷、十二碳烷、聯苯、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二曱 醚、二苯基醚以及其混合物為更佳，尤以萘烧（反式-萘 烧、順式-萘烧以及其混合物等）、十二碳烧、二乙二醇二 乙醚以及其混合物為最佳。

314510.ptd 第10頁 1280232 五、發明說明（7) 使用烷醇鉀作為鹼時，所用溶劑以反應條件下安定且 反式-4 -胺基環己烷羧酸之鉀鹽能以固體存在，同時順式 - 4 -胺基環己烷羧酸之鉀鹽不會形成固體而能溶解或以熔 解狀態存在者為宜，此種溶劑可例舉如二曱苯（鄰-二甲 苯、間-二甲苯、對-二甲苯以及其混合物等）、均三甲基 苯、甲基異丙基苯（鄰-甲基異丙基苯、間-曱基異丙基 苯、對-甲基異丙基苯以及其混合物等）、萘烷（反式-萘 烧、順式-萘烧以及其混合物等）、萘、癸烧、十一碳烧、 十二碳烷、十二碳烯、聯苯等碳原子數8以上之碳氫化合 物、二乙二醇二甲醚、苯甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二 醇二甲醚、二苯基醚等碳原子數6以上之醚、三丁胺、三 苯基胺等碳原子數8以上之胺以及其混合物等。其中以沸 點在1 6 0°C以上者更佳。此種溶劑可例舉如均三曱基苯、 甲基異丙基苯（鄰-甲基異丙基苯、間-甲基異丙基苯、對-甲基異丙基苯以及其混合物等）、蔡烧（反式-蔡烧、順式_ 萘烧以及其混合物等）、萘、癸烧、Η--碳烧、十二碳 烷、十二碳烯、聯苯、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙 醚、三乙二醇二甲醚、二苯基醚、三丁胺、三苯基胺和其 混合物等。其中以均三甲基苯、曱基異丙基苯（鄰-甲基異 丙基苯、間-甲基異丙基苯、對-曱基異丙基苯以及其混合 物等）’蔡烧（反式-蔡烧、順式_蔡烧以及其混合物等）、 萘、癸烷、十一碳烷、十二碳烷、聯苯、二乙二醇二曱 醚、二乙二醇二乙醚、二苯基醚以及其混合物為更佳。尤 以均三甲基苯、曱基異丙基苯（鄰-甲基異丙基苯、間-甲

314510.ptd 第11頁 1280232 五、發明說明（8) 基異丙基苯、對-甲基異丙基苯以及其混合物等），萘烷 (反式_桌烧、順式-蔡烧以及其混合物等）、十二碳烧、二 乙二醇二乙醚以及其混合物為最佳。 本異構化反應在常壓或加壓下可順利進行，其中以常 壓至3氣壓下實施為較佳，尤以常壓下實施為更佳。 又，本異構化反應可藉常用方法，例如高效率液態層 析法（HPLC)、薄層層析法（TLC)等分析方法監視反應之終 點，反應通常在6至30小時結束，其中以6至2 4小時終結反 應為較佳。 本發明中，以氫氧化鈉或烷醇鉀進行異構化反應之 後，必要時可在生成物之胺基上進行保護基之加成反應 (下文中，稱為胺基保護反應）而製成反應異構物（即，反 式-4 -胺基環己烷羧酸之胺基保護衍生物）。 反式-4 -胺基環己烷羧酸之胺基保護衍生物較之順式 異構物，其結晶性佳。利用此種特性可有效率地分離取得 更高純度之反式異構物。換言之，將所得胺基保護衍生物 按照一般方法結晶化之後分離、洗淨，較之按照一般方法 再結晶化之後分離、洗淨、更能提升反式異構物之純度。 進行胺基保護反應時，可使用由異構化反應所製得之 反式-4 -胺基環己烷羧酸之鈉鹽或鉀鹽，或按照一般方法 將上述轉換成為遊離之反式-4-胺基環己烷羧酸或其他鹽 類（例如鋰鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鋁鹽等）之後， 提供胺基保護反應用途。 又，異構化反應所製得反式-4 -胺基環己烷羧酸之鈉

314510.ptd 第12頁 1280232 五、發明說明（9) 鹽或鉀鹽，或其轉換後所得遊離之反式-4 -胺基環己烷羧 鹽或其他鹽類，可在分離後提供胺基保護反應用途，也可 在不經分離之情況下直接將含有該化合物之溶液等提供胺 基保護反應用途。 胺基之保護基可採用例如可具有取代基之低級烷氧基 羰基，低級烷醯基、芳醯基等，具體言之，例如苯甲氧基 羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、第三 丁氧基羰基、2，2，2 -三氣乙基氧基羰基、甲醯基、乙醯 基、丙醯基、丁醯基、苯曱醯基等。其中以可具有取代基 之低級烷氧基羰基為較佳，尤以苯甲基氧基羰基和第三丁 氧基羰基為更佳。 胺基之保護基加成以苯甲基氧基羰基時，反式-4 -胺 基環己烷羧酸之胺基保護衍生物可製得反式-4-(苯甲基氧 羰基胺基）環己烷羧酸。 本發明中之胺基保護反應可按照一般方法實施。 例如胺基上加成以苯曱基氧基羰基之反應，可在溶劑 中，於鹼之共存下，和笨曱基氧基羰基iS化物反應而進 行。溶劑祇要是不影響反應就可使用，例如水、曱醇、乙 醇等可供採用。鹼可採用氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀 等。苯甲基氧基羰基鹵化物以苯甲基氧基羰基氯化物為較 適用。本反應在-40°C至1 00°C範圍進行，其中以0°C至室 溫更可順利進行。 又，例如胺基上加成以第三丁氧基羰基之反應，可在 溶劑中，於鹼之共存下，和二第三丁基二碳酸酯反應而實

314510.ptd 第13頁 1280232 五、發明說明（10) 施 醇 。溶劑祇要不影響，只鹿μ 等。鹼可採用氫氧化鈉…沈了採用，例如水、甲醇、乙 至40°C範圍進行，尤 虱\化鋅等/本反應可在-20 本發明中所得反式_4_ >溫下貫施為更佳。 生 淨 物可經結晶化、分離、％己烷羧酸之胺基保護衍 而單離、精製之。、先士淨、必要時再結晶後分離、洗 化和再結晶化之分離、:^ 一異丙醚為最佳。又，結晶 其採用碾製操作為最佳^焱刼作可按照一般方法進行，尤 物，i ί:Ξ g :為t胺基環己烷羧酸之胺基保護衍生 鎮鹽、約鹽、鋇鹽、敍臨鹽類（例如納鹽、鉀鹽、鋰鹽、 方法實施。 皿、辛疏、鋁鹽等）。該轉換可按照一般 夕脸其禪讀十按々、本發明可製得反式—4 —胺基環己烷羧酸 土 ” ”讨生物或其鹽類（例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、鎂 鹽、鈣鹽、鋇鹽、鋅鹽、鋁鹽等）。 、 , 又’本發明之原料化合物可使用市販之4 -胺基環己烷 魏酸或其活性衍生物之順式異構物或順式和反式異構物之 混合物。又’ 4—胺基環己烷羧酸之順式和反式異構物之混 合物可參考文獻[例如Organic Syntheses Collective Volume Vol. 5· 670至 6 72 ( 1 9 73年 >，J· Chemical Society Perkin Transactions I，1199至 1 2 0 1 ( 1 9 7 6年） 等]所記載方法，由4 -胺基苯甲酸進行催化還原等已知方 法而製成。

314510.ptd 第14頁 1280232 五、發明說明（π) 又，依照本發明之方法所製得之反式-4 -胺基環己烷 羧酸或其鹽、或反式-4 -胺基環己烷羧酸之胺基保護衍生 物或其鹽做為原料化合物時，可按照下述方法製成一般式 [1 ]所示之DPP IV阻礙藥（參考國際公開2 0 0 2-3 0 8 9 1號公

報）。

(式中，A示-CH2-或-S-，R示式: N \ / 所示之（1 )可具有取代基之單環、雙環或三環含氮雜環 基，或（2)可具有取代基之胺基） 例如將依照本發明方法所製得之反式-4 -胺基環己烷 羧酸或其鹽，或反式-4 -胺基環己烷羧酸之胺基保護衍生 物或其鹽，和一般式[2 ]所示化合物或其鹽反應（例如縮合 劑共存下）， R-H [2] (式中，R示前述相同意義） 必要時，可將胺基之保護基去除而製成一般式[3 ]所 示化合物或其鹽，

第15頁 314510.ptd 1280232 五、發明說明（12) (式中，R示上述相同意義） 再將該一般式[3 ]所示化合物或其鹽，和一般式[4 ]所 示化合物反應（例如在去酸劑之共存或不存在下），並視需 要而將生成物轉變成藥理上容許之鹽而製成一般式[1 ]所 示化合物或其藥理上容許之鹽（參考國際公開2 0 0 2 - 3 0 8 9 1 號公報）。 〇 II 、 Z — CH2-C — N A 〔4〕 尸

NC (式中，A示上述相同意義，Z示活性殘基。） 以下藉實施例更詳細地說明本發明，但本發明不侷限 在其範圍内。 實施例1 將5 g之4 -胺基環己烧羧之順式和反式異構物之混合物 (東京化成工業公司製品，反式/順式異構物=15/85)和97〇/〇 之氫氧化鈉2.92 g—起懸濁在5 0 m 1之反式-萘烧中，在外溫 1 9 0°C下攪拌2 4小時進行異構化反應。反應液冷卻至室 溫’加入1 〇 〇 m 1之水，使用1 〇 〇 m 1乙_洗淨2次。再於冰冷 下加入7.4ml之濃鹽酸進行中和，減壓蒸餾去除水分。所 得殘渣加入45ml之甲醇，濾除不溶物，減壓茱餾去除甲 醇，所得粗製物用氯仿-甲醇混合溶液洗淨，而得3 24§之 4-胺基環己烷叛酸（反式/順式異構物=86/14)之淡咅 晶。熔點：2 1 4至2 1 7°C (分解）。 八、° 反式和順式異構物之比 又’所得4 -胺基環己烷魏酸之

1280232 五、發明說明（13) 率係於轉換成4-(苯曱氧基羰基胺基）環己烷羧酸後，依照 下列條件進行HPLC分析定量。 分離管：CAPCELL PAK C18 UG 1 2 0 ( 4.6x 1 5 0mm) 洗提液：乙腈/ 0 · 1 °/。三氟乙酸（3 0 / 7 0 ) 流量：1. 0ml/分鐘 溫度：2 5°C 波長：2 1 0 n m 試料：1 mg/m 1 (洗提液） 反式異構物之滯留時間：1 2. 6分鐘。 順式異構物之滯留時間：1 3. 8分鐘。 實施例2 (1 )將1 g之4 -胺基環己烷羧酸之順式和反式異構物之 混合物（東京化成工業公司製品，反式/順式異構物=丨5 / 8 5)和9 7 %之氫氧化鈉〇. 5 8g一起懸濁在1〇ml之反式-萘烷 中’於外概1 9 0 C下攪拌2 4小時進行異構化反應。冷卻至 室、溫後’加入2 0 m 1之水至反應液中，用2 〇 m丨之乙醚洗淨2 次。 (2 )於上述（1 )項所得水層中，在冰冷下以丄小時滴加 1 · 4 3 g之苯甲氧基羰基氯，繼之，加入5旧1之2 n之氫氧化鈉 水令液。至溫下攪拌i小時，用2 〇 m丨之乙醚洗淨該反應 液。水層用ι〇%鹽酸調整為酸性（pH = 4)，以氯仿萃取。有 機層用水飽和食鹽水洗淨，卩無水乙酸鈉乾燥，蒸餾去除 溶劑，而得1.73g之4-(笨曱氧基羰基胺基）環己烷羧酸（反 式/順式異構物=9 6 / 4 )之無色結晶。

1280232 五、發明說明（14) (3 )將上述（2 )項所得結晶用二異丙醚洗淨而得1. 4 6 g 之4-(苯曱氧基獄基胺基）環己烧魏酸（反式/順式異構物== 9 9 . 6 / 0 · 4 )之無色結晶。熔點·· 2 2 0至2 2 rc。 又，所得4-(苯甲氧基羰基胺基）環己烧魏酸之反式和 順式異構物之比率係按照上述實施例1所記載之相同條件 以HPLC分析定量。 實施例3 (1 )將2 g之4 -胺基壞己烧竣酸之順式和反式異構物之 混合物（東京化成工業公司製品，反式7順式異構物=1 5 / 8 5 )，和9 7 %之氫氧化納1 · 1 5 δ一起懸濁在20ml之反式—萘烧 中，於外溫1 9 (TC下攪拌2 4小時進行異構化反應。將反應 液冷卻至室溫，加入4 0 m 1之水’用5 0 m 1之乙醚洗淨2次。 (2 )於上述（1 )項所得水層中，在冰冷下加入6 · 1 7 g之 二第三丁基二碳酸酯，繼之，加入1 〇 m 1之2 N之氫氧化鈉水 溶液。室溫下授拌一夜，反應液用5 0 m 1之乙醚洗淨。水層 用1 0辦句櫞酸水溶液調整為酸性（P H = 4 )，用氣仿萃取之。 有機層用水及飽和食鹽水洗淨，以無水乙酸納乾燥、蒸館 去除溶劑，而得3· 28g之4-(第三丁氧基羰基胺基）環己烷 幾酸（反式/順式異構物=8 8 / 1 2 )之無色結晶。 (3 )將上述（2 )項所得結晶用二異丙醚洗淨，而得 f 17g之4-(第三丁氧基羰基胺基）環己烷羧酸（反式/順式 兴構物=9 3 / 7 )之無色結晶。熔點·· 1 7 6至1 7 7°C。 又，所得4-(第三丁氧基羰基胺基）環己烷羧酸之反式 和順式異構物之比率係按照下列條件以HPLC分析進行定

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第18頁 1280232 五、發明說明（15) 量。 分離管：CAPCELL PAK C18 UG120(4.6x 15〇mm) 洗提液：乙腈/pH2· 0鱗酸水溶液（ 2 5/ 7 5 ) 流量：1. 0 m 1 /分解 溫度：2 5°C 波長：2 1 0 n m 試料：lmg/lml (洗提液） 反式異構物之滯留時間：1 4 · 4分鐘 順式異構物之滯留時間：1 5. 4分鐘 實施例4 (1 )將1 g之4-胺基環己烷羧酸之順式和反式異構物之 混合物（東京化成工業公司製品，反式/順式異構物=1 5 / 8 5^和1· 57g之第三丁醇鉀一起懸濁在5〇1111之對—曱基異丙 基苯中、，於外溫160°C下攪拌10小時進行異構化反應Γ反 應液冷卻至至溫後加入5 〇 m 1之水，去除有機層，水芦 5ml之甲苯洗淨2次。 ^ )於上述（丨）項所得水溶液中，在冰冷下以2小 加1 · 7 9 g之笨甲g装、，山甘〆 、“ n尽Τ乳基碳基氯和5.3ml之2Ν氫氧化鈉水溶液。 滴加後在室溫下搏避：Ω 攪拌2小日寸，用5m 1之乙酸乙酯洗淨該反應 液。再加入甲U，、士 吉蛀捭她！， 冰冷下以30分鐘滴加1.5ml之濃鹽酸。 置接掉1小日矣3^«彡么 ^ 〇 ·田^ 守之後，濾取析出物，用水-曱醇混合液 氧基m基胺基1通風乾燥而得K22g之4—(苯甲 ,.θ )衣己燒羰酸（反式/順式異構物=95/5)之無 〇雜日曰。

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Claims (1)

1. L，:,J28傷3袭丨 92105567 n>ti 六、申請專 1 · 一種反今 A廢基環己烷羧騣或其鹽之穸 ^ 4'凝基環己炫錄赫a甘、本从1.二裏法，其待徵為 日 修正 2. 將^餐爲严 机羧敬我具鹽之袋法，其特外或順烧叛酸或其活性衍生物之順式異構物 c-垸醇H之混合*，以選自氫氧化對和 之々？mr係隨反應之進行而在固態-液態 鈉時，條件下進行者’但是該驗使用氫氡化 炫、十係=溫度no至24(rc，於由萘炫、萘、十一碳 三乙二:¾烷、十二碳烯、聯苯、二乙二醇二乙醚、 等之、、曰=一甲醚、二苯基醚、三丁胺、三苯基胺和其 鉀時，係^ t f出之'容劑中進行；而該驗使用C Η燒醇 異丙基笨155 22(rc，於由均三甲基苯、甲基 十二碳烯、耳癸烷、十一碳烷、十二碳烷、 鱗、三2t、二乙二醇二甲鱗、二乙二醇二乙 和豆等之二甲醚、二苯基醚、三丁胺、三苯基胺 一籟耗選出之溶劑中進行者。 之製法，盆4杜胺基環己烷羧酸之胺基保護衍生物或其鹽 物之順式里槿铷：胺基％己烷羧酸或其活性衍生 選自氫轰二細4 S順式和反式異構物之混合物，以= :::;LCl—4院醇鉀所構成群中之驗處理，再將 八王风物之胺基加成保護基： 而以該鹼進行之虛裡，α 0 之不均-系所成條件下=應”行而在固態-液態 化鈉時，俜於、、σ _ ; 7了進仃者，但疋，該鹼使用氫氧 才係^皿度170至24(rc，於由蔡烧 U、十二碳燒、十二碳稀、聯苯'二乙二醇二乙 314510 修正版.Ptc 第22頁 1280232 _案號92105567 沒Γ年5月日 修正_ 六、申請專利範圍 醚、三乙二醇二甲醚、二苯基醚、三丁胺、三苯基胺 和其等之混合物中選出之溶劑中進行；而該鹼使用C η 烷醇鉀時，係於溫度1 5 0至2 2 0°C，於由均三甲基苯、 甲基異丙基苯、萘烷、萘、癸烧、十一碳烷、十二碳 烷、十二碳烯、聯苯、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二 乙醚、三乙二醇二甲醚、二苯基醚、三丁胺、三苯基 胺和其等之混合物中選出之溶劑中進行者。 3. 如申請專利範圍第1項之製法，其中，該鹼處理係在實 施該處理之溫度下，可獲得由該處理所產生之反式-4-胺基環己烷羧酸之鹽之至少一部分以固態存在，而且 所生成之順式-4-胺基環己烷羧酸之鹽不呈固態而以溶 解或溶融狀態存在之溶劑中進行者。 4. 如申請專利範圍第1項或第2項之製法，其中，該鹼係 使用氫氧化鈉。 5. 如申請專利範圍第1項或第2項之製法，其中，該鹼為 氫氧化鈉，且係於由萘烧、萘、Η—碳烧、十二碳 烷、聯苯和其等之混合物中選出之溶劑中進行處理。 6. 如申請專利範圍第1項或第2項之製法，其中，該鹼為 氫氧化鈉，且係於萘烷中進行處理。 7. 如申請專利範圍第1項或第2項之製法，其中，鹼係使 用C卜4烧醇卸。 8. 如申請專利範圍第1項或第2項之製法，其中，該鹼為 Cη烷醇鉀，且係於由均三甲基苯、曱基異丙基苯、萘 烧、萘、癸院、Η—碳烧、十二碳烧、聯苯、二乙二

   314510 修正版.ptc 第23頁 1280232 、 _案號92105567 办年1月分曰 修正_ 六、申請專利範圍 醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二苯 基醚和其等之混合物中選出之溶劑中進行處理。 9.如申請專利範圍第1項或第2項之製法，其中，該鹼為 Cη烷醇鉀，且係於由均三甲基苯、甲基異丙基苯、萘 烷、二乙二醇二乙醚和其等之混合物中選出之溶劑中 進行處理。 1 0 .如申請專利範圍第1項或第2項之製法，其中，該鹼為 第三丁醇鉀，且係於甲基異丙基苯中進行。 11.如申請專利範圍第2項之製法，其中，加至生成物之胺 基上之保護基係苯甲氧基羰基。 1 2.如申請專利範圍第2項之製法，其中，加至生成物之胺 基上之保護基係第三丁氧基羰基。

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