JP5399909B2 - 神経細胞死抑制剤 - Google Patents
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Description
本発明は、神経細胞死抑制剤に関し、詳細には神経細胞死抑制作用を有する脳神経保護剤に関する。さらに詳細には、本発明は、神経細胞死抑制作用を有する、血管性認知症又はアルツハイマー型認知症に代表される変性性認知症等の認知症性疾患の進行抑制剤、血管性認知症又はアルツハイマー型認知症に代表される変性性認知症等の認知症性疾患の予防及び／又は治療剤、脳梗塞の再発予防剤、脳梗塞の予防及び／又は治療剤に関する。
人口動態の高齢化に伴い、認知機能の低下した状態、すなわち認知症性疾患の患者の増加が社会的な問題となっている。認知症性疾患は、「脳血管疾患、アルツハイマー病その他の要因に基づく脳の器質的な変化により、日常生活に支障が生じる程度にまで記憶機能及びその他の認知機能が低下した状態」と定義されている。
認知症（dementia）は、その原因により血管性認知症と変性性認知症に大別されるが、いずれも結果として神経細胞の脱落を認めるものであり、その有効な回復方法が知られていない現状においては、病態の進行抑制が第一の目標となる。
認知症（dementia）は、その原因により血管性認知症と変性性認知症に大別されるが、いずれも結果として神経細胞の脱落を認めるものであり、その有効な回復方法が知られていない現状においては、病態の進行抑制が第一の目標となる。
変性性認知症の一つとして知られるアルツハイマー型認知症は、全世界の患者数が約１８００万人と推定され、今後はさらに増加する見込であり、予防法や治療法の開発が期待されている。アルツハイマー型認知症の病理学的特徴として、脳組織の萎縮、大脳皮質の老人斑の出現が挙げられるが、老人斑はβアミロイドの沈着であることが明らかとなっている。
アルツハイマー型認知症の治療法として、コリン作動性仮説（非特許文献１）に基づいた創薬や、アミロイドカスケード仮説（非特許文献２）に基づいた創薬の開発が知られている。
このうちコリン作動性仮説とは、アルツハイマー型認知症患者の大脳皮質においてアセチルコリン合成酵素活性が特異的に減少している事実に基づくものであり、何らかの方法によってアセチルコリン量を補うことで治療に繋げるという考え方である。この仮説に基づいた治療薬として、アセチルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼの阻害作用を有する塩酸ドネペジルが創製され、一定の効果を上げている。しかし、コリン作動性仮説に基づく薬剤は神経回路の補強を狙うものであるため、病態の進行と共に神経細胞が脱落していく事実に対してはその有効性に限界がある。
一方、アミロイドカスケード仮説とは、βアミロイドの凝集・沈着が神経原線維の変化をもたらし、最終的に神経細胞死を引き起こすというものであり、βアミロイドの沈着防止により治療に繋げるという考え方である。この仮説に基づいた治療薬として、γセクレターゼの阻害剤、ワクチン等の開発が期待されているが、副作用の問題があり、未だ上市には至っていない（非特許文献３）。
このうちコリン作動性仮説とは、アルツハイマー型認知症患者の大脳皮質においてアセチルコリン合成酵素活性が特異的に減少している事実に基づくものであり、何らかの方法によってアセチルコリン量を補うことで治療に繋げるという考え方である。この仮説に基づいた治療薬として、アセチルコリン分解酵素であるアセチルコリンエステラーゼの阻害作用を有する塩酸ドネペジルが創製され、一定の効果を上げている。しかし、コリン作動性仮説に基づく薬剤は神経回路の補強を狙うものであるため、病態の進行と共に神経細胞が脱落していく事実に対してはその有効性に限界がある。
一方、アミロイドカスケード仮説とは、βアミロイドの凝集・沈着が神経原線維の変化をもたらし、最終的に神経細胞死を引き起こすというものであり、βアミロイドの沈着防止により治療に繋げるという考え方である。この仮説に基づいた治療薬として、γセクレターゼの阻害剤、ワクチン等の開発が期待されているが、副作用の問題があり、未だ上市には至っていない（非特許文献３）。
その他のアプローチとして、高脂血症治療剤であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（以下、スタチン類と表記することがある）を服用している患者ではアルツハイマー型認知症の罹患率が低いという疫学データの報告（非特許文献４）や、スタチン類がβアミロイドの生成を低下させるという知見に基づき、スタチン類をアルツハイマー型認知症の治療薬として用いる可能性が報告されている（特許文献１〜８）。スタチン類には、γセクレターゼの活性複合体の形成阻害作用が有ることも報告されている（特許文献９）。
上述してきた薬剤の神経細胞死に対する作用としては、以下の報告がある。即ち、塩酸ドネペジルはβアミロイドやグルタミン酸の神経毒性に対しての保護作用（非特許文献５、６）や、虚血モデルにおける神経細胞保護作用（非特許文献７）が知られている。しかし、これらはいずれもインビトロの結果であり、しかも神経保護作用を示す濃度がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を示す濃度よりも高用量であるため、投薬された患者において神経細胞保護作用が発揮されるか否かは定かではない。
また、スタチン類の場合は、一過性脳虚血を施した動物モデルにおいて脳梗塞サイズの増加を抑制したという報告（非特許文献８）や、スーパーオキシドジスムターゼの減少抑制作用を介して神経細胞保護作用を発揮すること（非特許文献９）が知られている。
また、スタチン類の場合は、一過性脳虚血を施した動物モデルにおいて脳梗塞サイズの増加を抑制したという報告（非特許文献８）や、スーパーオキシドジスムターゼの減少抑制作用を介して神経細胞保護作用を発揮すること（非特許文献９）が知られている。
塩酸ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤と、スタチン類とを組み合わせてアルツハイマー型認知症に適用するという報告も知られている（特許文献１０）。しかし、この文献には具体的なデータが存在せず、また、具体的にどのような薬物の組み合わせが最適かどうかについては定かではない。他に、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤であるガランタミン（Galantamine）とスタチン類とを併用した臨床成績が知られているが、単独処置に比べて併用処置の場合は、副作用の危険性が増すことが指摘されている（特許文献１１）。しかしながら、塩酸ドネペジルが一過性脳虚血に対する神経保護作用を有することは報告されていない。
これまで述べてきたように、アルツハイマー型認知症をはじめとする認知症性疾患に対し、有効な神経細胞死抑制作用を満足に有する薬剤は未だ存在せず、そのような薬剤の提供が望まれている。また、有効な神経細胞死抑制作用を有する薬剤は、認知症性疾患の他、脳梗塞の再発予防剤、ひいては脳梗塞の予防及び／又は治療剤としても有用である。
これまで述べてきたように、アルツハイマー型認知症をはじめとする認知症性疾患に対し、有効な神経細胞死抑制作用を満足に有する薬剤は未だ存在せず、そのような薬剤の提供が望まれている。また、有効な神経細胞死抑制作用を有する薬剤は、認知症性疾患の他、脳梗塞の再発予防剤、ひいては脳梗塞の予防及び／又は治療剤としても有用である。
本発明は、優れた神経細胞死抑制作用を示す薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討した結果、驚くべきことにピタバスタチンカルシウム等のピタバスタチン類と、ドネペジル又はその塩とを併用した場合に、この組み合わせに特異的で顕著な神経細胞死抑制作用が得られることを見出し、本発明を完成した。これまで、ピタバスタチン類とドネペジル又はその塩とを組み合わせた例については、神経細胞死抑制作用がどの程度発揮されるか報告された例は無い。
すなわち、本発明は、
（１）ピタバスタチン類、及びドネペジル又はその塩とを組み合わせてなる神経細胞死抑制剤、
（２）ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである（１）記載の神経細胞死抑制剤、
（３）ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである（１）又は（２）記載の神経細胞死抑制剤、
（４）ピタバスタチン類を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて投与するものである（１）〜（３）のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤、
（５）神経細胞死抑制剤が、脳神経保護剤である（１）〜（４）のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤、
（６）神経細胞死抑制剤が、認知症性疾患の予防及び／又は治療剤である（１）〜（４）のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤、
（７）認知症性疾患の予防及び／又は治療剤が、認知症性疾患の進行抑制剤である（６）に記載の神経細胞死抑制剤、
（８）認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である、（６）又は（７）に記載の神経細胞死抑制剤、
（９）変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である、（８）に記載の神経細胞死抑制剤、
（１０）神経細胞死抑制剤が、脳梗塞の予防及び／又は治療剤である（１）〜（４）のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤、及び、
（１１）脳梗塞の予防及び／又は治療剤が、脳梗塞の再発予防剤である（１０）に記載の神経細胞死抑制剤、
（１）ピタバスタチン類、及びドネペジル又はその塩とを組み合わせてなる神経細胞死抑制剤、
（２）ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである（１）記載の神経細胞死抑制剤、
（３）ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである（１）又は（２）記載の神経細胞死抑制剤、
（４）ピタバスタチン類を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて投与するものである（１）〜（３）のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤、
（５）神経細胞死抑制剤が、脳神経保護剤である（１）〜（４）のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤、
（６）神経細胞死抑制剤が、認知症性疾患の予防及び／又は治療剤である（１）〜（４）のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤、
（７）認知症性疾患の予防及び／又は治療剤が、認知症性疾患の進行抑制剤である（６）に記載の神経細胞死抑制剤、
（８）認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である、（６）又は（７）に記載の神経細胞死抑制剤、
（９）変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である、（８）に記載の神経細胞死抑制剤、
（１０）神経細胞死抑制剤が、脳梗塞の予防及び／又は治療剤である（１）〜（４）のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤、及び、
（１１）脳梗塞の予防及び／又は治療剤が、脳梗塞の再発予防剤である（１０）に記載の神経細胞死抑制剤、
（１２）ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物。
（１３）ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである前記（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである前記（１２）又は（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）ピタバスタチン類を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて投与するものである前記（１２）〜（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）医薬組成物が、神経細胞死を抑制するためのものである前記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）医薬組成物が、脳神経を保護するためのものである前記（１２）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１８）医薬組成物が、認知症性疾患の予防及び／又は治療のためのものである前記（１２）〜（１７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１９）認知症性疾患の予防及び／又は治療が、認知症性疾患の進行を抑制するものである前記（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である前記（１８）又は（１９）に記載の医薬組成物。
（２１）変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である前記（２０）に記載の医薬組成物。
（２２）医薬組成物が、脳梗塞の予防及び／又は治療のためのものである前記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２３）脳梗塞の予防及び／又は治療が、脳梗塞の再発の予防のためである前記（２２）に記載の医薬組成物。
（１３）ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである前記（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである前記（１２）又は（１３）に記載の医薬組成物。
（１５）ピタバスタチン類を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて投与するものである前記（１２）〜（１４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１６）医薬組成物が、神経細胞死を抑制するためのものである前記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１７）医薬組成物が、脳神経を保護するためのものである前記（１２）〜（１６）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１８）医薬組成物が、認知症性疾患の予防及び／又は治療のためのものである前記（１２）〜（１７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（１９）認知症性疾患の予防及び／又は治療が、認知症性疾患の進行を抑制するものである前記（１８）に記載の医薬組成物。
（２０）認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である前記（１８）又は（１９）に記載の医薬組成物。
（２１）変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である前記（２０）に記載の医薬組成物。
（２２）医薬組成物が、脳梗塞の予防及び／又は治療のためのものである前記（１２）〜（１５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（２３）脳梗塞の予防及び／又は治療が、脳梗塞の再発の予防のためである前記（２２）に記載の医薬組成物。
（２４）ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物の神経細胞死を抑制するに十分な有効量を、患者に投与して患者の神経細胞死を抑制する方法。
（２５）ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物の脳神経を保護するに十分な有効量を、患者に投与して患者の脳神経を保護する方法。
（２６）ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである前記（２４）又は（２５）に記載の方法。
（２７）ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである前記（２４）〜（２６）のいずれかに記載の方法。
（２８）ピタバスタチン類を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて投与するものである前記（２４）〜（２７）のいずれかに記載の方法。
（２９）神経細胞死を抑制又は脳神経の保護が、認知症性疾患の予防及び／又は治療のためのものである前記（２４）〜（２８）のいずれかに記載の方法。
（３０）認知症性疾患の予防及び／又は治療が、認知症性疾患の進行を抑制するものである前記（２９）に記載の方法。
（３１）認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である前記（２９）又は（３０）に記載の方法。
（３２）変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である前記（３１）に記載の方法。
（３３）ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物の脳梗塞の予防及び／又は治療に十分な有効量を、患者に投与して患者の脳梗塞を予防及び／又は治療する方法。
（３４）脳梗塞の予防及び／又は治療が、脳梗塞の再発の予防である前記（３３）に記載の方法。
（２５）ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物の脳神経を保護するに十分な有効量を、患者に投与して患者の脳神経を保護する方法。
（２６）ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである前記（２４）又は（２５）に記載の方法。
（２７）ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである前記（２４）〜（２６）のいずれかに記載の方法。
（２８）ピタバスタチン類を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて投与するものである前記（２４）〜（２７）のいずれかに記載の方法。
（２９）神経細胞死を抑制又は脳神経の保護が、認知症性疾患の予防及び／又は治療のためのものである前記（２４）〜（２８）のいずれかに記載の方法。
（３０）認知症性疾患の予防及び／又は治療が、認知症性疾患の進行を抑制するものである前記（２９）に記載の方法。
（３１）認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である前記（２９）又は（３０）に記載の方法。
（３２）変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である前記（３１）に記載の方法。
（３３）ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩、並びに製薬上許容される担体を含有してなる医薬組成物の脳梗塞の予防及び／又は治療に十分な有効量を、患者に投与して患者の脳梗塞を予防及び／又は治療する方法。
（３４）脳梗塞の予防及び／又は治療が、脳梗塞の再発の予防である前記（３３）に記載の方法。
（３５）神経細胞死抑制剤を製造するための、ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩の組み合わせの使用。
（３６）脳神経保護剤を製造するための、ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩の組み合わせの使用。
（３７）ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである前記（３５）又は（３６）に記載の使用。
（３８）ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである前記（３５）〜（３７）のいずれかに記載の使用。
（３９）ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩の組み合わせの使用が、ピタバスタチン類を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて使用するものである前記（３５）〜（３８）のいずれかに記載の使用。
（４０）神経細胞死抑制剤又は脳神経保護剤が、認知症性疾患の予防及び／又は治療のためのものである前記（３５）〜（３９）のいずれかに記載の使用。
（４１）認知症性疾患の予防及び／又は治療が、認知症性疾患の進行を抑制するものである前記（４０）に記載の使用。
（４２）認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である前記（４０）又は（４１）に記載の使用。
（４３）変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である前記（４２）に記載の使用。
（４４）脳梗塞の予防剤及び／又は治療剤を製造するための、ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩の組み合わせの使用。
（４５）脳梗塞の予防剤及び／又は治療剤が、脳梗塞の再発の予防のためである前記（４４）に記載の使用。
を提供するものである。
（３６）脳神経保護剤を製造するための、ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩の組み合わせの使用。
（３７）ピタバスタチン類が、ピタバスタチンカルシウムである前記（３５）又は（３６）に記載の使用。
（３８）ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである前記（３５）〜（３７）のいずれかに記載の使用。
（３９）ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩の組み合わせの使用が、ピタバスタチン類を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて使用するものである前記（３５）〜（３８）のいずれかに記載の使用。
（４０）神経細胞死抑制剤又は脳神経保護剤が、認知症性疾患の予防及び／又は治療のためのものである前記（３５）〜（３９）のいずれかに記載の使用。
（４１）認知症性疾患の予防及び／又は治療が、認知症性疾患の進行を抑制するものである前記（４０）に記載の使用。
（４２）認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である前記（４０）又は（４１）に記載の使用。
（４３）変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である前記（４２）に記載の使用。
（４４）脳梗塞の予防剤及び／又は治療剤を製造するための、ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩の組み合わせの使用。
（４５）脳梗塞の予防剤及び／又は治療剤が、脳梗塞の再発の予防のためである前記（４４）に記載の使用。
を提供するものである。
本発明によれば、優れた神経細胞死抑制作用を示す神経細胞死抑制剤を提供することができ、さらに、脳神経保護剤、認知症性疾患の進行抑制剤、認知症性疾患の予防及び／又は治療剤、脳梗塞の再発予防剤、脳梗塞の予防及び／又は治療剤を提供することができる。
本発明で使用するピタバスタチン類は、ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらのラクトン体を包含し、これらの水和物などの医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も包含される。ピタバスタチン類は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用に基づくコレステロール合成阻害活性を有し、高脂血症治療薬として知られている。ピタバスタチンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；フェネチルアミン塩等の有機アミン塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。これらのうち、ピタバスタチン類としては、ピタバスタチンの塩が好ましく、特にカルシウム塩、ナトリウム塩が好ましい。
ピタバスタチン類は、米国特許第５８５６３３６号、特開平１−２７９８６６号公報に記載の方法により製造することができる。
ピタバスタチン類は、米国特許第５８５６３３６号、特開平１−２７９８６６号公報に記載の方法により製造することができる。
本発明で使用するドネペジル又はその塩は、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用に基づくアルツハイマー型認知症治療剤として知られており、塩酸ドネペジルに関しては、公知の方法、例えば特開平１−７９１５１号公報、特開平０７−２５２２１６号公報、特開平１１−２６３７７４号公報あるいは特開平１１−１７１８６１号公報等に開示されている方法により容易に製造することができる。また、塩酸ドネペジルは市販品（商品名「アリセプト」）として容易に入手することができる。ドネペジルの塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されず、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等の有機酸塩等が挙げられ、これらのうち、塩酸塩が好ましい。
本発明は、ピタバスタチン類とドネペジル又はその塩とを組み合わせて投与するものであって、後記実施例に示すように、ラット椎骨−総頸動脈閉塞（４点虚血）再開通モデルに対して、ピタバスタチン類あるいはドネペジル又はその塩をそれぞれ単独で投与した場合と比較して、両薬剤を併用した場合は、海馬ＣＡ１領域の神経細胞死が有意に抑制され、顕著な神経細胞死抑制作用を示した。従って、本発明の薬剤は、神経細胞死抑制剤として有用である。本発明の神経細胞死抑制剤は、さらに、脳神経保護剤、認知症性疾患の進行抑制剤、認知症性疾患の予防及び／又は治療剤、脳梗塞の再発予防剤、脳梗塞の予防及び／又は治療剤として有用である。認知症性疾患としては、多発梗塞性認知症広範虚血型（Binswanger型白質脳症を含む）、多発脳梗塞型、限局性脳梗塞型、遺伝性血管性認知症（ＣＡＤＡＳＩＬ等）等の血管性認知症や、アルツハイマー型認知症（Alzheimer‘s disease（ＡＤ）又はsenile dementia Alzheimer's type（ＳＤＡＴ））、前頭側頭葉変性症（前頭側頭型認知症（frontotemporal dementia；ＦＴＤ）、ピック病等）、レビー小体型認知症（びまん性レビー小体病（Diffuse Lewy body disease（ＤＬＢＤ））等）、パーキンソン病（Parkinson’s disease (PD) with dementia）、神経原線維変化型老年認知症、嗜銀顆粒性認知症、ハンチントン病、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症等の変性性認知症の他、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ関連認知症等が挙げられる。本発明の薬剤はこれらの認知症性疾患のうち、特にアルツハイマー型認知症の進行抑制剤、アルツハイマー型認知症予防及び／又は治療剤として有用である。
本発明で用いる薬剤又は医薬組成物の投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、フィルムコ−ティング剤、散剤、シロップ剤等による経口投与又は注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられるが、通常は経口投与するのが好ましい。
経口用固形製剤を調製する場合は、賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば、賦形剤としては乳糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、微結晶セルロース、珪酸等を；結合剤としては水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ゼラチン液、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等を；崩壊剤としてはカンテン末、炭酸水素ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド等を；滑沢剤としては精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等を；着色剤としてはβ−カロチン、黄色三二酸化鉄、カルメラ等を；矯味剤としては白糖、橙皮等を例示できる。
経口用液体製剤を調製する場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えば矯味剤としては白糖等を；緩衝剤としてはクエン酸ナトリウム等を；安定化剤としてはトラガント等を；保存剤としてはパラオキシ安息香酸エステル等を例示できる。
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調製剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等を；安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等を；等張化剤としては塩化ナトリウム等を例示できる。
注射剤を調製する場合は、ｐＨ調製剤、安定化剤、等張化剤を添加し、常法により皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。そのような添加剤としては、当該分野で一般的に使用されているものでよく、例えばｐＨ調節剤としてはリン酸ナトリウム等を；安定化剤としてはピロ亜硫酸ナトリウム等を；等張化剤としては塩化ナトリウム等を例示できる。
本発明の薬剤又は医薬組成物の使用形態は、ピタバスタチン類とドネペジル又はその塩とを組み合わせて用い、両薬剤の投与による相乗的な神経細胞死抑制剤として、脳神経保護、アルツハイマー型認知症の進行抑制、アルツハイマー型認知症の予防及び／又は治療、脳梗塞の再発予防、脳梗塞の予防及び／又は治療効果が得られる形態として使用することができるが、これらの使用形態に限定されるものではない。ピタバスタチン類とドネペジル又はその塩は、同時に投与しても良いし、間隔を置いて別々に投与しても良い。すなわち、ピタバスタチン類及びドネペジル又はその塩は、両薬剤を単一製剤化するか又は両薬剤を別々に製剤化してセット（キット）として使用してもよい。
本発明において、両薬剤を単一製剤として投与する場合、ピタバスタチン類とドネペジル又はその塩の配合比は、質量比で１：０．００５〜１：５００の範囲、さらに１：０．１〜１：１０の範囲であることが、特に優れた相乗効果が得られる点から好ましい。
本発明において、両薬剤を単一製剤として投与する場合、ピタバスタチン類とドネペジル又はその塩の配合比は、質量比で１：０．００５〜１：５００の範囲、さらに１：０．１〜１：１０の範囲であることが、特に優れた相乗効果が得られる点から好ましい。
また、本発明において、両薬剤を別々に製剤化する場合、ピタバスタチン類を含有する製剤は、ドネペジル又はその塩と併用投与される神経細胞死抑制剤として提供され、ドネペジル又はその塩と併用投与される脳神経保護剤、認知症性疾患の進行抑制剤、認知症性疾患の予防及び／又は治療剤、脳梗塞の再発予防剤、脳梗塞の予防及び／又は治療剤として使用することもできる。一方、ドネペジル又はその塩を含有する製剤は、ピタバスタチン類と併用投与される神経細胞死抑制剤として提供され、ピタバスタチン類と併用投与される脳神経保護剤、認知症性疾患の進行抑制剤、認知症性疾患の予防及び／又は治療剤、脳梗塞の再発予防剤、脳梗塞の予防及び／又は治療剤として使用することもできる。両薬剤の剤型は同一でもよく、異なっていてもよい。また、各成分の投与回数は異なっても良い。
本発明において、ピタバスタチン類の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって適宜選択されるが、通常成人の場合、１日当たり０．０１〜５０ｍｇ、好ましくは０．１〜２０ｍｇ、さらに好ましくは１〜１０ｍｇ投与するのがよい。また、ドネペジル又はその塩の投与量は、症状によって増減するが、成人の場合、１日当り０．０１〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、さらに好ましくは１〜１０ｍｇ投与するのがよい。さらに、投与は、１日１回、あるいは２回以上に分けて投与してもよい。
本明細書に本願の基礎出願である日本国特願２００７−２５９６８２号の明細書に記載されている事項を全て取り込む。なお、本明細書では、現代の表記法にしたがって、基礎出願明細書における「痴呆」との表現を「認知症」と訂正した。
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
以下に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
ラット椎骨−総頸動脈閉塞（４点虚血）再開通モデルにおける海馬ＣＡ１領域の神経細胞死に対して、ピタバスタチンカルシウム（以下、ピタバスタチンと表記する。）と塩酸ドネペジル（以下、商品名を用いてアリセプトと表記する。）を併用投与したときの効果を、次の試験方法に従って評価した。
１．供試動物及び飼育環境
７週齢のＣｒｌｊ：ＷＩ系雄性ラット（日本チャールス・リバー（株））を入手し、検疫（５日間）・馴化（７日間以上）を経た後、実験に供した。実験期間を通じて、明暗サイクル（室内光による明るい期間：午前６時〜午後６時）、温度２３±３℃、湿度５５±１５％に維持された飼育室で飼育し、固形飼料（ＣＲＦ−１；オリエンタル酵母工業（株））及び飲料水（水道水）を自由摂取させた。
１．供試動物及び飼育環境
７週齢のＣｒｌｊ：ＷＩ系雄性ラット（日本チャールス・リバー（株））を入手し、検疫（５日間）・馴化（７日間以上）を経た後、実験に供した。実験期間を通じて、明暗サイクル（室内光による明るい期間：午前６時〜午後６時）、温度２３±３℃、湿度５５±１５％に維持された飼育室で飼育し、固形飼料（ＣＲＦ−１；オリエンタル酵母工業（株））及び飲料水（水道水）を自由摂取させた。
２．溶液調製
ピタバスタチン及びアリセプトは、それぞれカルボキシメチルセルロースナトリウム（以下ＣＭＣ−Ｎａ、ＳＩＧＭＡ）の０．５ｗ／ｖ％水溶液に懸濁し、投与量が５ｍＬ／ｋｇになるように用時調製した。
ピタバスタチン及びアリセプトは、それぞれカルボキシメチルセルロースナトリウム（以下ＣＭＣ−Ｎａ、ＳＩＧＭＡ）の０．５ｗ／ｖ％水溶液に懸濁し、投与量が５ｍＬ／ｋｇになるように用時調製した。
３．試験方法
ラットを平均体重がほぼ均一になるよう５群（各群６例）に分け、（１）正常群（無処置群）、（２）媒体対照群、（３）ピタバスタチン（３ｍｇ／ｋｇ）単独投与群、（４）アリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ）単独投与群、（５）ピタバスタチン（３ｍｇ／ｋｇ）及びアリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ）併用投与群と群分けした。
群分け日を投与１日目として、被検薬物を１日１回で６日間、合計６回経口投与した。なお、正常群及び媒体対照群には、ＣＭＣ−Ｎａの０．５ｗ／ｖ％水溶液を投与した。
投与５日目に、正常群を除くラットにペントバルビタールナトリウム（ネンブタール（登録商標）注射液、大日本製薬（株））を３５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与し、麻酔下に第一頸椎部で左右の翼孔（alar foramen）を露出し、椎骨動脈をハンダゴテで熱凝固して両側椎骨動脈を永久閉塞した。続いて両側総頸動脈を露出剥離し、シリコンチューブを環状に留置し、縫合した。
投与６日目に、正常群を除くラットをジエチルエーテル麻酔下、留置したシリコンチューブにより両側の総頸動脈を露出し、杉田式クリップ（瑞穂医科工業（株））にて１０分間の一時閉塞を行った後、皮膚を縫合した。
両側総頸動脈閉塞・再開通後５日目（正常群は最終投与５日目）に、常法により麻酔後のラットに対して４％パラホルムアルデヒド（ｐＨ７．４）、次いでブアン液（ｐＨ３．５〜４．０）にて灌流固定処置を施し、脳を摘出した。固定した脳を脱水、透徹、パラフィン包埋後、Ｂｒｅｇｍａ−３．３ｍｍ付近より厚さ１０μｍの切片を作成した。続いて、切片をＮｉｓｓｌｅ染色し、光学顕微鏡下で右側海馬ＣＡ１領域を撮影し、画像解析装置（Ｗｉｎ ＲＯＯＦ Ｖ５．６、三谷商事）で神経細胞数を数え、また、ＣＡ１の長さを計測した。
ラットを平均体重がほぼ均一になるよう５群（各群６例）に分け、（１）正常群（無処置群）、（２）媒体対照群、（３）ピタバスタチン（３ｍｇ／ｋｇ）単独投与群、（４）アリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ）単独投与群、（５）ピタバスタチン（３ｍｇ／ｋｇ）及びアリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ）併用投与群と群分けした。
群分け日を投与１日目として、被検薬物を１日１回で６日間、合計６回経口投与した。なお、正常群及び媒体対照群には、ＣＭＣ−Ｎａの０．５ｗ／ｖ％水溶液を投与した。
投与５日目に、正常群を除くラットにペントバルビタールナトリウム（ネンブタール（登録商標）注射液、大日本製薬（株））を３５ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与し、麻酔下に第一頸椎部で左右の翼孔（alar foramen）を露出し、椎骨動脈をハンダゴテで熱凝固して両側椎骨動脈を永久閉塞した。続いて両側総頸動脈を露出剥離し、シリコンチューブを環状に留置し、縫合した。
投与６日目に、正常群を除くラットをジエチルエーテル麻酔下、留置したシリコンチューブにより両側の総頸動脈を露出し、杉田式クリップ（瑞穂医科工業（株））にて１０分間の一時閉塞を行った後、皮膚を縫合した。
両側総頸動脈閉塞・再開通後５日目（正常群は最終投与５日目）に、常法により麻酔後のラットに対して４％パラホルムアルデヒド（ｐＨ７．４）、次いでブアン液（ｐＨ３．５〜４．０）にて灌流固定処置を施し、脳を摘出した。固定した脳を脱水、透徹、パラフィン包埋後、Ｂｒｅｇｍａ−３．３ｍｍ付近より厚さ１０μｍの切片を作成した。続いて、切片をＮｉｓｓｌｅ染色し、光学顕微鏡下で右側海馬ＣＡ１領域を撮影し、画像解析装置（Ｗｉｎ ＲＯＯＦ Ｖ５．６、三谷商事）で神経細胞数を数え、また、ＣＡ１の長さを計測した。
４．データ処理及び統計解析
次式に従い、単位長あたりの神経細胞数を求め、群毎に平均値及び標準偏差を算出した。
海馬ＣＡ１神経細胞数（個数／ｍｍ） ＝
ＣＡ１の神経細胞数（個数）／単位長（測定した場所の長さ：ｍｍ）
有意差検定は、（１）群と（２）群との間でＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を、（２）群と（３）、（４）及び（５）群との間でＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を行なった。有意水準は、いずれの検定も危険率５％未満を有意とし、５％未満（ｐ＜０．０５）と１％未満（ｐ＜０．０１）とに分けて表示した。
次式に従い、単位長あたりの神経細胞数を求め、群毎に平均値及び標準偏差を算出した。
海馬ＣＡ１神経細胞数（個数／ｍｍ） ＝
ＣＡ１の神経細胞数（個数）／単位長（測定した場所の長さ：ｍｍ）
有意差検定は、（１）群と（２）群との間でＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定を、（２）群と（３）、（４）及び（５）群との間でＤｕｎｎｅｔｔの多重比較検定を行なった。有意水準は、いずれの検定も危険率５％未満を有意とし、５％未満（ｐ＜０．０５）と１％未満（ｐ＜０．０１）とに分けて表示した。
結果を図１に示す。図１の縦軸は神経細胞数（個数／ｍｍ）を示す。図１中の＃＃印はｐ＜０．０１で有意差があったことを示し、＊印はｐ＜０．０５で有意差があったことを示す。図１に示すように、媒体対照群において海馬ＣＡ１領域の神経細胞数は、正常群と比較して有意な減少が認められた。
媒体対照群に対し、ピタバスタチン３ｍｇ／ｋｇの単独投与群、アリセプト０．５ｍｇ／ｋｇの単独投与群では、神経細胞数の増加傾向を示すものの有意ではなかった。ピタバスタチンの３ｍｇ／ｋｇ投与群では、有意差が有ったことも報告されている（非特許文献９参照）が、本発明の前記した実験方法のような苛酷な方法においては、有意差を確認することはできなかった。
これに対し、ピタバスタチン３ｍｇ／ｋｇとアリセプト０．５ｍｇ／ｋｇの併用投与群においては、媒体対照群と比較して海馬ＣＡ１領域の神経細胞数の有意な増加が認められ、本発明の両剤の併用による顕著な作用効果を確認することができた。
媒体対照群に対し、ピタバスタチン３ｍｇ／ｋｇの単独投与群、アリセプト０．５ｍｇ／ｋｇの単独投与群では、神経細胞数の増加傾向を示すものの有意ではなかった。ピタバスタチンの３ｍｇ／ｋｇ投与群では、有意差が有ったことも報告されている（非特許文献９参照）が、本発明の前記した実験方法のような苛酷な方法においては、有意差を確認することはできなかった。
これに対し、ピタバスタチン３ｍｇ／ｋｇとアリセプト０．５ｍｇ／ｋｇの併用投与群においては、媒体対照群と比較して海馬ＣＡ１領域の神経細胞数の有意な増加が認められ、本発明の両剤の併用による顕著な作用効果を確認することができた。
ピタバスタチン以外のスタチン類の作用を確認する目的で、シンバスタチンを用いて同様の試験を行った。すなわち、実施例１におけるピタバスタチンの替わりにシンバスタチン（１５ｍｇ／ｋｇ）を用いた以外は、供試動物及び飼育環境、溶液調製、試験方法、データ処理及び統計解析は全て同じ条件で行った。従って、群構成は（１）正常群（無処置群）、（２）媒体対照群、（３）シンバスタチン（１５ｍｇ／ｋｇ）単独投与群、（４）アリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ）単独投与群、（５）シンバスタチン（１５ｍｇ／ｋｇ）及びアリセプト（０．５ｍｇ／ｋｇ）併用投与群の５群である（各群６−９例）。
なお、シンバスタチンはZhejiang Kangyu Pharmaceutical Co., LTD.(China)より購入したものを実験に供した。
なお、シンバスタチンはZhejiang Kangyu Pharmaceutical Co., LTD.(China)より購入したものを実験に供した。
結果を図２に示す。図２の縦軸は神経細胞数（個数／ｍｍ）を示す。図２中の＊＊印はｐ＜０．０１で有意差があったことを示す。図２に示すように、媒体対照群において海馬ＣＡ１領域の神経細胞数は、正常群と比較して有意な減少が認められた。
媒体対照群に対し、シンバスタチン１５ｍｇ／ｋｇの単独投与群、アリセプト０．５ｍｇ／ｋｇの単独投与群では、神経細胞数の増加傾向を示すものの有意ではなかった。また、シンバスタチン１５ｍｇ／ｋｇとアリセプト０．５ｍｇ／ｋｇの併用投与群においても、媒体対照群と比較して海馬ＣＡ１領域の神経細胞数の増加傾向が認められるものの、それぞれ単独投与の場合よりも増加の度合いは少なく、両剤の併用による作用効果を確認することはできなかった。
媒体対照群に対し、シンバスタチン１５ｍｇ／ｋｇの単独投与群、アリセプト０．５ｍｇ／ｋｇの単独投与群では、神経細胞数の増加傾向を示すものの有意ではなかった。また、シンバスタチン１５ｍｇ／ｋｇとアリセプト０．５ｍｇ／ｋｇの併用投与群においても、媒体対照群と比較して海馬ＣＡ１領域の神経細胞数の増加傾向が認められるものの、それぞれ単独投与の場合よりも増加の度合いは少なく、両剤の併用による作用効果を確認することはできなかった。
本発明は、ラット椎骨−総頸動脈閉塞（４点虚血）再開通モデルという極めて過酷な条件においても優れた神経細胞死抑制作用を示す神経細胞死抑制剤を提供するものであり、脳神経保護剤、認知症性疾患の進行抑制剤、認知症性疾患の予防及び／又は治療剤、脳梗塞の再発予防剤、脳梗塞の予防及び／又は治療剤として有用な薬剤を提供することができ、医薬品産業において産業上の利用可能性が有る。
Claims (10)
- ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらのラクトン体、又はこれらの医薬品として許容される溶媒との溶媒和物、及びドネペジル又はその塩とを組み合わせてなる神経細胞死抑制剤。
- ピタバスタチンの塩が、ピタバスタチンカルシウムである請求項１記載の神経細胞死抑制剤。
- ドネペジルの塩が、塩酸ドネペジルである請求項１又は２記載の神経細胞死抑制剤。
- ピタバスタチン若しくはその塩又はそれらのラクトン体、又はこれらの医薬品として許容される溶媒との溶媒和物を含有してなる製剤、及びドネペジル又はその塩を含有してなる製剤を組み合わせて投与するものである請求項１〜３のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤。
- 神経細胞死抑制剤が、脳神経保護剤である請求項１〜４のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤。
- 神経細胞死抑制剤が、認知症性疾患の予防及び／又は治療剤である請求項１〜４のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤。
- 認知症性疾患の予防及び／又は治療剤が、認知症性疾患の進行抑制剤である請求項６に記載の神経細胞死抑制剤。
- 認知症性疾患が、血管性認知症又は変性性認知症である、請求項６又は７に記載の神経細胞死抑制剤。
- 変性性認知症が、アルツハイマー型認知症である、請求項８に記載の神経細胞死抑制剤。
- 神経細胞死抑制剤が、脳梗塞の治療剤である請求項１〜４のいずれかに記載の神経細胞死抑制剤。
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