JP2002529500A - ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いるアルツハイマー病の治療、予防および発症リスクの低下法 - Google Patents

ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いるアルツハイマー病の治療、予防および発症リスクの低下法

Info

Publication number
JP2002529500A
JP2002529500A JP2000582029A JP2000582029A JP2002529500A JP 2002529500 A JP2002529500 A JP 2002529500A JP 2000582029 A JP2000582029 A JP 2000582029A JP 2000582029 A JP2000582029 A JP 2000582029A JP 2002529500 A JP2002529500 A JP 2002529500A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
disease
patient
coa reductase
risk
hmg coa
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000582029A
Other languages
English (en)
Inventor
ベンジャミン オロジン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
NYMOX CORPORATION
Original Assignee
NYMOX CORPORATION
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by NYMOX CORPORATION filed Critical NYMOX CORPORATION
Publication of JP2002529500A publication Critical patent/JP2002529500A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 酵素3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAレダクターゼの阻害剤("HMG CoAレダクターゼ阻害剤")を治療有効量、冠状動脈または脳血管系の事象のリスクまたはアルツハイマー病のリスクのある患者に投与することによる、アルツハイマー病の治療、予防および発症リスクの低下の方法を説明している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、3β-ヒドロキシ-3β-メチルグルタリルCoAレダクターゼ阻害剤("HM
G CoAレダクターゼ阻害剤")を、治療が必要な患者に投与することによる、アル
ツハイマー病の治療、予防および発症リスクの低下の方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） 世界中でアルツハイマー病("AD")は、高齢者における痴呆の主な原因である。
本疾患の発生率は、年齢65歳から始まり、年齢85歳まで一貫して上昇し、控えめ
に見積もってもこの年齢での発生率はその集団の約30％である。一般に本疾患は
、ADの初期徴候である軽度の認知作用の変化においてそれが顕在化する以前に、
長年にわたり始まっていると考えられている。従ってリスク集団は、60歳以上と
考えられている。
【０００３】 本疾患の結果は、患者とその家族および介護者の双方に甚大な被害を及ぼす。
本疾患は典型的には、はなはだしい行動の変化と一緒であることが多い認知機能
の容赦のない減退を生じ、これは共同体における患者自身の世話の不能、ならび
に介護者および在宅看護および老人ホームの医療提供者の負担増につながる。ベ
ビーブーム世代がアルツハイマー病のリスク年齢にさしかかりつつあるので、本
疾患の社会的および経済的重要性はさらに巨大なものになりつつある。
【０００４】HMG CoAレダクターゼ阻害剤 HMG CoAレダクターゼは、コレステロールの生合成における早期律速段階、す
なわちHMG-CoAのメバロン酸への転換を触媒する酵素である。コレステロールお
よびトリグリセリドは、リポタンパク質複合体の一部として血流中を循環する。
これらの複合体は、密度超遠心により高(HDL)、中間(IDL)、低(LDL)、および超
低(VLDL)密度リポタンパク質画分に分離することができる。肝臓において合成さ
れたトリグリセリド(TG)およびコレステロールは、VLDLに組込まれ、かつ末梢組
織への送達のために血漿中に放出される。一連の連続する工程において、VLDLは
、IDLおよびコレステロールが豊富なLDLへと転換される。アポリポタンパク質A
を含むHDLは、組織から肝臓へのコレステロールの逆輸送に寄与すると仮定され
ている。
【０００５】 臨床および病理学的研究は、総コレステロール、低LDL-コレステロール(LDL-C
)、およびアポリポタンパク質B(LDLの膜輸送タンパク質)の上昇したレベルが、
ヒトのアテローム硬化症を促進することを示している。同様に、HDL-コレステロ
ール(HDL-C)およびその輸送複合体、アポリポタンパク質Aのレベルの低下は、ア
テローム硬化症の発症に関連している。疫学調査は、心臓血管系の罹患率および
死亡率が、総コレステロールおよびLDL-Cレベルにより直接変動し、およびHDL-C
のレベルと逆向きに変動することを確立した。従って、HDLは、「善玉」リポタ
ンパク質と特徴付けられているのに対し、コレステロールが豊富なLDLは余り好
ましくないものとして特徴付けられている。
【０００６】 上昇した血清総コレステロールは、心臓血管系疾患、脳血管系疾患および末梢
血管系疾患の発症と密に関連している。高コレステロール血症は、冠状動脈心臓
疾患の増大したリスクに連関している。多くの研究が、上昇した血清コレステロ
ールレベルの低下が冠状動脈疾患の発生率低下につながることを発見している。
【０００７】 HMG CoAレダクターゼ阻害剤は、恐らくLDLの部分的(fractional)異化代謝率お
よび肝臓のLDL前駆体の排泄を増加し、コレステロールを合成する酵素を阻害し
、かつ同時にHDLレベルを増大することにより、総血清コレステロールレベル、L
DL-C、およびアポリポタンパク質Bを低下することが示されている。HMG CoAレダ
クターゼ阻害剤のような脂質低下薬は、食事および生活スタイルの変化が不十分
であることが証明された場合に血清コレステロールレベルを低下することにうま
く使用され、かつ心臓血管系事象および脳血管系事象の両方の発生率を低下する
ことが示されている。
【０００８】 多くの参考文献が、冠状動脈疾患を治療するためのHMG CoAレダクターゼ阻害
剤の使用を示している。例えば、米国特許第5,831,115号「スクアレンシンター
ゼの阻害剤およびタンパク質ファルネシルトランスフェラーゼ」は、HMG CoAレ
ダクターゼ阻害剤を含有する脂質低下組成物を開示し；米国特許第5,807,834号
「コレステロール吸収阻害剤およびコレステロール合成阻害剤の併用」は、HMG
CoAレダクターゼ阻害剤が高コレステロール血症の治療に有用であることが公知
であることを開示し；米国特許第5,801,143号「高脂血症治療に有用な環状デプ
シペプチド」は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤が顕著なコレステロール低下を示
し、かつ高コレステロール血症の治療に有用であることが公知であることを開示
し；米国特許第5,798,375号「アテローム硬化症および黄色腫の治療」は、アテ
ローム硬化症および黄色腫の治療のためのHMG CoAレダクターゼ阻害剤の使用を
開示し；ならびに、米国特許第5,786,485号「光学活性のあるβ-アミノアルコキ
シボラン複合体」は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤が抗高脂血症薬として公知で
あることを開示している。
【０００９】アルツハイマー病とコレステロールレベルとの相関 アルツハイマー病は典型的には、該疾患に罹患した患者の脳に剖検時に認めら
れた老人斑および神経原繊維のからみの存在により病理学的に特徴付けられてい
て、本疾患の血管成分も注目されている。これらは、脳の微小循環および血管の
Aβタンパク質の付着の病巣を含み、これはADにおいて認められる老人斑の主な
構成要素でもある。
【００１０】 冠状動脈疾患との関連に加え、血清コレステロールレベルとADの発生率及び病
態生理の間に関係があることがわかっている。疫学的研究は、コレステロールが
上昇した患者がADのリスク増大を有することを示している(Notkolaら、「血清総
コレステロール、アポリポタンパク質Eε4対立遺伝子、およびアルツハイマー病
」、Neuroepidemiology、17(1):14-20(1998)；Jarvikら、「アルツハイマー病の
予測におけるアポリポタンパク質E遺伝子型、総コレステロールレベル、年齢お
よび性別の相互作用：ケースコントロール試験」、Neurology、45(6):1092-6(19
95))。その他の試験は、コレステロール輸送タンパク質であるアポリポタンパク
質の変種をコードしているアポリポタンパク質ε4遺伝子型("apoE4")を有する患
者が、増大したADリスクに加え、コレステロールレベルの上昇および心臓疾患を
有することを確立している(Mahley R.、「細胞生物学における役割が拡大してい
るコレステロール輸送タンパク質」、Science、240:622-630(1988)；および、Sa
undersら、「アポリポタンパク質E対立遺伝子ε4の晩発性家族性および散発性ア
ルツハイマー病との関連」、Neurology、43:1467-1472(1993)；Corderら、「ア
ポリポタンパク質Eタイプ4対立遺伝子の遺伝子用量および晩発性家系のアルツハ
イマー病のリスク」、Science、261:921-923(1993)；Jarvikら、「冠状動脈疾患
、高血圧、ApoEおよびコレステロール：アルツハイマー病と関連があるか？」、
Annals of the New York Academy of Sciences、826:128-146(1997))。ApoE4お
よびADの第二の推定リスク因子であるα-2-マクログロブリンは両方共、コレス
テロールの細胞取り込みに重要なリポタンパク質受容体関連タンパク質である受
容体に結合する(Naritaら、「α2-マクログロブリン複合体によるおよびこれが
媒介した、細胞表面低密度リポタンパク質受容体−関連タンパク質がによるβ-
アミロイドペプチドのエンドサイトーシス」、Journal of Neurochemistry、69(
5):1904-11(1997)；および、Blackerら、「α-2マクログロブリンはアルツハイ
マー病に遺伝的に関連している」、Nat. Gen.、19:357-60(1998))。別の研究は
、コレステロールが、AD患者の脳に蓄積しかつ多くの研究者が該疾患に潜在する
神経変性の原因と考えているAβタンパク質の産生を増加することを示している(
Selkoe D.J.、「βアミロイド前駆体タンパク質の細胞生物学およびアルツハイ
マー病の遺伝学」、Cold Spring Harbor Symposia on Quantitative Biology、6
1:587-96(1996)；および、Simonsら、「コレステロールの枯渇は海馬神経のβ-
アミロイド産生を阻害する」、Proc. Natl. Acad. Sci. USA、95:6460-4(1998))
。
【００１１】 血清コレステロールレベルとADの発生率および病態生理が関連していることは
分かっているが、当該技術分野においてADの治療、予防およびリスク低下に効果
的方法が依然求められている。本発明は、これらの必要性を満たすものである。
【００１２】 （発明の概要） 本発明は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、ADの治療、予防およびリスク低下
に有用であるという驚くべき発見に関連している。本発明の方法は、1種以上のH
MG CoAレダクターゼ阻害剤を治療有効量を投与することにより、ADの発症を予防
し、AD発症リスクを低下し、かつ存在するADを治療することを含む。
【００１３】 当該技術分野においてHMG CoAレダクターゼ阻害剤は公知である。本発明の方
法において使用するのに好ましいCoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよ
びプラバスタチンであるが、本発明はこれら2種の化合物の使用に限定されるも
のではない。
【００１４】 先に記した一般的説明および下記の詳細な説明はいずれも例示的および説明的
ものであり、請求された本発明の更なる説明を提供することが意図されている。
当業者は、下記の本発明の詳細な説明から、その他の目的、利点、および新規特
徴を容易に理解するであろう。
【００１５】 （発明の詳細な説明） 本発明は、1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を治療有効量投与することに
より、ADの存在を治療し、ADの発症を予防し、かつADのリスクを低下する方法を
提供する。本発明は、年齢が60歳以上、従ってADリスク集団に入る患者、および
1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤で治療されている患者が、全患者集団と比
べて、顕著なAD有病率の低下を示すという、驚くべき予想外の発見に基づいてい
る。さらに驚くべきことに、このような患者は、心臓血管系疾患の治療のために
典型的に処方された他の薬物療法を受けている患者と比べて、AD有病率の顕著な
低減も示すことが発見された。
【００１６】 好ましくは本発明は、1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤による治療開始後
12ヶ月以内のADの発症を予防するか、またはADのリスクを低下することを含む。
より好ましくは、本発明は、1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤による治療開
始後6ヶ月以内のADの発症を予防するか、またはADのリスクを低下することを含
む。このような予防または低下は、実施例3の結果により示され、ここではひと
つの試験施設において、1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤による治療後に、
AD発症のほぼ90％の低下が観察された。実施例3の3試験施設から得た結果を一緒
にした場合、1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤の投与時に、ADリスクの69.6
％という劇的かつ予想外の低下が示された。
【００１７】 好ましいHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、ロバスタチンおよびプラバスタチン
である。驚くべきことに、全てのHMG CoAレダクターゼ阻害剤がAD有病率に作用
を有するわけではないことが発見された。下記実施例に示されるように、シンバ
スタチンを服用している患者は、AD発生率の有意な低下を示さなかった。シンバ
スタチンは、ロバスタチンおよびプラバスタチンと同様のコレステロールレベル
を低下する効能を有し、かつプラバスタチンよりも血管−脳関門を通過する能力
が高いようなHMG CoAレダクターゼ阻害剤である。
【００１８】 更に予想外のことに、一部のHMG CoAレダクターゼ阻害剤はADの程度および有
病率において劇的な低下を示すが、β遮断薬、フロセミド、カプトプリルのよう
な、心臓血管系障害の治療に使用される他の種類の薬物を摂取している患者は、
ADの有病率または程度に何ら有意な低下を示さないことがわかった。実際に、β
遮断薬を摂取している患者は、全患者コホートのほぼ40％多いAD有病率を示し、
これは、心臓疾患のリスク因子がADのリスクを増大するという先の報告と一致し
ている。従って、血管の変化とADの間には関連があるが、これは、1種以上のHMG
CoAレダクターゼ阻害剤投与時のADの有病率および程度に作用する用に機能する
メカニズムのみではないように思われる。
【００１９】標的集団 本発明の治療から恩恵を得るであろういくつかの標的集団がある。 本発明の第一の標的患者集団は、心臓血管系および／または脳血管系疾患の1
種以上のリスク因子を有する患者である。用語「心臓血管系または脳血管系疾患
の1種以上のリスク因子」とは、高コレステロール血症、高血圧、糖尿病、喫煙
、冠状動脈疾患の家族歴または既往歴、脳血管系疾患、心臓血管系疾患、および
男性のようなリスク因子と定義される。この状況での高コレステロール血症とは
、患者の血清総コレステロール濃度が少なくとも5.2mmol/L(少なくとも200mg/dl
)であり、より好ましくは患者の血清総コレステロール濃度が約200〜約300mg/dL
であることを意味する。用語「脳血管系疾患」は、頭蓋内および／または頭蓋外
の動脈のアテローム硬化症、卒中、失神、および一過性虚血発作のような疾患を
含む。用語「心臓血管系疾患」は、冠状動脈のアテローム硬化症、狭心症、心筋
梗塞、突然の心停止、および心不全のような疾患を含む。
【００２０】 本発明の第二の標的患者集団は、ADのリスクのある患者である。用語「ADのリ
スク」とは、年齢60歳以上の患者またはADの疾病素因のある患者と定義される。
科学論文において確定されるかまたは提唱されたADの疾病素因は以下を含む(が
、これらに限定されるものではない。)：(1)患者をADとする素因の遺伝子型；(2
)患者をADとする素因となるような環境因子；(3)患者をADとする素因となるよう
なウイルスおよび細菌性原因物質による感染症の既往歴；ならびに、(4)患者をA
Dとする素因となるような血管因子である。
【００２１】 現時点で、多くの遺伝子型が、ADの疾病素因を患者にもたらすと考えられてい
る。これらは、プレセニリン-1、プレセニリン-2、および家族性早発ADの一部の
型につながるアミロイド前駆体タンパク質(APP)ミスセンス突然変異、ならびに
両者とも後天性散発性晩発ADのリスクを増大すると考えられているapoE4および
α-2-マクログロブリン遺伝子型のようなより一般的な遺伝子型を含む。加えて
、ADの家族歴が後天性ADのリスクを増大するという証拠がある。アルミニウムへ
の曝露を含む環境因子が患者のAD疾病素因として提唱されているが、環境因子に
対するADに関連している疫学的証拠は一層の議論の的である。加えて、単純ヘル
ペスウイルスおよびクラミジア・ニューモニアを含む多くのウイルスおよび細菌
性原因物質による感染の既往歴が、患者のAD疾病素因として示唆されている。最
後に、その他のAD疾病素因は、喫煙、高血圧および糖尿病を含む、心臓血管系お
よび／または脳血管系疾患のリスク因子を含むことができる。「ADのリスク」も
、先に列記されていないか、もしくはまだ確定されていないようないずれか他の
疾病素因を包含し、かつ頭部損傷、薬物療法、食事または生活スタイルにより惹
起された増大したADリスクを含む。
【００２２】 本発明の第三の標的集団は、患者が心臓血管系および／または脳血管系疾患の
リスク因子を有するかどうか、もしくは患者がADリスクを有するかどうかにかか
わらず、あらゆる患者である。このような標的集団の治療目的は、患者の将来の
AD発症のリスクを低下することである。 本発明の第四の標的集団は、イヌ、ネコ、ウマ、畜牛などの哺乳類種である。
【００２３】適当なHMG CoAレダクターゼ阻害剤 用語「HMG CoAレダクターゼ阻害剤」は、酵素HMG CoAレダクターゼで触媒され
た3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルCoAのメバロン酸への生体転換を阻害するい
ずれかの化合物を意味する。このような化合物のいずれかの阻害作用は、当業者
は標準のアッセイに従い容易に決定することができる。本発明は、多くのHMG Co
Aレダクターゼ阻害剤を説明しかつ参考にしている。しかしその他のHMG CoAレダ
クターゼ阻害剤も当業者には公知であろう。
【００２４】 本発明における使用に適したHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、米国特許第4,346
,227号に開示されているプラバスタチンおよび関連化合物；ならびに米国特許第
4,231,938号に開示されているロバスタチンおよび関連化合物を含むが、これら
に限定されるものではない。米国特許第4,346,227号および第4,231,938号の内容
は、具体的に参照として組入れられている。ロバスタチンおよびプラバスタチン
は、本発明において使用するのに好ましいHMG CoAレダクターゼ阻害剤である。
【００２５】 商標Mevacor（登録商標）で市販されているロバスタチンは、C24H36O5の実験
式を有する。そのβ-ヒドロキシ酸型のロバスタチンの構造式を下記に示すが、
これはHMG CoAレダクターゼの競合的阻害剤である。
【００２６】
【００２７】 商標Pravachol（登録商標）で市販されているプラバスタチンは、化学的に1-
ナフタレン-ヘプタン酸1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-β,δ,6-トリヒドロキシ-2-
メチル-8-(2-メチル-1-オキソブトキシ)と称されている。
【００２８】 本発明において使用することができるその他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤は
、米国特許第4,647,576号に開示されたようなベロスタチン、アトルバスタチン(
Lipitor（登録商標）)および他の6-[2-(置換-ピロール-1-イル)アルキル]ピラン
-2-オンおよび誘導体；フルバスタチン(Lescol（登録商標）)；フルイドスタチ
ン(Sandoz XU-62-320)；PCT出願国際公開公報第86/03488号に開示されたような
メバロノラクトン誘導体のピラゾール類似体；欧州特許第491226A号に開示され
たようなリバスタチンおよび他のピリジルジヒドロキシヘプテン酸；SearleのSC
-45355(3-置換ペンタン二酸誘導体)ジクロロ酢酸；PCT出願国際公開公報第86/07
054号に開示されたようなメバロノラクトンのイミダゾール類似体；仏国特許第2
,596,393号に開示されたような3-カルボキシ-2-ヒドロキシ-プロパン-ホスホン
酸誘導体；欧州特許出願第0221025号に開示されたような2,3-二置換されたピロ
ール、フラン、およびチオフェン誘導体；米国特許第4,686,237号に開示された
ようなメバロノラクトンのナフチル類似体；米国特許第4,499,289号に開示され
たようなオクタヒドロナフタレン；欧州特許出願第0,142,146 A2号に開示された
メビノリンのケト類似体(ロバスタチン)；更には、その他のHMG CoAレダクター
ゼ阻害剤を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２９】 加えて本明細書における使用に適したHMG CoAレダクターゼの阻害に有用なホ
スフィン酸化合物が、米国特許第4,904,646号に開示されており、これは下記の
部分を有する化合物である：
【００３０】
【００３１】 （式中、Xは-O-または-NH-であり、nは1または2であり、Zは疎水性アンカーであ
る。）。
【００３２】 本明細書における使用に適した別の種類のHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、米
国特許第5,091,378号に開示されたようなホスフィン酸成分を含み、これは下記
の部分を有する：
【００３３】
【００３４】 (式中、Xは-CH2-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH2CH2CH2-、-C≡C-、およびCH2O-か
らなる群より選択され、ここでOはZに結合し、Zは疎水性アンカーである。）。
【００３５】 先に説明された活性物質の一部は、アルカリ金属塩および他の通常の塩基性塩
のような通常公知の薬学的に許容できる塩、または酸付加塩などを形成する。従
って塩基性物質の参照は、親化合物と実質的に同等であることが分かっているよ
うな通常の塩を含むことが意図されている。
【００３６】 当業者は、本発明の方法において有用なHMG CoAレダクターゼ阻害剤を同定す
るために様々なスクリーニング法を使用することができる。有用なスクリーニン
グ法の一例は、下記実施例3に説明されたような臨床記録データベースの解析で
ある。この方法は、医療センター、民間健康保険医療団体(HMO)または好ましい
医療提供者機構のような、ある種の医療機関において作成されかつ保管された大
規模な臨床記録データベース(20,000名以上の患者)を確定することを含む。この
データベースは、コンピュータによる患者記録および記録入力の有効な検索およ
び解析を可能にするリレーショナルデータベースとして構成されなければならな
い。個々の患者記録は、年齢および性別のような関連する背景因子の情報を含み
、かつICD-9-CMシステムのような標準化された診断コードを使用することとする
。各患者記録は、患者が受取った薬物療法、ならびに必ずしもではないが好まし
くは投与された薬物の期間、薬物の用量、および薬物が処方された疾患に関する
詳細な入力を含まなければならない。
【００３７】 必ずしもではないが、好ましくは、データベースを維持する医療機関は、記録
保管の基準に加え診断および医療の最低基準の遵守を確実にするような、医療保
証(care assurance)プログラムの質を有する。理想的には、このような医療保証
プログラムの質は、医療機関に来院した患者を診察または治療する全ての医師の
定期的な業績評価を含んでいる。多くの民間健康保険医療団体、病院、好ましく
は医療提供者の機関、および他の医療機関は、医療費を調査・監督しつつも患者
の保健医療基準を維持するために、このような質の医療を保証するプログラムを
有する。
【００３８】 このデータベースは、どの記録が積極的な治療を受けかつ診断が下された患者
に関連しているかを決定するためにスクリーニングされる。AD患者を診断する一
人または複数の医師は、AD診断に使用された判定基準および診断を確定するため
のデータベースにおいて使用されたコードを決定するために、特定されかつ面接
されることが好ましい。
【００３９】 本発明の方法において有用なHMG CoAレダクターゼ阻害剤を確定するための臨
床記録データベースの解析法は、患者の記録がADの診断を明らかにしているかど
うかについてスクリーニングおよび調査されるHMG CoAレダクターゼ阻害剤を摂
取している患者を確定するためのデータベースの調査および検索を含む。好まし
くは確定された患者は年齢60歳以上であり、このことはADの発生率およびリスク
が有意であるような集団の試験を可能にするであろう。患者の調査期間は、適正
なもので一律でなければならない。ADは、医学界において一般に容認された判定
基準を用い、およびデータベースの患者にとって適正な一律の方法で診断される
ものとする。
【００４０】 その後スクリーニングされたHMG CoAレダクターゼ阻害剤を摂取している患者
集団におけるAD発生率は、シンバスタチンのようなAD有病率に作用しないことが
分かっている他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤、または高血圧、心臓疾患もしく
は上昇したコレステロールレベルのためにその他の薬物療法を受けている他の患
者集団、更にはこの種の薬物を受取っていない患者の対照集団と比較される。
【００４１】 適当な対照は、当業者に公知の方法で設計することができる。下記実施例3は
、2種類のこのような試験のための典型的な対照を設定している。各集団につい
てのAD有病率は、当業者に公知の方法を用いて算出し、かつ統計学的に解析する
ことができる。対照と比較するかまたはAD有病率に作用しないことが分かってい
る他のHMG CoAレダクターゼ阻害剤と比較した場合の、スクリーニングされたHMG
CoAレダクターゼ阻害剤を受取っている集団におけるAD有病率の顕著な低下は、
該阻害剤を本発明において有用なものと確定した。
【００４２】 本発明の方法において有用なHMG CoAレダクターゼ阻害剤を確定するための当
業者に公知の他のスクリーニング法は、Aβの分泌を阻害および／またはAβタン
パク質の神経毒に対し防御することができるようなHMG CoAレダクターゼ阻害剤
を同定するためのin vitroスクリーニングシステム、in vivoトランスジェニッ
クマウスモデル、ならびに提唱されたADの治療または薬物療法の効能および安全
性を試験するために設計された標準の臨床試験の使用を含む。
【００４３】 多くの参考文献は、ADの可能性のある治療のin vitroスクリーニング法を示し
ている。例えば米国特許第5,721,106号「β-アミロイド付着のin vitroスクリー
ニング法」は、組織へのβ-アミロイドの凝集または付着を増強もしくは阻害す
る物質をスクリーニングする方法を開示し；米国特許第5,547,841号「ヒトA4-ア
ミロイドの産生または分解を阻害する薬物をスクリーニングするin vitro法」は
、アルツハイマー病の治療に有用な可能性のある薬物をスクリーニングするin v
itro法を開示し；米国特許第5,441,870号「In vitroにおけるβ-アミロイド前駆
体タンパク質の細胞プロセッシングのモニタリング法」は、β-アミロイド産生
の阻害剤を同定するために培養細胞からのβ-アミロイドの分泌をいかにしてモ
ニタリングするかを開示し；米国特許第5,538,845号「β-アミロイドペプチド産
生阻害剤およびその同定法」は、アルツハイマー病のような、β-アミロイド疾
患の治療のための薬物としての使用の恐らく候補と思われるものをいかにして同
定するかを開示し；ならびに、米国特許第5,605,811号「β-アミロイド前駆体タ
ンパク質の細胞プロセッシングのモニタリングの方法および組成物」は、そこに
記された培養細胞を、βAPP可溶性断片の分泌量の変化を惹起する化合物の試験
に使用することができることを開示している。
【００４４】 多くの参考文献が、ADの可能性のある治療のin vivoスクリーニング法を示し
ている。例えば、米国特許第5,811,633号「APP770を発現しているトランスジェ
ニックマウス」は、トランスジェニックマウス、またはマウス細胞を用いて、ア
ルツハイマー病の病理学的経過を変更する化合物をスクリーニングする方法を開
示し；米国特許第5,387,742号「アルツハイマー病のアミロイド-形成の病理を提
示しているトランスジェニックマウス」は、いかにしてそこに示されたトランス
ジェニックマウスが、アルツハイマー病の治療におけるそれらの有用性について
試験される化合物の試験に有用なモデルを提供するかを開示し；ならびに米国特
許第5,720,936号「アミロイドタンパク質プロセッシングに作用する化合物に関
するトランスジェニックマウスアッセイ」は、アルツハイマー病の可能性のある
治療を試験するためのトランスジェニック動物モデルの構築を開示している。
【００４５】投与される組成物 1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、
または注射用製剤のような常用の全身性剤形で投与することができる。経口剤形
が好ましいが、非経口剤形も満足できるものである。投与量、投与経路、剤形、
投与様式および望ましい結果は、患者の年齢、体重および病態に応じて調整され
る。
【００４６】 経口投与については、プラバスタチンまたはロバスタチンに関する「Physicia
n's Desk Reference」に示された用量を、投与されるHMG CoAレダクターゼ阻害
剤について使用することができる。これらの用量は、単回または分割用量で約1
〜約2000mg/日の範囲であり、好ましくは単回または分割用量で約4〜約200mg/日
である。
【００４７】 錠剤またはカプセル剤のような好ましい経口剤形は、1種以上のHMG CoAレダク
ターゼ阻害剤を約0.5〜約100mgの量、より好ましくは約5〜約80mgの量、および
最も好ましくは約10〜40mgの量含有している。錠剤またはカプセル剤の残余は、
容認された薬学的実践に従い、生理学的に許容できる担体または他の物質を含有
することができる。様々なHMG CoAレダクターゼ阻害剤の好ましい用量は、当該
技術分野において公知であり、かつ例えば米国特許第5,807,834号において開示
されている。錠剤は、分割投与量を提供するために記録することができる。液体
製剤も、所望の用量を提供するために、有効物質を医薬としての投与のために許
容されている常用の液体溶剤中に溶解または懸濁することにより調製することが
できる。
【００４８】 本明細書に記された製剤は、患者が(1)心臓血管系および／または脳血管系疾
患のリスク因子を有する、(2)ADのリスクがある、または(3)ADの症状、徴候また
は生体マーカーを発現し続けている限りは、投与される。このような製剤の週2
回、週1回、月1回などの量で投与することができるような徐放性剤形も使用する
ことができる。最小の恩恵を達成しかつ患者における薬物療法の作用をモニタリ
ングするには、少なくとも1〜2週間の投与期間が必要である。
【００４９】適当な賦形剤 本発明の薬学的組成物は、1種以上の結合剤、充填剤、滑沢剤、懸濁化剤、甘
味剤、香味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤、崩壊剤、および他の賦形剤を含有する
こともできる。このような賦形剤は当該技術分野において公知である。
【００５０】 充填剤の例は、乳糖一水和物、含水乳糖、および様々なデンプンであり；結合
剤の例は、様々なセルロースおよび架橋したポリビニルピロリドンである。適当
な滑沢剤は、コロイド状二酸化ケイ素、例えばAerosil 200；タルク、ステアリ
ン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、およびシリカゲル
である。甘味剤の例は、天然または人工の甘味剤のいずれか、例えばショ糖、キ
シリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルターム、およびア
クスルファーム(acsulfame)である。香味剤の例は、Magnasweet(MAFCOの商標)、
バブルガム香料、およびフルーツ香料などである。保存剤の例は、ソルビン酸カ
リウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸およびその塩、ブチルパ
ラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸のその他のエステル、エチルまたはベン
ジルアルコールのようなアルコール、フェノールのようなフェノール系化合物、
または塩化ベンザルコニウムのような4級化合物である。
【００５１】 適当な希釈剤は、薬学的に許容できる不活性充填剤、例えば微晶質セルロース
、乳糖、二塩基性リン酸カルシウム、糖類、および／または前述のいずれかの混
合物である。希釈剤の例は、Avicel pH101、Avicel pH102およびAvicel pH12の
ような微晶質セルロース；乳糖一水和物、無水乳糖およびPharmatose DCL21のよ
うな乳糖；Emcompressのような二塩基性リン酸カルシウム；マンニトール；デン
プン；ソルビトール；ショ糖；およびブドウ糖を含む。適当は崩壊剤は、軽度に
架橋されたポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウ
モロコシデンプン、および修飾されたデンプン、クロスカルメロースナトリウム
、架橋ポビドン、グリコール酸ナトリウムデンプン、アルギン酸など、およびそ
れらの混合物を含む。
【００５２】 カプセル剤は、前記物質の種類に加えて、脂肪油のような液体担体を含むこと
ができる。様々な他の物質は、コーティングとして存在するか、さもなければ単
位剤形の物理的形状を修飾することができる。例えば、錠剤またはカプセル剤は
、セラック、糖、または両方で被覆することができる。エリキシル剤のシロップ
は、有効化合物、担体として水、アルコールなどを、可溶化剤としてグリセロー
ルを、甘味剤としてショ糖を、保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、色
素、およびチェリーまたはオレンジの香味剤を含有することができる。
【００５３】 下記実施例は、本発明を例証するために示す。しかし、本発明は、これらの実
施例に説明された具体的な条件または詳細に限定されるものではないことは理解
されなければならない。
【００５４】実施例１ この実施例の目的は、ロバスタチン含有錠剤の調製を説明することである。 ロバスタチン錠剤は、通常の薬学的技法を用いて調製することができる。Phys
ician Desk Referenceの1742ページ(Medical Economics社、1997年)に説明され
ているように、このような錠剤は、有効物質ロバスタチンを10mg、20mgまたは40
mg、ならびに不活性成分セルロース、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプ
ン、および保存剤としてブチル化されたヒドロキシアニソールを含有する。この
錠剤は更に着色剤添加物として、赤色酸化第二鉄、黄色酸化第二鉄、FD&C Blue
2およびFD&C Yellow 10を含有することもできる。 ロバスタチン錠剤は、本発明に従い、ADリスクの防止または低減、もしくはAD
の治療に使用することができる。
【００５５】実施例２ この実施例の目的は、プラバスタチン含有錠剤の調製を説明することである。 プラバスタチン錠剤は、通常の薬学的技法を用いて調製することができる。Ph
ysician Desk Referenceの770ページ(Medical Economics社、1997年)に説明され
ているように、このような錠剤は、有効物質プラバスタチンを10mg、20mgまたは
40mg、ならびに不活性成分クロスカルメロースナトリウム、乳糖、酸化マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、微晶質セルロース、およびポビドンを含有す
る。この錠剤は更に着色剤添加物として、赤色酸化第二鉄、黄色酸化第二鉄、お
よび緑色レークブレンドを含有することもできる。 プラバスタチン錠剤は、本発明に従い、ADリスクの防止または低減、もしくは
ADの治療に使用することができる。
【００５６】実施例３ この実施例の目的は、1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を必要な患者に投
与することにより、ADを治療、予防、リスク低下する有効性を明らかにすること
である。
【００５７】 米国における3箇所の異なる病院での医療データベースを使用する大規模試験
は、ADの頻度と、HMG CoAレダクターゼ阻害剤であるロバスタチン(Mevacor（登
録商標）)、プラバスタチン(Prabachol（登録商標）)、およびシンバスタチン(Z
ocor（登録商標）)を含む8種の異なる薬物との相関関係を検討した(「HMG CoAレ
ダクターゼ阻害剤に関連したアルツハイマー病のリスク減少」、B. Wolozinら、
印刷中)。
【００５８】 以下に示すように、この試験の結果は、ロバスタチン、プラバスタチンまたは
それらの併用を摂取した60歳以上の患者におけるAD頻度の顕著な低下を示してい
る。驚くべきことに、シンバスタチンを摂取している年齢60歳以上の患者は、全
患者集団またはカプトプリルまたはフロセミドを摂取している患者の値と有意差
がないAD有病率を有した。アテノロール(β-アドレナリン作用性遮断薬)、メト
プロロール(β-アドレナリン作用性遮断薬)、またはプロパノロール(β-アドレ
ナリン作用性拮抗薬)を、いずれか個別にまたは一般のβ-遮断薬と併用して服用
している患者は、総患者コホートの値よりも、より高いAD有病率を示し、これは
心臓疾患に関連したリスク因子がADのリスク因子でもあるという先の報告を確認
した。
【００５９】方法 試験を行うために、3箇所の異なる病院(Loyola Medical Center("Loyola")、H
ines Veterans Authority Medical Center("Hines")、およびPhoenix Veterans
Authority Medical Center("Phoenix"))のリレーショナルデータベースを検索し
、AD頻度に関する統合したデータを得た。各データベースは、特定の項目間の可
能性のある関係の確定を促進する臨床情報を含んでいた。これらのデータベース
は、独立しており、かつ重複することはなかった。患者のプライバシーは、統合
した患者データのみを使用することにより保護された。
【００６０】 各データベースを検索し、年齢60歳以下の被験者、および患者の氏名は含むが
試験に直接関係する医学的情報を伴わない入力を除外した。これは、3種のデー
タベースについて患者数63,296名の総患者標本サイズを生じた。
【００６１】 その後、各データベースは、8種の異なる薬物療法を基に検索した(表1)：ロバ
スタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、カプトプリル、フロセミド、アテ
ノロール、メトプロロール、およびプロパノロール。その後各薬物療法に関する
AD頻度を、ICD-9-CMコードを用いて決定した。
【００６２】 ICD-9-CMコードは標準の診断コードである。国立保健統計センター(NCHS)は、
世界保健機構(WHO)の国際疾病分類を基に米国内で使用するためにICD-9-CMコー
ドを開発した(国際疾病分類、第9版、臨床変更(CM)コード)。ICD-9-CMは、グル
ープが疾患実体に関連した分類システムおよび統計情報の報告手法である。ICD-
9-CMの用途は、統計目的の罹患率および死亡率の情報の分類、疾患および処置(o
peration)別の病院情報の索引付け、医師による診断の報告、データの保存およ
び検索、社会保障法(Social Security Act)に基づく病院の医療費償還の算出、
ならびに医療保障の適切さおよび適時性の評価を助ける保健医療データの報告お
よび集約、保健医療提供システムの立案、医療提供者間での介護パターンの決定
、医療サービスへの支払いの分析ならびに疫学的および臨床的研究の実施を含む
。NCHSおよび医療財政管理庁(HCFA)は、ICD-9-CMコードを維持する。
【００６３】 アルツハイマー病は、ICD-9-CMコード331.0において確定されているが、他の
コードもADに適用されるので、コード331.2、290.0、290.10-13、290.20および2
90.3も、AD患者を診断するかまたは診断を監督する各施設の医師による問診なら
びにそれらのADコード化の実践を基にAD症例として含まれる。ADの診断は、国立
精神病・言語障害・脳卒中研究所(NINCDS)およびアルツハイマー病と関連疾患協
会(ADRDA)の作業グループの判定基準に従い成された(McKhannら、「アルツハイ
マー病の臨床診断：アルツハイマー病に関する保健福祉省の特別部会の賛助によ
るNINCDS-ADRDA作業グループの報告書」、Neurology、34:939-944(1984))。各AD
患者は、他の診断を排除するためにCTスキャンまたはMRIのいずれかを受け、痴
呆をもたらし得る代謝、毒性または影響される障害についてスクリーニングされ
る。加えて、PhoenixおよびLoyola施設の全てのAD患者は、ミニメンタルスコア2
4以下を有し(Folsteinら、「ミニメンタルスコア」、臨床医による患者の認知状
態の等級化の実践法(A Practical Method For Grading The Cognitive State of
Patients For The Clinican)、J. Psychiat. Res.、12:189-198(1975))、なら
びにHines施設ではミニメンタル試験が同様に利用できる全ての患者が24以下を
有していた。
【００６４】 内科医が患者を神経学的診断業務にまわす傾向のような選択バイアスを制限す
るために、一過性虚血発作(TIA)のリスクについても、ICD-9-CMコード434.00、4
33.00、433.10、433.20、435.0および435.1-3を用い、8種の異なる薬物療法の各
々について決定した。
【００６５】 統計解析は、χ2乗検定を用い割合を比較し行った。全ての統計に、P値および
95％信頼区間を示した。
【００６６】結果 本試験の結果を表1にまとめた。
【００６７】
【表１】
【００６８】 患者の平均年齢(60歳以上)は、8種の薬物療法間で有意差はなかった(表1)。各
施設間で性別に有意差があり、HinesおよびPhoenix Veterans Authority Medica
l Centerは両方共95％以上が男性であったが、Loyola Medical Centerの患者は4
6.5％が男性であった。しかしこれらの差異は、本試験の結果に影響したとは思
われなかった。
【００６９】 ADと診断された患者の総数は、試験された薬物療法の有無に拘らず、753名で
あった。3種のデータベースの全ての総標本サイズについてのAD診断の全体の割
合(1.28％)は、他の試験において示された高齢者において概算された有病率より
も十分低かった(Bachmanら、「一般集団における痴呆および恐らくアルツハイマ
ー病の発生率：Framingham試験」、Neurology、43:515-9(1993))。これは試験間
でのコホートの年齢の差に起因するであろう。
【００７０】 一緒にしたデータの解析は、ロバスタチンまたはプラバスタチンを摂取してい
る患者について、全患者集団と比べて、ADリスクの69.6％という予想外の劇的低
下、ADの見かけの程度の低下、およびAD発症の予防を示した。本試験において、
ロバスタチンまたはプラバスタチンを受取っている患者のADリスクは、他の薬物
をを受取っている患者のADリスクとの比較においても低下した。この全般的パタ
ーンは、各施設で繰り返された。3施設の各々において、ロバスタチンまたはプ
ラバスタチンを摂取している患者は、β-遮断薬、フロセミド、またはカプトプ
リルを受取っている患者と比べて、より低いAD有病率を有していた(表1)。しか
し統計学的検定力を最大にするために、3施設からのデータを一緒にした。これ
は、患者集団が同様の診断傾向および類似の年齢を有するので妥当である。
【００７１】 シンバスタチンを摂取した患者については、AD率、ADの見かけの程度、または
AD発症の予防において、このような低下は認められなかった。シンバスタチン群
の患者は、全患者集団の率またはカプトリルまたはフロセミドを受取った患者の
率と有意差のないAD発症率を有していた。
【００７２】試験対照 本試験は、選択バイアスの可能性のために2種の異なる対照を用いた。一方は
、データベースの患者総数の評価の誤差の可能性を補正し、かつスタチン類群の
患者と高血圧または心臓疾患による同様の先天性(a priori)ADリスクを有し得る
患者の間の比較を提供するために、スタチン類(すなわち、ロバスタチン、プラ
バスタチン、シンバスタチン)を服用する患者、対心臓疾患および高血圧に関連
した他の薬物療法を受ける患者のADリスクの比較であった。この比較は、臨床医
が血管疾患の治療を受ける患者をADに関する神経学的診断業務にまわしたがらな
いバイアスをも制限する。本試験は、ロバスタチンまたはプラバスタチンを摂取
している患者のADリスクが、β-遮断薬を服用している患者の値よりも73％低く
、カプトプリルを服用している患者の値よりも64.2％低く、かつフロセミドを服
用している患者よりも57.3％低いことも示した(表1)。
【００７３】 第二の対照は、内科医が患者を神経学的診断業務にまわす傾向のようなその他
の選択バイアスを制限するために、試験した8種の薬物療法を受ける患者のTIAリ
スクを試験するためのものである。本試験は、HMG CoAレダクターゼ阻害剤を含
むいずれの薬物療法も、試験した患者集団においてTIA率の低減には何ら作用を
有さないことがわかった。実際TIAの発症率は、全ての薬物療法に関して、全患
者集団と同等であり、これは恐らくTIAが血管疾患の結果であるという事実を反
映しているであろう。いずれかの被験薬物療法を受け取った患者は血管疾患の増
大したリスクを有するであろう。
【００７４】結論 本試験は、1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を摂取している患者は、総集
団よりも、劇的にADリスクが低減し、従ってADの予防および存在するADの治療に
適用されることを明らかに示した。通常、ADのリスク因子の一つ(コレステロー
ル上昇)および第二のリスク因子の増大の見込み(心臓疾患)が存在するために、
この集団ではより高いAD率が予想される。β-遮断薬を服用している、従って心
臓疾患のリスク因子を有する患者について、ADリスクは、総集団よりも高かった
。この患者集団において認められた減少の程度(69.6％)は、他の推定AD治療薬に
よるものと都合よく比較した：エストロゲン(25〜31％)；NSAID(0〜60％)；およ
びα-トコフェロール(52％)。
【００７５】 本試験は予想外にも、シンバスタチンがADリスクを低下しないことで示される
ように、全てのHMG CoAレダクターゼ阻害剤がADリスクの低下に機能するわけで
はないことを発見した。シンバスタチンは、血清コレステロールを低下すること
ではロバスタチンまたはプラバスタチンと同等の作用があり、かつ血管−脳関門
の通過についてはプラバスタチンよりも有効である。従ってロバスタチンおよび
プラバスタチンのようなHMG CoAレダクターゼ阻害剤は、単に血清コレステロー
ルを低下する以外の理由によりアルツハイマー病に作用するのであろう。
【００７６】 先に言及した全ての米国特許の内容は、具体的に参照として組入れられている
。 当業者には、本発明の方法および組成物に、本発明の精神または範囲を逸脱す
ることなく、様々な修飾および変更を行うことができることは明らかであろう。
従って、本発明は、添付された「特許請求の範囲」およびそれらの同等物の範囲
内に収まるならば、本発明の修飾および変更にも及ぶことが意図されている。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 ４Ｃ２０６ 3/10 3/10 9/08 9/08 9/10 9/10 9/12 9/12 25/28 25/28 25/34 25/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 Ｃ０７Ｄ 207/34 // Ｃ０７Ｄ 209/24 209/24 309/30 309/30 Ｄ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C062 BB68 4C069 AC06 4C084 AA17 MA01 NA05 NA14 ZA162 ZA392 ZA402 ZA422 ZC332 ZC352 ZC392 4C086 AA01 AA02 BA17 BC05 BC13 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA16 ZA39 ZA40 ZA42 ZC33 ZC35 ZC39 4C204 BB01 CB03 DB11 DB15 EB03 FB03 GB01 4C206 AA01 AA02 DB02 DB56 MA01 MA04 NA05 NA14 ZA16 ZA39 ZA40 ZA42 ZC33 ZC35 ZC39

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 酵素3-ヒドロキシ-3-メチル-グルタリルCoA(HMG CoA)レダク
    ターゼの1種以上の阻害剤を治療有効量、これを必要とする患者に投与すること
    を含む、心臓血管系および／または脳血管系疾患の1種以上のリスク因子を有す
    るかまたはアルツハイマー病のリスクのある患者において、アルツハイマー病を
    治療、予防、またはリスクを低下する方法。
  2. 【請求項２】 酵素HMG CoAレダクターゼの阻害剤が、アトルバスタチン、
    リバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ベロスタチン、
    フルバスタチン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項１記
    載の方法。
  3. 【請求項３】 酵素HMG CoAレダクターゼの阻害剤が、メバロノラクトンの
    ピラゾール類似体、メバロノラクトンのインデン類似体、3-カルボキシ-2-ヒド
    ロキシ-プロパン-ホスフィン酸誘導体、6-[2-(置換-ピロール-1-イル)-アルキル
    ]ピラン-2-オン、メバロノラクトンのイミダゾール類似体、メバロノラクトンの
    ヘテロ環式類似体、メバロノラクトンのナフチル類似体、オクタヒドロ-ナフタ
    レン、フルインドスタチン、ロバスタチンのケト類似体、2,3-二置換されたピロ
    ール、フラン、チオフェン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、
    請求項１記載の方法。
  4. 【請求項４】 治療される患者が、高コレステロール血症、冠状動脈疾患、
    冠状動脈疾患の家族歴または既往歴、高血圧、糖尿病、喫煙、脳血管系疾患、心
    臓血管系疾患、および男性からなる群より選択される、心臓血管系および／また
    は脳血管系疾患の1種以上のリスク因子を有する、請求項１記載の方法。
  5. 【請求項５】 治療される患者が、血清総コレステロール濃度が少なくとも
    約5.2mmol/L(少なくとも約200mg/dl)であるような高コレステロール血症である
    、請求項４記載の方法。
  6. 【請求項６】 治療される患者が、年齢60歳以上、患者をADとする素因の遺
    伝子型を有すること；患者をADとする素因となるような環境因子に晒されている
    こと；患者をADとする素因となるようなウイルスおよび細菌性原因物質による感
    染症の既往歴を有すること；および、患者をADとする素因となるような血管因子
    を有することからなる群より選択される、アルツハイマー病(AD)の1種以上のリ
    スク因子を有する、請求項１記載の方法。
  7. 【請求項７】 1種以上のリスク因子が、apoE4遺伝子型を有すること、α-2
    -マクログロブリン遺伝子型を有すること、上昇した血清コレステロール値を有
    すること、心臓疾患を有すること、家族性ADに関するプレセニリンI突然変異を
    有すること、家族性ADに関するプレセニリンII突然変異を有すること、家族性AD
    に関するアミロイド前駆体タンパク質(APP)ミスセンス突然変異を有すること、A
    Dの家族歴があること、単純ヘルペスウイルス感染の既往歴があること、および
    クラミジア・ニューモニア感染の既往歴があることからなる群より選択される、
    請求項６記載の方法。
  8. 【請求項８】 治療が、アルツハイマー病の発症の低下または阻害をもたら
    す、請求項１記載の方法。
  9. 【請求項９】 治療が、治療開始の約12ヶ月以内のアルツハイマー病の発症
    の低下または阻害をもたらす、請求項８記載の方法。
  10. 【請求項10】 治療が、治療開始の約6ヶ月以内のアルツハイマー病の発症
    の低下または阻害をもたらす、請求項８記載の方法。
  11. 【請求項11】 HMG CoAレダクターゼ阻害剤がプラバスタチンである、請求
    項１記載の方法。
  12. 【請求項12】 HMG CoAレダクターゼ阻害剤がロバスタチンである、請求項
    １記載の方法。
  13. 【請求項13】 HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、約0.5〜約2000mg/日の単回
    または分割用量で投与される、請求項１記載の方法。
  14. 【請求項14】 患者が、心臓血管系および／または脳血管系疾患の1種以上
    のリスク因子を有し、ロバスタチンを治療有効量投与することを含む、請求項１
    記載の方法。
  15. 【請求項15】 患者が、心臓血管系および／または脳血管系疾患の1種以上
    のリスク因子を有し、プラバスタチンを治療有効量投与することを含む、請求項
    １記載の方法。
  16. 【請求項16】 1種以上のHMG CoAレダクターゼ阻害剤を治療有効量、これを
    必要とする患者に投与することを含む、高コレステロール血症患者において治療
    の約1年以内に、アルツハイマー病のリスクを予防または低下する方法。
  17. 【請求項17】 HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタ
    チン、およびそれらの組合せからなる群より選択される、請求項16記載の方法。
  18. 【請求項18】 治療が、治療開始の約12ヶ月以内のアルツハイマー病の発症
    の低下または阻害をもたらす、請求項16記載の方法。
  19. 【請求項19】 HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、約10〜約100mg/日の量で投
    与されるプラバスタチンである、請求項16記載の方法。
  20. 【請求項20】 HMG CoAレダクターゼ阻害剤が、約10〜約100mg/日の量で投
    与されるロバスタチンである、請求項16記載の方法。
  21. 【請求項21】 治療前に、患者が血中コレステロールレベル約200〜約300mg
    /dlを有する、請求項16記載の方法。
JP2000582029A 1998-11-13 1999-11-15 ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いるアルツハイマー病の治療、予防および発症リスクの低下法 Pending JP2002529500A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/190,439 US6472421B1 (en) 1998-11-13 1998-11-13 Methods for treating, preventing, and reducing the risk of the onset of alzheimer's disease using an HMG CoA reductase inhibitor
US09/190,439 1998-11-13
PCT/US1999/026979 WO2000028981A2 (en) 1998-11-13 1999-11-15 Methods for treating, preventing, and reducing the risk of the onset of alzheimer's disease using an hmg coa reductase inhibitor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002529500A true JP2002529500A (ja) 2002-09-10

Family

ID=22701366

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000582029A Pending JP2002529500A (ja) 1998-11-13 1999-11-15 ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いるアルツハイマー病の治療、予防および発症リスクの低下法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6472421B1 (ja)
EP (1) EP1131060A2 (ja)
JP (1) JP2002529500A (ja)
AU (1) AU771254B2 (ja)
BR (1) BR9915267A (ja)
CA (1) CA2350420A1 (ja)
HK (1) HK1040490A1 (ja)
NO (1) NO20012317L (ja)
WO (1) WO2000028981A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009044547A1 (ja) * 2007-10-03 2009-04-09 Kowa Company, Ltd. 神経細胞死抑制剤

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8679534B2 (en) * 1997-12-12 2014-03-25 Andrx Labs, Llc HMG-CoA reductase inhibitor extended release formulation
US20020188012A1 (en) * 1998-01-28 2002-12-12 Bisgaier Charles Larry Method for treating Alzheimer's disease
EP1225880A2 (en) * 1999-11-04 2002-07-31 Andrx Corporation Use of a hmg-coa reductase inhibitor for treating amyloid beta precursor disorders
US20090017069A1 (en) 2000-06-29 2009-01-15 Lipid Sciences, Inc. SARS Vaccine Compositions and Methods of Making and Using Them
AUPQ846900A0 (en) * 2000-06-29 2000-07-27 Aruba International Pty Ltd A vaccine
CA2437480A1 (en) * 2001-02-05 2002-08-15 Andrx Corporation Method of treating amyloid .beta. precursor disorder
US20020173535A1 (en) * 2001-02-07 2002-11-21 Renshaw Perry F. Cholesterol-lowering agents as treatment for psychological and cognitive disorders
CA2443996A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 First Genetic Trust Methods and systems for managing informed consent processes
AU2002322284A1 (en) * 2001-06-25 2003-01-08 Lipid Sciences, Inc. Systems and methods using multiple solvents for the removal of lipids from fluids
US6991727B2 (en) * 2001-06-25 2006-01-31 Lipid Sciences, Inc. Hollow fiber contactor systems for removal of lipids from fluids
EP1409108A4 (en) * 2001-06-25 2007-11-14 Lipid Sciences Inc HOLLOW FIBER CONTACTOR SYSTEMS FOR THE REMOVAL OF LIPIDS FROM LIQUIDS
IL144900A (en) * 2001-08-14 2013-12-31 Neurim Pharma 1991 Melatonin and drugs containing it for use in the treatment of primary insomnia, and the manufacture of those drugs
CA2478184A1 (en) * 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Drug combination therapy
WO2003086379A1 (en) * 2002-04-12 2003-10-23 Henry Ford Health System Treatment of neural injury and neurodegenerative disease with statins
US8688385B2 (en) 2003-02-20 2014-04-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods for selecting initial doses of psychotropic medications based on a CYP2D6 genotype
DK2368565T3 (en) 2003-07-03 2015-09-28 Hdl Therapeutics Inc Enrichment of pre-beta lipoproteins, high density
US7393826B2 (en) 2003-07-03 2008-07-01 Lipid Sciences, Inc. Methods and apparatus for creating particle derivatives of HDL with reduced lipid content
CA2551183C (en) * 2003-12-23 2013-05-28 Temrel Limited Process for producing pellets for pharmaceutical compositions
US20070161700A1 (en) * 2004-12-28 2007-07-12 Kowa Company, Ltd. Inhibitor for the formation of y-secretase complex
KR20060135826A (ko) * 2004-03-31 2006-12-29 코와 가부시키가이샤 외용제
CA2911569C (en) * 2005-11-29 2019-11-26 Children's Hospital Medical Center Optimization and individualization of medication selection and dosing
ES2330184B1 (es) * 2008-06-03 2010-07-05 Neuron Biopharma, S.A. Uso de estatinas como anticonvulsivantes, antiepilepticos y neuroprotectores.
US8877221B2 (en) 2010-10-27 2014-11-04 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising calcium phosphate particles and statins and methods of using the same
US9107983B2 (en) 2010-10-27 2015-08-18 Warsaw Orthopedic, Inc. Osteoconductive matrices comprising statins
US9308190B2 (en) 2011-06-06 2016-04-12 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions to enhance bone growth comprising a statin
WO2019104237A1 (en) 2017-11-22 2019-05-31 Hdl Therapeutics, Inc. Systems and methods for priming fluid circuits of a plasma processing system
CA3087207A1 (en) 2017-12-28 2019-07-04 Hdl Therapeutics, Inc. Methods for preserving and administering pre-beta high density lipoprotein extracted from human plasma

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179559A2 (en) * 1984-09-24 1986-04-30 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
WO1995006470A1 (en) * 1993-08-30 1995-03-09 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of alzheimer's disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU679675B2 (en) 1992-05-11 1997-07-10 Bayer Corporation Methods for detecting beta amyloid precursor protein processing enzymes
US6537987B1 (en) 1996-06-20 2003-03-25 Pfizer Inc. 4,1-benzoxazepines or 4,1-benzothiazepines and their use as squalene synthetase inhibitors
US5965553A (en) * 1996-06-20 1999-10-12 Pfizer Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5734054A (en) 1996-11-05 1998-03-31 Pharmacopeia, Inc. Hydroxy-amino acid amides
DE19716120A1 (de) 1997-04-17 1998-10-22 Europ Lab Molekularbiolog Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln
DE69833971T2 (de) 1998-01-28 2006-11-02 Warner-Lambert Co. Llc Verfahren zur behandlung der alzheimerschen krankheit
US6080778A (en) 1998-03-23 2000-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods for decreasing beta amyloid protein

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0179559A2 (en) * 1984-09-24 1986-04-30 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
WO1995006470A1 (en) * 1993-08-30 1995-03-09 Merck & Co., Inc. Prevention and treatment of alzheimer's disease

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009044547A1 (ja) * 2007-10-03 2009-04-09 Kowa Company, Ltd. 神経細胞死抑制剤
US7973053B2 (en) 2007-10-03 2011-07-05 Kowa Company, Ltd. Nerve cell death inhibitor
JP5399909B2 (ja) * 2007-10-03 2014-01-29 興和株式会社 神経細胞死抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
NO20012317D0 (no) 2001-05-10
CA2350420A1 (en) 2000-05-25
WO2000028981A3 (en) 2000-11-09
BR9915267A (pt) 2001-12-04
AU771254B2 (en) 2004-03-18
AU1624100A (en) 2000-06-05
EP1131060A2 (en) 2001-09-12
WO2000028981A2 (en) 2000-05-25
NO20012317L (no) 2001-07-06
HK1040490A1 (zh) 2002-06-14
US6472421B1 (en) 2002-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002529500A (ja) ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤を用いるアルツハイマー病の治療、予防および発症リスクの低下法
AU686706B2 (en) Inhibition of smooth muscle migration and proliferation with hydroxy carbazole compounds
US6369103B1 (en) Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor
Landray et al. Randomized Evaluation of the Effects of Anacetrapib through Lipid-modification (REVEAL)—A large-scale, randomized, placebo-controlled trial of the clinical effects of anacetrapib among people with established vascular disease: Trial design, recruitment, and baseline characteristics
US6180660B1 (en) Cholesterol-lowering therapy
Wanamaker et al. Cholesterol, statins, and dementia: what the cardiologist should know
US20060183774A1 (en) Methods for treatment of cognitive and menopausal disorders with D-threo methylphenidate
US20120014907A1 (en) Use of substituted cyanopyrrolidines and combination preparations containing them for treating hyperlipidemia and associated diseases
CN105228453A (zh) 用于治疗与炎症相关的疾病的去乙基羟氯喹
JP2002508320A (ja) スタチン−カルボキシアルキルエーテル配合物
US20120190740A1 (en) Use of dronedarone for the preparation of a drug for use in the management of the risk of liver injury
Jantarabenjakul et al. Pharmacokinetics and safety of WHO-recommended dosage and higher dosage of levofloxacin for tuberculosis treatment in children: a pilot study
KR20190006515A (ko) App 의 정상 가공을 촉진하는 화합물
US20220041553A1 (en) Apoe4-targeted theraputics that increase sirt1
US20060229321A1 (en) Rosuvastatin in pre demented states
US9345671B2 (en) Adiponectin production enhancer
MXPA06006831A (es) Uso de estatinas para el tratamiento del sindrome metabolico.
AU2003200877B2 (en) Methods for decreasing beta amyloid protein
Landray RCT# NCT01252953
Valensi et al. Effect of candesartan cilexetil on carotid intima-media thickness in hypertensive type 2 diabetic patients. MITEC study: design and baseline characteristics: current topics
Simons Hyperlipidaemia in general practice: the case for treatment continues to strengthen
US20020103251A1 (en) Cholesterol-lowering therapy
AU9115398A (en) Cholesterol-lowering therapy

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20050510

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20061110

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100428

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20100728

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20100804

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20110119