KR20060135826A - 외용제 - Google Patents

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KR20060135826A
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다츠야 나카이
마코토 가네바코
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코와 가부시키가이샤
닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤
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Abstract

다음의 성분 (A) 및 (B) ：
(A) 하기 일반식 (1)
[화학식 3]
Figure 112006067824018-PCT00003
[식 중, R1 은 치환기를 갖고 있어도 되는 고리형 구조를 갖는 유기 잔기를 나타내고 ； R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ； X 는 에틸렌기 또는 에테닐렌기를 나타낸다]
로 표시되는 화합물 또는 그들의 염,
(B) 모노테르펜류를 함유하는 외용제.
본 발명의 외용제는 경피 흡수성이 우수하다.

Description

외용제{EXTERNAL PREPARATION}
본 발명은, 경피 흡수성이 우수한 스타틴류 또는 그들의 염을 유효 성분으로 하는 외용제에 관한 것이다.
피타바스타틴, 프라바스타틴 등의 스타틴류는, 우수한 HMG-CoA 환원 효소 저해 활성을 갖고, 고지혈증 치료약 (특허 문헌 1, 2) 및 알츠하이머병 치료약 (특허 문헌 3 ∼ 5) 으로서 유용한 것이 알려져, 이미 정제 등의 경구 투여용 제제로서 사용되고, 또는 개발이 진행되고 있다. 또한, 최근에는 골다공증 (특허 문헌 6) 등의 치료에도 효과가 있는 것이 보고되고 있다.
한편, 이들의 HMG-CoA 환원 효소 저해제는 상기 질환 이외에, 여드름, 건선, 비듬 (특허 문헌 7, 8), 체모 성장 억제 (특허 문헌 9), 피부의 노화 방지 (특허 문헌 10, 11) 등의 국소 작용으로서 유용한 것이 알려져, 외용제로서의 개발이 요망되고 있었다.
그러나, 외용제로서 개발하는 경우, 피부는 내부로부터의 수분 증산을 억제하거나, 외부로부터의 이물의 침입을 방어하는 배리어 기능을 갖기 때문에, 피부로부터 약물을 흡수시키는 것은 곤란하다. 그 때문에, 외용제 그 자체의 경피 흡수성의 향상이 요망되고 있었다.
특허 문헌 1 : 미국특허 제5,856,336호 명세서
특허 문헌 2 : 미국특허 제4,346,227호 명세서
특허 문헌 3 : 미국특허 제6,080,778호 명세서
특허 문헌 4 : 미국특허 제6,472,421호 명세서
특허 문헌 5 : 미국특허 제6,511,800호 명세서
특허 문헌 6 : 미국특허 제6,022,887호 명세서
특허 문헌 7 : 미국특허 제5,730,992호 명세서
특허 문헌 8 : 미국특허 제6,126,947호 명세서
특허 문헌 9 : 미국특허 제5,840,752호 명세서
특허 문헌 10 : 미국특허 제5,733,558호 명세서
특허 문헌 11 : 미국특허 제5,902,805호 명세서
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 목적은, 스타틴류 또는 그들의 염을 유효 성분으로서 함유하는 경피 흡수성이 우수한 외용제를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자는, 스타틴류 또는 그들의 염을 함유하는 경피 흡수성이 우수한 외용제를 얻기 위하여 예의 검토한 결과, HMG-CoA 환원 효소 저해제로서 알려져 있는 하기 일반식 (1) 로 표시되는 화합물에 모노테르펜류를 조합하여 배합함으로써, 우수한 경피 흡수성을 갖는 외용제가 얻어지는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은, 다음의 성분 (A) 및 (B) :
(A) 하기 일반식 (1)
[화학식 1]
Figure 112006067824018-PCT00001
［식 중, R1 은 치환기를 갖고 있어도 되는 고리형 구조를 갖는 유기 잔기를 나타내고 ； R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ； X 는 에틸렌기 또는 에테닐렌기를 나타낸다］
로 표시되는 화합물 또는 그들의 염,
(B) 모노테르펜류
를 함유하는 외용제를 제공하는 것이다.
발명의 효과
일반식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그들의 염 및 모노테르펜류를 함유하는 본 발명의 외용제는 경피 흡수성이 우수하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명에서 사용하는 일반식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그들의 염은, 고지혈증 치료약으로서 유용한 HMG-CoA 환원 효소 저해제로서 알려져 있는 화합물이다.
일반식 (1) 에 있어서 R1 로 나타나는 고리형 구조를 갖는 유기 잔기로는, 인돌릴기, 인데닐기, 피리딜기, 피롤로피리딜기, 피라졸로피리딜기, 티에노피리딜기, 피리미딜기, 피라졸릴기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 인돌리지닐기, 퀴놀릴기, 나프틸기, 헥사히드로나프틸기, 시클로헥실기, 페닐실릴페닐기, 페닐티에닐기 및 페닐푸릴기를 들 수 있고, 헥사히드로나프틸기, 인돌릴기, 피리딜기, 피리미딜기, 피롤릴기 또는 퀴놀릴기가 특히 바람직하다.
상기 유기 잔기가 가질 수 있는 치환기로는, 히드록시기, 알킬기, 알킬옥시알킬기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬아미노기, 알킬술포닐아미노기, 페닐술포닐아미노기, 알킬기 또는 페닐기로 치환되어 있어도 되는 카르바모일기, 비치환의 페닐기, 할로게노페닐기, 알킬페닐기, 알콕시페닐기, 옥소기 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 알킬기, 알킬옥시알킬기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬아미노기, 알킬술포닐아미노기, 페닐술포닐아미노기, 알킬카르바모일기, 페닐카르바모일기, 비치환의 페닐기, 할로게노페닐기, 알킬페닐기, 알콕시페닐기가 바람직하다.
알킬기로는, 직쇄, 분기쇄 또는 고리형 중 어느 것이어도 되고, 그 탄소수는 1 ∼ 6 이 바람직하고, 1 ∼ 4 가 특히 바람직하다. 알킬옥시알킬기, 알킬카르보닐옥시기, 알킬아미노기, 알킬술포닐아미노기, 알킬페닐기 및 알콕시페닐기의 알킬 부분에 대해서도 동일하다. 알킬기로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다.
알킬옥시알킬기로는, 탄소수 2 ∼ 7 인 것이 바람직하고, 메톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시메틸기, 에톡시에틸기 등을 들 수 있다.
알킬카르보닐옥시기로는, 아세틸옥시기, 이소부틸카르보닐옥시기, 피발로일옥시기 등을 들 수 있다. 알킬아미노기로는, 메틸아미노기, 에틸아미노기 등을 들 수 있다. 알킬술포닐아미노기로는, 메틸술포닐아미노기, 에틸술포닐아미노기, N-메틸-N-메틸술포닐아미노기 등을 들 수 있다. 알킬카르바모일기로는, 메틸카르바모일기, 에틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
할로게노페닐기로는, 클로로페닐기, 플루오로페닐기, 브로모페닐기, 요오드페닐기 등을 들 수 있다. 알킬페닐기로는, 메틸페닐기, 에틸페닐기 등을 들 수 있다. 알콕시페닐기로는, 메톡시페닐기, 에톡시페닐기 등을 들 수 있다. 할로겐 원자, 알킬기 또는 알콕시기의 페닐기 상의 치환 위치는 특별히 한정되지 않지만, p-위치가 바람직하다.
상기 R1 중에서, 이소프로필기, 시클로프로필기 또는 p-플루오로페닐기가 특히 바람직하다.
일반식 (1) 에 있어서 R2 로 나타나는 저급 알킬기란, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 의미하고, 상기 기재한 것을 들 수 있다.
일반식 (1) 로 표시되는 화합물의 염으로는, 생리학적으로 허용할 수 있는 염이면 특별히 제한되지 않고, 구체적으로는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속염, 페네틸아민염 등의 유기 아민염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 이들 중에서, 나트륨염 또는 칼슘염이 바람직하고, 칼슘염이 특히 바람직하다.
일반식 (1) 로 표시되는 화합물로는, 예를 들어, 미국특허 제4,739,073호, 유럽특허출원공개 제114,027호, 동 제367,895호, 미국특허 제5,001,255호, 동 제4,613,610호, 동 제4,851,427호, 동 제4,755,606호, 동 제4,808,607호, 동 제4,751,235호, 동 제4,939,159호, 동 제4,822,799호, 동 제4,804,679호, 동 제4,876,280호, 동 제4,829,081호, 동 제4,927,851호, 동 제4,588,715호의 각 명세서, F.G.Kathawala, Medical Research Reviews, 11, 121-146 (1991), 유럽특허출원공개 제304,063호, 동 제330,057호, 미국특허 제5,026,708호, 동 제4,868,185호, 유럽특허출원공개 제324,347호, 동 제300,278호, 미국특허 제5,013,749호, 동 제5,872,130호, 제5,856,336호, 동 제4,231,938호, 동 제4,444,784호, 동 제4,346,227호, 동 제5,354,772호, 동 제5,273,995호, 동 제5,177,080호, 동 제3,983,140호, 일본특허 제2,648,897호, 미국특허 제5,260,440호의 각 명세서, Bioorganic ＆ Medicinal Chemistry, 5, 437 (1977), 일본특허 제2,569,746호 명세서, 유럽특허 제304,063호 명세서, 미국특허 제5,856,336호 명세서 등에 기재되어 있는 것을 들 수 있다.
구체적으로는, 로바스타틴 ((+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸 (S)-2-메틸부틸레이트 : 미국특허 제4,231,938호 명세서) ； 심바스타틴((+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-3,7-디메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸 2,2-디메틸부타노에이트 ： 미국특허 제4,444,784호 명세서) ； 프라바스타틴 ((+)-(3R,5R)-3,5-디히드록시-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-히드록시-2-메틸-8-[(S)-2-메틸부티릴옥시]-1,2,6,7,8,8a-헥사히드로-1-나프틸]헵탄산 ： 미국특허 제4,346,227호 명세서) ； 플루바스타틴 ((3RS,5SR,6E)-7-[3-(4-플루오로페닐)-1-(1-메틸에틸)-1H-인돌-2-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 ： 미국특허 제5,354,772호 명세서) ； 아토르바스타틴 ((3R,5R)-7-[2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-페닐카르바모일-1H-피롤-1-일]-3,5-디히드록시헵탄산 ： 미국특허 제5,273,995호 명세서) ； 세리바스타틴 ((3R,5S)-에리트로-(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-2,6-디이소프로필-5-메톡시메틸-피리딘-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 ： 미국특허 제5,177,080호 명세서) ； 메바스타틴 ((+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-헥사히드로-7-메틸-8-[2-[(2R,4R)-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일]에틸]-1-나프틸 (S)-2-메틸부틸레이트 ： 미국특허 제3,983,140호 명세서) ； 로스바스타틴 (7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-(N-메틸-N-메탄술포닐아미노피리미딘)-5-일]-(3R,5S)-디히드록시-(E)-6-헵텐산 ： 미국특허 제5,260,440호, 일본특허 제2,648,897호의 각 명세서) ； 피타바스타틴 ((3R,5S,6E)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-3-퀴놀릴]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 ： 미국특허 제5,856,336호, 일본특허 제2,569,746호의 각 명세서) 또는 그들의 염이 바람직하고, 피타바스타틴의 염, 아토르바스타틴의 염 또는 프라바스타틴의 염이 보다 바람직하고, 피타바스타틴칼슘, 아토르바스타틴칼슘 또는 프라바스타틴나트륨이 특히 바람직하다.
일반식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염의 함유량은, 외용제 전체량 중 0.001 ∼ 20 질량% 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 10 질량%, 0.1 ∼ 5 질량% 가 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용하는 모노테르펜류란, 2 개의 이소프렌 단위 (CH2=C(CH3)-CH=CH2) 가 사슬형 또는 고리형으로 결합하여 이루어지는 화합물의 총칭을 의미한다. 모노테르펜류로는, 산소 원자를 갖는 것과 갖지 않는 것이 있지만, 산소 원자를 갖는 것이 바람직하다. 산소 원자를 갖지 않는 것으로서, 예를 들어, 탄화수소계 모노테르펜, 산소 원자를 갖는 것으로서, 예를 들어, 수산기를 갖는 모노테르펜, 알데히드기를 갖는 모노테르펜, 케톤기를 갖는 모노테르펜, 옥사이드기를 갖는 모노테르펜, 카르복실기를 갖는 모노테르펜을 들 수 있고, 수산기를 갖는 모노테르펜 또는 알데히드기를 갖는 모노테르펜이 보다 바람직하다.
또한, 모노테르펜류는, 구조상, 사슬형 모노테르펜, 단환성(單環性) 모노테르펜, 쌍환성(雙環性) 모노테르펜, 변형 모노테르펜 등으로 분류할 수 있지만, 사슬형 모노테르펜 또는 단환성 모노테르펜이 바람직하다.
사슬형 모노테르펜, 단환성 모노테르펜, 쌍환성 모노테르펜, 변형 모노테르펜으로는, 구체적으로는, 시트로넬롤, 네롤, 게라니올, 리날롤, 라일락 알코올, 네롤리돌 등의 수산기를 갖는 사슬형 모노테르펜 ； 시트로넬랄, 시트랄 등의 알데히드기를 갖는 사슬형 모노테르펜 ； 페릴라케톤, 엘숄트디아케톤, 타게톤 등의 케톤기를 갖는 사슬형 모노테르펜 ； 로즈옥사이드 등의 옥사이드기를 갖는 사슬형 모노테르펜 ； 시트로넬산 등의 카르복실기를 갖는 사슬형 모노테르펜 ； 미르센, 오시멘 등의 탄화수소계의 사슬형 모노테르펜 ；
멘톨, 테르피네올, 티몰, 카르바크롤, 그란디올, 오이게놀, 카르베올 등의 수산기를 갖는 단환성 모노테르펜 ； 피크로크로신, 페릴릴알데히드, 일리드디알, 네프탈악톤, 시클로시트랄, 사프라날, 펠란드랄, 나우크레달 등의 알데히드기를 갖는 단환성 모노테르펜 ； 멘톤, 카르보멘톤, p-멘탄-8-티올-3-온, 네페탈락톤, 일리드미르메신, 나우크레달, 카론, 이론, 요논, 카르보타나세톤, 피페리테논 등의 케톤기를 갖는 단환성 모노테르펜 ； 리네아틴, 시네올, 피놀, 아스카리돌 등의 옥사이드기를 갖는 단환성 모노테르펜 ； 멘토푸란, 테르피넨, 리모넨, 테르피놀렌, 펠란드렌, 트리사이클렌 등의 탄화수소계의 단환성 모노테르펜 ；
보르네올, 파에오니플로린, 피노카르베올, 피노캄페올, 트윌 알코올 등의 수산기를 갖는 쌍환성 모노테르펜 ； 튜존, 엄벨론, 컬-3-엔-2-온, 베르베논, 캠퍼 등의 케톤기를 갖는 쌍환성 모노테르펜 ； 크리산테놀-o-β-D-글루코피라노사이드 등의 옥사이드기를 갖는 쌍환성 모노테르펜 ； 튜젠, 카렌, 피넨, 사비넨 등의 탄화수소계의 쌍환성 모노테르펜；
펜틸 알코올, 노지기쿠 알코올 등의 수산기를 갖는 변형 모노테르펜 ； 펜촌, 산테논 등의 케톤기를 갖는 변형 모노테르펜 ； 필리폴리드 등의 에스테르기를 갖는 변형 모노테르펜 ； 캄펜, 펜틴, 산텐 등의 탄화수소계의 변형 모노테르펜 등을 들 수 있다.
상기 모노테르펜류 중에서, 알데히드기를 갖는 사슬형 모노테르펜 또는 수산기를 갖는 단환성 모노테르펜이 더욱 바람직하다. 알데히드기를 갖는 사슬형 모노테르펜으로는, 시트로넬랄이 특히 바람직하고, 수산기를 갖는 단환성 모노테르펜으로는, 멘톨 또는 테르피네올이 특히 바람직하고, 멘톨이 가장 바람직하다.
또한, 모노테르펜류 대신에 테르펜을 함유하는 정유를 사용할 수도 있다. 테르펜을 함유하는 정유로는, 예를 들어, 일랑일랑유 (예를 들어, 오이게놀, 리날롤 함유), 로즈유 (예를 들어, 시트로넬롤, 게라니올, 네롤 함유), 네롤리유 (예를 들어, 리날롤 함유), 정자유 (예를 들어, 오이게놀 함유), 자스민유 (예를 들어, 리날롤 함유), 레몬유 (예를 들어, 리모넨, 게라니올, 시트랄, 리날롤 함유), 베르가모트유 (예를 들어, 리모넨 함유), 라임유 (예를 들어, 리모넨, 시트랄 함유), 시트로넬라유 (예를 들어, 시트로넬랄, 게라니올, 시트로넬롤 함유), 레몬그래스유 (예를 들어, 시트랄 함유), 페퍼민트유 (예를 들어, 멘톨, 멘톤 함유), 박하유 (예를 들어, 멘톨 함유), 스피어민트유 (예를 들어, 리모넨 함유), 편백유 (예를 들어, 피넨, 리모넨, 보르네올 함유), 장뇌유 (예를 들어, 시네올 함유), 페루 발삼 (예를 들어, 네롤리돌 함유) 등의 테르펜을 함유하는 정유를 들 수 있고, 시트로넬라유, 페퍼민트유 또는 박하유가 특히 바람직하다.
모노테르펜류의 함유량은, 본 발명의 외용제 전체량 중 0.01 ∼ 15 질량% 가 바람직하고, 0.01 ∼ 10 질량% 가 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 10 질량% 가 특히 바람직하다. 모노테르펜류의 함유량이 0.01 질량% 미만에서는 일반식 (1) 로 표시되는 화합물의 경피 흡수성이 향상되지 않을 우려가 있고, 또한 15 질량% 를 초과하면 피부 자극이 발생할 우려가 있다.
본 발명의 외용제 중의 일반식 (1) 로 표시되는 화합물 또는 그 염과 모노테르펜류의 질량비는, 2000：1 ∼ 1：1500 이 바람직하고, 1000：1 ∼ 1：1000 이 보다 바람직하고, 50：1 ∼ 1：1000 이 특히 바람직하다.
또, 상기 모노테르펜류 대신에, 스테아르산 등의 포화 지방산, 올레산 등의 불포화 지방산, 아디프산디이소프로필 등의 에스테르, 모노올레산소르비탄 등의 계면 활성제, 우레아 등의 각질 연화제, 스테아르산마그네슘 등의 지방산염, α-시클로덱스트린 등의 고리형 다당류, 디페닐아민 등의 아민, L-아르기닌산 등의 아미노산 및 크로타미톤 등의 케톤의 흡수 촉진제를 배합하여도, 경피 흡수성의 향상은 인정되지 않았다.
물은, 본 발명의 외용제 중에 밸런스량으로 함유한다. 그 함유량은 외용제 전체량 중 0.01 ∼ 90 질량% 가 바람직하고, 1 ∼ 80 질량% 가 보다 바람직하고, 10 ∼ 70 질량% 가 특히 바람직하다.
본 발명의 외용제의 pH 는 6 ∼ 10 이 바람직하고, 6 ∼ 9 가 보다 바람직하고, 6 ∼ 8.5 가 특히 바람직하다.
본 발명의 외용제에는, 본 발명의 효과를 손상시키지 않는 범위에서, 통상적으로 의약 조성물에 사용되는 다른 임의 성분을 첨가할 수 있다. 이러한 임의 성분으로는, 예를 들어, 용매, 수용성 고분자, 계면 활성제, 안정화제, pH 조정제, 가교제, 점착제, 점착 부여제, 가소제, 기제 등을 들 수 있다.
용매로는, 벤질 알코올, 스테아릴 알코올, 올레일 알코올 등의 1 가의 알코올, 농축 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 2-에틸-1,3-헥산디올, 폴리프로필렌글리콜 2000 등의 다가 알코올을 들 수 있다.
수용성 고분자로는, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 백당 등의 다당류, 소르비톨, 만니톨 등의 당알코올류, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 합성 고분자 등을 들 수 있다.
계면 활성제로는, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 라우릴황산나트륨 등의 음이온성 계면 활성제, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리디늄 등의 양이온성 계면 활성제, 모노스테아르산글리세릴, 자당 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르 등의 비이온성 계면 활성제를 들 수 있다.
안정화제로는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필 등의 페놀성 화합물, 클로로부탄올, 페닐에틸 알코올 등의 중성 화합물, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄 등의 역성 비누, 부틸히드록시아니솔, 아세트산토코페롤, 갈산프로필, 2-메르캅토벤즈이미다졸 등의 항산화제, 아스코르브산, 아황산수소나트륨, 티오황산나트륨 등의 환원제, 레시틴, EDTA 등의 킬레이트제를 들 수 있다.
pH 조정제로는, 인산, 붕산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 프탈산, 그들의 알칼리 금속 등의 염, 트리에탄올아민, 디에탄올아민, 디이소프로판올아민, 글리신, 수산화나트륨 등을 들 수 있다. 또한, 브리톤-로빈슨 (Britton-Robinson) 완충액, 클락-럽스 (Clark-Lubs Buffer) 완충액, 코르토프 (Kolthoff Buffer) 완충액 등을 사용해도 된다.
가교제로는, 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화알루미늄, 산화마그네슘, 산화칼슘, 산화알류미늄, 칼륨 백반, 건조 수산화알루미늄겔, 인산칼슘, 인산마그네슘, 인산알루미늄, 시트르산칼슘, 아세트산알루미늄, 알루미늄글리시네이트, 함수 규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘, 락트산알루미늄, 합성 히드로탈사이트 등을 들 수 있다.
점착제로는, 폴리아크릴산 부분 중화물, 폴리아크릴산 또는 그 염, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 그 염, 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 이소프렌 고무, 스티렌·부타디엔·스티렌 공중합체, 아크릴계 폴리머 (2-에틸헥실아크릴레이트, 아세트산비닐, 에틸아크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 메톡시에틸아크릴레이트 및 아크릴산에서 선택되는 2 종 이상으로 이루어지는 공중합체), 디메틸폴리실록산 등을 들 수 있다.
점착 부여제로는, 폴리테르펜 수지계, 석유 수지계, 로진계, 로진에스테르계, 유용성 페놀 수지계 등의 점착 부여제를 들 수 있다.
가소제로는, 유동 파라핀, 스쿠알란 등을 들 수 있다.
기제로는, 아르긴산나트륨, 폴리에틸렌옥사이드, 카르복시메틸셀룰로오스, 크산탄검, 아라비아검, 트라간트검, 카르복시비닐 폴리머, 젤라틴, 전분, 카올린, 산화티탄 등을 들 수 있다.
본 발명의 형태는, 외용제라면 한정되는 것은 아니고, 예를 들어, 액제, 겔제, 크림제, 로션제, 스프레이제, 연고제, 파프제, 플라스터제 등을 들 수 있다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 [액제]
(1) 피타바스타틴칼슘 0.5 질량부를 폴리에틸렌글리콜 400 5 질량부에 용해시킨 후, 에탄올 30 질량부, L-멘톨 (L-멘톨 ； 타카사고 향료사 제조) 2 질량부를 첨가하여 교반하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 1.3 질량부에 열정제수 16 질량부를 첨가·냉각시킨 후, 이것을 (1) 에 첨가하고, 이어서 Britton-Robinson 완충액 (pH7) 을 첨가하고 전체량을 100 질량부로 하여, 본 발명의 액제를 얻었다.
실시예 2 [액제]
L-멘톨의 배합량을 5 질량부로 바꾸는 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 본 발명의 액제를 얻었다.
실시예 3 [액제]
(1) 피타바스타틴칼슘 0.5 질량부를 폴리에틸렌글리콜 400 5 질량부에 용해시킨 후, 에탄올 30 질량부, 테르피네올 (테르피네올；와코 순약 공업사 제조) 2 질량부를 첨가하여 교반하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 1.3 질량부에 열정제수 16 질량부를 첨가·냉각시킨 후, 이것을 (1) 에 첨가하고, 이어서 인산 0.01 질량부 및 Britton-Robinson 완충액 (pH7) 을 첨가하고 전체량을 100 질량부로 하여, 본 발명의 액제를 얻었다.
실시예 4 [액제]
테르피네올을 시트로넬랄 (3,7-디메틸-6-옥테날 ； 와코 순약 공업사 제조) 로 바꾸는 것 이외에는 실시예 3 과 동일하게 하여, 본 발명의 액제를 얻었다.
실시예 5 [액제]
(1) 아토르바스타틴칼슘 0.1 질량부를 폴리에틸렌글리콜 400 5 질량부에 용해시킨 후, 에탄올 30 질량부, L-멘톨 2 질량부를 첨가하여 교반하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 1.3 질량부에 열정제수 16 질량부를 첨가·냉각시킨 후, 이것을 (1) 에 첨가하고, 이어서 인산 0.03 질량부 및 Britton-Robinson 완충액 (pH7) 을 첨가하고 전체량을 100 질량부로 하여, 본 발명의 액제를 얻었다.
실시예 6 [액제]
피타바스타틴칼슘을 프라바스타틴나트륨으로 바꾸는 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여, 본 발명의 액제를 얻었다.
비교예 1 [액제]
멘톨을 배합하지 않는 것 이외에는 실시예 1 과 동일하게 하여 액제를 얻었다.
비교예 2 [액제]
(1) 피타바스타틴칼슘 0.5 질량부를 폴리에틸렌글리콜 400 5 질량부에 용해 시킨 후, 에탄올 30 질량부, 스테아르산 (스테아르산 NAA-175 ； 닛폰 유지사 제조) 2 질량부를 첨가하여 교반하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 1.3 질량부에 열정제수 16 질량부를 첨가·냉각시킨 후, 이것을 (1) 에 첨가하고, 이어서 2mol/ℓ 수산화칼륨 수용액 0.39 질량부 및 Britton-Robinson 완충액 (pH7) 을 첨가하고 전체량을 100 질량부로 하여, 액제를 얻었다.
비교예 3 ∼ 6, 8, 9, 11 [액제]
스테아르산을 올레산 (올레산 ; 닛폰 유지사 제조) ［비교예 3］, 아디프산디이소프로필 (아디프산디이소프로필 ； 닛폰 서팩턴트사 제조) ［비교예 4］, 모노올레산소르비탄 (닉콜 SO-10 ； 닛폰 서팩턴트사 제조) ［비교예 5］, 우레아 (우레아 ； 타카스기 제약사 제조) ［비교예 6］, α-시클로덱스트린 (셀덱스 ； 닛폰 식품 화공사 제조) ［비교예 8］, 디페닐아민 (디페닐아민 ； 칸토 화학사 제조) ［비교예 9］, 크로타미톤 (크로타미톤 ； 콘고 화학사 제조) ［비교예 11］ 로 바꾸는 것 이외에는 비교예 2 와 동일하게 하여, 각 액제를 얻었다.
비교예 7 [액제]
(1) 피타바스타틴칼슘 0.5 질량부를 폴리에틸렌글리콜 400 5 질량부에 용해시킨 후, 에탄올 30 질량부, 스테아르산마그네슘 (스테아르산마그네슘 ； 닛폰 유지사 제조) 2 질량부를 첨가하여 교반하였다.
(2) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 1.3 질량부에 열정제수 16 질량부를 첨가·냉각시킨 후, 이것을 (1) 에 첨가하고, 이어서 인산 0.06 질량부, 2mol/ℓ 수산화칼륨 수용액 0.03 질량부 및 Britton-Robinson 완충액 (pH7) 을 첨가하고 전체량을 100 질량부로 하여, 액제를 얻었다.
비교예 10 [액제]
테르피네올을 L-아르기닌 (L-아르기닌 ； 칸토 화학사 제조) 으로 바꾸고, 인산의 첨가량을 1.26 질량부로 하는 것 이외에는 실시예 3 과 동일하게 하여 액제를 얻었다.
비교예 12 [액제]
L-멘톨을 배합하지 않는 것 이외에는 실시예 5 와 동일하게 하여 액제를 얻었다.
비교예 13 [액제]
피타바스타틴칼슘을 프라바스타틴나트륨으로 바꾸는 것 이외에는 비교예 1 과 동일하게 하여 액제를 얻었다.
시험예 1
조제한 액제의 피부 투과성을, 하기 법에 의해 측정하였다.
(1) 상기 실시예 1 ∼ 6 및 비교예 1 ∼ 13 에서 얻은 액제의 각각 1g 에 물 9g 을 첨가하여 잘 흔들어 섞은 후, 액제의 pH 를 25℃ 에서 pH 미터 (호리바 제작소 ： F-24) 에 의해 측정하였다.
(2) 조제한 액제를 도너 용액으로 하고, Britton-Robinson 완충액 (pH7) 을 리셉터 용액으로 하였다. 투과막은 Wistar 계 래트 (웅성, 생후 8 주) 의 복부 적출 피부를 사용하였다. 종형 확산 셀 (Franz 셀) 의 투과부에 피부 표면을 도너측으로 해 두고, 도너 용액 1㎖ 및 리셉터 용액 30㎖ 를 채웠다. 종형 확산 셀을 일정 온도 (32℃) 로 유지하고, 투과 실험을 행하였다. 수분의 증발을 방지하기 위하여 도너 셀 및 샘플링구를 필름 (PARAFILM ； American National Can 사 제조) 으로 덮었다. 2 시간마다 샘플링구로부터 리셉터 용액 0.5㎖ 를 채취하고, 새로운 리셉터 용액을 0.5㎖ 보충하였다.
채취한 리셉터 용액에 tert-부틸메틸에테르를 첨가하고 피타바스타틴 또는 아토르바스타틴을 추출 후, HPLC 법 (내표준 물질 ： (E)-3(R), 5(S)-디히드록시-7-(2'-이소프로필-4'-(4"-플루오로페닐)퀴놀린-3'-일)-6-헵텐산, 측정 파장 ： 245nm, 컬럼 ： Develosil ODS-HG-5, 컬럼 온도 ： 40℃, 이동상 ： 0.2mol/ℓ 아세트산/아세토니트릴/메탄올 = 60/30/10) 에 의해, 피타바스타틴 또는 아토르바스타틴을 정량하였다.
또한, 채취한 리셉터 용액에 아세토니트릴/물 (3/2) 용액을 첨가한 후, HPLC 법 (내부 표준 ： 에틸파라벤, 측정 파장 ： 238nm, 컬럼 ： Develosil ODS-HG-5, 온도 ： 40℃, 이동상 ： 물/메탄올/아세트산/트리에틸아민 = 550/450/1/1) 에 의해, 프라바스타틴을 정량하였다.
피타바스타틴, 아토르바스타틴 또는 프라바스타틴의 농도로부터, 하기 식에 따라 투과 계수를 구하고, 피부 투과성을 평가하였다. 결과를 표 1 ∼ 3 에 나타낸다.
(수식)
투과 계수 (㎝/h) = 정상 상태에 있어서의 플럭스 (g/㎡·h)/도너 약물 농도 (㎍/㎥)
(질량부)
성분명 실시예
1 2 3 4 5 6
피타바스타틴칼슘 0.5 0.5 0.5 0.5 - -
아토르바스타틴칼슘 - - - - 0.1 -
프라바스타틴나트륨 - - - - - 0.5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
폴리에틸렌글리콜 400 5 5 5 5 5 5
에탄올 30 30 30 30 30 30
정제수 16 16 16 16 16 16
인산 - - 0.01 0.01 0.03 -
2mol/ℓ 수산화칼륨 수용액 - - - - - -
L-멘톨 2 5 - - 2 2
테르피네올 - - 2 - - -
시트로넬랄 - - - 2 - -
스테아르산 - - - - - -
올레산 - - - - - -
아디프산디이소프로필 - - - - - -
모노올레산소르비탄 - - - - - -
우레아 - - - - - -
스테아르산마그네슘 - - - - - -
α-시클로덱스트린 - - - - - -
디페닐아민 - - - - - -
L-아르기닌 - - - - - -
크로타미톤 - - - - - -
Britton-Robinson 완충액 (pH7) 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100
pH (조제 직후) 7.1 7.0 6.9 7.0 6.9 7.1
투과 계수 (10-4㎝/h) 12.9 31.4 25.4 19.3 35.8 12.9
(질량부)
성분명 비교예
1 2 3 4 5 6 7
피타바스타틴칼슘 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
아토르바스타틴칼슘 - - - - - - -
프라바스타틴나트륨 - - - - - - -
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
폴리에틸렌글리콜 400 5 5 5 5 5 5 5
에탄올 30 30 30 30 30 30 30
정제수 16 16 16 16 16 16 16
인산 - - - - - - 0.06
2mol/ℓ 수산화칼륨 수용액 - 0.39 1.29 0.03 0.03 0.03 0.03
L-멘톨 - - - - - - -
테르피네올 - - - - - - -
시트로넬랄 - - - - - - -
스테아르산 - 2 - - - - -
올레산 - - 2 - - - -
아디프산디이소프로필 - - - 2 - - -
모노올레산소르비탄 - - - - 2 - -
우레아 - - - - - 2 -
스테아르산마그네슘 - - - - - - 2
α-시클로덱스트린 - - - - - - -
디페닐아민 - - - - - - -
L-아르기닌 - - - - - - -
크로타미톤 - - - - - - -
Britton-Robinson 완충액 (pH7) 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100
pH (조제 직후) 6.9 7.1 7.0 6.9 6.9 7.0 7.0
투과 계수 (10-4㎝/h) 0.8 1.5 6.1 3.7 0.7 1.0 0.8
(질량부)
성분명 비교예
8 9 10 11 12 13
피타바스타틴칼슘 0.5 0.5 0.5 0.5 - -
아토르바스타틴칼슘 - - - - 0.1 -
프라바스타틴나트륨 - - - - - 0.5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 2906 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3 1.3
폴리에틸렌글리콜 400 5 5 5 5 5 5
에탄올 30 30 30 30 30 30
정제수 16 16 16 16 16 16
인산 - - 1.26 - 0.03 -
2mol/ℓ 수산화칼륨 수용액 0.03 0.06 - 0.03 - -
L-멘톨 - - - - - -
테르피네올 - - - - - -
시트로넬랄 - - - - - -
스테아르산 - - - - - -
올레산 - - - - - -
아디프산디이소프로필 - - - - - -
모노올레산소르비탄 - - - - - -
우레아 - - - - - -
스테아르산마그네슘 - - - - - -
α-시클로덱스트린 2 - - - - -
디페닐아민 - 2 - - - -
L-아르기닌 - - 2 - - -
크로타미톤 - - - 2 - -
Britton-Robinson 완충액 (pH7) 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100
pH (조제 직후) 7.0 7.1 7.1 7.0 7.0 6.9
투과 계수 (10-4㎝/h) 0.7 1.0 0.9 1.2 0.9 0.2
L-멘톨 (실시예 1, 2), 테르피네올 (실시예 3), 시트로넬랄 (실시예 4) 을 배합한 본 발명의 액제에서는, 피타바스타틴칼슘의 피부 투과성이 높았지만, L-멘톨을 배합하지 않은 액제 (비교예 1) 및 L-멘톨 대신에 스테아르산 (비교예 2), 올레산 (비교예 3), 아디프산디이소프로필 (비교예 4), 모노올레산소르비탄 (비교예 5), 우레아 (비교예 6), 스테아르산마그네슘 (비교예 7), α-시클로덱스트린 (비교예 8), 디페닐아민 (비교예 9), L-아르기닌 (비교예 10), 크로타미톤 (비교예 11) 을 배합한 액제에서는, 모두 피부 투과성이 낮았다.
또한, L-멘톨을 배합한 본 발명의 액제 (실시예 5, 6) 에서는, 아토르바스타틴칼슘 또는 프라바스타틴나트륨의 피부 투과성이 높았지만, L-멘톨을 배합하지 않은 액제 (비교예 12, 13) 에서는 피부 투과성이 낮았다.
실시예 7 [파프제]
(1) 피타바스타틴칼슘 0.5 질량부 및 L-멘톨 2 질량부를 폴리에틸렌글리콜 400 10 질량부에 용해시킨 후, 농축 글리세린 15 질량부, 폴리솔베이트 80 0.1 질량부, 카르멜로스나트륨 4 질량부, 메타규산알루민산마그네슘 0.75 질량부, 폴리아크릴산나트륨 2 질량부 및 폴리아크릴산 부분 중화물 2 질량부를 추가하고, 균일하게 교반하여, 유상으로 하였다.
(2) 에데트산나트륨 0.1 질량부 및 타르타르산 0.25 질량부를 정제수 35 질량부에 용해시킨 후, 카올린 3 질량부 및 D-소르비톨액 (70%) 25 질량부를 추가하고, 균일하게 교반하여, 수상으로 하였다.
(3) 유상에 수상을 첨가하고, 정제수를 첨가하여, 전체량을 100 질량부로 한 후, 연합기 (練合機 ; 코다이라 제작소사 제조) 를 사용하여, 10 분간 연합 (공전 ： 40rpm, 자전 ： 80rpm) 하여 고체 (膏體) 를 제조하였다.
(4) 고체를 부직포와 라이너 사이에서 전연기 (이케다 기계 산업 제조) 를 사용하여 두께 1mm 가 되도록 전연하여, 본 발명의 파프제를 제조하였다.
실시예 8 [파프제]
피타바스타틴칼슘을 아토르바스타틴칼슘으로 바꾸고, 그 배합량을 0.1 질량부로 하는 것 이외에는 실시예 7 과 동일하게 하여, 본 발명의 파프제를 제조하였다.
비교예 14 [파프제]
L-멘톨을 배합하지 않는 것 이외에는 실시예 7 과 동일하게 하여 파프제를 제조하였다.
비교예 15 [파프제]
L-멘톨을 배합하지 않는 것 이외에는 실시예 8 과 동일하게 하여 파프제를 제조하였다.
시험예 2
(1) 실시예 7, 8, 비교예 14, 15 에서 제조한 파프제 (3.5㎝×2.0㎝) 를 가위를 사용하여 직사각형 형상으로 잘게 재단하고, 정제수 20㎖ 를 첨가하여, 30 분간 진탕한 후, 25℃ 에서 pH 미터 (호리바 제작소 ： F-24) 에 의해 pH 를 측정하였다.
(2) 실시예 7, 8, 비교예 14, 15 에서 제조한 파프제를 도너측에 부착한 것 이외에는 상기 기재한 피부 투과성과 동일하게 하여 피타바스타틴칼슘 또는 아토르바스타틴칼슘을 정량하여, 투과 계수를 구하였다. 결과를 표 4 에 나타낸다.
(질량부)
성분명 실시예 비교예
7 8 14 15
피타바스타틴칼슘 0.5 - 0.5 -
아토르바스타틴칼슘 - 0.1 - 0.1
L-멘톨 2 2 - -
폴리에틸렌글리콜 400 10 10 10 10
농축 글리세린 15 15 15 15
D-소르비톨액 (70%) 25 25 25 25
카올린 3 3 3 3
카르멜로스나트륨 4 4 4 4
메타규산알루민산마그네슘 0.75 0.75 0.75 0.75
에데트산나트륨 0.1 0.1 0.1 0.1
폴리아크릴산나트륨 2 2 2 2
폴리아크릴산 부분 중화물 2 2 2 2
타르타르산 0.25 0.25 0.25 0.25
폴리솔베이트 80 0.1 0.1 0.1 0.1
정제수 전체량 100 전체량 100 전체량 100 전체량 100
pH (조제 직후) 7.2 6.9 7.2 7.0
투과 계수 (10-4㎝/h) 1.3 2.7 0.2 0.0
L-멘톨을 배합한 파프제 (실시예 7) 에서는, 피타바스타틴칼슘의 피부 투과성이 높았지만, L-멘톨을 배합하지 않은 파프제 (비교예 14) 에서는, 피부 투과성이 낮고, 파프제에 있어서도 L-멘톨 배합에 의한 피부 투과성의 향상이 인정되었다. 또한, 아토르바스타틴칼슘에 대해서도 마찬가지로 L-멘톨에 의한 효과가 인정되었다.
실시예 9 [겔제]
피타바스타틴칼슘 0.5 질량부, 박하유 2 질량부를 폴리에틸렌글리콜 400 10 질량부에 용해시켜, 유상으로 하였다. 별도로, 카르복시비닐 폴리머 (울트레츠 10 : BF ; GOODRICH 사 제조) 0.5 질량부를 Britton-Robinson 완충액 (pH7) 40 질량부에 팽윤시켜, 수상으로 하였다. 유상에 수상을 첨가하고, 당해 완충액으로 전체량 100 질량부로 하여 본 발명의 겔제를 제조하였다.
실시예 10 [크림제]
피타바스타틴칼슘 0.5 질량부, 모노올레산폴리옥시에틸렌소르비탄 (20EO) 0.5 질량부, 페퍼민트유 2 질량부를 폴리에틸렌글리콜 400 10 질량부에 용해시켜, 유상으로 하였다. 별도로, 카르복시비닐 폴리머 (울트레츠 10 : BF ; GOODRICH 사 제조) 0.5 질량부를 Britton-Robinson 완충액 25 질량부에 팽윤시켜 수상으로 하였다. 유상에 수상을 첨가하고, 당해 완충액으로 전체량 100 질량부로 하여 본 발명의 크림제를 제조하였다.
실시예 11 [플라스터제]
(1) 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체 20 질량부 (퀸택 3570C ； 닛폰 제온사 제조), 지환족 포화 탄화수소 수지 (알콘 P-100 ； 아라카와 화학 공업사 제조) 35 질량부에 유동 파라핀 37.5 질량부를 첨가하여, 150℃ 로 가열, 용해시켰다.
(2) 피타바스타틴칼슘 0.5 질량부, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 (닉콜 BL-9EX ; 닛폰 서팩턴트사 제조) 5 질량부 및 L-멘톨 2 질량부를 40℃ 로 가열, 용해시켰다.
(3) (1) 에 (2) 를 첨가하고, 전체가 균일해질 때까지 유리봉으로 교반한 후, 전연기로 전연, 냉각시켜, 본 발명의 플라스터제를 제조하였다.
겔제 (실시예 9), 크림제 (실시예 10) 및 플라스터제 (실시예 11) 의 제형 모두 경피 흡수성이 우수하였다.

Claims (9)

  1. 다음의 성분 (A) 및 (B) ：
    (A) 하기 일반식 (1)
    [화학식 2]
    Figure 112006067824018-PCT00002
    [식 중, R1 은 치환기를 갖고 있어도 되는 고리형 구조를 갖는 유기 잔기를 나타내고 ； R2 는 수소 원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 ； X 는 에틸렌기 또는 에테닐렌기를 나타낸다]
    로 표시되는 화합물 또는 그들의 염,
    (B) 모노테르펜류를 함유하는 외용제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    성분 (A) 가, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 메바스타틴, 로스바스타틴 또는 피타바스타틴 혹은 그들의 염인 외용제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    성분 (A) 가, 피타바스타틴, 아토르바스타틴 또는 프라바스타틴 혹은 그들의 염인 외용제.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    성분 (A) 가, 피타바스타틴칼슘, 아토르바스타틴칼슘 또는 프라바스타틴나트륨인 외용제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    모노테르펜류가, 알데히드기를 갖는 모노테르펜 또는 수산기를 갖는 모노테르펜인 외용제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    모노테르펜류가, 알데히드기를 갖는 사슬형 모노테르펜 또는 수산기를 갖는 단환성(單環性) 모노테르펜인 외용제.
  7. 제 6 항에 있어서,
    알데히드기를 갖는 사슬형 모노테르펜 또는 수산기를 갖는 단환성 모노테르펜이, 멘톨, 테르피네올 및 시트로넬랄에서 선택되는 1 종 이상인 외용제.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    성분 (A) 를 0.001 ∼ 20 질량% 함유하는 외용제.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    모노테르펜류를 0.01 ∼ 15 질량% 함유하는 외용제.
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